Tổng quan hóa sinh về receptor của GLP 1 và tiềm năng trong phát triển thuốc điều trị đái tháo đường typ 2

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LÊ THỊ OANH TỔNG QUAN HÓA SINH VỀ RECEPTOR CỦA GLP-1 VÀ TIỀM NĂNG TRONG PHÁT TRIỂN THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2018 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LÊ THỊ OANH MÃ SINH VIÊN: 1301313 TỔNG QUAN HÓA SINH VỀ RECEPTOR CỦA GLP-1 VÀ TIỀM NĂNG TRONG PHÁT TRIỂN THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Nguyễn Xuân Bắc Nơi thực hiện: Bộ môn Hóa sinh HÀ NỘI - 2018 LỜI CẢM ƠN Trong thời gian thực khóa luận tốt nghiệp mơn Hóa sinh, tơi nhận nhiều lời bảo, động viên, khích lệ giúp đỡ tận tình từ thầy cơ, gia đình bạn bè Với lòng biết ơn chân thành sâu sắc nhất, xin gửi lời cảm ơn tới TS Nguyễn Xuân Bắc, thầy tận tâm hướng dẫn, bảo tơi, đóng góp ý kiến để tơi hồn thiện khóa luận cách tốt Tơi xin gửi lời cảm ơn tới ThS Nguyễn Thị Mai Hương, cô người hướng dẫn ngày đầu thực khóa luận Thầy khơng dạy cho phương pháp nghiên cứu khoa học hiệu mà mở tơi niềm đam mê nghiên cứu Hóa sinh Tơi xin gửi lời cảm ơn tới thầy giáo mơn Hóa sinh, trường đại học Dược Hà Nội Các thầy cô tạo điều kiện thuận lợi để thực khóa luận Cuối cùng, tơi xin cảm ơn gia đình, bạn bè, người ln động viên, giúp đỡ tôi, tiếp thêm sức mạnh để vượt qua khó khăn suốt thời gian thực khóa luận Trân trọng cảm ơn! Hà Nội, ngày 17 tháng năm 2018 Sinh viên Lê Thị Oanh MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC HÌNH VẼ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN VỀ RECEPTOR CỦA GLP-1…………………….2 1.1 Cấu trúc GLP-1R 1.2 Các vị trí biểu GLP-1R thể 1.3 Tổng quan GLP-1 1.3.1 Sinh tổng hợp, tiết chuyển hóa GLP-1 1.3.2 Cấu trúc hóa học GLP-1 1.3.3 Tác dụng sinh học GLP-1 1.4 Sự tương tác GLP-1R với GLP-1 1.4.1 Giai đoạn 1: Sự tương tác - liên kết GLP-1 với vùng NTD GLP1R 10 1.4.2 Giai đoạn 2: Sự tương tác - liên kết GLP-1 với vùng xuyên màng GLP-1R 13 1.5 Sự truyền tín hiệu thơng qua GLP-1R 14 1.6 Sự điều hòa đáp ứng GLP-1R 18 1.6.1 Sự giải nhạy cảm receptor 18 1.6.1.1 Sự giải nhạy cảm tương đồng GLP-1R 18 1.6.1.2 Sự giải nhạy cảm chéo GLP-1R 20 1.6.2 Sự nhập bào GLP-1R 21 CHƯƠNG TỔNG QUAN VỀ CÁC HƯỚNG PHÁT TRIỂN THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP TÁC DỤNG TẠI GLP-1R………………….22 2.1 Các thuốc chủ vận peptid GLP-1R 22 2.1.1 Exenatid 22 2.1.1.1 Cấu trúc hóa học 23 2.1.1.2 Tác dụng sinh học thuốc 23 2.1.2 Liraglutid 26 2.1.2.1 Cấu trúc hóa học 26 2.1.2.2 Tác dụng sinh học 26 2.1.3 Albiglutid 27 2.1.3.1 Cấu trúc hóa học 28 2.1.3.2 Tác dụng sinh học 28 2.1.4 Dulaglutid 28 2.1.4.1 Cấu trúc hóa học 29 2.1.4.2 Tác dụng sinh học 29 2.1.5 Lixisenatid 30 2.1.5.1 Cấu trúc hóa học 30 2.1.5.2 Tác dụng sinh học 30 2.1.6 Semaglutid 31 2.1.6.1 Cấu trúc hóa học 31 2.1.6.2 Tác dụng sinh học 32 2.2 Các chất phân tử lượng nhỏ tác dụng GLP-1R 32 2.2.1 Các chất chủ vận phân tử lượng nhỏ GLP-1R 33 2.2.1.1 Quinoxalines 33 2.2.1.2 Boc-5 34 2.2.1.3 Thiophenes 35 2.2.2 Cơ chế truyền tín hiệu chất phân tử lượng nhỏ tác dụng GLP1R 35 2.2.2.1 Xu hướng điều chỉnh dị lập thể 35 2.2.2.2 Xu hướng chọn lọc chức 36 CHƯƠNG BÀN LUẬN 37 3.1 Bàn luận cấu trúc, chức năng, đường truyền tín hiệu điều hòa đáp ứng GLP-1R 37 3.2 Bàn luận hướng phát triển thuốc điều trị đái tháo đường typ tác dụng GLP1R 40 3.2.1 Bàn luận thuốc chủ vận peptid GLP-1R 40 3.2.1.1 Về cấu trúc, tác dụng sinh học, lợi ích nguy thuốc chủ vận GLP-1R peptid điều trị đái tháo đường typ 40 3.2.1.2 Vai trò thuốc chủ vận GLP-1R phác đồ điều trị đái tháo đường typ 43 3.2.1.3 So sánh thuốc chủ vận GLP-1R (GLP-1RA) với nhóm thuốc điều trị đái tháo đường typ khác 44 3.2.2 Bàn luận hướng phát triển thuốc phân tử lượng nhỏ tác dụng GLP-1R 46 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 47 Kết luận .47 Đề xuất 47 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu Tiếng Anh Tiếng Việt American Association of Clinical Hiệp hội chuyên gia Nội Tiết lâm Endocrinologists sàng Hoa Kỳ ADA American Diabetes Association Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ ADP Adenosine diphosphate Adenosin diphosphat Aib Alpha-aminoisobutyric acid Acid alpha-aminoisobutyric AC2933 Diabetes Management Thử nghiệm đánh giá hiệu cải thiện for Improving Glucose Outcomes glucose huyết đái tháo đường AMPv Cyclic adenosine monophosphate Adenosin monophosphat vòng AP-2 Adaptor protein-2 Adaptor protein-2 ATP Adenosine triphosphate Adenosin triphosphat c-src Tyrosine kinase src Tyrosin kinase src DPP-4 Dipeptidyl peptidase-4 Dipeptidyl peptidase-4 DPP4i DPP-4 inhibitors Thuốc ức chế enzym DPP-4 European Association for the Hiệp hội nghiên cứu Đái tháo đường Study of Diabetes Châu Âu ECL Extracellular loops Vòng lặp ngoại bào GLP-1R EGFR Epidermal growth factor receptor AACE AMIGO EASD Receptor yếu tố tăng trưởng nội mạc Exchange protein directly Protein trao đổi hoạt hóa activated by cAMP AMPv Extracellular-signal-regulated Kinase điều khiển tín hiệu ngoại bào kinase and Ex-4 Exendin-4 Exendin-4 FDA Food and Drug Administration FPG Fasting plasma glucose Glucose huyết lúc đói GLP-1 Glucagon-like peptide-1 Glucagon-like peptide-1 GLP-1R Glucagon-like peptide-1 receptor Receptor GLP-1 GLP-1RA GLP-1R agonist Chất chủ vận GLP-1R Epac2 ERK1/2 Cục quản lý Thực phẩm Dược phẩm Hoa Kỳ GLP-2 Glucagon-like peptide-2 Glucagon-like peptide-2 GLUT2 Glucose transporter Glucose transporter GRK G protein-coupled receptor kinase kinase receptor gắn với protein G hGLP-1R Human GLP-1R GLP-1R người ICL Intracellular loops Vòng lặp nội bào GLP-1R IDF International Diabetes Federation Liên đoàn Đái tháo đường Quốc tế IRS-2 Insulin receptor substrate-2 Chất receptor insulin Liraglutid Effect and Action in Thử nghiệm đánh giá tác dụng Diabetes hiệu liraglutid NEP Neutral endopeptidase Neutral endopeptidase NTD N-terminal domain OXM Oxyntomodulin Oxyntomodulin PDX-1 Pancreatic-duodenal homeobox Pancreatic-duodenal homeobox PI3K Phosphoinositide 3-kinase Phosphoinositide 3-kinase PKA Protein kinase A Protein kinase A PKC Protein kinase C Protein kinase C PPG Prandial plasma glucose Glucose huyết sau bữa ăn rGLP-1R Rat GLP-1R GLP-1R chuột Sodium/glucose cotransporter Thuốc ức chế kênh đồng vận chuyển inhibitors natri-glucose SUR1 sulfonylurea receptor Receptor sulfonylurea TM Transmembrane domain Vùng xuyên màng GLP-1R TZD Thiazolidinedione Thiazolidinedione LEAD SGLT2i Vùng ngoại bào đầu N tận GLP1R DANH MỤC HÌNH VẼ Hình 1.1 Cấu trúc hóa học chất chủ vận GLP-1R Hình 1.2 Cấu trúc GLP-1R Hình 1.3 Cấu trúc trình phân cắt proglucagon mơ khác Hình 1.4 Cấu trúc GLP-1 Hình 1.5 Tác dụng sinh học GLP-1 Hình 1.6 Sơ đồ biểu diễn cấu trúc vùng NTD GLP-1R người (hình bên trái) Các cầu nối disulfid mô tả đường đứt nét Ở bên phải vùng xoắn alpha Ex4(9-39) với đường nối thể liên kết với acid amin NTD GLP-1R 11 Hình 1.7 Sơ đồ biểu diễn cấu trúc vùng xoắn alpha Ex4(9-39) (hình bên trái) GLP-1 (hình bên phải) Hình bên trái: Tương tác Ex4(9-39) với acid amin NTD biểu diễn mũi tên liền Tương tác vòng xoắn Ex4(9-39), giúp ổn định cấu trúc xoắn mô tả mũi tên đứt Bề mặt ưa nước kỵ nước thích hình Hình bên phải: Cấu trúc dạng vòng xoắn alpha GLP-1 tương tác với vùng NTD GLP-1R .13 Hình 1.8 Các đường truyền tín hiệu qua hoạt hóa GLP-1R tế bào beta đảo tụy .18 Hình 1.9 Cơ chế điều hòa đáp ứng GLP-1R .21 Hình 2.1 Cấu trúc hóa học GLP-1 exenatid 23 Hình 2.2 Cấu trúc liraglutid GLP-1 .26 Hình 2.3 Cấu trúc GLP-1(7-36) albiglutid 28 Hình 2.4 Cấu trúc dulaglutid .29 Hình 2.5 Cấu trúc hóa học exenatid lixisenatid 30 Hình 2.6 Cấu trúc semaglutid 31 Hình 2.7 Cấu trúc hóa học CFMQSMT (bên trái) NBCMSQ (bên phải) 33 Hình 2.8 Cấu trúc hóa học Boc-5 .34 Hình 2.9 Cấu trúc hóa học thiophenes 35 Hình 3.1 Phác đồ điều trị đái tháo đường typ Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA) năm 2018 43 28 Chuang D.-M., Costa E (1979), "Evidence for internalization of the recognition site of β-adrenergic receptors during receptor subsensitivity induced by (-)-isoproterenol", Proceedings of the National Academy of Sciences, 76(6) 29 Damke H., Baba T., Warnock D E., et al (1994), "Induction of mutant dynamin specifically blocks endocytic coated vesicle formation", The Journal of cell biology, 127(4) 30 Day J W., Li P., Patterson J T., et al (2011), "Charge inversion at position 68 of the glucagon and glucagon‐like peptide‐1 receptors supports selectivity in hormone action", Journal of Peptide Science, 17(3) 31 De Leon D D., Deng S., Madani R., et al (2003), "Role of endogenous glucagon-like peptide-1 in islet regeneration after partial pancreatectomy", Diabetes, 52(2) 32 De Maturana R L., Willshaw A., Kuntzsch A., et al (2003), "The isolated N-terminal domain of the glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor binds exendin peptides with much higher affinity than GLP-1", Journal of Biological Chemistry, 278(12) 33 Defronzo R A., Okerson T., Viswanathan P., et al (2008), "Effects of exenatide versus sitagliptin on postprandial glucose, insulin and glucagon secretion, gastric emptying, and caloric intake: a randomized, cross-over study", Current medical research and opinion, 24(10) 34 Defronzo R A., Ratner R E., Han J., et al (2005), "Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control and weight over 30 weeks in metformintreated patients with type diabetes", Diabetes care, 28(5) 35 Dods R L., Donnelly D (2016), "The peptide agonist-binding site of the glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor based on site-directed mutagenesis and knowledge-based modelling", Bioscience reports, 36(1) 36 Donnelly D (2012), "The structure and function of the glucagon‐like peptide‐1 receptor and its chất chủ vậns", British journal of pharmacology, 166(1) 37 Drucker D., Asa S (1988), "Glucagon gene expression in vertebrate brain", Journal of Biological Chemistry, 263(27) 38 Drucker D J., Buse J B., Taylor K., et al (2008), "Exenatide once weekly versus twice daily for the treatment of type diabetes: a randomised, openlabel, non-inferiority study", The Lancet, 372(9645) 39 Drucker D J., Philippe J., Mojsov S., et al (1987), "Glucagon-like peptide I stimulates insulin gene expression and increases cyclic AMP levels in a rat islet cell line", Proceedings of the National Academy of Sciences, 84(10) 40 Drucker D J., Sherman S I., Gorelick F S., et al (2010), "Incretin-based therapies for the treatment of type diabetes: evaluation of the risks and benefits", Diabetes care, 33(2) 41 Dungan K M., Povedano S T., Forst T., et al (2014), "Once-weekly dulaglutide versus once-daily liraglutide in metformin-treated patients with type diabetes (AWARD-6): a randomised, open-label, phase 3, noninferiority trial", The Lancet, 384(9951) 42 Dupre J., Behme M T., Hramiak I M., et al (1995), "Glucagon-like peptide I reduces postprandial glycemic excursions in IDDM", Diabetes, 44(6) 43 Eissele R., Göke R., Willemer S., et al (1992), "Glucagon‐like peptide‐1 cells in the gastrointestinal tract and pancreas of rat, pig and man", European journal of clinical investigation, 22(4) 44 Eng J., Kleinman W., Singh L., et al (1992), "Isolation and characterization of exendin-4, an exendin-3 analogue, from Heloderma suspectum venom Further evidence for an exendin receptor on dispersed acini from guinea pig pancreas", Journal of Biological Chemistry, 267(11) 45 Farilla L., Hui H., Bertolotto C., et al (2002), "Glucagon-like peptide-1 promotes islet cell growth and inhibits apoptosis in Zucker diabetic rats", Endocrinology, 143(11) 46 FDA Grants Liraglutide Cardiovascular Events Indication (2017), updated 2017, available from: https://www.medscape.com/viewarticle/884726 47 Fda U (2017), Ozempic Approval History, updated 2017, available from: https://www.drugs.com/history/ozempic.html 48 Fda U (2016), Adlyxin Approval History, updated 2016, available from: https://www.drugs.com/history/adlyxin.html 49 Fda U (2014), Tanzeum Approval History, updated 2014, available from: https://www.drugs.com/history/tanzeum.html 50 Fda U (2014), "Trulicity Approval History" 51 Fda U (2013), Byetta (exenatide) injection: US prescribing information; 2011 52 Fda U (2012), Bydureon Approval History, updated 2012, available from: https://www.drugs.com/history/bydureon.html 53 Fda U (2010), Victoza Approval History, updated 2010, available from: https://www.drugs.com/history/victoza.html 54 Ferguson S S (2001), "Evolving concepts in G protein-coupled receptor endocytosis: the role in receptor desensitization and signaling", Pharmacological reviews, 53(1) 55 Fineman M S., Mace K., Diamant M., et al (2012), "Clinical relevance of anti‐exenatide antibodies: safety, efficacy and cross‐reactivity with long‐term treatment", Diabetes, Obesity and Metabolism, 14(6) 56 Gainetdinov R R., Premont R T., Bohn L M., et al (2004), "Desensitization of G protein–coupled receptors and neuronal functions", Annu Rev Neurosci, 27 57 Gallwitz B., Guzman J., Dotta F., et al (2012), "Exenatide twice daily versus glimepiride for prevention of glycaemic deterioration in patients with type diabetes with metformin failure (EUREXA): an open-label, randomised controlled trial", The Lancet, 379(9833) 58 Gallwitz B., Schmidt W., Conlon J., et al (1990), "Glucagon-like peptide-1 (7–36) amide: characterization of the domain responsible for binding to its receptor on rat insulinoma RINm5F cells", Journal of molecular endocrinology, 5(1) 59 Garber A., Henry R., Ratner R., et al (2009), "Liraglutide versus glimepiride monotherapy for type diabetes (LEAD-3 Mono): a randomised, 52-week, phase III, double-blind, parallel-treatment trial", The Lancet, 373(9662) 60 Garber A J (2011), "Long-acting glucagon-like peptide receptor agonists: a review of their efficacy and tolerability", Diabetes care, 34(Supplement 2) 61 Gefel D., Hendrick G K., Mojsov S., et al (1990), "Glucagon-like peptide-I analogs: effects on insulin secretion and adenosine 3′, 5′-monophosphate formation", Endocrinology, 126(4) 62 Goke R., Trautmann M., Haus E., et al (1989), "Signal transmission after GLP-1 (7-36) amide binding in RINm5F cells", American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology, 257(3) 63 Graziano M P., Hey P J., Strader C D (1996), "The amino terminal domain of the glucagon-like peptide-1 receptor is a critical determinant of subtype specificity", Receptors & channels, 4(1) 64 Gribble F M., Tucker S J., Ashcroft F M (1997), "The essential role of the Walker A motifs of SUR1 in K‐ATP channel activation by Mg‐ADP and diazoxide", The EMBO Journal, 16(6) 65 Gribble F M., Tucker S J., Haug T., et al (1998), "MgATP activates the β cell KATP channel by interaction with its SUR1 subunit", Proceedings of the National Academy of Sciences, 95(12) 66 Gier B., Matveyenko A V., Kirakossian D., et al (2012), "Chronic GLP-1 receptor activation by exendin-4 induces expansion of pancreatic duct glands in rats and accelerates formation of dysplastic lesions and chronic pancreatitis in the KrasG12D mouse model", Diabetes, 61(5) 67 Hällbrink M., Holmqvist T., Olsson M., et al (2001), "Different domains in the third intracellular loop of the GLP-1 receptor are responsible for Gαs and Gαi/Gαo activation", Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Protein Structure and Molecular Enzymology, 1546(1) 68 Hansen L., Deacon C F., Ørskov C., et al (1999), "Glucagon-like peptide-1(7–36) amide is transformed to glucagon-like peptide-1-(9–36) amide by dipeptidyl peptidase IV in the capillaries supplying the L cells of the porcine intestine", Endocrinology, 140(11) 69 Hausdorff W P., Caron M G., Lefkowitz R J (1990), "Turning off the signal: desensitization of beta-adrenergic receptor function", The FASEB Journal, 4(11) 70 Heller R S., Aponte G W (1995), "Intra-islet regulation of hormone secretion by glucagon-like peptide-1-(7 36) amide", American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology, 269(6) 71 Heller R S., Kieffer T J., Habener J F (1997), "Insulinotropic glucagonlike peptide I receptor expression in glucagon-producing α-cells of the rat endocrine pancreas", Diabetes, 46(5) 72 Herrmann C., Göke R., Richter G., et al (1995), "Glucagon-like peptide-1 and glucose-dependent insulin-releasing polypeptide plasma levels in response to nutrients", Digestion, 56(2) 73 Holst J., Ørskov C., Nielsen O V., et al (1987), "Truncated glucagon-like peptide I, an insulin-releasing hormone from the distal gut", FEBS letters, 211(2) 74 Holst J J (2007), "The physiology of glucagon-like peptide 1", Physiological reviews, 87(4) 75 Holz Iv Iv G G., Kiihtreiber W M., Habener J F (1993), "Pancreatic betacells are rendered glucose-competent by the insulinotropic hormone glucagon-like peptide-1 (7-37)", Nature, 361(6410) 76 Hu F B (2011), "Globalization of diabetes: the role of diet, lifestyle, and genes", Diabetes care, 34(6) 77 Hupe-Sodmann K., Mcgregor G P., Bridenbaugh R., et al (1995), "Characterisation of the processing by human neutral endopeptidase 24.11 of GLP-1 (7–36) amide and comparison of the substrate specificity of the enzyme for other glucagon-like peptides", Regulatory peptides, 58(3) 78 Inzucchi S E., Bergenstal R M., Buse J B., et al (2015), "Management of hyperglycemia in type diabetes, 2015: a patient-centered approach: update to a position statement of the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes", Diabetes care, 38(1) 79 Kelly E., Bailey C P., Henderson G (2008), "Agonist‐selective mechanisms of GPCR desensitization", British journal of pharmacology, 153(S1) 80 Kenakin T (2011), "Functional selectivity and biased receptor signaling", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 336(2) 81 Kendall D M., Riddle M C., Rosenstock J., et al (2005), "Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in patients with type diabetes treated with metformin and a sulfonylurea", Diabetes care, 28(5) 82 Keov P., Sexton P M., Christopoulos A (2011), "Allosteric modulation of G protein-coupled receptors: a pharmacological perspective", Neuropharmacology, 60(1) 83 Knudsen L B., Kiel D., Teng M., et al (2007), "Small-molecule agonists for the glucagon-like peptide receptor", Proceedings of the National Academy of Sciences, 104(3) 84 Knudsen L B., Nielsen P F., Huusfeldt P O., et al (2000), "Potent derivatives of glucagon-like peptide-1 with pharmacokinetic properties suitable for once daily administration", Journal of medicinal chemistry, 43(9) 85 Kolterman O G., Buse J B., Fineman M S., et al (2003), "Synthetic exendin-4 (exenatide) significantly reduces postprandial and fasting plasma glucose in subjects with type diabetes", The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 88(7) 86 Kolterman O G., Kim D D., Shen L., et al (2005), "Pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of exenatide in patients with type diabetes mellitus", American Journal of Health-System Pharmacy, 62(2) 87 Koole C., Pabreja K., Savage E E., et al (2013), Recent advances in understanding GLP-1R (glucagon-like peptide-1 receptor) function 88 Koole C., Savage E E., Christopoulos A., et al (2013), "Minireview: signal bias, allosterism, and polymorphic variation at the GLP-1R: implications for drug discovery", Molecular endocrinology, 27(8) 89 Koole C., Wootten D., Simms J., et al (2012), "Second extracellular loop of human glucagon-like peptide-1 receptor (GLP-1R) has a critical role in GLP1 peptide binding and receptor activation", Journal of Biological Chemistry, 287(6) 90 Koole C., Wootten D., Simms J., et al (2010), "Allosteric chất chủ vậns of the glucagon-like peptide receptor (GLP-1R) differentially modulate endogenous and exogenous peptide responses in a pathway-selective manner: implications for drug screening", Molecular pharmacology, 78(3) 91 Körner M., Stöckli M., Waser B., et al (2007), "GLP-1 receptor expression in human tumors and human normal tissues: potential for in vivo targeting", Journal of Nuclear Medicine, 48(5) 92 Kreymann B., Ghatei M., Williams G., et al (1987), "Glucagon-like peptide1 7-36: a physiological incretin in man", The Lancet, 330(8571) 93 Laporte S A., Oakley R H., Holt J A., et al (2000), "The interaction of βarrestin with the AP-2 adaptor is required for the clustering of β2-adrenergic receptor into clathrin-coated pits", Journal of Biological Chemistry, 275(30) 94 Laporte S A., Oakley R H., Zhang J., et al (1999), "The β2-adrenergic receptor/βarrestin complex recruits the clathrin adaptor AP-2 during endocytosis", Proceedings of the National Academy of Sciences, 96(7) 95 Lau J., Bloch P., SchäFfer L., et al (2015), "Discovery of the once-weekly glucagon-like peptide-1 (GLP-1) analogue semaglutide", Journal of medicinal chemistry, 58(18) 96 Lefkowitz R J (1998), "G protein-coupled receptors III New roles for receptor kinases and β-arrestins in receptor signaling and desensitization", Journal of Biological Chemistry, 273(30) 97 Li Y., Cao X., Li L.-X., et al (2005), "β-Cell Pdx1 expression is essential for the glucoregulatory, proliferative, and cytoprotective actions of glucagonlike peptide-1", Diabetes, 54(2) 98 Lohse M J., Benovic J L., Codina J., et al (1990), "beta-Arrestin: a protein that regulates beta-adrenergic receptor function", science, 248(4962) 99 López De Maturana R., Donnelly D (2002), "The glucagon‐like peptide‐1 receptor binding site for the N‐terminus of GLP‐1 requires polarity at Asp198 rather than negative charge", FEBS letters, 530(1-3) 100 Lotfy M., Singh J., Kalász H., et al (2011), "Suppl 2: Medicinal chemistry and applications of incretins and dpp-4 inhibitors in the treatment of type diabetes mellitus", The open medicinal chemistry journal, 101 Ludvik B., Frías J P., Tinahones F J., et al (2018), "Dulaglutide as add-on therapy to SGLT2 inhibitors in patients with inadequately controlled type diabetes (AWARD-10): a 24-week, randomised, double-blind, placebocontrolled trial", The Lancet Diabetes & Endocrinology, 6(5) 102 Luttrell L M., Lefkowitz R J (2002), "The role of β-arrestins in the termination and transduction of G-protein-coupled receptor signals", Journal of cell science, 115(3) 103 Mann R., Nasr N., Hadden D., et al (2007), Peptide binding at the GLP-1 receptor 104 Mann R., Nasr N., Sinfield J., et al (2010), "The major determinant of exendin‐4/glucagon‐like peptide differential affinity at the rat glucagon‐like peptide receptor N‐terminal domain is a hydrogen bond from SER‐32 of exendin‐4", British journal of pharmacology, 160(8) 105 Mann R J., Al-Sabah S., De Maturana R L., et al (2010), "Functional coupling of Cys-226 and Cys-296 in the glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor indicates a disulfide bond that is close to the activation pocket", Peptides, 31(12) 106 Marre M., Shaw J., Brändle M., et al (2009), "Liraglutide, a once‐daily human GLP‐1 analogue, added to a sulphonylurea over 26 weeks produces greater improvements in glycaemic and weight control compared with adding rosiglitazone or placebo in subjects with type diabetes (LEAD‐1 SU)", Diabetic Medicine, 26(3) 107 Marso S P., Daniels G H., Brown-Frandsen K., et al (2016), "Liraglutide and cardiovascular outcomes in type diabetes", New England Journal of Medicine, 375(4) 108 Matschinsky F., Liang Y., Kesavan P., et al (1993), "Glucokinase as pancreatic beta cell glucose sensor and diabetes gene", The Journal of clinical investigation, 92(5) 109 Mayfield J A., White R D (2004), "Insulin therapy for type diabetes: rescue, augmentation, and replacement of beta-cell function", American family physician, 70 110 Meier J J., Kemmeries G., Holst J J., et al (2005), "Erythromycin antagonizes the deceleration of gastric emptying by glucagon-like peptide and unmasks its insulinotropic effect in healthy subjects", Diabetes, 54(7) 111 Mentlein R., Gallwitz B., Schmidt W E (1993), "Dipeptidyl‐peptidase IV hydrolyses gastric inhibitory polypeptide, glucagon‐like peptide‐1 (7–36) amide, peptide histidine methionine and is responsible for their degradation in human serum", The FEBS Journal, 214(3) 112 Miller L J., Chen Q., Lam P C.-H., et al (2011), "Refinement of glucagonlike peptide docking to its intact receptor using mid-region photolabile probes and molecular modeling", Journal of Biological Chemistry, 286(18) 113 Mojsov S., Weir G., Habener J (1987), "Insulinotropin: glucagon-like peptide I (7-37) co-encoded in the glucagon gene is a potent stimulator of insulin release in the perfused rat pancreas", The Journal of clinical investigation, 79(2) 114 Montrose-Rafizadeh C., Yang H., Rodgers B D., et al (1997), "High potency antagonists of the pancreatic glucagon-like peptide-1 receptor", Journal of Biological Chemistry, 272(34) 115 Moretto T J., Milton D R., Ridge T D., et al (2008), "Efficacy and tolerability of exenatide monotherapy over 24 weeks in antidiabetic drug— naive patients with type diabetes: A randomized, double-blind, placebocontrolled, parallel-group study", Clinical therapeutics, 30(8) 116 Mudaliar S., Henry R R (2010), "Effects of incretin hormones on β-cell mass and function, body weight, and hepatic and myocardial function", The American journal of medicine, 123(3) 117 Mundil D., Cameron-Vendrig A., Husain M (2012), "GLP-1 receptor agonists: a clinical perspective on cardiovascular effects", Diabetes and Vascular Disease Research, 9(2) 118 Murage E N., Gao G., Bisello A., et al (2010), "Development of potent glucagon-like peptide-1 agonists with high enzyme stability via introduction of multiple lactam bridges", Journal of medicinal chemistry, 53(17) 119 Nakabayashi H., Nishizawa M., Nakagawa A., et al (1996), "Vagal hepatopancreatic reflex effect evoked by intraportal appearance of tGLP-1", American Journal of Physiology-Endocrinology And Metabolism, 271(5) 120 Nauck M., Frid A., Hermansen K., et al (2009), "Efficacy and safety comparison of liraglutide, glimepiride, and placebo, all in combination with metformin, in type diabetes: the LEAD (liraglutide effect and action in diabetes)-2 study", Diabetes care, 32(1) 121 Nauck M A., Heimesaat M M., Behle K., et al (2002), "Effects of glucagon-like peptide on counterregulatory hormone responses, cognitive functions, and insulin secretion during hyperinsulinemic, stepped hypoglycemic clamp experiments in healthy volunteers", The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 87(3) 122 Nauck M A., Niedereichholz U., Ettler R., et al (1997), "Glucagon-like peptide inhibition of gastric emptying outweighs its insulinotropic effects in healthy humans", American Journal of Physiology-Endocrinology And Metabolism, 273(5) 123 Ørskov C., Rabenhøj L., Wettergren A., et al (1994), "Tissue and plasma concentrations of amidated and glycine-extended glucagon-like peptide I in humans", Diabetes, 43(4) 124 Pabreja K., Mohd M., Koole C., et al (2014), "Molecular mechanisms underlying physiological and receptor pleiotropic effects mediated by GLP‐1R activation", British journal of pharmacology, 171(5) 125 Perfetti R., Zhou J., Doyle M I E., et al (2000), "Glucagon-like peptide-1 induces cell proliferation and pancreatic-duodenum homeobox-1 expression and increases endocrine cell mass in the pancreas of old, glucose-intolerant rats", Endocrinology, 141(12) 126 Perry S J., Lefkowitz R J (2002), "Arresting developments in heptahelical receptor signaling and regulation", Trends in cell biology, 12(3) 127 Pinkney J., Fox T., Ranganath L (2010), "Selecting GLP-1 agonists in the management of type diabetes: differential pharmacology and therapeutic benefits of liraglutide and exenatide", Therapeutics and clinical risk management, 128 Pitcher J A., Freedman N J., Lefkowitz R J (1998), G protein–coupled receptor kinases 129 Prasad-Reddy L., Isaacs D (2015), "A clinical review of GLP-1 receptor agonists: efficacy and safety in diabetes and beyond", Drugs in context, 130 Premont R., Inglese J., Lefkowitz R (1995), "Protein kinases that phosphorylate activated G protein-coupled receptors", The FASEB Journal, 9(2) 131 Quoyer J., Longuet C., Broca C., et al (2010), "GLP-1 mediates antiapoptotic effect by phosphorylating Bad through a β-arrestin 1-mediated ERK1/2 activation in pancreatic β-cells", Journal of Biological Chemistry, 285(3) 132 Reimann F (2010), "Molecular mechanisms underlying nutrient detection by incretin-secreting cells", International dairy journal, 20(4) 133 Reimann F., Habib A M., Tolhurst G., et al (2008), "Glucose sensing in L cells: a primary cell study", Cell metabolism, 8(6) 134 Rendell M S (2016), "Albiglutide: a unique GLP-1 receptor agonist", Expert opinion on biological therapy, 16(12) 135 Ritter S L., Hall R A (2009), "Fine-tuning of GPCR activity by receptorinteracting proteins", Nature reviews Molecular cell biology, 10(12) 136 Roges O A., Baron M., Philis-Tsimikas A (2005), "The incretin effect and its potentiation by glucagon-like peptide 1-based therapies: a revolution in diabetes management", Expert opinion on investigational drugs, 14(6) 137 Rosenstock J., Raccah D., Korányi L., et al (2013), "Efficacy and safety of lixisenatide once daily versus exenatide twice daily in type diabetes inadequately controlled on metformin: a 24-week, randomized, open-label, active-controlled study (GetGoal-X)", Diabetes care, 36(10) 138 Ross S A., Gulve E A., Wang M (2004), "Chemistry and biochemistry of type diabetes", Chemical reviews, 104(3) 139 Runge S., Schimmer S., Oschmann J., et al (2007), "Differential structural properties of GLP-1 and exendin-4 determine their relative affinity for the GLP-1 receptor N-terminal extracellular domain", Biochemistry, 46(19) 140 Runge S., Wulff B., Madsen K., et al (2003), "Different domains of the glucagon and glucagon‐like peptide‐1 receptors provide the critical determinants of selectivity", British journal of pharmacology, 138(5) 141 Russell-Jones D (2009), "Molecular, pharmacological and clinical aspects of liraglutide, a once-daily human GLP-1 analogue", Molecular and cellular endocrinology, 297(1-2) 142 Saraiva F K., Sposito A C (2014), "Cardiovascular effects of glucagon-like peptide (GLP-1) receptor agonists", Cardiovascular diabetology, 13(1) 143 Scrocchi L., Brown T., Maclusky N., et al (1996), "Glucose intolerance but normal satiety in mice with a null mutation in the glucagon–like peptide receptor gene", Nature medicine, 2(11) 144 Schirra J., Sturm K., Leicht P., et al (1998), "Exendin (9-39) amide is an antagonist of glucagon-like peptide-1 (7-36) amide in humans", The Journal of clinical investigation, 101(7) 145 Seino Y., Terauchi Y., Osonoi T., et al (2018), "Safety and efficacy of semaglutide once weekly vs sitagliptin once daily, both as monotherapy in J apanese people with type diabetes", Diabetes, Obesity and Metabolism, 20(2) 146 Seino Y., Yabe D., Takami A., et al (2015), "Long-term safety of once-daily lixisenatide in Japanese patients with type diabetes mellitus: GetGoalMono-Japan", Journal of diabetes and its complications, 29(8) 147 Setji T., Feinglos M (2013), "Albiglutide: clinical overview of a long-acting GLP-1 receptor agonist in the treatment of type diabetes", Expert Review of Endocrinology & Metabolism, 8(3) 148 Sharma A K., Thanikachalam P V., Rajput S K (2016), "Albiglutide: Is a better hope against diabetes mellitus?", Biomedicine & Pharmacotherapy, 77 149 Shughrue P J., Lane M V., Merchenthaler I (1996), "Glucagon-like peptide-1 receptor (GLP1-R) mRNA in the rat hypothalamus", Endocrinology, 137(11) 150 Sorli C., Harashima S.-I., Tsoukas G M., et al (2017), "Efficacy and safety of once-weekly semaglutide monotherapy versus placebo in patients with type diabetes (SUSTAIN 1): a double-blind, randomised, placebocontrolled, parallel-group, multinational, multicentre phase 3a trial", The Lancet Diabetes & Endocrinology, 5(4) 151 Su H., He M., Li H., et al (2008), "Boc5, a non-peptidic glucagon-like peptide-1 receptor agonist, invokes sustained glycemic control and weight loss in diabetic mice", PLoS One, 3(8) 152 Sugiyama K., Manaka H., Kato T., et al (1994), "Stimulation of truncated glucagon-like peptide-1 release from the isolated perfused canine ileum by glucose absorption", Digestion, 55(1) 153 Tornehave D., Kristensen P., Rømer J., et al (2008), "Expression of the GLP-1 receptor in mouse, rat, and human pancreas", Journal of Histochemistry & Cytochemistry, 56(9) 154 Tourrel C., Bailbé D., Meile M.-J., et al (2001), "Glucagon-like peptide-1 and exendin-4 stimulate β-cell neogenesis in streptozotocin-treated newborn rats resulting in persistently improved glucose homeostasis at adult age", Diabetes, 50(7) 155 Thornton K., Gorenstein D G (1994), "Structure of glucagon-like peptide (7-36) amide in a dodecylphosphocholine micelle as determined by 2D NMR", Biochemistry, 33(12) 156 Tran K L., Park Y I., Pandya S., et al (2017), "Overview of glucagon-like peptide-1 receptor agonists for the treatment of patients with type diabetes", American health & drug benefits, 10(4) 157 Vahl T P., Paty B W., Fuller B D., et al (2003), "Effects of GLP-1-(7–36) NH2, GLP-1-(7–37), and GLP-1-(9–36) NH2 on intravenous glucose tolerance and glucose-induced insulin secretion in healthy humans", The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 88(4) 158 Vilsbøll T., Christensen M., Junker A E., et al (2012), "Effects of glucagonlike peptide-1 receptor agonists on weight loss: systematic review and metaanalyses of randomised controlled trials", Bmj, 344 159 Vilsbøøll T (2009), "Liraglutide: a human GLP-1 analog for type diabetes", Clinical Practice, 6(2) 160 Werner U., Haschke G., Herling A W., et al (2010), "Pharmacological profile of lixisenatide: a new GLP-1 receptor agonist for the treatment of type diabetes", Regulatory peptides, 164(2-3) 161 Willard F S., Bueno A B., Sloop K W (2012), "Small molecule drug discovery at the glucagon-like peptide-1 receptor", Experimental Diabetes Research, 2012 162 Willets J M., Challiss R J., Nahorski S R (2003), "Non-visual GRKs: are we seeing the whole picture?", Trends in pharmacological sciences, 24(12) 163 Wootten D., Simms J., Koole C., et al (2011), "Modulation of the glucagonlike peptide-1 receptor signaling by naturally occurring and synthetic flavonoids", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 336(2) 164 Xiao Q., Jeng W., Wheeler M (2000), "Characterization of glucagon-like peptide-1 receptor-binding determinants", Journal of molecular endocrinology, 25(3) 165 Xu G., Kaneto H., Lopez-Avalos M D., et al (2006), "GLP-1/exendin-4 facilitates β-cell neogenesis in rat and human pancreatic ducts", Diabetes research and clinical practice, 73(1) 166 Xu L., Man C D., Charbonnel B., et al (2008), "Effect of sitagliptin, a dipeptidyl peptidase‐4 inhibitor, on beta‐cell function in patients with type diabetes: a model‐based approach", Diabetes, Obesity and Metabolism, 10(12) 167 Yamamoto H., Kishi T., Lee C E., et al (2003), "Glucagon-like peptide-1responsive catecholamine neurons in the area postrema link peripheral glucagon-like peptide-1 with central autonomic control sites", Journal of Neuroscience, 23(7) 168 Yoon J.-H., Min S H., Ahn C H., et al (2018), "Comparison of non-insulin antidiabetic agents as an add-on drug to insulin therapy in type diabetes: a network meta-analysis", Scientific reports, 8(1) 169 Yu Pan C., Han P., Liu X., et al (2014), "Lixisenatide treatment improves glycaemic control in Asian patients with type diabetes mellitus inadequately controlled on metformin with or without sulfonylurea: a randomized, double‐blind, placebo‐controlled, 24‐week trial (GetGoal‐M‐Asia)", Diabetes/metabolism research and reviews, 30(8) 170 Zinman B., Hoogwerf B J., García S D., et al (2007), "The effect of adding exenatide to a thiazolidinedione in suboptimally controlled type diabetes: a randomized trial", Annals of internal medicine, 146(7) ... TRIỂN THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP TÁC DỤNG TẠI GLP- 1R………………… .22 2 .1 Các thuốc chủ vận peptid GLP- 1R 22 2 .1. 1 Exenatid 22 2 .1. 1 .1 Cấu trúc hóa học 23 2 .1. 1 .2. .. QUAN VỀ RECEPTOR CỦA GLP- 1 ………………… .2 1. 1 Cấu trúc GLP- 1R 1. 2 Các vị trí biểu GLP- 1R thể 1. 3 Tổng quan GLP- 1 1. 3 .1 Sinh tổng hợp, tiết chuyển hóa GLP- 1 1. 3 .2. .. ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LÊ THỊ OANH MÃ SINH VIÊN: 13 013 13 TỔNG QUAN HÓA SINH VỀ RECEPTOR CỦA GLP- 1 VÀ TIỀM NĂNG TRONG PHÁT TRIỂN THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người