Tổng quan hóa sinh về bệnh tăng huyết áp và thuốc điều trị

BỘ Y TÊ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI --------- oO o--------- N G U Y Ễ N TH Ị THƯ TRANG TỔNG QUAN HOÁ SINH VÊ BỆNH TĂNG HUYẾT ÁP VÀ THUỐC DIÊU TRỊ m (KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược s ĩ KHÓA 2002 ^ ! * '\{s:40.oV -Hỉ Ị í ' ~ ị ' Ị f i - ' Người hướng dẫn ■ r .. y : GS.TS Nguyễn Xíĩân^Hĩấng Nơi thực hiện : Bộ môn Hóa sinh Thời gian thực hiện : 02/2007 - 05/2007 Hà Nội - 5/2007 r Lồữcầmm Trong quá trình nohiên cứu, tôi đã nhận được sự giúp đỡ nhiệt tình từ thầy cô, bạn bè và gia đình: Lời đầu tiên, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới GS.TS Nguyễn Xuân Thắng, người thầy kính yêu đã tận tình hướng dần, chỉ bảo cho tôi trong suốt thời gian tiến hành luận văn. Tôi xin gửi lời cảm ơn tới các thầy cô trong bộ môn hóa sinh đã hết lòng chỉ bảo cho tôi những kiến thức quý báu. Tôi cũng xỉn chân thành cảm ơn Ban ẹiám hiệu Trường Đại học Dược Hà Nội, Thư viện Quốc Gia, Thư viện Đại học Dược Hà Nội đã giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành khóa luận này. Xin cảm ơn gia đình và bạn bè thân yêu, những người đã luôn bên cạnh cổ vũ, động viên tôi trong suốt thời gian qua. Hà Nội ngày 20/5/2007 Sinh viên Nguyễn Thị Thu Trang Mục lục Đặt vấn đ ề ........................................................................................................1 Phần 1: ĐẠI CƯƠNG VỂ BỆNH TẢNG H UYẾT ÁP 1. Tỷ lệ mắc bệnh tăng huyết áp ở Việt Nam và trên thế giới ......................3 2. Định nghĩa tăng huyết áp ..........................................................................4 3. Phân loại tăng huyết áp theo nguyên nhân................................................. 5 4.Phân độ tãng huyết áp ............................................................................... 6 4.1 Theo chỉ số tăng huyết á p ....................................................................6 4.2 Theo nguy cơ tim mạch của bệnh nhân...............................................6 5. Phân chia giai đoạn tăng huyết á p ...................................................... 7 6. Các xét nghiệm chẩn đoán tăng huyết áp................................................... 8 Phần 2: HÓA SINH BỆNH TANG HUYẾT ÁP 1. HÓA SINH VỂ THẬN LIÊN QUAN ĐÊN TẢNG HUYẾT Á P .............................. 10 1.1 Sự tái hấp thu và bài tiết muối nước của thận................................... 11 1.1.1 Sự tái hấp thu và bài tiết Na+..........................................................13 1.12 Sự tái hấp thu và bài tiết nước..........................................................15 1.2 Hệ Renin-Angiotensin-Aldosteron .....................................................15 1.2.1 Thành phần và tác dụng của hệ thống Renin-Angiotensin-Aldosteron ... 16 1.2.2 Thụ thể của Angiotensin II............................................................ 20 1.2.3 Renin ............................................................................................ 24 1.2.4 Enzym chuyển đổi angiotensin (ACE).......................................... 25 2. HÓA SINH VỂ CALCI LIÊN QUAN ĐÊN TẢNG HUYÊT ÁP 27 2.1 Vai trò sinh lý của calci...........................................................................28 2.2 lon caici (Ca2+) là một thông tin thứ h a i................................................ 29 2.3 Các kênh chuyển ion calci màng tế bào................................................. 30 3. HÓA SINH VỂ THẦN KINH LIÊN Q U A N ĐÊN TĂNG HUYẾT ÁP 33 3.1 Chất dẫn truyền thần kinh adrenergic.............................................. 34 3.1.1 Sinh tổng hợp catecholamin.......................................................... 34 3.1.2 Chuvển hóa catecholamin .............................................................35 3.1.3 Dự trữ và phóng thích catecholamin ............................................ 36 3.2 Cấu tạo và tác dụng của receptor adrenergic ...................................37 4. CÁC YẾU TÔ TỪ NỘI MÔ ..............................................................................................43 4.1 Nitric oxyd ............................................................................................. 43 4.2 Endothelin ............................................................................................ 43 Phần 3: TH U Ố C Đ lỂ U TRỊ TẢNG H UYÊT ÁP A. THUỐC HÓA DƯỢC ĐIỂU TRỊ TẢNG HUYẾT ÁP .........................45 1. THUỐC TÁC DỤNG TRÊN c ơ CHÊ KlỂM s o á t h u y ế t á p DO T H Ậ N ................................................................................................................................. 46 1.1 Thuốc ức chê enzym chuyển dạng angiotensin (ACE)..................... 46 1.1.1 Cơ chế tác dụng............................................................................. 46 1.1.2 Tác dụng....................................................................................... 46 1.1.3 Tác dụng không mong muốn ....................................................... 47 1.1.4 Chỉ định ....................................................................................... 48 1.1.5 Chống chỉ định ............................................................................ 48 1.2 Thuốc chẹn receptor ATj của angiotensin II ................................... 48 1.2.1 Cơ chế tác dụng............................................................................ 48 1.2.2 Tác dụng không mong muốn ...................................................... 49 1.2.3 Chỉ định và chống chỉ định .......................................................... 49 1.2.4 Một số thuốc trong nhóm.............................................................. 49 1.3 Thuốc lợi niệu....................................................................................... 50 1.3.1 Phân loại thuốc lợi niệu.................................................................51 1.3.2 Lợi niệu thiazid ...........................................................................51 1.3.3 Thuốc lợi niệu quai ................................................................... 52 1.3.4 Thuốc lợi niệu giữ K+ máu ........................................................... 53 2. THUỐC CHẸN KÊNH CALCI ................................................................................. 53 2.1 Phân loại thuốc chẹn kênh calci .........................................................53 2.2 Cơ chế.................................................................................................. 54 2.3 Tác dụng.............................................................................................. 54 2.4 Tác dụng không mong muốn...............................................................55 2.5 Chỉ định............................................................................................... 56 2.6 Chống chỉ định.....................................................................................56 3. THUỐC TÁC DỤNG TRÊN c ơ CHẾ KIỂM SOÁT HUYẾT ÁP CỦA HỆ THẦN KINH GIAO CẢM ........................................................................ 56 3.1 Thuốc làm giảm luồng thần kinh giao cảm..........................................56 3.1.1 Clonidin.........................................................................................56 3.1.2 Methyldopa...................................................................................58 3.2 Thuốc chẹn a-adrenergic .....................................................................59 3.2.1 Cơ chế tác dụng ........................................................................... 59 3.2.2 Tác dụng không mong muốn........................................................ 60 3.2.3 Chỉ định........................................................................................ 60 3.3 Thuốc chẹn P-adrenergic.................................................................... 60 3.3.1 Cơ chế tác dụng ........................................................................... 60 3.3.2 Tác dụng không mong muốn .......................................................61 3.3.3 Chỉ định ..................................................................................... 62 3.3.4 Chống chỉ định............................................................................ 62 3.4 Thuốc chẹn a+P-adrenergic............................................................... 62 3.4.1 Labetalol .......................................................................................62 3.4.2 Carvedilol......................................................................................63 4. THUỐC GIÃN M ẠCH TRỰC T IẾ P ........................................................................... 64 4.1 Hydralazin ........................................................................................... 64 4.2 Minoxidil................................................................................................65 4.3 Natri nitroprussiat...................................................................................66 5. PHỐI HỢP THUỐC ........................................................................................................... 67 5.1 Sự cần thiết phối hợp thuốc trong điều trị tăng huyết áp ...........................67 5.2 Các phối hợp có hiệu quả ......................................................................... 67 B. THUỐC ĐÔNG D ư ợ c ĐIÊU TRỊ TẢNG HUYÊT Á P ...................... 68 1. Các thành phần hóa học trong thuốc cổ truyền có tác dụng phòng trị bệnh tăng huyết á p ...............................................................68 2. Các loại thuốc cổ truyền có liên quan đến phòng trị bệnh tăng huyết á p ............ 70 Phần 4: BÀN LUẬN 1. Về hóa sinh bệnh tăng huyết áp ......................................................................70 2 Về thuốc điều trị tăng huyết áp .........................................................................71 Phần 5: KẾT LUẬN 1. Kết luận...................................................................................... ................... 73 2 Đề xuất ...........................................................................................................74 TÀI LIỆU THAM KHẢO.............................................................................. 75 PHỤ LỤC Phụ lục 1: Phác đồ điều trị tăng huyết áp của JNC-VI....................................80 Phụ lục 2: Các thuốc điều trị tăng huyết áp phối hợp ..................................... 81 CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT AI Angiotensin I AII Angiotensin II ACE Enzym chuyển đổi angiotensin ADH Hormon chống bài niệu (Anti diuretic hormone) AMP Adenosin monophosphat ATP Adenosin triphosphat CA Carbonic anhvdrase DAG Diacyl glycerol DHP Dihydropyridin ET Endothelin GMP Guanosin monophosphat GTP Guanosin triphosphat MAO Monoamin oxydase IP3 NA Inositol triphosphat NE Norepinephrin NO Nitric oxyd ƯCMC Úc chế men chuvển Noradrenalin Đặt vấn đề Bệnh tim mạch chiếm 1/3 nguyên nhân tử vong trên thế giới, đặc biệt là bệnh tăng huvết áp và vữa xơ động mạch đang là mối đe dọa rất lớn đối với sức khỏe con người không chỉ ở các nước công nghiệp phát triển mà ngay tại nước ta. Các thống kê của nghành y tế cho thấy, tỷ lệ mắc bệnh tăng huyết áp ở nước ta từ 1-2% dân số trong thập niên 70 đã tăng lên 11,7% ở đầu thập kỷ 90. Tăng huyết áp đang trở thành vấn đề sức khỏe toàn cầu do sự gia tăng tuổi thọ và tần suất các yếu tô nguy cơ, đòi hỏi phải có sự quan tâm đúng mức của cả cộng đồng. Bệnh tăng huyết áp tiến triển âm thầm và không có triệu chứng gì đặc biệt nhưng lâu ngày sẽ làm tổn thương các mạch máu, ảnh hưởng xấu đến nhiều cơ quan như tim, não, thận...và dễ gây nên những biến chứng nặng nề như chảy máu não, suy tim, suy thận, đột tử...Vì vậy, tăng huyết áp được coi là "Kẻ giết người không báo trước". Để có thể điều trị hiệu quả bệnh tăng huyết áp cần phải hiểu rõ ràng về nguyên nhân cũng như cơ chê bệnh sinh của bệnh. Nhưng cho đến nay, người ta vẫn chưa thể xác định được chính xác nguyên nhân gây ra tăng huyết áp. Bởi vậy, đa số các trường hợp của bệnh được chữa không đặc hiệu. Trong hơn 30 năm trở lại đây, các nhà sinh lý, hoá sinh và lâm sàng tim mạch đã cố gắng tìm hiểu, nghiên cứu cơ bản, để giải thích cơ chế của bệnh tăng huyết áp. Một số vấn đề đã được làm sáng tỏ là có liên quan đến tăng huyết áp, như những cơ chế hóa sinh về thần kinh, hệ thống receptor, thận, kênh calci đã giúp con người hiểu sâu sắc hơn về cơ chế bệnh sinh và cơ chế tác dụng của thuốc ở mức độ dưới tế bào để từ đó có thể lựa chọn các thuốc điều trị tăng huyết áp hợp lý hơn nhằm đạt mục đích mang lại hiệu quả điều trị cao nhất mà ít gây tác dụng có hại. Trên cơ sở đó, đề tài "Tổng quan hóa sinh về bệnh tăng huyết áp và thuốc điều trị" với mục tiêu: > Tổng quan các vấn đề hóa sinh liên quan đến bệnh tăng huyết áp > Tổng quan về sự liên quan hóa sinh giữa bệnh tăng huyết áp và thuốc điều trị > Những vấn đề cần thiết trong việc sử dụng thuốc điều trị tăng huyết hợp lý và an toàn. Phán 1: ĐẠI CƯƠNG VỂ BỆNH TẢNG HUYẾT ÁP 1. Tỷ lệ mắc bệnh tăng huyết áp ở Việt Nam và trên thê giới. Tăng huyết áp là bệnh hay gặp nhất trong số các bệnh tim mạch ở hầu hết các nước trên thế giới. Nếu tính theo quy định mức tăng huyết áp là >140/190mmHg thì trên thế giới số người mắc bệnh tăng huyết áp chiếm tỷ lệ 818% dân số (theo Tổ chức Y tế Thế giới) thay đổi từ các nước châu Á như Indonesia 6-15%, Malaysia 10-11%, Đài Loan 28% tới các nước Âu-Mỹ như Hà Lan 37%, Pháp 10-24%, Hoa Kỳ 24%. [13] Ó nước ta, cuộc điều tra lớn trong cả nước do Viện Tim Mạch tiến hành trong các năm1989-1992 ở 27 điểm rải rác trong 20 tỉnh, qua 51.656 người cho con số tăng huyết áp chiếm 11,8% dân số trên 15 tuổi. Suy ra cả nước ta có 4,61 triệu người bị tăng huyết áp trên tổng số 39,3 triệu người trênl5 tuổi.Trong đó, tỷ lệ nam bị nhiều hơn nữ, nhưng vì hiện tại, tỷ lệ dân số nữ đông hơn nam cho nên tổng số nữ bị tăng huyết áp lại đông hơn nam.Tỷ lệ mắc cao nhất là vùng Thanh Hoá đến Quảng Trị và ít nhất ở vùng đồng bằng Sông Hồng. [9] Cũng theo kết quả của cuộc điều tra trên, tỷ lệ mắc bệnh tăng nhanh theo tuổi. Tỷ lệ đó là 6% ở lứa tuổi 16-39; tăng lên 10,5% ở lứa tuổi 40-49; 21,5% ở lứa tuổi 50-59; 60,6% ở lứa tuổi 60-69 và 47,5% ở lứa tuổi từ 70 trở lên. Cuộc điều tra gần đây của Viện Tim Mạch (1999) tiến hành tại nội và ngoại thành Hà Nội cho thấy tỷ lệ mắc bệnh lại còn cao hơn: 22,9% ờ lứa tuổi 45-54; 38,2% ở độ tuổi 55; 64,47% ở lứa tuổi 65-74 và 65,5% ở lứa tuổi từ 75 trở lên. [4] Tầng suất tãng huyết áp ở nước ta ngày càng gia tăng khi nền kinh tế phát triển. Các số liệu thống kê điều tra cho thấy tỷ lệ đó là 1,0% dân số năm 1960; 1,9% năm 1982 và năm 1992 tăng lên 11,8% dân số và 16,3% ở miền bắc năm 2002.Như vậy, rõ ràng bệnh tăng huyết áp mang tính chất một bệnh xã hội. [8] 2. Định nghĩa tăng huyết áp Thuật ngữ tăng huyết áp hay tăng áp lực động mạch mô tả sự tăng cao bền bỉ của huyết áp động mạch. Cả huyết áp tâm tâm trươngtăng lên tới bao nhiêu thì được con số này cho đến nay thu và huyếtáp coi là tăng huyết áp, những vẫn là những consố quy ước và trước đâyđã gây nhiều tranh luận. Năm 1978, Tổ chức y tế thế giới (WHO) đã quy định là tăng huyết áp chính thức khi huyết áp > 160/95mmHg, cần được điều trị; huyết áp < 140/90mmHg được coi là bình thường; còn từ > 140/90mmHg đến 140mmHg và/hoặc huyếp áp tâm trương >90mmHgy hoặc đang sử dụng thuốc chống tăng huyết áp. Những quy định này vẫn còn áp dụng cho đến nay. [ 10 ] Có trường hợp chỉ tăng huyết áp tâm thu đơn thuần (Ví dụ 170/85mmHg), hoặc chỉ có tăng huyết áp tâm trương đơn thuần (Ví dụ 135/100mmHg). Một số bệnh nhân huyết áp thường xuyên tăng tại bệnh viện hoặc phòng khám bác sỹ trong khi huyết áp đo 24h lại bình thuờng.Tmh trạng này gọi là Tăng huyết áp áo choàng trắng. [13] 3. Phân loại tăng huyết áp theo nguyên nhân. Hiện nay tồn tại một số bảng phân loại, các nhóm bệnh chủ yếu gây tăng huyết áp hầu như thống nhất, chỉ khác nhau chút ít về từng bệnh chi tiết trong mỗi nhóm. Sau đây là bảng phân loại của G.H.William 1987: I. Tăng huyết áp hiệu sỏ (tăng huyết áp đơn độc tâm thu hoặc tâm trương). A. Giảm đàn hồi của động mạch chủ B. Tăng thể tích tống máu : do hở van động mạch chủ, nhiễm độc Thyroxin, hội chúng tăng động tim, sốt, dò động mạch- tĩnh mạch, tồn tại ống động mạch n . Tăng huyết áp tâm thu và tâm trương( Tăng sức cản động mạch ngoại vi) A. Thận : như viêm bể thận mạn tính {hay gặp sau sỏi thận), viêm cầu thận cấp và mạn tính, thận đa nang, hẹp mạch máu thận hoặc nhồi máu thận, các bệnh thận khác (xơtiểu động mạch cầu thận, bệnh thận do đái tháo đường...), u sản sinh renin. B. Nội tiết - Cường chức năng thượng thận: bệnh và hội chứng Cushing, cường Aldosteron tiên phát (Conn), hội chứns tuyến thượng thận bấm sinh hay di truyền (Hereditarx) do thiếu hụt 17a-hydroxylase và 11P-hydroxylase. - Uống thuốc tránh thai, u tuỷ thượng thận ( Pheochromocytome), phù niêm do nhược năng tuyến giáp, bệnh to đầu chi c. Bệnh thần kinh: như tâm thần rối loạn, hội chứng tăng áp lực nội sọ, rối loạn tâm thần có tính gia đình, đa u tuỷ, viêm đa dây thần kinh, hội chúng gian não, hội chứng tuỷ sống D. Nguyên nhân hỗn hợp : như hẹp eo động mạch chủ, tăng thể tích dịch trong lòng mạch máu, viêm nút quanh động mạch, tăng kali máu E. Không rõ nguyên nhân - Tăng huyết áp vô căn: chiếm 92-94% trong số tăng huyết áp - Tăng huyết áp ờ bệnh nhân nhiễm độc thai nghén - Tăng huyết áp ở bệnh nhân porphyrin niệu cấp tính từng đợt. Trong thực tế lâm sàng, người ta sử dụng cách phân loại đơn giản hơn để ứng dụng tiện lợi hơn: - Tăng huyết áp tiên phát (Primary Hypertension): là tăng huyết áp không rõ nguyên nhân. Còn gọi là tăng huyết áp chủ yếu hay gặp (Essential Hypertension) hay tăng huyết áp tự phát (ỉdiopathie Hypertension). -Tăng huyết áp thứ phát (Secondary hypertension): là tăng huyết áp xác định được nguyên nhân gây ra. [18] 4. Phân độ tăng huyết áp 4.1 Theo chỉ sô tăng huyết áp Bảng 1.1: Bảng phân độ THA của WHO/ISH 1999 (Tuổi >18) Độ tăng huyết áp Huyết áp tâm thu Huyết áp tâm trương (mmHg) < 120 Tối ưu Bình thường Bình thường cao mạch đi ra của thận ĩ> Tăng phân số lọc Tăng thể tích dịch ngoại bào Hình 2.1: Vai trò của lượng Na+đưa vào với tăng huyết áp [45] Tuy nhiên chỉ cổ 60% số bệnh nhân tăng huyết áp là có liên quan rõ rêt với lương muối ăn vào, với bệnh cường aldosteron tiên phát, hẹp động mạch thận hai bên, bệnh nhu mổ thận hoặc tặng,huyết áp vô căn có hàm lượng renin thấp chiếm khoảng một nửa, số còn lại nguyên nhân còn chưa biết, các yếu tố tham gia có thể là calci, clorua, khuyết tật màng tế bào toàn thân, sở dĩ như vậy vì có những nghiên cứu dùng thức ăn có muối natri nhưng không có clorua để nuôi động vật bị tăng huyết áp nhạy cảm muối thì không làm huyết áp tăng lên. Hay có nhiều nghiên cứu đã đưa ra mối liên quan tiềm năng giữa các dạng tăng huyết áp nhạy cảm muối và ion calci: người ta cho rằng ăn nhiều muối ở những người thiếu khả năng bài tiết muối qua thận thì có thể làm tăng thứ phát các yếu tố tăng bài natri niệu trong máu, (ví dụ yếu tố bài natri giống digitalis, ức chế Vộẽĩi ATP natri-kali nhạy cảm với oubain) và do đó dẫn đến tích lũy calci trong tế bào, tăng phản ứng của cơ trơn mạch máu. Một sự giải thích khác được đưa ra trong các trường hợp tăng huyết áp nhạy cảm -12- muối là khuyết tật của màng tế bào toàn thể. Cơ sở của giả thuyết này là trong phần lớn các nghiên cứu trên thành phần máu tuần hoàn, đặc biệt là hồng cầu, người ta đã chứng minh được rằng có sự bất thường trong vận chuyển natri qua màng tế bào vì có cả sự tăng và giảm các hệ thống vận chuyển, nên hình như một vài bất thường là tiên phát, một vài là thứ phát. Người ta cho rằng bất thường này phản ánh rối loạn đã được xác định trons màng tế bào và khuyết tật này xảy ra, có thể là trong tất cả các tế bào của cơ thể đặc biệt là trong cơ trơn mạch máu. Do khuyết tật này mà calci tích luv nhiều trong cơ trơn mạch máu làm tăng đáp ứng của mạch máu với các chất co mạch. [24] [41] 1.1.1 Sự tái hấp thu và bài tiết Na+ Na+ chủ yếu được tái hấp thu ở hầu hết các vị trí của ống thận. -Tại ống lượn gần: Na+được tái hấp thu 65% theo các cơ chế sau Bơm Na+,K+-ATPase khu trú ở mặt bên và mặt đáy tế bào biểu mô, có tác dụng bơm Na+ từ tế bào ra dịch kẽ và bơm K+ từ dịch kẽ vào tế bào. Nhưng các mặt đáy bên của tế bào biểu mô có tính thấm cao đối với ion K+(gấp 50100 lần so với ion Na+) nên gần như tất cả các ion K+ sau khi được bơm vào bên trong tế bào lại lập tức khuyếch tán trở lại dịch kẽ theo bậc thang nồng độ. Như vậy, tác dụng thực của bơm Na+,K+-ATPase chỉ là bơm rất nhiều ion Na+ ra dịch kẽ làm cho nồng độ ion Na+ ở trong tế bào rất thấp. Màng tế bào biểu mô phía lòng ống được viền bằng diềm bàn chải làm cho diện tích tiếp xúc của màng ống tăng lên 20 lần. Trong diềm bàn chải có rất nhiều protein mang tham gia vào cơ chế vận chuyển tích cực thứ phát ở ống lượn gần đó là: + Sự đồng vận chuvển với Na+ của glucose hoặc các acid amin từ lòng ống vào trong tế bào biểu mô: ở lòng ống, các protein mang gắn đồng thời với cả glucose (hoặc acid amin) và Na+. Do sự chênh lệch nồng độ của ion Na rất lớn từ lòng ống vào tế bào nên Na+ vận động theo bậc thang điện hóa vào bên - 13 - trong tế bào kéo theo glucose (hoặc acid amin) đi cùng với nó. Mỗi loại protein mang đặc hiệu với sự vận chuyển của một chất hoặc một loại chất. + Sự vận chuyển ngược chiều của ion Na+ với ion H+: ở bên trong tế bào biểu mô, ion H+ gắn với protein mang trong diềm bàn chải, trong khi ion Na+ trong lòng ống gắn với đầu kia của cùng một protein mang. Khi Na+ vận chuyển vào bên trong theo bậc thang điện hóa thì ion H+ bị đẩy ra lòng ống. Sự trao đổi Na+ và H+ phụ thuộc vào carbonic anhydrase (CA). Trong tế bào ống thận, CA xúc tác cho sự giải phóng H+theo phương trình sau: CA H20 + * C 0 2 H2C 0 3 Tổng hợp _^rosm|landm^ ACE Tiết Aldosteron V Giữ natri V Angiotensin II (Hoạt động) V Co mach V BradykininỊ.7 (Không hoạt động) V Giãn mạch Bài tiết natri Hình 2.7: Vai trò của enzym chuyển đổi angỉotensin (ACE) [45] 2. HÓA SINH VỂ cA L C I LIÊN QUAN ĐẾN TÃNG HUYẾT ÁP Calci cần thiết cho nhiều quá trình sinh học trong cơ thể, quan trọng nhất là sự chuyển hoá calci tạo khung xương và răng, ion calci còn tham gia dẫn truyền thần kinh, tham gia vào quá trình đông máu và nhiều quá trình khác. [2]. Đặc biệt, ion calci liên quan nhiều đến cơ chế bệnh sinh của tăng huyết áp, xảy ra trên 1/3 số bệnh nhân cường tuyến cận giáp và tổn thương nhu mô thận do sỏi và calci hoá thận. Tăng calci trong tế bào bạch cầu đã được thông báo ở một số bệnh nhân tăng huyết áp trong một vài trường hợp, tăng huyết áp biến mất khi hạ được nồng độ calci máu. Tuy nhiên có một nghịch ỉý là sự tăng nồng độ calci huyết tương ở những bệnh nhân cường tuyến cận giáp làm tăng huyết áp, trong khi những nghiên cứu dịch tễ học lại cho thấy chế độ ăn nhiều calci làm giảm huyết áp. Vấn đề càng phức tạp khi những thuốc chẹn kênh calci lại chính là các thuốc chống tăng huyết áp có hiệu quả. Vì vậy, còn cần có nhiều nghiên cứu để giải quyết các mâu thuẫn này và làm sáng tỏ vai trò của calci trong cơ chế tăng huyết áp . Calci là một trong những thành phần chủ yếu nhất của cơ thể, chỉ đứng sau c, o , H và N. Người lớn bình thường có khoảng 1300g calci (nam) hoặc lOOOg calci (nữ), trong đó 99% ở xương dưới dạng giống hydroxyapatit, số còn lại có mặt trong dịch ngoại bào và một số rất nhỏ trong tế bào. Trong huyết tương, nồng độ calci vào khoảng 2,l-2,6mmol trong đó khoảng 45% gắn với protein huyết tương, chủ yếu là albumin và khoảng 10 % phức hợp với các chất đệm anionic ( citrat và photphat). Phần còn lại là calci ion hoá (Ca2+). [3] [40] 2.1Vai trò sinh lý của ion calci Ca2+rất cần thiết cho nhiều quá trình sinh học trong cơ thể. Đặc biệt, ion calci đóng một vai trò độc nhất vô nhi trong các loại chức năng của tế bào, nhất là trong chức năng co bóp tim và cơ trơn. [24]. Cụ thể: - Ion Ca2+ cần thiết cho kích thích và co bóp cơ tim cũng như cho sự dẫn truyền xung điện trên một số vùng của cơ tim đặc biệt qua nút nhĩ thất. Sự khử cực của các sợi cơ tim mở các kênh Ca2+ điều chỉnh điện thế và gây một dòng Ca2+ chậm đi vào, trong thòi gian tác dụng của điện thế cao nguyên. Dòng Ca2+ này cho phép thẩm thấu một lượng ion Ca2+đủ để kích thích giải phóng thêm ion Ca2+từ lưới cơ tương. [3] [33] - Trên hệ thần kinh cơ, ion Ca2+ đóng vai trò quan trọng trong kích thích và co bóp cơ. Sự kích thích và co bóp cơ xảy ra khi Ca2+ được giải phóng; khỏi lưới cơ tương. Ion Ca2+giải phóng kích thích co cơ bởi ion Ca2+ gắn với troponin, làm mất sự ức chế troponin trên tương tác actin-myosin, tạo điều kiện cho actin tiếp xúc với myosin, khi đó phần đầu của sợi myosin móc vào sợi actin và uốn nguợc lại (hình 2.8). Sự cử động này làm cho màng cử động kéo theo sự cử động của các sợi actin khác làm co cơ. Sự giãn cơ xảy ra khi Ca2+ trở lại lưới cơ tương, phục hồi sự ức chế của troponin. [3] [12] [33] -28- - Ion Ca2+ còn tham gia vào nhiều quá trình sinh học khác như kích thích neuron thần kinh, cần thiết cho sự tiết-bài tiết của các tuyên nội và ngoại tiết, giải phóng các chất dãn truyền thần kinh, duy trì sự nguyên vẹn của màng tế bào, tham gia vào quá trình đông máu và đặc biệt Ca2+là chất truyền tin thứ hai cho nhiều hormon. [40] Hình 2.8: Tương tác giữa sợi actin và myosin [12] 2.2 lon calci (Ca2+) là một thông tin thứ hai Vai trò của ion calci là một thông tin thứ hai nhưng nhìn chung nó không tác động độc lập mà cần có những yếu tố khác cộng dồng. Một số thông tin thứ nhất kết hợp với receptor màng tế bào tác động qua trung gian thứ hai là calci hay IP3 như : a r adrenergic catecholamin, vasopressin, angiotensin II, acetylcholin, cholescystokinin(CCK),... Ion Ca2+tác dụng như một thông tin thứ hai thật sự. Nồng độ Ca2+ở bào tương rất thấp, vào khoảng 0,10 ịumol (thấp hơn gấp trên 10.000 lần so vói nồng độ Ca2+ở ngoài tế bào). Nồng độ Ca2+ở nội bào có thể tăng một cách nhanh chóng do: - Mở đột ngột kênh Ca2+ở màng tế bào, làm tăng nồng độ Ca2+ở trong tế bào. - Giải phóng Ca2+từ lưới nội tiết nguyên sinh Khi nồng độ Ca2+nội bào tăng, Ca2+kết hợp với một protein đặc hiệu với Ca2+ là calmodulin. Liên kết Ca2+- Calmodulin làm thay đổi cấu dạng của nó và cho phép tương tác một cách hiệu quả với protein mà nó điều hòa. Một trong những enzym được điều hòa bởi hệ thống này là proteinkinase - 29 - c phụ thuộc Ca27Calmodulin, có tác dụng phosphoryl hoá các gốc serin và threonin của protein đích. Sự phosphoryl hóa tiếp theo các protein tế bào bởi proteinkinase c sẽ gây đáp ứng của tế bào với các kích thích của hormon. Cùng với IP3, DAG, Ca2+ được coi là chất truyền tin thứ hai của tế bào thường hay gặp ở những tế bào nhạy cảm với hormon và ở hệ thống tín hiệu thần kinh. [ 11] [28] 2.3 Các kênh chuyên ion calci màng tê bào lon Calci được bơm từ bên trong tế bào ra ngoài tế bào và cũng được bơm từ bào tương vào mạng nội bào tương do tác dụng của một bơm tạo bậc thang ion Ca2+ gấp chừng 1000 lần. Kênh calci cũng là kênh cổng điện thế, được kiểm soát bởi các thế điện xuyên màng và mở ra trong các đợt khử cực màng sợi cơ vân, khi mở kênh, cả ion Ca2+ lẫn một ít ion Na+ đều vào trong trục sợi, do đó đôi khi người ta gọi là kênh calci-natri. Kênh calci hoạt hoá chậm, lâu gấp 10 lần đến 20 lần kênh natri, nên người ta cũng gọi kênh calci là kênh chậm, kênh natri là kênh nhanh. Kênh calci có nhiều ở cơ tim và cơ trơn là loại cơ co chậm và tương đối ít kênh natri. Có hai dạng kênh calci được tìm thấv ở cơ: loại kênh calci phụ thuộc điện thê - VDCC (voltage dependent calcium chanel), tác dụng chậm, yêu cầu sự phân khử cực rộns. Những kênh này gọi là kênh L (long lasting). Các kênh calci typ L thể hiện là các lỗ rộng cho nước lọt qua, đồng thời cho các ion calci di chuyển, có thể là theo một đường dây độc nhất. Cấu trúc sơ cấp của chúng đã được sáng tỏ nhờ tạo ra đơn dòng ADN vòng. Các kênh này hoàn toàn mang tính chọn lọc đối với các ion calci dưới các điều kiện sinh lý và hợp thành bởi nhiều đơn vị phụ. Trong cơ tim, một dòng calci thứ hai được tác động bởi sự phân cực nhỏ và nhanh chóng, không tác động bởi sự phụ thuộc điện thế và được gọi là kênh T (transient). Các kênh calci còn được phân thành loại tác động điện thế cao hay thấp dựa trên cơ sở các bước khử cực yêu cầu tác động của chúng. Như vậy, kênh L tác động điện thế cao (HVA) và thành kênh T tác động điện thế thấp (LVA) bởi sự khử cực nhỏ. Trong não người ta còn tìm thấy một kênh calci khác gọi là kênh N (neurol) là loại HVA, có vai trò trong giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh . Ngoài kênh N, còn có kênh p liên quan đến dòng calci ở tế bào Purkinje thuộc loại I IVA, kênh Q thuộc loại HVA và kênh R là hỗn hợp HVA và LVA, song vai trò của chúng chưa được hiểu đầy đủ. [11] [54] Kênh calci phụ thuộc điện thế được hợp thành bởi nhiều đơn vị phụ. Đơn vị phụ dị có trọng lượng phân tử 190 KDa, là đơn vị chủ yếu, cần thiết cho chức năng của kênh. Nó được cấu tạo bởi bốn vùng có cấu trúc tương tự nhau, mỗi vùng gồm sáu đoạn xuyên qua màng tế bào hình xoắn ốc. Đơn vị phụ ( lị tạo nên những lỗ chọn lọc với ion Ca2+ nhờ chứa các bộ phận nhạy cảm điện thế và các vị trí gắn với thuốc/chất độc. Đơn vị phụ p nằm ở trong tế bào , gắn với (X,, Đơn vị phụ y là một glycoprotein chứa bốn đoạn xuyên qua màng tế bào. Còn đơn vị phụ a 2 nằm ở bên ngoài tế bào và nối với đơn vị phụ s nằm trên màng tế bào bởi một cầu nối disulĩid (hình 2.9). [54] Có ba vị trí kết hợp vói nhau về mặt vật lý nhưng ở riêng rẽ trong các kênh calci gắn ba lớp đối kháng calci là phenylalkylamin (verapamil), benzothiazepin (diltiazem) và dihydropyridin (niíedipin). Các chất này khi gắn vào các kênh calci ở tế bào cơ tim và cơ trơn sẽ làm phong toả các kênh này, không cho ion calci đi vào trong tế bào nên làm giảm sức co bóp của tim, giảm dẫn truyền, giảm nhịp tim và gây giãn mạch ngoại vi nên làm giảm huyết áp. Tuy nhiên, mức độ tác dụng trên tim mạch của các thuốc không giống nhau. Benzothiazepin và phenylalkylamin tác dụng ưu tiên trên tim còn dihydropyridin lại tác dụng ưu tiên trên mạch. [4] [40] Vị trí, chức năng của các kênh calci nhạy cảm điện thế được tóm tắt trong bảng 2.2 Bảng 2.2 : Các kênh caỉci nhạy cảm điện thế [40] Kênh L Kênh T Kênh N 1.Ngưỡng hoạt hóa Cao Thấp Cao 2. Tốc độ khử hoạt hoá Chậm Nhanh Trung bình 3. Vị trí và chức năng - Kích thích và co bóp cơ tim và cơ trơn. - Dẫn truvền xung điện ở các nút xoang và nhĩ thất - Các tế bào nội tiết: giải phóng hormon -Tại các neuron: giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh 4. Chất chẹn kênh Niíedipin, diltiazem, verapamil - Điều hoà nhip nút xoang - Giải phóng hormon ở các tế bào nội tiết - Co các tiểu động mạch Mibeíradil, ethosumid flunarizine - Chỉ có ở trên các neuron thần kinh trung ương, giao cảm và các cụm thần kinh ở cơ ruột: giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh (0 -Contoxin Ngoài ra, kênh calci còn có sự đóng mở do ligand, đó là sự đóng mở kênh do protein của kênh gắn với một phân tử khác, phân tử gắn làm biến đổi hình dạng của protein kênh ở trạng thái mở kênh hay đóng kênh (hình 2.9). Một thí dụ quan trọng là tác dụng của acetylcholin đối với kênh acetylcholin. cổng này rất quan trọng với việc truyền đạt tín hiệu từ một tế bào thần kinh này sang một tế bào thần kinh khác. [11] Hình 2.10: Cơ chế đóng mở kênh caỉci do liganđ [12] Hệ thống thần kinh giao cảm đóng vai trò quan trọng trong bệnh cao huyết áp vô căn. Người ta định lượng catecholamin huyết tương để đánh giá hoạt động của thẩn kinh giao cảm thì hầu hết trường hợp tăng huyết áp có tăng nồng độ chất này, nhất là ở bệnh nhân trẻ tuổi. [31] Ở giai đoạn đầu quá trình tăng hoạt động thần kinh giao cảm chưa hằng định, gây tình trạng tăng huyết áp mức giới hạn hoặc giao động từng thời kỳ, từng thời gian nhất định, 1/3 số bệnh nhân này huyết áp trở về trạng thái bình thường do cơ chế tự điều chỉnh, cân bằng hoạt động thần kinh giao cảm, 1/3 ở trạng thái tăng huyết áp tiềm tàng, khi có yếu tố tác động sẽ xuất hiện ngay tăng huyết áp , 1/3 chuyển sang tăng huyết áp cố định. Khi tăng hoạt tính thần kinh giao cảm sẽ gây ra tăng hoạt động của tim, tim ở trạng thái tăng động, tăng cung lượng tim, nhịp tim nhanh. Khi đã có hai yếu tố tăng hoạt động thần kinh giao cảm và tăng cung lượng tim sẽ gây ra phản ứng co thắt toàn bộ hệ thống động mạch ngoại vi và động mạch thận, làm tăng sức kháng ngoại vi để lại hậu quả cuối cùng là tăng huyết áp động mạch ổn định. [18] Đáp ứng với kích thích của hệ thần kinh giao cảm trên các tế bào đích được thực hiện thông qua một hệ thống các receptor đặc hiệu trên màng tế bào đó là hệ adrenergic. 3.1 Chất dẫn truyền thần kinh adrenergic Chất dẫn truyền thần kinh adrenergic (hay chính xác hơn là noradrenergic) thuộc phần giao cảm của hệ thần kinh thực vật là các catecholamin có nguồn gốc nội sinh: noradrenalin (NA), adrenalin (A) và dopamin. Trong đó, NA là chất dẫn truyền thần kinh của các tận cùng thần kinh giao cảm hậu hạch có tác dụng tại chỗ, ngay bên cạnh nơi nó được phóng thích. Adrenalin, hormon lưu hành của tủy thượng thận, ảnh hưởng lên các quá trình trên khắp cơ thể. Còn dopamin là một chất dẫn truyền thần kinh quan trọng trong các hạch đáy, hệ bản tính, vùng phát động hoá thụ thể, thuỳ trước tuyến yên...và một hệ thống dopaminergic ngoại biên. [23] [40] 3.1.1 Sinh tổng hợp các catecholamin Catecholamin được tổng hợp từ acid amin phenylalanin tạo ra tyrosin, sau đó được hydroxyl hoá để cho ra dihydroxyphenylalanin (dopa), khử carboxyl để tạo thành dopamin và hydroxyl hoá ở vị trí p của nhánh bên để tạo ra NE. Sự hydroxyl hóa tyrosin bị giới hạn về vận tốc và được điều hoà để sự tổng hợp dopa đi liền với sự phóng thích NE. Sự điều hòa này được thực hiện bằng những thay đổi trong cả hoạt động và lượng tyrosin hydroxylase. Trong tủy thượng thận, NE được Nmethyl hóa thành epinephrin bởi methyltransíerase (PMNT). [23] [28] enzym phenylethanolamin-N- V / CH 2— C H ~N H 2 ĩ P henyl alanin ÒOOH H y d ro x v la se HO" -----C H 2 gan T yrosin (yH -N H 2 COOH r- pỊj 1 HO Dopa HO D op am in 1 I Túi dự trư HO N oradrenal in T B u ìy thượng thận HO ^ y - C H - C H 2- N H 2 A drenal in OH HÓ Hình 2.11: Sinh tổng hợp catecholamin [40] 3.1.2 Chuyển hoá catecholamin Catecholamin được chuyển hoá nhờ hai enzym đặc hiệu là COMT (catechol oxymethvltraníerase) và MAO (monoamin oxidase) - COMT xúc tác phản ứng vận chuyển nhóm -CH3 từ S-adenosin methionin tới nhân phenol của catecholamin. COMT trong gan và thận có vai trò quan trọng trong chuyển hoá các catecholamin lưu hành. - MAO xúc tác phản ứng khử amin oxy hoá catecholamin tạo các aldehyd tương ứng rồi chuyển thành acid. MAO là một enzym của ty thể hiện diện tại phần lớn các mô, kể cả các tận cùng, có vai trò kém hơn trong chuyển hoá các catecholamin lưu hành nhung có vai trò quan trọng trong điều hòa dự trữ catecholamin bên trong các tận cùng giao cảm ngoại biên. Các sản phẩm chuyển hóa (O-methyl hóa và khử amin) tạo ra đều là các chất không hoạt động. Trong đó, metanephrin và normetanephrin là những dẫn xuất metoxy của E và NE, còn acid 3-metoxy-4-hydroxy mandelic (còn gọi là acid vanilyl mandelic- VMA) là sản phẩm khử amin của NE và E. Những chất này được bài xuất ra nước tiểu dưới dạng liên hợp với acid glucuronic hoặc acid sulíuric. Chỉ có 25-50 ng NE và 2-5 ỊLigE được bài tiết trong 24h dưới dạng tự do. [23] [28] [40] HO ch 2 Ổh 2 HO NH 2 D o p a m in 2 2 oH A c id d ih v d r o x v p h e n y lá c e tic NH2 3 -m e t h o x v tvram in H 3C O HO ỌH2 ot H° A c id h on iov a n ilic A c id 3 -m e t h o x v 4 -h v d r o x v m a n d e lic Hình 2.12: Chuyển hóa các catecholamin [28] 3.1.3 Dự trữ và phóng thích các catecholamin Trong cả tủv thượng thận và các tận cùng thần kinh giao cảm, catecholamin được dự trữ trong các túi dưói tế bào và được phóng thích bằng sự xuất bào. Tại tủy thượng thận, catecholamin được dự trữ trong mô ưa crom của tủy thượng thận.ở người bình thường, mô ưa crom của tủy thượng thận trong một cặp tuyến thượng thận nặng khoản® lg và chứa khoảng 6 mg catecholamin trong đó 85% là epinephrin. Còn mỗi đầu tận của tế bào thần kinh có tói hàng nghìn túi nhỏ và mỗi túi nhỏ có tới 10.000 đến 100.000 phân tử chất dẫn truyền, các túi nhỏ nàv bảo vệ cho các chất dẫn truyền khỏi bị enzym phân huỷ. Các kho dự trữ lớn của catecholamin trong các mô này là một dự trữ sinh lý quan trọng giúp duy trì sự cung cấp catecholamin hợp lý khi có sự kích thích mạnh. Một số chất khác có thể được dự trữ chung với các catecholamin trong các tận cùng thần kinh giao cảm và tủy thượng thận và phóng thích với catecholamin trong lúc xuất bào. Các chất này có thể hoạt động như những chất đồng dẫn truyền hay điều phối thẩn kinh, bao gồm các peptid như neuronpeptid Y, chất p và enkephalin, purin như ATP và adenosin và các amin khác như serotonin. Tại noi tiếp hợp thần kinh, các chất điều phối thần kinh được phóng thích đồng thòi làm thay đổi đáp ứng đối vói NE, trong khi các chất đồng dẫn truvền có tác dụng sinh lý độc lập vói các tác dụng của NE. [11] [18] Sự bài tiết catecholamin do acetylcholin từ các dây thần kinh giao cảm tiền hạch kích thích, xảy ra sau khi dòng calci đi vào khởi động sự hoà màng của hạt ưa crom và màng tế bào, bít màng tế bào tại noi hòa màng và đẩy toàn bộ các chất hòa tan của hạt ra ngoài và khoang nsoại bào hoàn tất quá trình xuất bào. Tuy các cơ chế phân tử liên quan đến quá trình xuất bào chỉ được hiểu một phần, ngày càng có nhiều bằng chứng là có sự liên quan của các protein gắn calci đặc hiệu. Một khi đã gắn vào, calci 2ây ra sự thay đổi cấu hình các protein này. khiến các hạt hoà màng và gắn tại màng tế bào. Các arrdn giao cảm cũng có thể gián tiếp làm giảm giải phóng NE do chúng thế chỗ cho NE từ các vị trí gắn tận cùng thần kinh eiao cảm hoặc trao đổi vói các chất vận chuvển amin của các bơm amin trên màng neuron mà các bơm này có tác dụng vận chuyển NE. Quá trình này không phải là xuất bào và cũng không cần phải có sự tham gia của ion Ca2+. [18] 3.2 Cấu tạo và tác dụng của receptor adrenergic Adrenergic receptor là một trong những hệ thống receptor của amin dẫn truyền thần kinh được nghiên cứu đầu tiên và kỹ nhất, thuộc loại GPR (receptor liên kết vói protein G). Từ việc nghiên cứu này, rất nhiều loại thuốc chủ vận và đối kháng ra đời được ứng dụng trong y học, đã cứu sống và điều tộ nhiều bệnh tật có hiệu quả. Ligand của hệ thống receptor adrenergic được sinh tổng hợp trong cơ thể ở tủy thượng thận và các tế bào thần kinh bắt nguồn từ acid amin tyrosin và được tích lũy ở các hạch thần kinh dưới dạng phức hợp một phân tử ATP với bốn phân tử noradrenalin. Khi cần thiết, các ligand này được giải phóng ra, đi đến các receptor để tạo tác dụng. Năm 1948, Ahlquist chia hệ receptor này thành hai loại a và p dựa trên sự tác dụng khác nhau của chúng trên các cơ quan. Tác dụng cường a có tính chất kích thích, làm co thắt các cơ trơn, chỉ có cơ trơn thành ruột là giãn. Ngược lại, tác dụng cường p có tính chất ức chế, làm giãn cơ trừ cơ tim làm tim đập nhanh và mạnh. Năm 1966, Land, Amold và Auliff chia các receptor p thành hai nhóm, Ị3| có tác dụng trên tim và chuyển hoá mỡ và nhóm P2 làm giãn mạch, giãn khí đạo và chuyển hoá đường. Đến năm 1974, theo đề xuất của Langer, các receptor cc được chia làm hai nhóm, loại receptor CX| sau synap làm co mạch tăng huyết áp còn loại 02 là receptor trước synap có tác dụng điều hoà, khi kích thích sẽ làm giải phóng catecholamin ra khe synap đồng thời làm giảm tiết renin, gây hạ huyết áp. Các receptor CÍ2 có nhiều ở hệ giao cảm trung ương. Emonier (1989) và Grannerman (1993) đã tách được loại thứ ba của receptor ị3-adrenergic, ký hiệu là P3. Receptor Ị33 nhạy cảm với norepinephrin khoảng 10 lần so với epinephrin và bị khóa bởi kháng vận như propranolol, nó có thể là trung gian đáp Ún2 catecholamin ở những vị trí mà đặc trưng dược lý không thuộc loại nào như tế bào mỡ. Tuy nhiên vai trò của receptor này trong việc điều hoà phân hủy lipid vẫn còn chưa chắc chắn. Receptor adrenergic gồm bốn loại khởi động những phản ứng khác nhau: receptor a,, a 2, (3ị, Ị32. Receptor P! gây tạo AMP vòng, tác dụng gần giống receptor Ị32 . Nhưng receptor (X| và a 2 thì khác hẳn nhau. Tham gia vào phản ứng có ít nhất năm loại protein của màng với hệ thống receptor adrenergic gồm một protein xuyên suốt của màng giữ vai trò thực thụ receptor để gắn với catecholamin, sau đó một protein trung gian hoặc yếu tố ghép cư trú ở phía mặt trong của màng tiếp xúc với bào tương và có hoạt tính enzvm GTPase thủy phân GTP thành GDP và phosphat vô cơ. Một enzym thứ hai đứng cạnh là adenyl cyclase xúc tác hình thành AMP vòng. [11] Cơ sở phân tử của chức năng receptor adrenergic về sự đáp ứng của tất cả các typ receptor bắt nguồn từ tác dụng kết đôi vói protein G, gây ra kích hoạt enzym hay dần truyền ion qua màng, khi mà ligand và hormon hay amin dẫn truyền thần kinh, kết dính vói receptor vùng màng đặc trung. Protein G có thể trực tiếp nâng cao hoạt động điện thế kênh Ca2+của màng cơ vân và cơ tim, tác dụng này có thể giữ vai trò điều hoà chức năng của các tổ chức này. Tiểu đơn vị |3-adrenergic cặp đôi với protein Gs kích thích adenyl cyclase dẫn đẽh tăng AMP vòng bên trong tế bào, đến lượt nó dẫn đêín sự hoạt hoá protein kinase A và các protein khác phụ thuộc AMP vòng, kết quả là sự phosphoryl hoá protein làm thay đổi hoạt động của các enzym và chức năng của các protein khác mà cực điểm là đáp úng tế bào đặc trưng cho mô bị kích thích, 0C|adrenergic cặp đôi với protein Gq thường kích thích các loại phospholipase, còn phân tử tiểu đơn vị 02-adrenergic cặp đôi với Gi hoặc Go gây sự ức chế adenyl cycỉase, giảm AMP vòng và ức chế kênh chuyển ion Ca2+nhung lại kích thích kênh K+. [11] [32].Vai trò của protein G tham gia vào receptor adrenergic được trình bàv trong bảne 2.3 PROTEIN G RECEPTOR ADRENERGIC ẢNH HƯỞNG HÓA SINH p. Gs t adenyl cyclase t kênh Ca2+ tvpe L P2 Gs T adenyl cyclase p3 Gs T adenyl cvclase a, Gq Gq Gq Gq T phospholipase c Gi Gi Go i adenvl cyclase T kênh K+ i kênh Ca2+ ( tvpe-L-N) a2 T phospholipase D t phospholipase A2 ? t kênh Ca2+ Bảng 2.3: Receptor adrenergic và ảnh hưởng hoá sinh [11] A d rcn a lm , N o radrcn aỉin iT A d M M K t-x V- py*i«— 00ề KBt HP2 AMỈV Ca3+ ị ị Co cơ trơn ức chê giải phóng chất dẫn truyền thần kinh Co cơ trơn Co bóp cơ tim Giân cơ trơn Kích thích chuyển hoá Hình 2.13: Cơ chếphân tử khi kích thích receptor adrenergic [55] - Receptor a r adrenergic: kích thích receptor a { dẫn đến sự điều hoà của bốn hệ thống. Dấu hiệu đầu tiên là sự chuyển tải làm thay đổi nồng độ Ca2+ trong tế bào từ các kho nội bào tương. Sự tăng dòng Ca2+ trong tế bào sẽ dẫn đến hoạt hoá các dạng phospholipase C-Ị3 thông qua họ Gq của protein G. Phospholipase c được hoạt hóa sẽ làm tăng sự thuỷ phân của phosphatiđylinositol-4,5 biphosphat (PIP2) tạo thành hai tín hiệu thứ hai là diacylglycerol (DAG) và inositol 1,4,5 triphosphat (IP3). IP3 hình thành sẽ kích thích phóng thích Ca2+ từ các kho trong tế bào thông qua quá trình trung gian của receptor đặc trưng. Protein kinase c được hoạt hoá bởi Ca2+ và DAG sẽ phosphoryl hóa nhiều cơ chất gồm cả protein màng như kênh, bơm ion, protein thay đổi ion (ví dụ ATPase vận chuyển Ca2+) làm tăng nồng độ Ca2+ nội bào gây nên co cơ trơn mạch máu, tăng huyết áp, co cơ trơn tiêu hoá, tiết niệu... Ngoài ra, sự kích thích phospholipase A2 dẫn đến giải phóng arachidonat tự do chuyển hóa qua chu trình cycloxygenase và con đường lipoxygenase để tạo ra các chất có tác dụng sinh học như prostaglandin và leucotrien. Sự hoạt hoá phospholipase A2 bởi nhiều chất chủ vận như epinephrin được thấy ở nhiều tế bào có vai trò sinh lý quan trọng. Phospholipase D thuỷ phân phosphatidyl cholin tạo thành phosphatidic acid (PA) có thể tác động như là tín hiệu thứ hai bởi sự phóng Ca2+ từ các kho ở trong tế bào để chuyển hoá thành tín hiệu thứ hai là DAG. - Receptor a 2- adrenergic: receptor này có nhiều ảnh hưởng khác nhau, khi kích thích a , sẽ gây kìm hãm hoạt động adenyl cyclase vào hệ thống ezym thông qua protein Gi. Receptor a 2 hoạt hoá cổng kênh K+ qua protein Gi dẫn đến sự phân cực màng và có khả năng kìm hãm cổng điện thế kênh Ca2+ được trung gian bởi protein Go gây ra các đáp ứng như làm giảm giải phóng các catecholamin, đồng thời giảm tiết renin gây hạ huyết áp. Ngoài ra, một hệ thống thông tin thứ hai khác gắn liền với hoạt động của receptor a 2 là sự gia tốc thay đổi Na+/H+, kích thích phospholipase C~P2 và sự biến đổi acid arachidonic, tăng cường thủy phân polyphosphoinositid và nâng cao nồng độ của Ca2+ trong tế bào gây ra sự co cơ. Tuy nhiên, những hiểu biết về quá trình sinh lý của các dấu hiệu về con đường tác dụng hiện nay vẫn chưa thật rõ. - Receptor P-adrenergic: cả ba tiểu đơn vị Pị, P2, P3 đều cặp đôi với protein Gs gây kích thích adenyl cyclase làm tăng AMP vòng, ngoài ra còn mở các kênh Ca2+ cảm ứng với điện thế của cơ vân và cơ tim (receptor Pị) gây kích thích tim, giãn cơ trơn và kích thích chuyển hóa. Receptor p2 còn có vai trò điều hoà sự phóng thích các chất dẫn truyền thần kinh ở cuối hậu hạch. [32] [33] [40] Vị trí, cơ chế phân tử và các đáp ứng ở tổ chức khi kích thích các receptor adrenergic được tóm tắt trong bảng 2.4 Bảng 2.4: Báng phân loại các receptor adrenergic [ 11 ] Receptor a, a2 p, Tổ chức (mô) p3 Cơ chế phân tử -Cơ trơn thành mạch -Cơ trơn sinh dục tiết niệu -Gan -Cơ trơn ruột -Tim -Co thắt -Co thắt -Huỷ glyccogen -Ưu cực hoá và giãn -Tăng co bóp, loạn nhịp -Kích thích phospholipase c để -Tạo IP, và DAG; tăng Ca2 nội bào, hoạt hoá kênh K+ phụ thuộc Ca2+ -ức chế dòng K+ -Tế bào của tụy -Tiểu cầu -Tận cùng sợi thần kinh -Cơ trơn thành mạch -Giảm tiết insulin -Ngưng kết -Giảm tiết NE -Co -ức chế adenyl cyclase , hoạt hóa kênh K+ -ức chế kênh Ca2+ -Tăng luồng Ca2+: tăng Ca2+ nội bào -Tim -Tăng tần số, biên độ, tốc độ dẫn truyền nhĩ thất -Tăng tiết renin Hoạt hoá adenvl cyclase và kênh Ca2+ Cơ trơn (mạch, khí quản, ruột) - Cơ vân - Gan ■Giãn Hoạt hoá adenyl cyclase -Tổ chức mỡ - Hủy lipid -tế bào cận cầu thận p2 Đáp ứng Hủy glycogen gắn K+ -Hủy glycogen Hoạt hóa adenyl cvclase Ghi chú: - Mọi receptor (5 đều kích thích adenvl cvclase thông qua protein Gs và làm tăng AMP vòng ngoài ra con làm mở kênh Ca2+ cảm ứng với điện thế của cơ vân và cơ tim. - Receptor a? trái lại ức chế adenyl cyclase thông qua protein Gi, đồng thời hoạt hóa kênh K+ ức chế Ca +. - Receptor a , kích thích làm tăng Ca2+ nội bào thông qua hai chất trung gian diacvlglycerol (DAG) và inòsitol triphosphat (IP;). Trên cơ sở nghiên cứu cơ chế phân tử về tác dụng của các receptor adrenergic, nhiều chất chủ vận và đối kháng đã được dùng trong lâm sàng để điều trị cao huyết áp có hiệu quả như các thuốc kích thích giả chủ vận a 2-ađrenerơic trung ương (clonidin, methyldopa), thuốc hủy a- adrenergic (prazosin, terazosin, bufeniod) hay các thuốc chẹn |3- adrenergic (propranolol). Cơ chế tác dụng của các thuốc này được trình bày cụ thể trong phần thuốc điều trị tăng huyết áp. -42- 4. CÁC YẾU TỐ T ừ NỘI MÔ Nội mô sản xuất các yếu tố giãn mạch, đặc biệt là nitric oxyd (NO) và các yếu tố co mạch, trước hết là endothelin. Các chất này tham gia điều chỉnh huyết áp nhưng cũng đóng vai trò trong bệnh sinh cao huyết áp, đã được chứng minh ở người và mô hình động vật. [31] 4.1 Nitric oxyd NO hoạt hoá guanylat cyclase, chuyển GTP thành GMP vòng (cGMP), sự hoạt hóa tiếp theo nhiều protein kinase dẫn đến tăng phân cực tế bào do giảm Ca2+ và K+ nội bào gây giãn cơ trơn mạch máu. Ngoài ra, NO còn ức chế ngưng tụ tiểu cầu và phì đại cơ trơn thành mạch. Như vậy, NO có tác dụng bảo vệ thành mạch, chống xơ vữa động mạch và huyết khối. Giảm sản xuất NO cũng được coi là một cơ chế gây tăng tỷ lệ xơ vữa, đau thắt ngực và huyết khối ở bệnh nhân tăng huyết áp. [31 ][49] Hình 2.14: Sinh tổng hợp NO trong tế bào nội mô và ảnh hưởng của NO trên cơ trơn mạch máu. [49] 4.2 Endothelin Đó là một peptiđ gồm 21 acid amin được phân lập vàxác định cấu trúc từ năm 1988, hiện nay có tên là endothelin-1 (ET-1)vì còn có haichất đồng dạng là ET-2 và ET-3. Các endothelin được tạo ra ở nhiều mô trong cơ thể như phổi, thận, não, tuyến yên, nhau thai... Riêng ET-1 được tạo ra phần lớn ở các tế bào nội mô mạch máu. Chưa rõ số lượng chính xác các thụ thể của enđothelin nhưng tác dụng của endothelin được thực hiện thông qua ít nhất hai receptor là ETA (type A) và ETB (type B), các receptor này đều liên kết vói protein G. Trong các endothelin, ET-1 có hoạt tính mạnh nhất và có nhiều tác dụng sinh học phong phú, quan trọng nhất là tác dụng gây co tế bào cơ trơn thành mạch gây tăng huyết áp, tăng sinh và phì đại tế bào. [14][48].Tác dụng của các endothelin được thể hiện trong hình 2.14 Endothelin Hormon ET-1 ị ET-3 ET-2 ' ............... Receptor Tế bào Tác dụng Ưu tiên Tế bào cơ trơn mạch máu Co mạch Tăng sinh tế bào Tăng phì đại tế bào Tim, mạch máu Tế bào nội mô Giãn mạch (qua NO) Biểu hiện gen ET Não, thận (nam giới) Hình 2.15: Tác dụng sinh lý của endothelin [53] Chú thích: Nét liền: kích thích; Nét đứt: ức chê Ngoàira còn có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến huyết áp như prostaglandin I2 (PGI2), bradykinin, thromboxan A2, các peptid bài niệu-natri ...Sự rối loạn các yếu tố này góp phần gây tăng huyết áp. Phán 3: TH UỐ C ĐIỂU TRỊ TĂNG H UY ẾT ÁP A. THUỐC HÓA DƯỢC ĐIỂU TRỊ TÃNG HUYẾT ÁP Tất cả các thuốc điều trị tăng huvết áp đều nhằm mục đích làm giảm áp lực máu bằng các cách sau: • Giảm tốc độ, giảm sức co bóp và công suất của tim nhằm làm giảm bớt lực lưu thônẹ của máu đè lên thành mạch. • Khử bớt nhịp của tim làm cho mạch máu giảm áp lực căng phồng, kết quả làm giảm áp lực ép lên thành mạch và giảm cung lượng tim. • Giảm thể tích máu lưu thông do ngăn chặn sự tái hấp thu muối và nước của thận. • Giãn các động mạch, làm giảm sức cản ngoại vi. Dựa vào cơ chế tác dụng có thể chia các thuốc điều trị tăng huyết áp thành 9 nhóm. Nhưng trên cơ sở hoá sinh bệnh tăng huyết áp, có thể phân 9 nhóm thuốc đó vào 4 nhóm lớn sau: • Thuốc tác dụng trên cơ chế kiểm soát huyết áp do thận : thuốc ức chế men chuyển, thuốc chẹn thụ thể AT| của AII, thuốc lợi niệu. • Thuốc chẹn kênh calci • Thuốc tác dụng trên cơ chế kiểm soát huyết áp của hệ thần kinh giao cảm : thuốc làm giảm luồng thần kinh giao cảm, thuốc chẹn a-adrenergic, thuốc chẹn P-adrenergic và thuốc chẹn cc +|3-adrenergic. • Thuốc giãn mạch trực tiếp. Các thuốc tác dụng trên thẩn kinh hậu hạch giao cảm (reserpin, guanethidin...), các thuốc liệt hạch (pentolinium, trimethaphan) chỉ còn mang tính lịch sử mặc dù reserpin vẫn còn trên thị trường do hiện nay có nhiều thuốc hạ huyết áp có hiệu lực tốt mà lại ít tác dụng phụ hon các thuốc này. -45 - l.THUỐC TÁC DỤNG TRÊN c ơ CHÊ KlỂM so á t h u y ế t á p d o th ận 1.1 Thuốc ức chê enzvm chuyển dạng angiotensin (ƯCMC) Thuốc ƯCMC là loại thuốc mới được chỉ định chính trong tăng huyết áp. Đây là chất đầu tiên có thể dùng đường uống mà loại bỏ được hoạt tính của hệ Renin-Angiotensin-Alđosteron. Gồm: captopril, enalapril, lisinopril, perindopril, ramipril, ĩosinopril... 1.1.1 Cơ chê tác dụng Các thuốc ƯCMC gắn vào một trong hai vị trí Zn2+ hoạt động cần cho sự xúc tác của enzym ACE (hình 2.6), làm giảm hoạt động của enzym này trên hệ renin-angiotensin-aldosteron và hệ bradykinin. Kết quả là gây hạ huyết áp do ức chế chuyển AI trong máu thành AII có tác dụng co mạch mạnh, giảm tiết aldosteron từ vỏ thượng thận làm giảm giữ muối và nước, giảm trương lực giao cảm, giảm giáng hóa bradykinin là chất gây giãn mạch thành chất chuyển hóa không hoạt tính. Ngoài ra, thuốc còn giảm sự tạo thành angiotensin II trong các mô và cơ tim. Vì vậv, sau một thời gian dùng thuốc ƯCMC thì AII trong máu luôn luôn thấp nhưng tác dụng điều trị của thuốc vẫn được duy trì do tác dụng lên AI ở các mồ. [11] [33] [42] 1.1.2 Tác dụng • Trên mạch - Giãn mạch: giãn mạch chọn lọc ở các mô quan trọng (mạch vành, thận, não, thượng thận...), nên tái phân phối lưu lượng tuần hoàn tại các khu vực khác nhau nên giảm cả tiền gánh và hậu gánh. - Giảm phì đại thành mạch, tăng tính đàn hồi của thành mạch, cải thiện chức năng mạch máu.[33][51] • Trên tim - Thuốc ít ảnh hưởng đến cung lượng tim, phân số tống máu, tần số tim, không gây phản xạ nhịp tim nhanh. Thuốc tác dụng tốt trên động mạch vành, làm mât tác dụng co mạch khi bị thiếu máu do ảnh hưởns của giao cảm và hệ renin-angiotensin. - Làm giảm phì đại và xơ hóa tâm thất, vách liên thất. [6][33] • Trên thận - Tăng thải Na+, tăng giữ K+ do làm giảm tác dụng của aldosteron nên làm hạ huyết áp - Tăng tuần hoàn thận dẫn đến tăng sức lọc cầu thận Các thuốc ƯCMC dung nạp tốt và có hiệu quả với các trường hợp tăng huyết áp nhẹ và vừa, nhất là các bệnh nhân da trắng trẻ tuổi và có hoạt tính renin huyết tương cao. Còn đối với các nhóm bệnh nhân khác ( người da đen, cao tuổi), hiệu lực điều trị của thuốc sẽ tăng lên khi phối hợp với các thuốc lợi tiểu. Vì các thuốc này không làm thay đổi dung nạp glucose, nồng độ acid uric hay cholesterol máu và rất ít gây ra tác dụng phụ nên chúng ngày càng được sử dụng phổ biến trong điều trị tăng huyết áp. Tác dụng hạ huvết áp của các thuốc ƯCMC trên người da đen kém hơn người da trắng. Nguyên nhân có thể là những người da đen có hàm lượng renin thấp và đáp ứng giảm Na+ do giảm aldosteron kém hơn người da trắng.[8][40] 1.1.3 Tác dụng không mong muốn : • Ho khan: có thể do tích lũy bradykinin và prostaglandin trong phổi, không phụ thuộc vào liều, nữ hay gặp hơn nam. • Hạ huyết áp : thường gặp ở liều đầu • Suy thận cấp: hay gặp ở bệnh nhân hẹp động mạch thận hai bên hay một bên do thuốc làm giảm lượn2 AII dẫn đến càng giảm áp lực lọc cầu thận. • Ngoài ra thuốc còn làm giảm K+, phát ban, sốt, phù mạch thần kinh do thoát nước qua mao mạch (phù niêm mạc mũi, họng, thực quản, môi lưỡi). •Thay đổi vị giác hay gặp khi dùng catopril. [3] [8] [33] 1.1.4 Chỉ định: • Tăng huyết áp : Thích hợp với hầu hết các trường hợp tăng huyết áp kết hợp với bệnh lý khác như suy tim ứ đọng mạn, bệnh thận (do tiểu đường, có protein niệu), bệnh động mạch vạnh, dày thất trái nhất là kèm rối loạn chức năng tâm trương. [8] • Điều trị suy tim mạn do thuốc làm giảm cả tiền gánh và hậu gánh.[33] 1.1.5 Chống chỉ định : - Mang thai hoặc cho con bú: gây suy thận bào thai, chết thai. - Hẹp động mạch thận hai bên hoặc một bên trên bệnh nhân có một thận. [3] [6] 1.2 Thuốc chẹn receptor ATj của Angiotensin II Đây là nhóm thuốc mới nhất được sử đụnẹ trong điều trị tăng huyết áp. Tác dụng hạ huyết áp tương tự các thuốc ƯCMC nhưng ít gây ho khan hơn các thuốc ƯCMC. Nhìn chung thuốc dung nạp tốt ở các bệnh nhân không dùng được các thuốc khác và tương đối an toàn nên ngày càng được sử dụng rộng rãi. Gồm: losartan, candesartan, irbesartan, telmisartan, valsartan... 1.2.1 Cơ chê tác dụng Các thuốc liên kết đặc hiệu với thụ thể AT| của AII, ngăn cản không cho AII gắn vào receptor nên làm mất hiệu lực của AII. Receptor AT| cư trú trong nhiều tổ chức nhất là cơ trơn thành mạch, tim, thận, thượng thận, gan và hệ thần kinh. Các chất kháng receptor ATị làm cho AII không còn hiệu lực nên làm giãn mạch dẫn đến giảm sức cản ngoại vi, giảm huyết áp và giảm phì đại thất trái. Mức giảm huyết áp xảy ra từ từ và kéo dài. Do tác động của thuốc với receptor AT| nên hoạt tính renin và nồng độ AII tăng cao trong huyết tương gây sự kích thích receptor AT2 nhưng không thấy ảnh hưởng đến hệ tuần hoàn và việc tiết aldosteron. [33] [36] - 48 - - Sự khác nhau giữa các thuốc ƯCMC và các thuốc chẹn receptor AT) của AU [39] Kininogen Angiotensinogen + các thuốc chẹn receptor ATj chiếm giữ các receptor ị Kalikrein I Ren in Bradykinin ( Hoạt đ ộ n g ) Angiotensin I (Không hoạt động) nên tác dụng ức chế hệ RAA triệt để hơn các thuốc ƯCMC vì ngoài ACE còn nhiều men khác cũng tham gia vào quá ACE trình tạo AII như chymase, Ạ Peptid ( Bất h o ạ t) Angiotensin II ( Có hoạt động ) cathepsin (tìm, mạch máu) + Các thuốc chẹn receptor ƯCMC AT, không ức chế ACE nên Thuốc chẹn AT, không làm giảm giáng hóa bradykinin, do đó không gây at2 ho khan do tích lũy bradykinin. Hình 3.1 Cơ chế tác dụng của các thuốc ƯCMC và chẹn receptor ATj của AIỈ [39] Chú thích: N ét liền.kích thích; Nét đíã: ức c h ế 1.2.2 Tác dụng không mong muốn • Tương tự như các ƯCMC nhưng có ưu điểm hơn là không gây ho do thuốc không làm giáng hoá bradykinin. • Hạ huyết áp nhưng không nhiều ở liều đầu tiên nhưng có thể gây hạ huyết áp nhiều ở bệnh nhân mất nước. [6] 1.2.3 Chỉ định và chống chỉ định : tương tự các thuốc ƯCMC 1.2.4 Một sô thuốc trong nhóm • Losartan: là thuốc chẹn receptor ATj đầu tiên được đưa vào điều trị (1995). Thuốc hấp thu nhanh qua đường uống, đạt nồng độ cao trong máu sau l-2h. Thuốc liên kết nhiều với protein huyết tương (99%), sinh khả dụng đạt khoảng 33% và bị chuyển hoá ở gan tạo một trong các chất chuyển hoá là EXP 3147 có chu kỳ bán huỷ và hoạt tính cao hơn chất chính. Hiệu lực tác dụng của thuốc trên receptor ATị mạnh gấp 1000 lần trên receptor AT2. Liều điều trị từ 50-100mg /ngày. Khi phối hợp với thuốc lợi tiểu, ví dụ Hyzaar (12,5mg hydrochlorothiazid + 50mg losartan) cũng mang lại hiệu quả điều trị. Một sô nhà nghiên cứu cho rằng nên sử dụng các sản phẩm kết hợp thay vì tăng liều losartan nhằm hạn chế các tác dụng phụ do tăng liều.[11] [39] • Valsartan: Hấp thu nhanh qua đường uống, thức ăn làm giảm hấp thu tới 40%. Sinh khả dụng khoảng 25% và không bị chuyển hoá qua gan. Hiệu lực tác dụng trên receptor AT| gấp 20.000 lần trên receptor AT2. Liều thườns dùng 80-320mg/ngàv. Bắt đầu từ liều thấp rồi tăng dần. Có thể phối hợp với thuốc lợi tiểu nhằm tăng tác dụng hạ huyết áp. Một sản phẩm phối hợp là Diovan (60-80me valsartan + 12,5mg hvdrochlorothiazid). [11] [39] • Telmisartan: Là thuốc mới nhất trong các thuốc chẹn receptor ATj. Hiệu lực tác dụng trên receptor AT, mạnh gấp 3000 lần trên receptor AT2. Một nghiên cứu kéo dài 3 tháng tiến hành trên 440 bệnh nhân cho thấy khi điều trị bằng telmisartan với liều 40-160mg/ngày mang lại hiệu quả tốt hơn khi dùng enalapril với liều 20mg/ngày. Cụ thể, telmisartan giảm huyết áp tâm thu từ 10-ll,9mmHg, giảm huyết áp tâm trương từ 8,6-9,3mmHg, còn enalpril chỉ giảm được 8,2mmHg huyết áp tâm thu và 7,2mmHg huvết áp tâm trương. [11] [39][46] 1.3 Thuốc lợi niệu Thuốc lợi niệu được đưa vào điều trị tăng huyết áp từ năm 1958 (Freis và Wilkins) và cho đến nay chúng vẫn được coi là một trong những lựa chọn đầu tiên để điều trị tăng huyết áp do hiệu quả mà chúng mang lại và giá thành hạ. Có thể dùng đơn độc hay phối hợp với các thuốc hạ áp khác. [6] - 50 - 1.3.1 Phân loại các thuốc lợi niệu Theo mục đích điều trị, chia thuốc lợi niệu thành hai nhóm lớn: • Thuốc lợi niệu giảm K+ máu: Thuốc phong toả carbonic anhydrase, lợi niệu thiazid và lợi niệu quai. • Thuốc lợi niệu giữ K+ máu: spừonolacton, triamteren và amilorid... Ngoài ra còn có thuốc lợi niệu thẩm thấu (manitol) và không gây rối loạn ion Các loại thuốc lợi niệu hay dùng trong điều trị tăng huyết áp là lợi niệu thiazid, lợi niệu quai và lợi niệu giữ K+máu. [33] 1.3.2 Lợi niệu thiazid Gồm: hydrochỉorothiazid, chlorithiazid,, polythiazid, indapamid,... • Cơ chế và tác dụng [6 ] [36][40] [42] Thuốc ức chế tái hấp thu Na+ và c r ở đoạn pha loãng của ống lượn xa theo cơ chế đồng vận chuyển như nhánh lên của quai Henle kéo theo nước nên lợi niệu. Thời gian đầu thuốc làm giảm thể tích huyết tương và thể tích dịch ngoại bào dẫn đến làm giảm cung lượng tim và hạ huyết áp. Tuy nhiên mức giảm huyết áp này không nhiều, sức cản ngoại vi bình thường hoặc chỉ tăng nhe. Khi dùng thuốc kéo dài gậy ra phản ứng bù trừ làm cân bằng Na+, thể tích huyết tương và cung lượng tim gần như trở về bình thường nhưng tác dụng hạ huyết áp vẫn được duy trì do giảm sức cản ngoại vi. Cơ chế làm giảm sức cản ngoại vi chưa hoàn toàn rõ ràng, nhưng có thể do hậu quả gián tiếp của việc giảm nồng độ Na+ trong tế bào cơ trơn thành mạch dẫn tới làm tăng tính đàn hồi thành mạch, giảm đáp ứng với các kích thích co mạch của NA, AII. - Tác dụng của các thuốc lợi niệu thiaád phụ thuộc vào mức độ hạn chế Na+, hiệu lực hạ huyết áp sẽ mất đi khi lượng muối đưa vào cao. Khi điều trị bằng thiaãd lâu dài, tần số và cung lượng tim không bị ảnh hưởng trong khi sức cản ngoại vi vẫn giảm mặc dù có sự tăng bù trừ của hoạt tính renin huyết tương do thiếu hụt Na+kéo dài. Chúng cũng không ảnh hưởng đến dung tích mạch máu và các phản xạ giao cảm. - Thiazid có tác dụng hạ huyết áp nhẹ và vừa. Tuy chỉ có hiệu quả với -51 - 30% trường hợp tăng huyết áp khi dùng đơn độc nhưng lại có thể phối hợp với tất các thuốc chống tăng huyết áp khác (trừ DHP) nhầm tăng hiệu quả điều trị. • Tác dụng không mong muốn [3] [33][36] - Rối loạn điện giải: giảm K+ máu, Mg2+ máu và tăng Ca2+ máu do tăng đào thải K+ và Mg2+ niệu. Giảm K+ máu dễ làm xuất hiện các rối loạn nhịp tim phức tạp. Tãns Ca2+ máu dẫn đến mệt mỏi, nhức đầu, buồn nôn, chuột rút - Rối loạn chuyển hoá: giảm dung nạp glucose, tăng nhẹ LDL-cholesterol, trialycerid và uric máu, làm nặng thêm bệnh đái đường tụy do ức chế giải phóng insulin. - Hiếm gặp: dị ứng da, rối loạn tiêu hoá, giảm bạch cầu, tiểu cầu. • Chỉ định [6] [13] - Tăng huvết áp: được chọn là thuốc điều trị lâu dài. Có thể dùng đơn thuần hay phối hợp với các thuốc hạ áp khác. - Tăng Ca2+ niệu không rõ nguyên nhân dẫn đến sỏi thận. • Chống chỉ định [6] [8] - Giảm K+ máu, rối loạn lipid - Bệnh gut, đái tháo đường, suy gan, thận - Bệnh nhân đang điều trị bằng các chế phẩm digitalis (phòng tăng độc tính của các chế phẩm này) 1.3.3 Thuốc lợi niệu quai Gồm: furosemid, torsemid, bumetanid, acid ethacrynic, pinetanid, indapamid... Là nhóm có tác dụng lợi niệu mạnh so với các thuốc lợi niệu khác. Tuy nhiên hiệu quả điều trị tăng huyết áp lại không tương ứng với tác dụng lợi niệu. Tác dụng hạ áp của íurosemiđ kém hơn các thiazid và phụ thuộc hoàn toàn vào sự giảm thể tích huyết tương và cung lượng tim. Đó là do tác dụng tăng thải Na+ chỉ kéo dài 4-6h sau khi uống nhưng không duy trì được sự thay đổi Na+ đó trong những giờ tiếp theo nên không gây ra đáp ứng giảm tính kháng ngoại vi. Hơn nữa do các thuốc này có tác dụng -52- lợi niệu mạnh nên dễ gây rối loạn cân bằng dịch và điện giải, các tác dụng không mong muốn khác như rối loạn chuyển hoá, rối loạn tạo máu và chức năng gan, thận, dị ứng...nặng hơn các thiazid. Vì vậy, các thuốc lợi tiểu quai chỉ được chỉ định điều trị tăng huyết áp trong các trường hợp tăng huyết áp kịch phát hoặc kết hợp với bệnh lý như : Suy thận mạn (khi đó các thuốc thiazid không có tác dụng kể cả lợi niệu và hạ huyết áp ), suy tim xung huyết. [40] [42] 1.3.4 Thuốc lợi tiểu giữ K+máu Gồm: spironolacton, triamteren và amilorid Các thuốc này đều tác dụng trên ống lượn xa và ống góp, gây lợi niệu do ức chế tái hấp thu Na+ bằng cơ chế trao đổi với K+. Hiệu lực hạ huyết áp không nhiều lại gây tác dụng bất lợi giữ K+ máu, các chất kháng aldosteron còn gây chứng vú to ở đàn ông, rối loạn kinh nguyệt, rậm râu ở nữ. Vì vậy, chỉ nên dùng để kết hợp với các lợi niệu thiazid nhằm hạn chế mất K+ hoặc điều trị tăng huyết áp kháng trị do cường aldosteron. [13] [33] 2. THUỐC CHẸN KÊNH CALCI Tuy hiện nay các thuốc ƯCMC đang được chú trọng nhất nhưng các thuốc chẹn kênh calci vẫn chiếm một vị trí quan trọng trong điều trị tăng huyết áp do có hiệu quả với mọi mức độ tăng huyết áp. 2.1 Phân loại các thuốc chẹn kênh calci •Theo cấu trúc hóa học và đặc điểm điều trị chia làm ba nhóm: Dihydropyridin (DHP), benzothiazepin và phenylalkylamin. • Theo tính chọn lọc chia làm hai thế hệ: - Thế hệ 1: thuốc chẹn kênh calci ở màng tế bào và màng túi lưới nội bào - Thế hệ 2: tác dụng như thê hệ 1 nhưng chọn lọc trên tế bào cơ trơn thành mạch và tim, đồng thời có thời gian bán thải kéo dài và ổn định hơn. [3] Bảng 3.1 : Phân loại các thuốc chẹn kênh calci [33] Nhóm hoá học Tác dụng đặc hiệu Thế hệ 1 Thê hệ 2 Dihdropyridin Động mạch > tim Niíedipin Felodipin Nicardipin Nimodipin Amlodipin Nisoldipin Isradipin Manidipin Nitreldipin Benzothiazepin Động mạch = Tim Diltiazem Clentiazem Phenylalkylamin Tim > Động mạch Verapamil Gallopamid Anipamil 2.2 Cơ chê Chủ yếu thuốc gắn đặc hiệu vào kênh calci có ở tế bào, phong toả kênh không cho Ca2+ đi vào trong tế bào để kích hoạt các "protein co bóp" của sợi cơ trơn và cơ tim. Kết quả dẫn đến tác dụng co sợi cơ âm tính nên gây giảm co bóp cơ tim, giãn mạch và hạ huyết áp. [6 ] [8 ] Các thuốc chẹn kênh calci thường gắn vào kênh L ( "kênh chậm" ) có nhiều ở cơ tim và cơ trơn, điều này giải thích cho tác dụng chọn lọc trên tim mạch của các thuốc chẹn kênh calci. Một số thuốc còn tác động trên nhiều kênh khác nhau như bepridil chẹn cả kênh Na+/K+ và kênh L, mibeữadil chẹn cả kênh L và kênh T. [47] 2.3 Tác dụng • Trên cơ trơn mạch máu [47][6] - Giảm Ca2+ trong cơ trơn động mạch gây giãn mạch, giảm hậu gánh, giảm áp lực động mạch chủ. - Rất ít hoặc không tác động đêh các tĩnh mạch nên không ảnh hưởng đêh tiền gánh. - Các dihydropyridin đặc biệt tác dụng chọn lọc trên một số mạch máu ví dụ: nimodipin tác dụng chọn lọc trên mạch máu não, nicardipin tác dụng chọn lọc trên mạch vành. Các DHP còn tăng khả năng đàn hổi các động mạch lớn nhất là ở người già, vì vậy giảm bớt áp lực của dòng máu trước khi lan ra ngoại vi sau khi tim co bóp tống máu. • Trên tim [6 ] - Giảm hình thành xung tác, giảm dẫn truyền, giảm co bóp cơ tim, giảm nhu cầu oxy có lợi cho bệnh nhân bị co thắt mạch vành. • Trên huyết động [47] - Giảm sức cản mạch vành và tăng lưu thông máu động mạch vành - Giảm sức cản mạch ngoại vi do giãn các tiểu động mạch - ít hoặc không ảnh hưởng đến trương lực tĩnh mạch ở liều điều trị. • Mức độ tác dụng trên tim mạch của các thuốc khác nhau: [6] [47] - Phenylalkylamin tác dụng ưu tiên trên tim, chúng ức chế sự phục hồi của các kênh Ca2+ ở các nút dẫn nhịp như nút xoang, nút nhĩ thất làm chậm dẫn truyền nhĩ thất, giảm co bóp cơ tim, giảm dẫn truyền và chậm nhịp tim. Do đó thường được sử dụng để điều trị đau thắt ngực. Tác dụng trên mạch kém hơn hẳn dihydropyridin. - Các dihydropyridin tác dụng ưu tiên trên mạch. Chủ yếu làm giãn mạch vành và mạch ngoại vi. Do giãn mạch nên gây phản xạ nhịp tim nhanh. Liều điều trị không ảnh hưởng đến dẫn truyền nhĩ-thất, ít hoặc không ức chế co bóp và không ức chế dẫn truyền tim. Thích hợp để điều trị tăng huyết áp. - Benzothiazepin: trung gian giữa dihydropyridin và phenylalkylamin về tác dụng trên tim và mạch máu. Benzothiazepin làm giảm huyết áp nhưng không gâv phản xạ nhịp tim nhanh như dihydropyridin. 2.4 Tác dụng không mong muốn • Giãn mạch quá mức gây hạ huyết áp, bừng mặt, phù ngoại biên (nhất là chi dưới), phù phổi. Làm nặng thêm thiếu máu cơ tim, có thể là do giảm huyết áp quá độ nên giảm tưới máu mạch vành hoặc tăng trương lực giao cảm nên tăng nhu cầu oxy của cơ tim. • Gây phản xạ nhịp tim nhanh (nhóm dihydropyridin), tăng công và mức tiêu thụ oxy của cơ tim, không có lợi cho bệnh nhân suy mạch vành. [33] • ức chế Ca2+ quá mức làm chậm nhịp tim, nghẽn nhĩ thất, không có tâm thu, suv tim xung huỵết, có thể ngừng tim (verapamil > diltiazem) • Rối loạn tiêu hoá: nôn, táo bón, tiêu chảy (nhóm dihydropyridin). Chóng mặt, rối loạn về giấc ngủ (verapamil) [6 ] 2.5 Chỉ định • Tăng huyết áp: các thuốc đều dung nạp tốt, an toàn và tác dụng tương đương với các thuốc lợi tiểu và chẹn P-adrenergic. Đặc biệt hiệu quả với tăng huyết áp có hàm lượng renin thấp (hay gặp ở người da đen và người già). • Điều trị đau thắt ngực • Rối loạn nhịp tim: verapamil và diltiazem có tác dụng tốt nhất. [47] 2.6 Chống chỉ định • Mẫn cảm thuốc • Block nhĩ thất, block xoang nhĩ, yếu nút xoang, hẹp động mạch chủ nặng, suy thất trái, suy tim xung huyết. • Thận trọng với người suy gan, phụ nữ mang thai và cho con bú. [8 ] 3. THUỐC TÁC DỤNG TRÊN c ơ CHÊ KlỂM HỆ THẦN KINH GIAO CẢM 3.1 Thuốc làm giảm luồng thần kinh giao cảm Gồm : clonidin, methyldopa, guanabenz, guanfacin. 3.1.2 Clonidin: là dẫn chất của imidazolin • Cơ chế tác dụng so át h uyết áp của Clonidin có tác dụng hạ huyết áp do hoạt hoá receptor cc2-adrenergic ở những trung tâm kiểm soát tim mạch của hệ thần kinh trung ương. Sự hoạt hóa này làm giảm luồng hoạt động của hệ thần kinh giao cảm từ não, do đó làm giảm tiết noradrenalin ở các dây thần kinh giao cảm làm chậm nhịp tim, giảm trương lực giao cảm ngoại biên, giảm lưu lượng máu ở não, thận, mạch vành gây hạ huyết áp. Mặt khác, các thụ thể noradrenalin gắn với imidazolin có ở não và những mô ngoại biên cũng có thể là trung gian cho tác dụng giảm huyết áp của cỉonidin. Clonidin làm giảm tiết ở các sợi giao cảm trước hạch trong dây thần kinh tạng cũng như ở những sợi giao cảm sau hạch trong dây thần kinh tim. Tác dụng chống tăng huyết áp còn có thể do hoạt hóa những receptor a 2- adrenersic trước synap làm giảm tiết noradrenalin từ đầu tận cùng dây thần kinh ngoại biên. Clonidin còn làm giảm nồng độ renin và aldosteron góp phần làm hạ huyết áp. [ 11] - Đặc điểm tác dụng của thuốc là làm tăng huyết áp ngắn do kích thích giao cảm ngoại biên rồi mói hạ huyết áp kéo dài do kích thích a2- adrenergic trung ương. Tác dụng chính của clonidin là những thay đổi về huyết áp và nhịp tim. Ngoài ra còn có các tác dụng khác như giảm cung lượng máu não, giảm nhãn áp, giảm lun lượng máu tới thận, giảm độ lọc cầu thận, giảm tiết insulin và giảm phân hủy glycogen ở gan. [6 [15] • Tác dụng không mong muốn [3] [11] - Ngủ gà, ức chế bài tiết (khô miệng, giảm tiết dịch vị), giữ muối nước, có thể phù, tím tái do co mạch ngoại biên. - Ngừng thuốc đột ngột gâv tăna huyết áp trở lại với triệu chứng nhức đầu, sợ hãi, loạn nhịp tim, hồi hộp, mất ngủ... • Chỉ định [11] [38] - Tăng huyết áp nhẹ và vừa : dùng đơn độc hay phối hợp với các thuốc hạ áp khác. Không nên dùng clonidin là thuốc hàng đầu để điều trị tăng huyết áp. - Dự phòng đau nửa đầu, tăng nhãn áp, ỉa chảy do đái tháo đường. • Chống chỉ định [38] - Trạng thái trầm cảm ( có tiền sử trầm cảm), suy thận. - Thận trọng với người có bệnh mạch não, suy mạch vành, suy thận 3.1.2 Methyldopa • Cơ chế tác dụng Cơ chế tác dụng của methyỉdopa chưa được xác minh nhưng tác dụng chống tăng huyết áp của methyldopa có thể do thuốc được chuyển hoá ở hệ thống thần kinh trung ương thành a-methylnoradrenalin. Chất này kích thích các thụ thể adrenergic dẫn đến giảm trương lực giao cảm và giảm huyết áp. Vì vậy, methyldopa được coi là thuốc liệt giao cảm có tác động trung ương. Thuốc làm giảm hoạt tính của renin huyết tương góp phần vào tác dụng hạ huyết áp của thuốc. Methyldopa ức chế sự khử carboxy của dihydroxyphenylamin (dopa) và của 5-hydroxytyptopha (tiền chất của serotonin). Mặc dầu tác dụng hạ huyết áp chủ yếu của thuốc không phải do ức chế decarboxvlase nhưng không thể loại trừ sự đóng góp của cơ chế ngoại biên. Methyldopa làm giảm nồng độ serotonin, dopamin, noradrenalin trong các mô. Methyldopa làm giảm huvết áp cả tư thế đứng và tư thế nằm. Thuốc không ảnh hưởng đến chức năng thận và tim. Cung lượng tim thường được duy trì, không thấy tăng tần số tim. Trong một số trường hợp có thể thấy nhịp tim chậm lại. Cung lượng thận, độ lọc cầu thận, phân số lọc thường không bị ảnh hưởng. Như vậy tác dụng hạ huyết áp có thể được duy trì ở cả người suy thận. Hiếm gặp các triệu chứng hạ huyết áp tư thế, hạ huyết áp trong lúc hoạt động và thay đổi huyết áp nhiều lần trong ngày.[3][6] • Chỉ định [38] Tăng huyết áp : thuốc được lựa chọn khi tăng huyết áp ở người mang thai. Có thể kết hợp với các loại tăng huyết áp khác, đặc biệt là thuốc lợi niệu thiazid và amilorid. Ngoài ra có thể phối hợp với các thuốc chẹn |3. • Chống chỉ định [6] - Người bị bệnh gan đang hoạt động như viêm gan cấp, xơ gan tiến triển, rối loạn chức năng gan liên quan đến điều trị bằng methyldopa trước đây, u tế bào ưa crom - Người đang dùng thuốc ức chế MAO 3.2 Thuốc chẹn a-adrenergic Gồm: phentolamin, phenoxybenzamin, doxazosin, prazosin, terazosin, bufeniod. 3.2.1 Cơ chê tác dụng Các thuốc chẹn a-adrenergic phong tỏa các receptor a-adrenergic làm giảm tác dụng tăng huyết áp của noradrenalin, làm đảo ngược tác dụng tăng áp của adrenalin. Hiện tượng đảo ngược tăng áp của adrenalin được giải thích do các mao mạch có cả hai loại receptor a và (3 mà adrenalin tác dụng lên cả hai loại receptor. Nhưng bình thường tác dụng trên a chiếm ưu thế hơn nên adrenalin làm tăng huyết áp. Khi dùng các thuốc phong tỏa oc, adrenalin chỉ còn gây tác dụng trên được trên các receptor p nên làm giãn mạch, hạ huyết áp. Thời gian tác dụng của thuốc và tính chọn lọc trên các receptor a là khác nhau: • Parazosin, terazosin, doxazosin: ức chế chọn lọc trên receptor 0C|adrenergic nhưng parazosin tác dụng ngắn còn doxazosin tác dụng kéo dài. Do tác dụng chọn lọc trên a, nên giảm sức kháng mạch ngoại vi, hạ huyết áp và ít gây nhịp tim nhanh do tác động trên ct2 khử sự phóng thích noradrenalin không bị phong bế bởi thuốc. [11] • Phenoxybenzamin, phentolamin: ức chế cả receptor CC| và a 2 ở cơ trơn và các tuyến ngoại tiết nên tác dụng nổi bật trên sự giải phóng noradrenalin. Nhược điểm của các thuốc này là rất dễ gây phản xạ nhịp tim nhanh do receptor 02 cuối thần kinh giao cảm bị phong bế, ức chế sự giải phóng noradrenalin, sự ức chế ngược trở lại khi a 2 bị phong bế làm tăng giải phóng noradrenalin ảnh hưởng đến thần kinh giao cảm thông qua tác động lên receptor p, ở tim. Do đó chỉ dùng các thuốc này để điều trị tăng huyết áp trong các trường hợp như u tế bào ưa crom, các cơn tăng huyết áp sau khi ngừng đột ngột clonidin, tăng huyết áp do có quá nhiều những amin có tác dụng giống thần kinh giao cảm . [6 ] [40] 3.2.2 Tác dụng không mong muốn • Phản xạ nhịp tim nhanh (phenoxybenzamin, phentolamin) • Hạ huyết áp tư thế, thường gặp với các thuốc có tác dụng ngắn, xung huyết niêm mạc mũi, co đồng tử, buồn nôn, ỉa chảy do tăng nhu động dạ dày ruột. • Nhức đầu, chóng mặt, mệt mỏi.[l 1][37] 3.2.3 Chỉ định • Điều trị tăng huyết áp nhẹ và vừa, thích hợp với trường hợp tăng huyết áp tâm trương. • Parazosin thường dùng cho người tăng huyết áp kèm tăng lipid huyết, tiểu đường, bệnh gut, hen suyễn hoặc phì đại thất trái.[8][40] 3.3 Thuốc chẹn P-adrenergic Gồm: propranolol, metoprolol, nadolol, atenolol, timolol, pindolol, acebutolol, betaxolol, carteolol, penbutolol, labetalol, carvediol. Các thuốc ức chế giao cảm (3được dùng trong điều tiị bệnh tăng huyết áp từ 1964 khi Pricharđ và Gillam phát hiện được tác dụng làm hạ huyết áp của propranolol. Sau đó, nhiều tác giả khác thấy các thuốc cùng nhóm cũng có đặc tính này và từ đó các thuốc chẹn P-adrenergic được dùng khá phổ biến và cho đến nay nó vẫn được coi là một trong nhũng thuốc đầu tiên để điều trị tăng huyết áp. 3.3.1 Cơ chê tác dụng Các thuốc chẹn |3-adrenergic có tác dụng ức chế tranh chấp với noradrenalin và adrenalin. Tác dụng chính của chúng là làm chậm nhịp tim và giảm lực co bóp cơ tim. Ngoài ra còn có thể gây giảm giải phóng renin và giảm trương lực giao cảm ngoại vi. [37] Các thuốc khác nhau về tính chọn lọc trên các thụ thể P: nhiều thuốc phong toả |3 đối lập với tất cả tác dụng cường giao cảm của p (Ị3| ở tim, P2 ở mạch, khí quản). Nhưng một số chỉ phong tỏa một trong hai loại receptor Pi hoặc P2. Loại tác dụng chọn lọc trên receptor |3| (hay chọn lọc trên tim) như practolol, acebutolol, atenolol...do kém tác dụng trên |32 khí quản nên hạn chế được tai biến co thắt khí quản, kém tác dụng trên P2 của thành mạch nên ít ảnh hưởng đến sức cản ngoại biên, có lợi trong điều trị tăng huyết áp và không bộc lộ tác dụng cường a-adrenergic như co thắt mạch vành [11] Bảng : Tính chọn lọc tương đối của các thuốc chẹn P-adrenergic [11] Chất chẹn Ị3-adrenergic Khả nãng liên kết với receptor Metoprolol, acebutolol, alprenolol, atenolol, Betaxolol, celiprolol, esmolol p ,»> p 2 Propranolol, carteolol, penbutolol, pindolol, Timolol Pi = P2 Butoxamil P2 » > p, Các thuốc tan tốt trong lipid như propranolol, metoprolol, timolol... có thể qua được hàng rào máu não nên gây nhiều tác dụng không mong muốn trên thần kinh. Một vài thuốc chẹn ị3 khác như pinđolol, alprenolol, oxprenolol, acebutolol có hoạt tính cường giao cảm nội tại của cơ tim nên ngăn bớt được sự giảm nhịp tim. Đặc tính này có thê có lợi cho những bệnh nhân có rối loạn về chức năng nút xoang, dẫn truyền nhĩ thất và co bóp cơ tim. [33] [37][43] 3.3.2 Tác dụng không mong muốn • Chậm nhịp tim: các thuốc chẹn chọn lọc trên pị-adrenergic • Hen suyễn, ngạt mũi, hội chứng Raynaud: các thuốc tác dụng trên cả Pị và P2. • Buồn ngủ, chóng mặt, trầm cảm: hay gặp với các chất tan tốt trong lipid. •Rối loạn lipid máu: giảm HDL-cholesterol, táng triglycerid là điều kiện phát sinh và làm nặng thêm xơ vữa động mạch. Các chất ức chế cả a và [3thì ít ảnh hưởng hơn. • Làm giảm phân huỷ glycogen và ức chế tiết glucagon, kéo dài cơn hạ gluose máu do tăng tiết insulin. • Ngừng thuốc đột ngột có thể gây ra cơn tăng huyết áp kịch phát.[6][8][43] 3.3.3 Chỉ định - Tăng huyết áp nhẹ và vừa: là thuốc điều trị tăng huyết áp khá phổ biến. Thuốc dung nạp tốt. Hiệu quả khi tăng huyết áp do rối loạn thần kinh giao cảm như nhịp tim nhanh, thiếu máu cục bộ. Nên lựa chọn các thuốc tác dụng chọn lọc trên tim và ít tan trong lipid để hạn chế tác dụng phụ. • Rối loạn nhịp tim, đau thắt ngực. [37] 3.3.4 Chống chỉ định • Rối loạn lipid • Block nhĩ thất, nhịp chậm, suy tim sung huyết, phì đại thất trái • Hen phế quản, đái tháo đường hoặc đang dùng các thuốc ức chế MAO. [8 ][40] 3.4 Các thuốc chẹn a+P- adrenergic Gồm labetalol, carvedilol 3.4.1 Labetalol • Cơ chê tác dụng Labetalol là chất đầu tiên có tác dụng ức chế cả thụ thể a và P- adrenergic. Có bốn đồng phân lập thể của labetolol, mỗi đồng phân khác nhau về hiệu lực trên các receptor a và p. Thuốc dùng trong lâm sàng là một hỗn hợp của bốn đồng phân lập thể, có tác dụng chẹn a,+Pl+P2 và hoạt tính chủ vận vếu trên P2. Naoài ra, labetalol còn ức chế thu nạp NA ở tận cùng các thần kinh giao cảm. Khả năng ức chế p của labetalol bằng khoảng 1/3 propranolol, còn khả năng ức chế a chỉ bằng 1/10 của phentolamin, trong đó hiệu lực chẹn ị3 mạnh gấp 5 lần hiệu lực chẹn a. Thuốc làm giảm cả huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương. Cơ chế hạ huyết áp là do chẹn receptor ot| dẫn đến giãn cơ trơn động mạch, giãn mạch ,đặc biệt ở tư thế đứng. Chẹn ị3 làm ức chế kích thích phản xạ giao cảm ở tim. Thêm vào đó, hoạt tính giống thần kinh giao cảm nội tại của labetalol ở thụ thể ị3 cũng góp phần làm giãn mạch. Khi dùng ở liều thấp, tác dụng hạ áp của labetalol tương đương vói propranolol, trong khi ở liều cao tương đương với hỗn hợp propranolol và phenoxybenzamin. Nhịp tim không đổi hoặc giảm khôns đán2 kể và ngược vói propranolol, thuốc làm tăng tuần hoàn máu ở các chi. Đặc biệt, labetalol không làm biến đổi lượng lipid trong huyết tương. [3] [37] [40] • Tác dụng không mong muốn - Đáng chú ý nhất là hạ huyết áp tư thế, tuy nhiên chỉ gặp ở một số bệnh nhân. - Giảm khả năng tình dục và một số ảnh hưởng khác do tác dụng chẹn a và p như khó thở, ngạt mũi, hoa mắt, chóng mặt, nhức đầu, buồn nôn, khó chịu ở dạ dày...[3][40] • Chỉ định - Labetalol ức chế cả a và p nên làm giảm sức cản ngoại biên nhiều hơn các thuốc khác nên rất phù hợp để điều trị tãng huyết áp do ư tủy thượng thận, tăng huyết áp có kèm suy tim nhẹ, có dấu hiệu co mạch ngoại vi và nhịp chậm. [8 ] - Tiêm tĩnh mạch để điều trị các trường hợp tăng huyết áp nặng.[3] • Chông chỉ định - Mẫn cảm với bất cứ thành phần nào của thuốc - Hen phế quản, suy tim, shock do tim, nhịp tim chậm nhiều. [3] 3.4.2 Carvedilol Thuốc chẹn chọn lọc trên (X| và chẹn không chọn lọc trên (3. Tác dụng chẹn a, và p xảy ra trong cùng mức độ liều lượng. Carvedilol không có tác dụng chủ vận p mà chỉ có tác dụng yếu ổn định màng. Đặc biệt, carveđilol còn có khả năng chống oxy hoá, góp phần làm giảm tổn thương nội mô và giảm LDL-cholesterol. Carvediol được dùng để điều trị tăng huyết áp và suy tim xung huyết nhẹ hoặc vừa do thiếu máu cục bộ, bệnh cơ tim. Có thể kết hợp vói digitalis, lợi niệu và các thuốc ức chế ACE để làm giảm tiến triển của bệnh. [37] [40] [51] 4. CÁC THUỐC GIÃN MẠCH TRựC TIẾP Gồm: hydralazin, minoxidil, diazoxid, natri nitroprusiat Các thuốc này tác dụns trực tiếp trên các tế bào cơ trơn mạch máu gây giãn cơ, hạ huyết áp. Cơ chế tác dụng của các thuốc khác nhau: chúng có thể tạo ra oxyd nitric như natri nitroprussiat hay hoạt hoạt hoá các kênh kali như hydralazin,diaxoãcl, minoxidil. Trong thực tế, tất cả các thuốc giãn mạch trực tiếp đều gâv ra phản ứng bù trừ làm tăng nhịp tim nhanh phản xạ và tăng giữ muối nước bởi sự hoạt hoá hệ thần kinh giao cảm và hệ renin-angiotensin-aldosteron. Sự đáp ứng bù trừ nàv gây ra các tác dụng khônsi mong muốn như phù, đau đầu với cảm giác mạch đập, hồi hộp, cơn đau thắt ngực, cơn hồng da vận mạch. Vì vậy trong điều trị tăng huyết áp cần thiết phải phối hợp với các thuốc hạ áp khác để hạn chế được sự đáp ứng bù trừ đó như phối hợp với các thuốc chẹn [3 nhằm chặn tăng tần số tim, tăng co bóp cơ tim và tăng mức renin huyết tương. Hoặc phối hợp với các thuốc lợi tiểu để giảm giữ muối nước. [8 ] [11][50] 4.1 Hydralazin • Cơ chê tác dụng - Làm giãn trực tiếp cơ trơn mạch máu ngoại biên do hoạt hoá kênh K+ tăng dòng K+ vào tế bào gây gia tăng sự phân cực nên kìm hãm sự khử cực của tế bào làm giãn cơ trơn mạch máu, hạ huyết áp. - ức chế hoạt động của kênh Ca2+ ở cơ trơn mạch máu nên cũng gây giãn mạch, hạ huyết áp. Hydralazin làm giảm huyết áp vừa phải, từ từ và kéo dài, huyết áp tâm trương giảm nhiều hơn huyết áp tâm thu.[6][33] • Tác dụng không mong muốn - Thuốc có thể gây cơn hồng da vận mạch, nhức đầu. - Nhịp tim nhanh, hồi hộp, đau thắt ngực, giữ muối và nước do phản xạ bù làm giảm tác dụng của thuốc, liều cao có thể gây hội chứng lupus ban đỏ. - Tăng mức tiêu thụ oxy của cơ tim do tăng công cơ tim nên tăng khả năng gây đau thắt ngực ở bệnh nhân bị bệnh mạch vành do làm mất cân bằng giữa cung và cầu về oxy của cơ tim. - Rối loạn tiêu hóa [6 ][8][50] • Chỉ định - Điều trị tăng huyết áp vừa và nặng, đặc biệt khi có suy thận kèm theo. - Thuốc ít được dùng đơn thuần mà thường phối hợp với các thuốc hạ áp khác như chẹn p, clonidin, methyldopa để hạn chế phản xạ bù. - Do làm giảm sức cản ngoại vi, hydralazin còn dùng để điều trị suy tim, Thuốc còn cải thiện được chức năng tống máu của thất trái và làm tăng cung lượng tim, huyết áp và nhịp tim ít thay đổi.[6 ] [42] • Chống chỉ định - Suv mạch vành - Lupus ban đỏ [6 ] 4.2 Minoxidil • Cơ chê tác dụng Tương tự hydralarin nhưng làm giãn các tiểu động mạch mạnh hơn hydralazin, giảm cả huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương, giảm huyết áp khi nằm nhiều hơn khi đứng. Phản xạ bù mạnh hơn hỵdralazin, nên phối hợp với thuốc lợi niệu và các thuốc chẹn P-adrenergic.[8][42] • Tác dụng không mong muốn -Tương tự hydralazin nhưng nặng hơn - Tăng cân, rậm lông (khi dùng trên 4 tuần ). Lông phát triển nhiều ở mặt, -6 5 - tay chân, đặc biệt là ở phụ nữ có thể là do minoxidil hoạt hoá gen điều hòa protein chân tóc.[8 ] • Chỉ định - Điều trị tăng huyết áp nặng đã kháng các thuốc khác - Thay thế hydralazin khi suy thận, tăng huyết áp nặng không đáp ứng với hydralazin.[6 ] 4.3 Natri nitroprussiat • Cơ chê tác dụng Thuốc giải phóng ra NO kích thích enzym guanylat cyclase làm tăng guanin monophosphat (GMPv) dẫn đến khử phosphoryl chuỗi nhẹ của myosin gây giãn cơ trơn mạch máu[33][40] • Tác dụng - Giãn cả tĩnh mạch và động mạch nên giảm cả tiền gánh và hậu gánh, tác dụng hạ huyết áp nhanh và chỉ kéo dài từ 1 đến 10 phút. Thuốc hấp thu kém qua đường tiêu hóa nên phải tiêm tĩnh mạch. - Không ức chế giao cảm nên nhịp tim tăng, mặc dù lưa lượng tim không tăn2 - Lưu lượng thận và tốc độ lọc cầu thận được duy trì.[3] [6 ] • Tác dụng không mong muốn - Buồn nôn, nhức đầu, vã mồ hôi, nhìn mờ, hồi hộp, đánh trống ngực, đau bụng. - Natri nitroprussiat khi chuyển hóa giải phóng cyanid trong máu làm tích tụ cyanid gây nhiễm toan chuyển hóa.[3][6] • Chỉ định - Cơn tăng huyết áp khi cần giảm ngay huyết áp để phòns và hạn chế tổn thương ở cơ quan đích. Thuốc hấp thu kém qua đường tiêu hoá nên phải tiêm tĩnh mạch. - Phù phổi cấp, suy tim nặng, phình tách động mạch chủ trước khi phẫu thuật. [3] [8 ] 5. Phối hợp thuốc 5.1 Sự cần thiết phôi hợp thuốc trong điều trị tăng huyết áp • Bệnh tăng huyết áp thường phối hợp với các bệnh khác, đòi hỏi phải phối hợp trị liệu • Tăng hiệu quả điều trị do tác dụng hiệp đồng giữa các thuốc: việc phối hợp nhiều loại thuốc cho thấy khả năng làm giảm huyết áp nhiều hơn khi dùng đơn độc (gấp khoảng 2 lần). • Hạn chế tác dụng bất lợi của nhau • Tránh tác dụng không mong muốn do tăng liều khi dùng đơn tộ liệu. [6 ] 5.2 Các phối hợp có hiệu quả • Thuốc lợi niệu + chẹn Ị3: Tác dụng hiệp đồng, chẹn |3 làm giảm tác dụng cường aldosteron, kích thích hệ renin-angiotensin và hệ thần kinh giao cảm của thuốc lợi niệu. • Thuốc lợi niệu + ƯCMC/ chẹn thụ thể AT,: tác dụng hiệp đồng, ƯCMC hạn chê tác dụng cường aldosteron của thuốc lợi niệu • Chẹn kênh calci (DHP) + chẹn |3: chẹn ị3 làm giảm phản xạ tăng nhịp tim, cơn bốc hoả- nóng bừng mặt, hồi hộp đánh trống ngực của DHP • Chẹn kênh calci + ƯCMC: tác dụng hiệp đồng gây hạ huyết áp mạnh, tăng tác dụng bảo vệ tim, thận, vi mạch, giảm tác dụng phù ngoại vi do DHP. [8 ] [46] Ngoài ra có thể phối hợp thuốc chẹn a với Ị3, hoặc hai thuốc lợi niệu vói nhau. Khi phải phối hợp thuốc thứ 3 và thứ 4 cũng phải dựa trên nguyên tắc chọn các thuốc có cơ chế tác động khác nhau. Nhiều tác giả thường dùng lợi tiểu + chẹn |3 giao cảm sau đó thêm niíedipin, prazosin hoặc hydralarin; một số tác giả khác lại dùng catopril, nifedipin và hvdralarin cũng thấy tác dụng hạ áp gần giống nhau nhưng các thuốc ƯCMC tốt hơn cả. [36] B. THUỐC ĐÔNG Dược ĐlỂU TRỊ TẢNG HUYẾT ÁP 1. Các thành phần hoá học trong thuốc cổ truyền có tác dụng phòng trị bệnh tăng huyết áp • Các hợp chất alcaloid: alcaloid toàn phần trong dừa cạn, trong ba gạc (reserpin), trong lá sen (nuciíerin, nomuciferin, roemerin), trong bình vôi (Ltetrahvdropalmatin), trong hoàng liên, hoàng bá, vàng đắng. • Các hợp chất saponin triterpenic clemastosid trong uy linh tiên mà phần genyl là oleanolic aciđ, saponin tritecpenic trong ngưu tất có tác dụng giảm cholesterol. • Các hợp chất íìavonoid - Các isoílavonoid trong cát căn như daizein, daidzin, puerarin có tác dụng giãn động mạch cổ, động mạch đùi làm hạ huyết áp - Các hợp chất rutozit trong hoa hoè (rutin), trong bạc hà (diosmin) có hoạt tính vitamin p, có tác dụng làm giảm tính thấm, tính giòn của thành mạch do ức chế men hyaluronidase do đó làm giảm nguy cơ vỡ mạch máu, giảm xuất huyết nhất là xuất huyết não khi huyết áp tăng cao. • Các hợp chất coumarin: byak engelicol trong bạch chỉ,pseusedamin trong tiền hồ có tác dụng giãn động mạch vành, chống đau thắt ngực, có lợi cho các bệnh nhân tăng huyết áp kèm xơ vữa động mạch Mặc dù ngưòi ta đã biết một số thành phần hoá học trong vị thuốc có tác dụng hạ huyết áp song trên thực tế, đặc biệt là trong nhh vực V học cổ truyền người ta vẫn dùng các vị thuốc với các thành phần hoá học mang tính toàn phần.Tuy nhiên hiên nay trên thị trường cũng đã có một số chế phẩm chứa các thành phần hóa học được chiết tách phân lập từ dược liệu như viên Ginkko fort chứa Aavonoid chiết xuất từ bạch quả, viên Daílon chứa các ílavonoid chiết xuất từ vỏ cam, quýt có tác dụng làm bền mao mạch.[5] [19] 2. Các loại thuốc cổ truyền có liên quan đến phòng trị bệnh tăng huyết áp • Thuốc trấn kinh an thần - Thường dùng với trườns hợp thần kinh căng thẳng gây tăng huyết áp , đau đầu, mất ngủ, hoa mắt, chóng mặt. - Các vị thuốc: câu đằng, thiên ma, lạc tiên, ngải tượng, bá tử nhân, trắc bá nhân, viễn chí, vông nem... •Thuốc bình can hạ áp - Thường dùng trong các trường hợp cường can dương hoa mắt - Các vị thuốc: hạ khô thảo, cúc hoa, hoa hoè, mẫu lệ... •Thuốc dưỡng tâm an thần - Thường dùng trong các trường hợp : tâm quý, tâm hồi hộp, loạn nhịp, mất ngủ, đau đầu và tăng huyết áp - Các vị thuốc: đan sâm, thiên môn, mạch môn, hoàng tinh, ngọc trúc... •Thuốc thẩm thấp lợi niệu - Thường dùng với trường hợp: thận viêm, chức năng thận kém, viêm tiết niệu... dẫn đến tiểu đục, tiểu buốt hoặc phù nề mà tăng huyết áp. - Các vị thuốc: sa tiền tử, kim tiền thảo, long du thái, ngưu bàng tử, trạch tả... •Thuốc hoạt huyết hành khí - Thường dùng với các trường hợp huyết trệ, huyết hư, khí huyết lưu thông kém, tăng cholesterol và trigycerid máu. - Các vị thuốc: ngưu tất, uất kim , ích mẫu, cốt khí củ, nấm linh chi, actiso... • Thuốc thanh nhiệt - Thường dùng trong các trường hợp: can thận nhiệt, huyết nhiệt gây ra căng đầu, hoa mắt, tăng huyết áp. - Các vị thuốc: hoàng liên, hoàng bá, hoàng đằng... Trong y học cổ truyền người ta có thê dùng nhiều loại thuốc khác nhau để phối hợp trong điều trị tăng huyết áp, không nhất thiết tất cả các vị thuốc trong phương đều có tác dụng hạ huyết áp. Ví dụ, trong thiên ma câu đằng thang có câu đằng, cúc hoa, địa long có tác dụng hạ áp, trong kỷ cúc địa hoàng hoàn có mẫu đơn b ì , cúc hoa có tác dụng hạ áp. [16] [19] Phán 4: BÀN LUẬN 1. Về hoá sinh bệnh tăng huyết áp Đặc điểm nổi bật trong cơ chế hoá sinh bệnh tăng huyết áp là sự tham gia của nhiều yếu tố. Có ba cấp kiểm soát huyết áp động mạch: cấp cao nhất là hệ thần kinh giao cảm điều hoà nhanh huyết áp thông qua điều khiển việc tiết các chất dẫn truyền thần kinh noradrenalin và adrenalin từ tuỷ thượng thận và tận cùng các tế bào thần kinh, gây ra đáp ứng thông qua hệ thống receptor adrenergic. Ở cấp khu vực, thận điều hoà huyết áp dài hạn thông qua hệ thống Renin-AngiotensinAldosteron và tái hấp thu muối nước. Còn ở cấp tế bào, huyết áp được kiểm soát thông qua hộ thống kênh calci, hoặc các yếu tố từ nội mạc như endothelin, nitric oxyd, prostaglandin, bradykinin, các peptid bài niệu natri-tâm nhĩ. Giữa các cấp đó lại có sự tác động qua lại lẫn nhau khiến cho cơ chế bệnh sinh của tăng huyết áp rất phức tap, không thể xác đinh đươc chính xác nguyên nhân gây bênh (90-95% trường hợp). Bên cạnh các ván đề được làm sáng tỏ có liên quan đến tăng huyết áp, còn nhiều vấn đề đane được nghiên cứu. Trong đó đáng chú ý nhất là yếu tố di truyền được biểu hiện thông qua gen. Đã có những bằng chứng về vai trò của di truyền trong tăng huyết áp như người da đen có tỷ lệ tăng huyết áp cao và nặng hơn các chủng tộc khác hay con cháu của những bệnh nhân tăng huyết áp tuy có huyết áp bình thường, vẫn có những thể hiện như dễ tăng nhịp tim và huyết áp mỗi khi có stress, tăng nồng độ noradrenalin huyết tương, tăng tiết noradrenalin khi có stress tinh thần hoặc thậm chí khi luvện tập, tăng nhạy cảm noradrenalin tiêm vào (qua huyết á p ). Đặc biệt người ta tìm thấy sự thay đổi về vận chuyển Na+-Ca2+qua màng tế bào của các bệnh nhân tăng huyết áp và khuyết tật cũng có thể thấy ở thân nhân của họ (huyết áp bình thường). Trong tương lai nếu làm sáng tỏ được cơ chế di truyền trong tăng huyết áp có thể sẽ mở ra một hướng đi mới trong việc xây dựng một phương pháp điều trị tận gốc bệnh này. 2. v ề các thuốc điều trị tăng huyết áp 2.1 Về cơ chê của các thuốc điều trị tăng huyết áp Tất cả các thuốc điều trị tăng huyết áp đều nhằm làm giảm cung lượng tim, đặc biệt là làm giãn các tiểu động mạch, giảm sức cản ngoại vi để làm giảm huyết áp. Mỗi nhóm thuốc có cơ chế tác dụng riêng nhưng nhìn chung tất cả các thuốc điều trị tăng huyết áp đều tác dụng theo bốn cơ chế chính sau: • ức chế hoạt độns của hệ thần kinh giao cảm làm giảm sức co bóp cơ tim, giảm tần số tim, kết quả làm giảm cung lượng tim. Ngoài ra còn giảm sự kích thích co các tiểu động mạch dẫn đến giảm sức cản ngoại vi, hạ huyết áp. • Giãn trực tiếp các tiểu động mạch bằng cách ngăn cản hoạt động của ion calci trong các sợi cơ trơn thành mạch hay giải phóng NO là chất giãn mạch thông qua hoạt hoá AMPv. • Cản trở hoạt động của hệ renin-angiotensin-aldosteron • Tăng đào thải muối và nước để giảm thể tích dịch ngoại bào, hạ huyết áp thông qua ức chế tái hấp thu muối nước ở thận. 2.2 Về ưu nhược điểm của từng nhóm thuốc Nếu xét trên phương diện quan trọng nhất đối với các thuốc điều trị tăng huyết áp là ít tác dụng không mong muốn và dễ phù hợp với các bệnh lý khác kèm theo như bệnh thận, đái tháo đường, suy tim, bệnh mạch vành, rối loạn lipid máu, bệnh gut... thì đứng đầu là các thuốc ƯCMC, sau đó là các thuốc chẹn Ca2+ (trừ niíedipin, diltiazem, verapamil có thể gây suy tim), các thuốc chẹn kênh Ca2+ hơn hẳn các thuốc ƯCMC khi tăng huyết áp nặng cần cấp cứu hoặc khi kèm các chứng đau thắt ngực do co thắt. Đặc biệt, hai nhóm thuốc này còn góp phần cải thiện chất lượns cuộc sống cho bệnh nhân (ít gây mệt mỏi, ít ảnh hưởng đến chức năng tình dục, trí nhớ, mất ngủ). Hiệu quả sẽ còn tốt hơn khi phối hợp hai nhóm thuốc này do cả hai đều không gây tác dụng xấu trên thần kinh trung ương, đều tác dụng ở ngoại vi, đều tạo ảnh hưởng có lợi cho chức năng thận và khống gây rối loạn chuyển hoá lipid, glucose, acid uric. Trong hai nghiên cứu so sánh, liệu pháp đầu tiên dùng ƯCMC hoặc ức chế thụ thê AT| của An cho thấy làm giảm protein niệu tốt hơn so với các loại khác. Nghiên cứu kiểm soát đa giả dược cho thấy giảm rõ protein niệu và làm chậm tiến triển tổn thương thận ở cả bệnh thận không do đái tháo đường và bệnh thận do đái tháo đường type 1 bằng ƯCMC và bệnh thận do đái tháo đường type 2 bằng ức chế thụ thể AT2. Còn ƯCMC và ức chế thụ thể AT| có tác dụng như nhau hay không trên tiến triển của tổn thương thận ở bệnh thận do đái tháo đường typel và bệnh thận do đái tháo đườns type2 cũng như có tốt hơn các thuốc chẹn ị3 trong việc phòng ngừa các biến cố tim mạch vẫn chưa được kiểm chứng. Các thuốc lợi niệu và thuốc chẹn ị3 đã rất quen thuộc trong điều trị bệnh tăng huyết áp. Lợi niệu có ưu thế là giá cả phải chăng, hơn hẳn các thuốc ƯCMC khi có giữ muối nặng do bệnh thận hoặc suy tim ứ đọng kèm theo. Chẹn p lại có ưu thế khi tăng huyết áp có kèm theo bệnh mạch vành, chứng * nhịp tim nhanh, hội chứng tăng động, cường giao cảm hay lo âu. Tuy nhiên cả lợi niệu và chẹn p đều có vấn đề với kiểm soát đái tháo đường, đều gây rối loạn lipid máu khi sử dụng kéo dài. Riêng lợi niệu còn làm nặng thêm bệnh gut còn chẹn Ị3 lại thúc đẩy suy tim ứ đọng, bệnh hô hấp như hen phế quản. Ngoại trừ các chỉ đinh mang tính bắt buộc, một số thuốc có thể được chọn lựa một cách logic cho các lý do khác nhau. Chẳng hạn, khi áp dụng đơn trị liệu, dùng lợi tiểu hay chẹn kênh calci có thể làm hạ huyết áp ở bệnh nhân lớn tuổi tốt hơn dùng ƯCMC hay chẹn p, và dùng chẹn a làm giảm triệu chứng ở người có bệnh lý tiền liệt tuyến. Một số chống chỉ định như tuyệt đối không dùng các thuốc ƯCMC và ức chế thụ thể AT| cho phụ nữ có thai. Thận trọng khi chỉ định một số thuốc thường sâv ra tác dụng phụ nhưng không cấm dùng nếu các bệnh nhân có chỉ định phải dùng thuốc đó và nếu bệnh nhân được theo dõi cẩn thận. Nắm rõ ưu nhược điểm của từng loại thuốc sẽ giúp lựa chọn thuốc hợp lý, phù hợp với mức độ, từng thể bệnh tăng huyết áp cụ thể nhằm mang lại hiệu quả điều trị cao nhất. -72- Phán 5: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 1. Kết luận • Tăng huyết áp thực sự là một "bệnh lý không đồng nhất" bởi sự tác động chồng chéo của nhiều cơ chế khác nhau. Chính điều đó gây khó khăn cho việc xác định chính xác cơ chế của bệnh. Hóa sinh về bệnh tăng huyết áp cho ta hiểu một phần về cơ chế tăng huyết áp và thuốc điều trị. • Các công trình nghiên cứu trên thế giới cho đến nay đều thống nhất rằng bệnh tăns huyết áp nguyên phát không tự khỏi được, cần phải được điều trị. Do vẫn chưa xác định được chính xác nguyên nhân gây ra bệnh tăng huyết áp nên không có một phương pháp điều trị cơ bản nào. Các thuốc đang được dùng hiện nay để điều trị tăng huyết áp kể từ các thuốc kinh điển như reserpin đến các thuốc mới nhất như catopriỊ telmisartan đều chỉ chữa triệu chứng, nghĩa là chỉ làm giảm huyết áp xuống, nếu ngừng thuốc bệnh lại tiến triển xấu. Vì vậy, một yêu cầu cơ bản được đặt ra là phải điều trị liên tục, thậm chí suốt đời. • Trên thị trường hiện nay có tới hơn 200 thuốc điều trị bệnh tăng huyết áp. Mỗi thuốc lại cơ chế, tác dụng, ưu nhược điểm riêng. Vì vậy cần phải lựa chọn và phối hợp thuốc hợp lý, phù hợp với từng mức độ, từng thể tăng huyết áp, để mang lại hiệu quả điều trị và hạn chế tối đa các tác dụng không mong muốn gây ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống cho người bệnh. • Các yếu tố môi trường như chế độ dinh dưỡng, béo phì, nghề nghiệp, rượu, bia, thuốc lá...đóng vai trò quan trọn? trong bệnh tăng huyết áp, có thể gây nguy cơ làm nặng thêm bệnh. Vì vậy, bên cạnh việc điều trị bằng thuốc , cần phải có chế độ dinh dưỡng và luyện tập hợp lý, kiêng các chất kích thích ảnh hưởng xấu đến bệnh. • Các thuốc đông dược có ưu điểm là rẻ tiền, dễ kiếm và ít độc hại và có hiệu quả lâu dài đối với bệnh tăng huyết áp. Vì vậy, nên kết hợp giữa các thuốc tây y với các thuốc y học cổ truyền nhằm nâng cao hiệu quả điều trị. 2. Đề xuất • Tiếp tục nghiên cứu về cơ chế bênh sinh của tăng huyết áp đặc biệt ở mức độ dưới tế bào nhằm làm sáng tỏ nguyên nhân và cơ chế của bệnh để từ đó xây dựng một phương pháp điều trị và tìm kiếm các thuốc mới có khả năng điều trị hoàn toàn bệnh tăng huyết áp. • Các xí nghiệp dược phẩm trong nước phải tích cực đầu tư dâv truyền công nghệ hiện đại để sản xuất các thuốc điều trị tăng huyết áp, đặc biệt là các thuốc mới như ƯCMC, chẹn kênh calci nhằm hạ giá thành sản phẩm, đáp ứng nhu cầu về thuốc cho đại đa số nhân dân. • Đẩv mạnh nghiên cứu, chiết xuất các hoạt chất từ dược liệu có tác dụng điều trị tăng huyết áp rồi sản xuất dưới các dạng bào chế thuận tiện cho sử dụng như viên nén, viên hoàn, ruợu thuốc... TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT 1. A.Foumier. Người dịch : B.s Hoàng Viết Thắng, PTS Huỳnh Văn Minh (2002), Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị tăng huyết áp, Nhà xuất bản Y học, tr 185-193, [1] I. Bộ Y tế- Vụ khoa học và đào tạo (2005), Hóa sinh học (Sách dùng đào tạo dược sĩ đại học), Nhà xuất bản Y học, tr 482- 483, [ 2] 3. Bộ V tế (2002), Dược thư quốc gia Việt Nam, [3] 4. Đào Đại Cường (2005), Một sô chuyên đề dược lý học, Nhà xuất bản Y học, tr 259-269, [4] 5. GS.TSKH Đái Duy Ban (2005), Các hoạt chất tự nhiên phòng và chống các bệnh hệ tim mạch, Nhà xuất bản Y học, tr 5-31, [5] 6 . GS Phạm Tử Dương (1999), Thuốc tim mạch, Nhà xuất bản Y học, tr 241-301, [6 ] 7. GS Thạch Nguyễn (2001), Một sô vấn đề cập nhật trong chẩn đoán và điều trị tăng huyết áp, Nhà xuất bản Y học, tr 200-201, [7] 8 . GS Nguyễn Huy Dung (2000), Điều trị bệnh tăng huyết áp tiên phát, Nhà xuất bản Y học, tr 51-104. 187-198, [8 ] 9. GS - BS Nguyễn Huy Dung (1999), Phòng và điều trị hiệu quả bệnh tim mạch, Nhà xuất bản Phụ nữ, tr 60 -63, [9] 10. GS Phạm Tử Dương (2001), Bệnh tăng huyết áp, Nhà xuất bản Y học, tr 64-80, [10] II. GS .TS Nguyễn Xuân Thắng (2003), Hoá sinh dược /v phân tử, Nhà xuất bản Khoa học kỹ thuật, tr 11-13. 124-126. 203-205. 249-254, [ 11] 12. GS Bùi Tuấn Anh, Phạm Thị Nga (2004), Cấu trúc tể bào, http://vietsciencesl.free.fr/vietscience/giaokhoa/biology/sinhhocdaicuong/chu onglcautructebao.htm [ 12 ] 13. Hội tim mạch học Việt Nam (2006), Khuyên cáo về các bệnh lý tim mạch & chuyển hóa giai đoạn 2006-2010, Nhà xuất bản Y học, tr 1-36, [13] 14. J.P.Borel, Ph. Gillery, Mexposito. Người dịch: Hoàng Văn Sơn (2006), Hoá sinh cho thầy thuốc lâm sàng- Cơ chế phân tử và hóa học vê căn nguyên của bệnh, Nhà xuất bản Y học, tr 115- 135,[14] 15. J.H. Green (2001), Sinh lý học lâm sàng cơ sở, Nhà xuất bản Y học, tr 46- 73, [15] 16. Nhiều tác giả (2003), 500 bài thuốc hay chữa bệnh cao huyết áp , Nhà xuất bảnY học, [16] 17. Nguyễn Đình Đạo (2006), Đánh giá tác dụng của trà tan Casotan trên lâm sàng, Y học thực hành, số 5, tr 55-57, [17] 18. PGS.TS Nguyễn Phú Kháng (2001), Lâm sàng tim mạch, Nhà xuất bản Y học, tr 425- 487, [18] 19. PGS.TS Phạm Xuân Sinh (2001), Thuốc cổ truyền phòng và trị bệnh tăng huyết áp, Nhà xuất bản Y học, tr 19- 23, [19] 20. PGS.TS Nguyễn Xuân Thắng (2002), Receptor màng tế bào và tác dụng của thuốc, Nhà xuất bản Y học, tr 191- 217. 30]- 308,[20] 21. PGS.TS Nguyễn Văn Kinh (2005), Gen trị liệu- Phương pháp chữa bệnh bằng gen, Nhà xuất bản Y họcẬĩ 73,[21] 22. Phan Hà Sơn dịch (2004), Bệnh cao huyết áp- Wang Sung Quing, Nhà xuất bản Hà Nội, tr 15- 17,[22] 23. Sách dịch (2005), Nguyên lý y học nội khoa Harrison, Nhà xuất bản Y học, tập 1, tr 629- 635,[23] 24. Sách dịch (2001), Nguvên lý y học nội khoa Harrison, Nhà xuất bản Y học, tập 3, tr 298- 328,[24] 25. Sách dịch (2004), Các nguyên lý Vhọc nội khoa Harrison, Nhà xuất bản Y học, tập 4, tr 410-413,[25] - 76 - 26. Trường Đại học Y Hà nội- Bộ môn sinh lý học (2005), Bài giảng bệnh học nội khoa, Nhà xuất bản Y học, tr 108- 109,[26] 27. Trường Đại học Y Hà nội- Bộ môn sinh lý học (2006), Sinh lý học, Nhà xuất bản Y học, tập 1, tr 206- 207,[27] 28. Trường Đại học Dược Hà nội- Bộ môn hóa sinh- Vi sinh (2001), Hoá sinh 1- Lý thuyết hóa sinh và cấu trúc, tr 174- 175,[28] 29. Trường Đại học Dược Hà nội- Bộ môn Dược lâm sàng (2003), Bài giảng bệnh học, tr 85- 89,[29] 30. TS.DS Trần Thị Thu Hằna (2006), Dược lực học, Nhà xuất bản Phương Đông, tr 488- 504,[30] 31. Trường Đại học Y Hà nội- Bộ môn Miễn dịch sinh lý bệnh (2004), Sinh lý bệnh học, Nhà xuất bản Y học, tr 338- 349,[31] 32. Trường Đại học Dược Hà nội- Bộ môn Dược lý (2005), Dược lý học, tập 1, tr 150- 152. 164-172, [32] 33. Trường Đại học Dược Hà nội- Bộ môn Dược lý (2004), Dược lý học, tập 2, tr 40-48, 52-84,[33] 34. TS.BS Nguyễn Thị Chính (2000), Bệnh tăng huyết áp và những biến chứng, Nhà xuất bản Y học, tr 14. 39-42, [34] 35. Trường Đại học Y Hà nội- Bộ môn sinh lý học (2000), Sinh lý học, Nhà xuất bản Y học, trl3- 20, 116-118,[35] - 77 - TIẾNG ANH 36. Antonio Salvetti and Lorenzo Ghiadoni (2006), Thiaiid diuretics in the treament of hypertensiơn, http://jasn.asnjoumals.org, [36] 37. Charles Spencer and Gregory Lip (1999), Hypertension- (2) Antihypertensive drugs, http://www.pjonline.com, [37] 38. Jerome p. Kassirer (1991), Current therapy in International medicine, B.c. Decker, page 1129- 1159, [38] 39. Julienne K. Kirk, pharm. D (1999), Angitensin II receptor antagonists : Their place in therapy, http://www.aafp.org[39] 40. KD Tripathi (2003), Essentials of medical pharmacoỉogv, Jaypee, page 102-108.131. 156- 163. 298- 299.445-447.503- 518, [40] 41. Lionel H.Opie (1999), Angiotensin converting enzym inhỉbitors : The advance continues, The Rustica Press, page 1- 18. 43- 46. 91-92,[41] 42. Lionel H.Opie (2001), Drug/or heart, W.B Saunder company in the ư s of America, page 108- 119.127- 150. 188-218,[42] 43. Lemenel Tefera (2007), Toxicitỵ, Beta- Blocker, http://www.emedicine.com, [43] 44. Long Philipps, Cass mayer (1993), A nusing process approach, Mosby, page 733- 740,[44] 45. Norman K. Hollenberg (1998), Atlas of heart disease- Hypertension : Mechanism and therapy, Blackwell Sience, page 3.1- 3.17,[45] 46. Neil.s. Skolnik, Jonathan D.Berk, Mathew ơark (2000), Combination antihypertensive drugs: Recommendatỉonsfor use, http://www. aafp.org, [46] 47. Netpharmacology (1998), Calcium chaneỉ blockers, http://lysine.pAiarm.utah.edu,[47] 48. Pharmacorama Charter (2006), Endotheỉins and antagonists, http://www. pharmacorama.com,[48] 49. Pharmacorama Charter (2006), Nitrìc oxyd, http:// www.pharmacorama.com,[49] - 78 - 50. Richard E. Klabunde, ph.D (2007), Direct acting vasodilators, http:// cvpharmacology.com, [50] 51. Saul Nurko (2004), Selectỉng antihypertensive drugs in chronic kidney disease, http://www.clevelandclinic.org, [51] 52. Sigma-Aldrich (20070, Calcium chanel structure, http://www.signalaldrich.com,[52] 53. Speedel (2007), Endothelin receptor and antagonist, http://www.speedeỉ.com,[53] 54. Wikipedia (2007), Voltage-dependent calcium channel, http://en.wikipedia.org,[54] 55. Wikipeđia (2007), Adrenergic receptor, http://en. Wikipedia.org,[55] Phụ lục 1 PHÁC ĐỔ ĐIỂU TRỊ TẢNG HUYẾT ÁP CỦA JNC-VI Cải thiện lối sống I Không đạt được đích điều trị tăng huyết áp (< 140/90mmHg) ([...]... Hypertension): là tăng huyết áp không rõ nguyên nhân Còn gọi là tăng huyết áp chủ yếu hay gặp (Essential Hypertension) hay tăng huyết áp tự phát (ỉdiopathie Hypertension) -Tăng huyết áp thứ phát (Secondary hypertension): là tăng huyết áp xác định được nguyên nhân gây ra [18] 4 Phân độ tăng huyết áp 4.1 Theo chỉ sô tăng huyết áp Bảng 1.1: Bảng phân độ THA của WHO/ISH 1999 (Tuổi >18) Độ tăng huyết áp Huyết áp tâm... mạch về tim, tăng lưu lượng máu về tim, tăng lưu lượng tim và tăng huyết áp [27] Huyết áp có liên quan trực tiếp tới lượng Na+ đưa vào cơ thể Bằng chứng là những dân tộc không có tập quán ăn mặn thì tỷ lệ mắc bệnh cao huyết áp thấp và chỉ có bệnh cao huyết áp do tuổi tác Những người kém bài tiết Na+ (khoảng lmmol Na+/ ngày) thì huyết áp trung bình tăng rõ so với nhóm chứng, mặc dù bệnh tăng huyết áp. .. tăng huyết áp, nhiều ván đề còn chưa được sáng tỏ song cũng có một số văn đề đã được khẳng định về sự liên quan đến tăng huyết áp, trong đó nổi bật nhất là ba vấn đề về hóa sinh có liên quan mật thiết đến cơ chế tác dụng của các thuốc điều trị cao huyết áp đang được sử dụng hiện nay: - Hóa sinh về thận: quan trọng nhất là vai trò của hệ thống ReninAngiotensin- Aldosteron - Hóa sinh về calci: liên quan. .. truyền thần kinh, tham gia vào quá trình đông máu và nhiều quá trình khác [2] Đặc biệt, ion calci liên quan nhiều đến cơ chế bệnh sinh của tăng huyết áp, xảy ra trên 1/3 số bệnh nhân cường tuyến cận giáp và tổn thương nhu mô thận do sỏi và calci hoá thận Tăng calci trong tế bào bạch cầu đã được thông báo ở một số bệnh nhân tăng huyết áp trong một vài trường hợp, tăng huyết áp biến mất khi hạ được nồng... mạch chủ, tăng thể tích dịch trong lòng mạch máu, viêm nút quanh động mạch, tăng kali máu E Không rõ nguyên nhân - Tăng huyết áp vô căn: chiếm 92-94% trong số tăng huyết áp - Tăng huyết áp ờ bệnh nhân nhiễm độc thai nghén - Tăng huyết áp ở bệnh nhân porphyrin niệu cấp tính từng đợt Trong thực tế lâm sàng, người ta sử dụng cách phân loại đơn giản hơn để ứng dụng tiện lợi hơn: - Tăng huyết áp tiên phát... gây tăng huyết áp và cho đên nav người ta vẫn chưa hiểu được đầy đủ nguyên nhân gây tăng huyết áp trons 90-95% trường hợp của bệnh Vì vậy, hậu quả là phần lớn các trường hợp được chữa không đặc hiệu, các thuốc chữa tăng huyết áp tuy có rât nhiều loại nhưng đơn thuần chỉ là chữa tộ về mặt triệu chứng Trong hơn 30 năm trở lại đâv, có rât nhiều công trình nghiên cứu về nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh. .. từ 18 tháng đến 5 năm, có số đo huyết áp thấp hơn và trong tuơng lai tỷ lệ mắc bệnh cao huyết áp cũng thấp hơn so với nhóm người tiêu thụ Na+không hạn chế Khi những bệnh nhân cao huyết áp hạn chế lượng muối ăn thì huyết áp của họ cũng giảm, tuy nhiên hạn chế nghiêm ngặt tiêu thụ muối có thể gây ra hạ huyết áp đột ngột [31] Vai trò của lượng muối ăn vào vói tăng huyết áp được biểu hiện trong sơ đồ sau:... Na* đưa vào cao Giảm các hormon bài Natri {I Renin-Angiotensin t = í> mạch đi ra của thận ĩ> Tăng phân số lọc Tăng thể tích dịch ngoại bào Hình 2.1: Vai trò của lượng Na+đưa vào với tăng huyết áp [45] Tuy nhiên chỉ cổ 60% số bệnh nhân tăng huyết áp là có liên quan rõ rêt với lương muối ăn vào, với bệnh cường aldosteron tiên phát, hẹp động mạch thận hai bên, bệnh nhu mổ thận hoặc tặng ,huyết áp vô căn... máu, chụp bể thận bằng thuốc tĩnh mạch Những xét nghiệm trên cùng với các xét nghiệm khác (siêu âm tim, chụp cắt ỉ(fp ) giúp chẩn đoán và tiên lượng tăng huyết áp [18] [24] Phán^:/ HÓA SINH BỆNH TẢNG HUYẾT ÁP Có rất nhiều hệ thống liên quan đến điều hòa huyết áp động mạch như hệ thần kinh giao cảm, thậrụ các hormon, mạch máu, và tổng hợp các hệ thống trên ảnh hưởng lẫn nhau Chính điều đó gây khó khăn...3 Phân loại tăng huyết áp theo nguyên nhân Hiện nay tồn tại một số bảng phân loại, các nhóm bệnh chủ yếu gây tăng huyết áp hầu như thống nhất, chỉ khác nhau chút ít về từng bệnh chi tiết trong mỗi nhóm Sau đây là bảng phân loại của G.H.William 1987: I Tăng huyết áp hiệu sỏ (tăng huyết áp đơn độc tâm thu hoặc tâm trương) A Giảm đàn hồi của động mạch chủ B Tăng thể tích tống máu : do ... tiêu: > Tổng quan vấn đề hóa sinh liên quan đến bệnh tăng huyết áp > Tổng quan liên quan hóa sinh bệnh tăng huyết áp thuốc điều trị > Những vấn đề cần thiết việc sử dụng thuốc điều trị tăng huyết. .. tăng huyết p .68 Các loại thuốc cổ truyền có liên quan đến phòng trị bệnh tăng huyết p 70 Phần 4: BÀN LUẬN Về hóa sinh bệnh tăng huyết áp 70 Về thuốc điều trị tăng huyết áp ... lựa chọn thuốc điều trị tăng huyết áp hợp lý nhằm đạt mục đích mang lại hiệu điều trị cao mà gây tác dụng có hại Trên sở đó, đề tài "Tổng quan hóa sinh bệnh tăng huyết áp thuốc điều trị" với