Tổng quan hoá sinh về bệnh gout và thuốc điều trị

Bệnh Gout đã được biết đến từ thời Hypocrat, năm 1683 Sydenham là thầy thuốc đầu tiên đã mô tả đầy đủ các triệu chứng của cơn Gout cấp và đến cuối thế kỉ 18 Schelle, Bargman, Wollaston đ

NGUYỄN ĐỨC THỂ

TỎNG QUAN HÓA SINH VÈ BỆNH

GOUT VÀ THUỐC ĐIÈU TRỊ

(KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC s ĩ KHÓA 2005 - 2010)

Đại học Dược Hà Nội

Trước hết em xỉn bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới người thầy đã trực tiếp và tận tĩnh hướng dẫn, giúp đô em trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành

khóa luận tôt nghiệp: thầy giáo GVC Nguyễn Duy Thiệp, giảng viên Bộ môn

Sinh hóa — Trường Đại học Dược Hà Nội.

Em xin chân thành cảm ơn TS Nguyễn Văn Rư, chủ nhiệm Bộ môn Sinh hỏa - Trường Đại học Dược Hà Nội và các thầy cô giáo trong Bộ môn đã quan

tâm và giúp đờ em hoàn thành khỏa luận tốt nghiệp.

Cũng nhân dịp này, em xin trân trọng cảm ơn Đảng ủy, Ban giám hiệu

nhà trường cùng toàn thể thầy cô giáo Trường Đại học Dirợc Hà Nội đã dạy

dỗ và giúp đỡ em trong suốt 5 năm học qua.

Cuối cùng, em xin dành tình cảm trân trọng và biết ơn tới gia đĩnh, người thân và bạn bè đã luôn là chỗ dựa vững chắc, động viên cổ vũ và giúp đõ' em trong suốt quá trình học tập và phấn đẩu.

Hà Nội, ngày 17 thảng 5 năm 2010

Sinh viên

Nguyễn Đức Thế

Đặt vấn đề 1

l.ĐẠI CƯƠNG BỆNH GOUT 1.1 Định nghĩa và phân loại 3

1.1.1 Định nghĩa 3

1.1.2 Phân loại 3

1.2 Dịch tễ học 4

1.2.1 Lịch sử của bệnh 4

1.2.2 Tình hình mắc bệnh trên thế giới và Việt Nam 5

1.3 Nguyên nhân và CO’ chế bệnh sinh 6

1.3.1 Nguyên nhân - tăng acid uric máu và các yếu tố nguy cơ 6

1.3.1.1 Đại cương về nucleotid 6

1.3.1.2 Acid uric - nguồn gốc, chuyển hóa và thải trừ 7

1.3.1.3 Rối loạn chuyển hóa purin và hội chứng tăng acid uric máu - nguyên nhân gây bệnh Gout 11

1.3.2 Cơ chế bệnh sinh 16

1.3.2.1 Cơ chế lắng đọng acid uric - vai trò sinh bệnh của acid uric 16

1.3.2.2 Cơ chế bệnh sinh cơn Gout cấp - vai trò của acid uric 17

1.4 Triệu chứng học bệnh Gout 18

1.4.1 Gout cấp tính 18

1.4.2 Gout mạn tính 23

1.5 Chẩn đoán bệnh Gout 27

1.5.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh Gout 27

1.5.2 Chẩn đoán xác định 28

1.5.3 Chẩn đoán phân biệt 28

2.1.1 Các thuốc chống viêm 30

2.1.1.1 Colchicin 30

2.1.1.2 Thuốc chống viêm giảm đau không steroid (NSAIDs) 32

2.1.1.3 Thuốc chống viêm cấu trúc steroid (glucocorticoid) 37

2.1.2 Các thuốc hạ acid uric máu 40

2.1.2.1 Thuốc làm giảm tổng họp acid uric máu 41

2.1.2.2 Thuốc làm tăng thải acid uric máu 42

2.1.2.3 Thuốc làm tiêu acid uric máu và thuốc kiềm hóa nước tiểu 44

2.2 Đông dược điều trị Gout 44

2.2.1 Quan điểm Đông y về bệnh Gout 44

2.2.2 Vị thuốc điều trị Gout 47

2.2.3 Bài thuốc điều trị Gout 49

3 PHÒNG BỆNH VÀ CHẾ Độ DINH DƯỠNG CHO NGƯỜI BỊ BỆNH GOƯT 3.1 Phòng bệnh Gout 55

3.2 Chế độ dinh dưõng cho ngưòi bị bệnh Gout 56

4 BÀN LUẬN

4.1 Bệnh Gout 59

4.2 Thuốc điều trị 59

5 KÉT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT: 5.1 Kết luận 62

5.2 Đề xuất 63

Tài liệu tham khảo

Phụ lục

acid ribonucleic adenosin triphosphat acid uric

Body Mass Index (Chỉ số khối cơ thể ) cyclo - oxygenase

acid guanilichypoxanthin - guanin - phosphoribosyl - transferase acid inosinic

lipo - oxygenasethuốc giảm đau chống viêm không steroid prostaglandin

phosphoribosylpyrophosphatreceptor

ribose -1 ~ phosphat tumor necrosis factor acid xanthinic

nucleotid

tổ chức Y tế thể giới

y học cổ truyền mono sodium urat thần kinh trung ương thần kinh thực vật

Gout là một bệnh khớp do rối loạn chuyển hóa acid uric, dẫn đến tình ữạng tăng

AU máu và lắng đọng tinh thể urat ở phần sụn khófp, gân và các mô xung quanh Bệnh Gout đã được biết đến từ thời Hypocrat, năm 1683 Sydenham là thầy thuốc đầu tiên đã

mô tả đầy đủ các triệu chứng của cơn Gout cấp và đến cuối thế kỉ 18 Schelle, Bargman, Wollaston đã tìm thấy vai frò của AU ữong nguyên nhân gây bệnh [74],

Theo các điều fra dịch tễ học, Gout là một trong những bệnh khóp do rối loạn chuyển hóa thường gặp nhất, bệnh có liên quan đến mức sống và chế độ dinh dưỡng Trong vài thập niên gần đây ở nước ta cũng như nhiều nước ũên thế giới cùng với sự phát ưiển của xã hội thì bệnh Gout đang có xu hưófng gia tăng; tỉ lệ mắc bệnh ở các nước phát tìiển khá cao, chiếm khoảng 1-2% dân số [90], [93], ở Canada, có khoảng 3% người trưởng thành mắc bệnh Gout, tìong đó 95% là nam giới, trung niên (30-40 tuổi) [94]; còn ở Mỹ năm 1986 có 13,6/1000 nam giới và 6,4/1000 nữ giới mắc bệnh Gout [92],

ở Việt Nam, trước những năm 1980, bệnh Go lit được coi là hiếm gặp và ít được quan tâm nhưng hiện nay tỉ lệ người bị bệnh Gout ở nước ta ngày càng tăng do mức sống của người dân được nâng cao nhưng chế độ ăn uống và sinh hoạt lại không được điều chỉnh hợp lý số bệnh nhân phải điều frị nội tiTÍ tại bệnh viện cũng tăng lên đáng

kể Điển hình như tại khoa Cơ-Xương-Khớp của Bệnh viện Bạch Mai, frong những năm 1978-1989 bệnh Gout chiếm 1,5% số bệnh nhân mắc các bệnh về khớp điều tiị nội trú tại khoa nhưng con số này đã tăng lên đến 8,57% vào các năm 1991-2000, đứng hàng thứ 4 ứong các bệnh khóp gặp tại khoa, (Phụ lục 3, 4) [43],

Tuy tỉ lệ mắc bệnh Gout ở nước ta đang tăng nhanh nhưng những hiểu biết về bệnh và thuốc điều trị vẫn chưa được nhận thức một cách đầy đủ Chế độ ăn uống và sinh hoạt không hợp lý làm số người có nguy cơ tăng AU máu và mắc bệnh Gout ngày càng tăng cao, üong khi việc chẩn đoán và điều trị còn gặp nhiều khó khăn; thậm chí ngay cả ở giai đoạn mạn tính vẫn bị chẩn đoáíi nhầm, điều frị không đúng, gây ảnh hưởng nghiêm ữọng đến khả năng vận động, thậm chí đến sức khỏe và tính mạng của

dây thần kinh, độc với gan thận, Các vị thuốc và bài thuốc YHCT dùng điều trị Gout tuy ít tác dụng không mong muốn và giá thành thấp nhưng lại chưa được nghiên cứu đầy đủ và áp dụng một cách rộng rãi, hiệu quả điều trị và tính phổ biến chưa cao Trong khi đó bệnh Gout có thể để lại hậu quả rất nặng nề: giảm khả năng lao động, gây

ra các biến chứng nguy hiểm đối với thận, tăng huyết áp; thậm chí tử vong vì các biến chứng suy thận, nhiễm khuẩn cơ hội, suy mòn [3]

Xuất phát từ tình hình thực tế trên đây và để có một cái nhìn tổng quát hơn về bệnh Gout, chúng tôi thực hiện đề tài:

“Tổng quan hóa sinh về bệnh Gout và thuốc điều trị”

Với 2 mục tiêu sau:

- Tìm hiểu về bệnh Gout và các vấn đề hóa sinh liên quan Đi sâu tim hiểu

về chuyển hóa AU liên quan đến bệnh Gout.

- Tìm hiểu các thuốc chính dùng điều trị bệnh Gout.

U 2 L Theo nguyên nhân [2], [3], [30], [75], [92], [90]

Gout nguyên phát: Chiếm phàn lớn các trường hợp bệnh Gout (90 - 95%),

nguyên nhân còn chưa rõ, có thể có tính chất gia đình và liên quan đến lối sống, một số bệnh rối loạn chuyển hóa khác Thể bệnh này có thể do tăng tạo AU hoặc giảm bài tiết

AU qua ống thận trong khi việc tạo AU bình thường hoặc kết hợp cả 2 yếu tố

Gout thứ phát: Bệnh Gout được coi là thứ phát khi tìm thấy nguyên nhân tăng

AU máu và nếu loại trừ nguyên nhân đó thì kliỏi bệnh Bệnh ít gặp (khoảng 5%) và chủ yếu ở nam giới, xuất hiện do tăng AU máu thứ phát sau một số bệnh khác: bệnh máu, bệnh thận, sau dùng một số thuốc

Gout bẩm sinh do bất thường về enzym: có thể gặp

Hội chứng Lesch Nyhan: là một bệnh di truyền, thấy ở các bé trai, do thiếu hụt hoàn toàn enzym HGPRT, bệnh hiếm gặp và rất nặng, thường tử vong trước 20 tuổi do thương tổn thận Nếu thiếu hụt một phần HGPRT gây ra hội chứng Kelli - Zigmillera

Bệnh bẩm sinh do tăng hoạt tính của enzym PRPP synthetase Người mắc tật này đều bị tăng AU máu, sỏi thận AU và Gout trước tuổi 20

1.1.2.2 Theo thể lâm sàng [2], [32], [76

số bệnh nhân); có tìiể viêm các khóp khác, thường ở chi dưới.

một nửa số bệnh nhân Gout tiến triển thành mạn tính sau nhiều com cấp tái diễn Gout mạn từih biểu hiện bằng dấu hiệu nổi các u cục (tophi) và viêm nhiều khớp

1.2 DỊCH TẾ HỌC

Gout là một trong các bệnh lý quan ttọng và đã được mô tả từ rất sớm:

Từ thời Hi Lạp cổ (thế kỉ thứ V trước Công nguyên), Hypocrat là người đầu tiên

đã mô tả và coi căn bệnh này là “Vua của các bệnh và bệnh của các Vua”, ông còn gọi đây là bệnh của ngón chân cái - PODAGRA (GUTTA)

Hình 1.1: Hình ảnh bệnh Gout thời cổ đại

Thế kỉ thứ I, Seneca nhận thấy bệnh Gout có tính chất gia đình

Thế kỉ thứ III, Galen mô tả hạt tophi của người bị bệnh Gout

Tên gọi Gout được Vielehardouin dùng từ thế kỉ XIII, xuất phát từ tiếng Latinh GUTTA có nghĩa là một giọt, quan niệm bệnh do bị nhiễm dần một chất dịch có hại

Năm 1683, Sydenham T, một bác sĩ người Anh đã mô tả rất kĩ và thực diễn biến lâm sàng của một cơn viêm khớp Gout cấp điển hình - ông chính là một nạn nhân của bệnh Gout

Năm 1684, Antoni van Leeuwenhoek - nhà hóa học người Hà Lan đã mô tả bằng kừứi hiển vi các tinh thể urat lấy tìr một tophi của người bệnh

Gần một thế kỉ sau, Scheele cw - dược sĩ người Thụy Điển (1776), Wollaston

WH - dược sĩ người Anh (1797) khám phá ra các acid lithic trong sỏi hệ niệu và sau đó chất này đã được Antoine de Forcroy - nhà hóa học người Pháp đặt tên là AU (1798)

tăng hình thành AU Năm 1876, ông đã cho rằng cơ chế khởi phát cơn Gout cấp là do

sự hình thành các muối urat ở khóp và các tổ chức quanh klióp

Kết luận này đã được Hollander JL, Mc Carty DJ, Seegmiller JE và c s chứng minh năm 1962 thông qua việc khảo sát dịch khớp của bệnh nhân Gout cấp và lần đầu tiên, AU được đưa ra làm một trong các tiêu chuẩn chẩn đoán - với nồng độ trong máu

là 416,5fimol/l, theo tiêu chuẩn của Rome 1963

Từ thập niên 60 của thế kỉ XX về sau, các nghiên cứu về sinh hóa, chuyển hóa, sinh học tế bào, gen di truyền, đều thống nhất về vai trò sinh bệnh của sự lắng đọng các tinh thể urat Các rối loạn di truyền như thiếu enzym HGPRT (Kelley etal, 1976), tăng hoạt tính enzym PRPP synthetase (Sperling, 1972) được phát hiện ngày càng hiệu quả; các hiểu biết về bệnh, điều trị và dự phòng ngày càng được củng cố, nâng cao

1.2.2 Tình hình m ắc bệnh trên thế giói và V iệt Nam

Bệnh Gout gặp ở tất cả các nước trên thể giới, thường gặp ở các nước phát triên

ở những thập kỉ 60 - 70 của thế kỉ XX bệnh còn hiếm gặp, chỉ khoảng 0,02 - 0,2% dân số mắc bệnh Gout; đến những năm đầu của thế kỉ XXI trong một nghiên cứu của tác giả Elizabeth và cộng sự ở Canada (2004) thì tỉ lệ mắc bệnh Gout ở người trưởng thành là 3,5%; trong đó 95% là nam giới tuổi trung niên (30 - 40 tuổi) [88] Tỉ lệ mắc bệnh Gout ở nữ giới là không đáng kể và thường gặp ở lứa tuổi 60 -7 0 Các nghiên cứu dịch tễ trên những khu vực dân cư khác nhau đã cho kết quả [57]:

Khu vực - Quốc gia Tỉ lệ % măc bệnh Gout

- Thái Bình Dương tiến hànli năm 2000 tại phường Trung Liệt - Hà Nội và huyện Tân Trường - Hải Dương, cho thấy tỉ lệ người mắc bệnh Gout đều là 0,14% số dân [27], (Phụ lục 2) Theo số liệu của khoa Cơ - Xương - Khớp, Bệnh viện Chợ Ray, bệnh Gout chiếm khoảng 10 - 15% các bệnh về khớp được điều trị nội trú tại khoa Con sổ này ở khoa Cơ - Xương - Khófp, Bệnh viện Bạch Mai lần lượt là; 1,5% (1978 - 1989); 6,1% (1991 - 1995); 10,6% (1996 - 2000); đây có thể coi là sự gia tăng đáng kể về tỉ lệ người mắc bệnh Gout ở nước ta Trong số các bệnh nhân Gout kể trên có 94% là nam giới và trên 30 tuổi, đa sổ các trường hợp này được phát hiện muộn, ở giai đoạn bệnli

đã có biểu hiện ở các nội tạng (thận, da, ) Những năm gần đây, bệnh đã được pliát hiện sớm hơn, điều trị hiệu quả hon Để nâng cao chất lượng khám chữa bệnh, các nhân viên y tế cần có sự tư vấn, theo dõi và quản lí tốt các bệnh nhân này [75^

1.3 NGUYÊN NHÂN VÀ C ơ CHẾ BỆNH SINH

1.3.1 N guyên nhân - tăng acid uric máu và các yếu tố nguy cơ

1.3.1.1 Đại cương về Nucleotỉd [68]

Nucleotid là hợp chất do sự kết hợp của một base có nỉtơ (pyrimidin hay purin), một đường ribose hay deoxyribose và acid phosphoric Polyme của Nu là acid nucleic, bao gồm ADN và ARN; trong đó ADN là kho chứa thông tin di truyền

Cấu tạo của Nu gồm 3 thành phần đặc trưng là: base có nitơ, pentose và acid phosphoric.Trong đó base có nitơ của Nu là dẫn xuất của hai họp chất dị vòng có gốc purin (gồm Guanin và Adenin) và gốc pyrimidin (gồm Cytosin, Uracil và Thymin).Vai trò của Nu; các Nu có vai trò rất quan trọng trong tế bào

Là đơn vị cấu tạo nên ADN và ARN

Làm nhiệm vụ tích trữ và vận chuyển năng lượng hóa học như ATP và GTP

Là thành phần của các cofactor như NAD (nicotinamid adenin dinucleotid),FAD (flavin adenin dinucleotid), coenzym A,

Đóng vai trò là chất thông tin thứ 2 của tế bào như AMPv (adenosin 3’ , 5’ cyclic monophosphat) và GMPv (guanosin 3’ , 5’ cyclic monophosphat)

ghi dấu Ci4 vàCi5, người ta đã xác định được nguồn gốc các nguyên tử trong sự hình thành nliân purin (N| có nguồn gốc từ acid aspartic; C2 và Cg từ acid formic; N3 và Nọ

từ phân tử glutamin; C4, C5 và N7 từ phân tử glycin; Cô từ phân tử CO2) Quá trình tổng hợp các Nu có base purin được chia làm 4 giai đoạn gồm 14 phản ứng:

Giai doạn 1: tạo glycinamid ribosyl - 5’ phosphat (glycinamid ribotid)

Giai đoạn 2: tạo nhân imidazol

Giai đoạn 3; tạo nhân purin và hình thành IMP

Giai đoạn 4; chuyển IMP thành AMP và GMP

Con đường tận dụng: các base purin được tạo thành trong tế bào dưới dạng tự

do từ quá trình thoái giáng của Nu được dùng lại theo con đường tận dụng Con đường này hoàn toàn khác với sự tổng hợp các Nu mới: AMP được tạo thành từ phản ứng kết hợp adenin với PRPP dưới tác dụng của adenosin phosphoribosyl transferase; guanin

và hypoxanthin cũng được tận dụng nhờ enzym HGPRT để tạo thànli AMP và GMP

1.3.1.2 Acid uric - nguồn gốc, chuyển hóa và thải trừ [2], [5], [16], [57], [74]

AU là sản phẩm thoái giáng cuối cùng của các Nu có base là purin, là một acid yếu với pKa là 5,75; kém hòa tan; dạng kết tinh là các tinh thể hìiih kim, màu trắng, hai đầu nhọn [49]

Tổng lượng AU trong cơ thể là lOOOmg được phản ánh qua lượng AU máu là 50mg/l (279,5|imol/l) ở nam và 40mg/l (238,0|imol/l) ở nữ Lượng này luôn được duy trì ở mức cố định nhờ sự cân bằng của quá trình hình thành và thải trừ AU [68]

^ Tổng họp các purin từ con đường nội sinh Đây là nguồn cung cấp AU chủ yếu, chiếm khoảng 70 - 80% tổng lượng AU Những rối loạn trong quá trình tổng hợp purin

là nguyên nhân chính gây tăng AU máu tiên phát

> Thoái giáng các chất có nhân purin từ trong cơ thể (các acid nhân ADN và ARN

do sự phá hủy các tế bào)

> Thoái giáng các chất có nhân purin do thức ăn đưa vào

• Chuyển hóa AU: [5], [^1]

> Trong cơ thể, gần 98% AU tồn tại dưới dạng MSU tự do với pH = 7,4 ưrat là dạng ion hóa của AU, chúng có nhiều trong huyết tương, dịch ngoại bào và hoạt dịch Mối kiên kết giữa urat với các protein huyết tương chỉ chiếm một tỉ lệ nhỏ, có một ít gắn với albumin và a 1-globulin

> Trong huyết tương, MSU được bão hòa với nồng độ 416,5|imol/l ở nhiệt độ

2>ÝC Vì vậy, ở những nồng độ cao hơn, huyết tương sẽ quá bão hòa và tạo khả năng

kết tủa các tinh thể urat Việc kết tủa này còn phụ thuộc vào sự có mặt của các chất hòa tan có trong huyết tương, có khi ở nồng độ cao hơn 480|.imol/l nhưng các MSƯ cũng không kết tủa thêm nữa do các chất hòa tan này

> Trong nước tiểu, AU được hòa tan tốt hơn ở trong nước Điều này có thể là do

sự hiện diện của urê, protein và mucopolysaccharid Độ pH của nước tiểu tác động rất lớn đến khả năng hòa tan của AU: pH = 5 thì nước tiểu bão hòa với nồng độ AU từ 360 đến 900|j,mol/l; pH = 7 thì nồng độ bão hòa sẽ từ 9.480 đến 12.000fxmol/l Do vậy, pH càng kiềm càng có lợi cho việc thải trừ AU và ngược lại Bình thường lượng AU thải ra nước tiểu là trên 800mg/24h

> Mặc dù các purin Nu được tổng hợp và thoái giáng trong tất cả các mô nhưng

AU chỉ được tạo thành ở các mô có enzym xanthin oxydase, chủ yếu ở gan và ruột non

> Quá trình tạo thành hạt tophi: tinh thể MSU lắng tụ thành khối, tạo phản ứng tế bào khổng lồ và mô xơ bao quanh, thường hình thành ở dưới da gần các khóp bị ảnh hưỏng Khi tiến triển gây phá hủy dần xương tạo thành các hốc hình trứng và thường

có thoái hóa thứ phát tại các khớp

> Nghiên cứu nồng độ AU trong cộng đồng đã khẳng định có sự liên quan của AU với tuổi, giới tính, thể trạng, huyết áp, chức năng thận và lượng cồn đưa vào cơ thể

đến 4.200|imol/24h); 2/3 số này được thải trừ qua đường thận, còn lại 1/3 được thải trừ qua đường một và các đường khác

tiết ra ngoài (8 - 12%).

> Qua đườiig ruột: trong phân, AU được các vi khuẩn phân hủy Lượng Aư được bài tiết qua đường này khoảng 1.200|imol/24h

Con đường pentose phosphat (thoái hóa glucose)

Ribose - 5 ~ phosphat + ATPPRPP synthetase

Sơ đồ 1.1: Quả trình hình thành và thải trừ AU {1] ^Nồng độ AU trong máu và nước tiểu là một chỉ số sinh hóa quan trọng giúp cho việc chẩn đoán cũng như đánh giá tiên lượng của bệnh Gout, dưới đây là một số kĩ thuật định lượng AU trong máu và nước tiểu hay dùng [44]:

• Kĩ thuật định lượng AU trong máu:

> Nguyên tắc: dựa vào màu xanh xuất hiện khi cho AU khử acid phosphotungstic với sự có mặt của cyanua, dùng cyanua tinh khiết để màu ống chửng không quá sẫm

> Thuốc thử: Dung dịch acid tungstic; dung dịch natri cyanua 12%, dung dịch acid phosphotungstic; dung dịch urê 50%; dung dịch gốc AU chuẩn chứa lOOmg trong lOOml; dung dịch AU chuẩn, chứa 5mg trong lOOml.

> Tiến hành: trong 2 ống nghiệm lấy 0,lml huyết thanh (không vỡ hồng cầu); 0,1 ml dung dịch AU chuẩn; sau đó thêm vào mỗi ống 2ml dung dịch acid tungstic; trộn đều, ly tâm Trong 2 ống nghiệm khác - ống thử và ống chuẩn - lấy Iml dịch ly tâm tương ứng Đong Iml dung dịch acid tungstic vào 1 ống nghiệm thứ 3 để làm ống chứng Lần lượt cho vào cả 3 ống: Iml dung dịch natri cyanua 12%, Iml dung dịch urê 50%; trộn đều rồi thêm 0,5ml dung dịch acid phosphotungstic; trộn đều Để tiếp xúc 30 phút rồi soi quang kế ở bước sóng 520nm với cóng 0,5cm; đối chiếu với ống chứng

> Cách tính kết quả; nồng độ AU máu được tính theo công thức;

EthAưmg/lOOml = x5

Ech

• Kĩ thuật định lượng AU trong nước tiểu; phương pháp Maye cải tiến

> Nguyên tắc; trong môi trường kiềm, AU khử acid phosphotungstic cho màuxanh; cho tác dụng với kali fericyanua màu xanh sẽ mất và lượng kali fericyanua sử dụng sẽ tỉ lệ với lượng AU

> Thuốc thử: dung dịch kali fericyanua; dung dịch natri hydroxyd 20%; dung dịch acid phosphotungstic; dung dịch chuẩn AU 0,5%; dung dịch urê 50%

> Tiến hành: cho lần lượt vào bình nón 15ml nước tiểu tươi, 10 ml dung dịch natri hydroxyd 20%, lOml dung dịch urê 50% và lOml thuốc thử acid phosphotungstic; lắc đều hỗn hợp sẽ có màu xanh thẫm Chuẩn độ bằng dung dịch kali fericyanua tới khi mất màu xanh Nếu nước tiểu ban đầu có màu quá sẫm có thể lắc với một ít than hoạt tính cho mất màu, lọc rồi mới tiến hành định lượng Song song tiến hành định lượng như trên với 15ml dung dịch mẫu AU chuẩn 0,5% thay cho 15ml nước tiểu

> Cách tínli kết quả: gọi N, M lần lượt là lượng kali fericyanua cần dùng trongđịnh lượng mẫu nước tiểu và dung dịch AU chuẩn Nồng độ AU trong nước tiểu được tínli theo công thức

0,5 xN AUg»/„ = ^

• Kĩ thuật định lượng AU trong máu và nước tiểu: phương pháp Henry - Sobel

> Thuốc thử: dung dịch acid sulfuric 2/3N; dung dịch natritungstat 10% (hơi kiềm); dung dịch acid phosphotungstic; dung dịch natricarbonat 14%; dung dịch gốc

AU chuẩn, chứa lOOmg trong lOOml; dung dịch AU chuẩn, chứa Img trong lOOml

> Tiến hành: trộn 0,5ml huyết thanh với 0,25ml dung dịch acid sulfuric 2/3N; thêm 4ml nước cất và 0,25ml dung dịch natritungstat 10%; trộn đều, ly tâm Trong 3 ống nghiệm: ống thử cho l,5ml dịch lọc; ống chuẩn cho l,5ml dung dịch chuẩn AU (lmg%); còn ống trắng cho l,5ml nước cất Trong cả 3 ống cho 0,5ml dung dịch natricarbonat 14% và 0,5ml dung dịch thuốc thử acid phosphotungstic Trộn đều rồi để

15 phút; sau đó soi quang kế, so với ống trắng; kính lọc đỏ (710nm); cóng 0,5cm

> Cách tính kết quả: nồng độ AU máu được tính theo công thức

1.3.1.3 Rối loạn chuyển hỏa purín và hội chứng tăng acid uric máu - nguyên

nhân gây bệnh Gout

Acid nucleic trong thức ăn không bị phá hủy bởi môi trường acid ở dạ dày mà chỉ bị thoái hóa chủ yếu ở tá tràng bởi enzym nuclease của tụy và phosphodiesterase của ruột non Các sản phẩm này không qua được màng tế bào mà tiếp tục bị thủy phân tạo thành các nucleosid với sự xúc tác của các enzym nucleotidase đặc hiệu nhóm và các phosphatase Chúng có thể được hấp thu tự do qua ứiành ruột hoặc tiếp tục thoái hóa để tạo thành các base tự do, ribose hoặc rib - 1 ~ p nhờ các enzym nucleosidase và nucleosid phosphorylase Các acid nucleic trong tế bào thưòng xuyên bị thoái hóa:

Nucleosid + H2O — ►base + ribose

Nucleosid + H2O Nucleosidphosphorylase ^ base + rib - 1~ p

• Các pentose gồm ribose và rib - 1 ~ p chuyển hóa tiếp tục theo con đường chuyển hóa của glucid.

• Các base có nitơ sẽ tiếp tục thoái hóa tới sản phẩm cuối cùng là AU và urê

Thoái hóa của các base purin:

H , 0 - H 2 0 - ^ H 2 0 ^ ^

Nucleotidase ^ Nucleotidase Nucleotidase

P i ^ P i - ầ ^adenosin ^

Pi Purin

nucleosid phosphorylase Rib -1 ~ p>

Pi Purin

nucleosid phosphoiylase Rib - 1 ~ P-

'N

— ®

Purin nucleosid phosphorylase

Guanin deaminase

>

Sơ đồ 1.2: Con đường thoái hóa của purỉn Nu

• Khởi đầu của quá trình thoái hóa là phản ứng thủy phân gốc phosphat dưới tác dụng của enzym 5 - nucleotidase

• Sau khi bị thủy phân gốc phosphat, adenylat (adenosin nucleotid) tạo thành adenosin Adenosin tiếp tục bị khử amin thành inosin với sự xúc tác của enzym adenosin deaminase Inosin bị thủy phân giải phóng hypoxanthin và rib -1 ~ p dưới tác dụng của enzym nucleosid phosphorylase Sau đó hypoxanthin bị oxy hóa thành xanthin rồi thành AU dưới tác dụng của enzym xanthin oxydase.

• Guanylat (guanosin nucleotid) trước hết bị thủy phân gốc phosphat tạo thành guanosin dưới tác dụng của enzym 5 - nucleotidase Sau đó, guanosin tiếp tục bị thủy phân giải phóng ra guanin tự do và rib - 1 ~ p với sự xúc tác của enzym nucleosid phosphorylase Guanin bị khử amin tạo thành xanthin nhờ enzym guanin deaminase Rồi xanthin lại bị oxy hóa tạo thànli AU với sự tham gia của enzym xanthin oxydase

• ở người, sản phẩm thoái hóa cuối cùng của base purin là Aư Lượng AU trong nước tiểu khoảng 0,3 - 0,8g/24h và thay đổi theo chế độ ăn uống, ở chim, bò sát, côn trùng, sản phẩm thoái hóa cuối cùng của purin cũng là AU

H2N NH2 Allantoinase

ĨĨ^Õ 'o

Sơ đồ 1.3: Sự thoải hóa của AU

• ở một sổ động vật có xưoTig sống khác, AU sẽ bị thoái hóa tiếp tục (chủ yếu ở gan) Iihờ enzym urat oxydase (enzym này cũng được tìm thấy ở thận và lá lách) tạo thành allantoin ở loài cá có xưong, sản phẩm cuối cùng là acid allantoic do allantoin được gắn tìiêm một phân tử nước dưới tác dụng của enzym allantoinase ở động vật lưỡng cư và những loài cá sụn, sản phẩm cuối cùng là urê do tác dụng của enzym allantoicase thủy phân acid allantoic thành acid glyoxylic và urê ở những động vật

biển không có xương sống, sản phẩm cuối cùng là NH3 do urê bị thủy phân thành CO2

và NH3 với sự xúc tác của enzym urease Quá trình thoái hóa AU xảy ra theo sơ đồ 1.3

Nguyên nhân gây tăng AU mảư có thể do tăng sản xuất, giảm thải trừ hoặc do

kết hợp cả 2 yếu tố trên Trên thực tế rất ít khi phân biệt được rõ ràng, chúng thường kết họp với nhau [2], [5], [16], [28], [30], [35], [85],

• Tăng AU máu do rối loạn các enzym tổng hợp AU: thiếu hụt HGPRT, enzym này có tác dụng trong việc tái sử dụng PRPP để tạo thành các Nu mà không chuyển hypoxanthin và guanin thành AU Bệnh thường do bẩm sinh

> Nếu thiếu hụt hoàn toàn sẽ gây ra hội chứng Lesch - Nyhan

> Nếu thiếu hụt không hoàn toàn sẽ gây ra hội chứng Kelli - Zigmillera

Tăng AU máu do tăng hoạt động của enzym PRPP synthetase; bệnh có liên quan đến nhiễm sắc thể giới tính X, biểu hiện bằng sự tăng tổng họp purin nội sinh

• Tăng AU máu nguyên phát: là nguyên nhân chủ yếu của chứng tăng AU máu và bệnh Gout Bệnh thường mang tính di truyền và cơ địa, do phối hợp cả tăng sản xuất và giảm thải trừ AU

> Bệnh thiếu hụt enzym glucose - 6 ~ phosphatase (bệnh Gipke): quá trinli tổng họp AU từ Nu purin tăng lên, giảm bài tiết AU qua thận (do tăng acid lactic và nhiễm toan ceton), tăng triglycerid và giảm kali máu

> Tăng thoái giáng ATP và các Nu khác: người mắc các bệnh này khi tăng vận động có thể làm tăng AU máu có nguồn gốc từ cơ và tăng AU niệu do rối loạn khả năng sử dụng glucose để tái tạo ATP từ ADP ở cơ

• Tăng AU máu thứ phát: hậu quả của các bệnh lí liên quan đến tăng nguồn AU

> Tăng thoái giáng các purin nội sinh: do các tế bào trong cơ thể bị thay thể quá nhanh, tăng sinh hoặc chết nhiều, thường gặp trong một số bệnh như Leucemia, suy tuyến giáp, bệnh đa hồng cầu, tan máu, đái tháo đường có nhiễm toan ceton, bệnh Hodgkin, sarcome hạch, bệnh đa u tủy xương,

> Tăng mức tiêu thụ ATP: thoái giáng nhiều ATP sẽ gây tích lũy ADP và AMP, những chất này nhanh chóng chuyển thành AU qua các chất trung gian như adenosin, inosin, hypoxantìiin, xanthin

> Trong một số bệnh có diễn biến nặng (suy hô hấp cấp, nhồi máu cơ tim, động kinh, sốc, ), oxy mô giảm làm bất hoạt quá trình tổng hợp ATP từ ADP, tăng dị hóa ADP làm tăng nồng độ inosin, hypoxanthin, xanthin.

• Tăng AU máu do thận: có từ 90 - 98% các trường họp tăng AU máu và bệnh Gout đều có rối loạn về quá trình thanh thải AU qua thận, thường do các nguyên nhân;

> Giảm lọc ở cầu thận: bệnh lí cầu thận, thận đa nang, suy thận

> Giảm bài tiết: do nhiễm toan (thuốc salicylat, ceton, lactat, rượu, acid vô cơ, ) Các bệnli lí như ngộ độc chì, suy chức năng tuyến giáp, gây ra sự tích lũy các muối

p - hydroxybutyrat, acetoacetat lactat, salicylat, các chất này sẽ cạnh tranh sự bài tiết urat ở ống thận

> Tăng tái hấp thu ở ống lượn xa: kèm theo với sự mất nước ngoại bào, đái tháo nhạt, dùng thuốc lợi tiểu,

• Tăng AU máu do ăn uống (nguồn purin ngoại sinh): có khoảng 50% purin ARN

và 25% purin ADN ăn vào đều xuất hiện trong nước tiểu dưới dạng AU Nhiều nghiên cứu gần đây cho thấy lượng purin ngoại sinh đưa từ bên ngoài vào cơ thể đóng vai trò tác nhân phát động hơn là nguyên nhân chủ yếu làm tăng AU máu

• Tăng AU máu do dùng thuốc: thuốc cũng đóng vai trò tác nhân phát động bệnh hơn là nguyên nhân gây bệnh Một số loại thuốc điển hình như: salicylat liều nhỏ; thuốc lợi tiểu nhóm thiazid; thuốc chống lao ethambutol, pyrazinaraid, acid nicotinic; glucocorticoid liều cao và kéo dài; cyclosporin; thuốc cản quang;

Các yếu tổ nguy cơ làm tăng AU mảu\ có nhiều yếu tố nguy cơ làm tăng AU

máu; trong đó, một số yếu tố đã được khẳng định, còn nhiều yểu tố khác vẫn đang tiếp tục được nghiên cứu [2], [23], [37], [51], [58],

• Yếu tố gia đình và chủng tộc: Một số nghiên cứu đã cho thấy tăng AU máu có liên quan chặt chẽ đến yếu tố gia đình và chủng tộc

• Yếu tố tuổi và giới; tăng AU máu và bệnh Gout thường xuất hiện ở nam giới tuổi trên 30 tuổi Có thể do nam giới có nhiều thói quen liên quan đến tăng nguồn cung cấp và giảm thải trừ AU (uống nhiều rượu bia, hút thuốc lá, ) và một số bệnh lí ( béo

phì, tăng huyết áps )*

• Béo phì: tình trạng béo phì có liên quan đến bệnh Gout, béo phì với BMI > 30 làm tăng nguy cơ mắc bệnh Gout lên hơn 5 lần so với người không béo phì.

• Tăng huyết áp và bệnh tim mạch: tăng AU máu thường liên quan đến tăng lipid máu, tăng huyết áp

• Đái tháo đường: có 22,25% bệnh nhân đái tháo đường typ II có tăng AU máu

• Tăng lipid máu; 31,2% bệnh nhân tăng lipid máu có kèm theo tăng AU máu Phần lÓTi bệnh nhân có nồng độ triglycerid > 2,3mmol/l đều có nồng độ AU máu tăng

• Uống nhiều bia rượu; uống bia rượu có ảnh hưởng rất lớn đến việc tăng AU máu bởi bia rượu là nguồn cung cấp purin phong phú Ngoài ra uống bia rượu còn có thể gây mất nước, tăng dị hóa ATP thành AMP, tăng acid lactic máu; do đó làm giảm đào thải AU qua thận, tăng sản xuất AU

• Bệnh thận: nhiều bệnh lí của hệ thống tiết niệu là nguyên nhân gây tăng Aư máu như lắng đọng urat rải rác ở nhu mô thận; sỏi thận, sỏi đường tiết niệu; thận đa nang; suy thận Các bệnh thận gây tăng AU máu là do giảm độ thanh lọc AU, giảm sự bài tiết AU và tăng tái hấp thu AU ở ống lượn xa

• Thuốc dùng trong điều trị; một số thuốc đã được khẳng định là có vai trò trong

cơ chế gây tăng AU máu

> Thuốc lợi tiểu; có 50% bệnh nhân mắc bệnh Gout có liên quan đến dùng thuốc lợi tiểu nhóm thiazid Nếu dùng kéo dài có thể làm tăng thêm nồng độ AU từ 80 -

1 lO^mol/1 ở ống thận, liều cao trên 3g/24h sẽ gây ức chế tái hấp thu

> Thuốc chống lao: pyrazinamid, ethambutol, acid nicotinic làm giảm sự thanh thải AU qua thận

> Cyclosporin, levodopa, glucocorticoid và một số thuốc cản quang cũng ảnh hưởng đến quá trình thanh thải AU ở thận, gây tăng AU máu

13.2.1 Cơ chế lẳng đọng acid uric - vai trò sinh bệnh của AU [3], [16], [74]

Tăng AU máu sẽ dẫn đến sự lắng đọng lại ở một số tổ chức và cơ quan trong cơ thể dưới dạng tinh thể AU hay MSU tạo thành các u cục gọi là các hạt tophi có kích thước to nhỏ khác nhau

Lắng đọng tinh thể urat ở thận (nhu mô thận và đài bể thận) dẫn đến các tổn thưong thận như sỏi thận, viêm thận kẽ, xơ hóa cầu thận, tổn thương lan rộng có thể dẫn đến suy thận, tăng huyết áp Các biến chứng của Gout tương quan với thời gian

và mức độ tăng AU máu, đây là yếu tố tiên lượng quan trọng

Lắng đọng tinh thể urat ở các nội tạng và cơ quan, gây biểu hiện bệnh Gout tại;

• Sụn xương: sụn khớp, sụn vành tai, sụn tìianh quản

• Mô dưới da: khuỷu, mắt cá, gối

• Thành mạch, tim: viêm mạch máu, viêm màng ngoài tim

• Mắt; viêm kết mạc, viêm mống mắt

• Các cơ quan khác: rất hiếm

Đặc biệt, qua chỗ sụn bị tổn thương, các tinh thể có thể xâm nhập xuống tận lớp xương dưới sụn, hình thành hạt tophi, gây phá hủy xương dưới dạng ổ khuyết hình cầu

Lắng đọng tinh thể urat ở màng hoạt dịch do tăng AU ở dịch khớp gây viêm khớp: viêm màng hoạt dịch, tăng sinh màng hoạt dịch, thâm nhiễm các tế bào lympho;

là tổn thưong thứ phát

L3.2.2 Cơ chế bệnh sình cơn Gout cấp - vai trò của acỉd urìc

Tăng nồng độ AU máu sẽ dẫn đến kết tủa các tinh thể AU hoặc muối của nó trong tổ chức và dịch cơ thể Giới hạn hòa tan tối đa của AU trong máu không quá 416,5)imol/l; khi vượt quá nồng độ này AU dễ bị kết tủa dưới dạng các tinh thể hình kim và lắng đọng lại ở các tổ chức Khi nồng độ AU dưới dạng tự do không liên kết càng cao thì càng dễ kết tủa, nhất là ở nhiệt độ thấp; sự có mặt của chondroitin ữong dịch khớp và sụn cũng làm tăng khả năng kết tủa của AU

LC-Hình 1.2: lẳng đọng tinh thể uart ở khớp

Lắng đọng các tinh thể urat trong dịch klióp sẽ tạo thành các dị vật vi tinh thể kích thích đại thực bào Các tế bào này bị tổn thương sẽ giải phóng các mediator (cytokines, yếu tố hoại tử mô - TNFa), dẫn đến hoạt hóa một loạt các phản ứng:

Hoạt hóa yếu tố Hageman tại chỗ, từ đó kích thích các tiền chất gây viêm kininogen và kallikreinogen trở thành kinin và kallikrein

Hoạt hóa plasminogen dẫn đến tăng tính thấm thành mạch, tăng khả năng xuyên mạch của bạch cầu Bạch cầu đa nhân trung tính tập trung đến chỗ viêm, thực bào các tinh thể urat rồi giải phóng các enzym tiêu thể của bạch cầu (lysozym); các gốc tự do

có nguồn gốc tò oxy; chất chuyển hóa (PG, leucotrien, collagenase, protease) Theo thời gian, các tế bào đơn nhân thực bào sẽ thay thế cho các bạch cầu đa nhân, chúng sẽ giải phóng ra PG E2, các enzym từ lysosom, yếu tố hoại tử a - interleukin IL - 1 và IL

- 6 Chúng đều là những tác nhân gây viêm rất mạnh

Phản ứng viêm của màng hoạt dịch làm tăng quá trình chuyển hóa, sinh nhiều acid lactic tại chỗ làm giảm pH, urat càng lắng đọng nhiều, phản ứng viêm ở đây trở thành một vòng khép kín và liên tục, viêm sẽ kéo dài

Các yếu tố gây viêm duy trì phản ứng viêm màng hoạt dịch và các thành phần của bao khớp, gây ra các biểu hiện lâm sàng của đợt viêm khớp cấp tínli do Gout [3], [4], [74],

1.4.1 Gout cấp tính

Gout cấp tính thường được biểu hiện bằng những đợt viêm cấp tính ở ngón chân cái (khỚỊ3 bàn ngón), nên còn được gọi là bệnh “Gout do viêm” [74],

1.4.1.1 Điều kiện xuất hiện và tiền triệu

Điều kiện xuất hiện: cơn viêm khóp cấp của bệnh có thể xuất hiện tự phát nhưng

thường xuất hiện sau một số hoàn cảnh thuận lợi [3], [4], [5], [16], [42]

Sau một bữa ăn có nhiều chất đạm hoặc uống bia rượu quá mức

Sau chấn thương hoặc phẫu thuật; nhiễm khuẩn cấp

Sau một bệnh gian phát

Sau lao động nặng, đi lại nhiều, đi giầy quá chật

XÚC động, cảm động.

Sau khi dùng một số thuốc như: salicylat, thuốc lợi tiểu nlióm thiazid, furosemid, thuốc chống lao (ethambutol, pyzarinamid), thuốc gây hủy tế bào

Tiền triệu: có thể có một số triệu chứng xảy ra trước cơn Gout cấp mà người

bệnh có thể tự lứiận biết Đây là thời điểm tốt để điều trị phòng ngừa không cho cơn Gout cấp khởi phát Một số triệu chứng cần lưu ý [3], [5], [75]:

Rối loạn thần kinh; đau đầu, trạng thái kích thích và mệt mỏi

Rối loạn tiêu hóa: đau thượng vị, táo bón, ợ hơi, buồn nôn và nôn

Rối loạn tiết niệu: đái nhiều, đái rắt

Các triệu chứng khác như: nóng buốt, sốt nhẹ, đặc biệt là các triệu chứng tại chỗ như khó cử động chi dưới và tê bì ngón chân cái

1.4.1.2 Cơn Gout cấp tính

Thời điểm khởi phát, con Gout cấp thường xảy ra đột ngột vào lúc nửa đêm,

khoảng 2 - 3 giờ, đến sáng thì giảm dần; đêm hôm sau lại bắt đầu cơn như cũ Một số tác giả đã giải thích hiện tượng hay xuất hiện vào ban đêm của cơn Gout cấp là vì có liên quan đến độ thanh thải AU theo nhịp độ ngày đêm (AU được đào thải cao nhất vào lúc 7h sáng và thấp nhất từ 23h đến 7h sáng) [86], [95;

Vị trí: có khoảng 60 - 70% cơn Gout cấp biểu hiện ở khóp bàn ngón chân cái

Ngoài ra, cơn viêm cấp cũng có thể xảy ra ở các khớp idiác như khóp cổ chân, ngón chân, khớp gối chiếm tỉ lệ ít hơn; rất hiếm khi gặp ở các khớp chi trên, (Phụ lục 5, bảng5.2 và 5.3) Dưới đây là tỉ lệ % vị trí các khóp bị tổn thương trong bệnh Gout (thống kê

121 bệnh nhân ở khoa Cơ-Xương-Khớp của Bệnh viện Bạch Mai trong 10 năm) [3]:

Vị trí khóp bị tôn thương Tỉ lệ % vị trí khóp bị tôn thương

Tính chất: khớp đau ghê gớm, bỏng rát, thường xuyên đau đến cực độ, đau làm

mất ngủ Đau chủ yếu về đêm, kéo dài đến sáng thì giảm dần và ban ngày có giảm đau, đến đêm hôm sau lại bắt đầu đợt đau như cũ

Da vùng khớp bị viêm sưng, nề, nóng, đỏ, căng bóng, tăng nhạy cảm do giãn mạch máu ở lóp nông, nhiều tĩnh mạch có thể nổi lên Vị trí viêm hay gặp nhất là khớp bàn ngón chân cái với các triệu chứng điển hình: bàn ngón chân cái sưng to, đỏ tía, nóng và đau dữ dội (đau như đốt lửa, như kim châm) Các triệu chứng viêm khớp đạt đến mức tối đa sau vài giờ với cường độ đau dữ dội; tăng cảm khi sờ mó, tìiậm chí những cử động nhỏ cũng có thể gây đau tăng Có thể có một số biểu hiện toàn thân kèm theo như: sốt vừa hoặc sốt cao, rét run, cứng gáy, mệt mỏi, lo lắng, mắt nổi tia đỏ, khát nước nhiều nhưng đái ít và đỏ, đại tiện táo

Đợt viêm có thể kéo dài 1 - 2 tuần, ừung bình là 5 ngày; sau đó viêm nhẹ dần, đau giảm, phù bớt, da tím dần và hơi ướt Khi hết com sẽ thấy ngứa ở khớp, bong vẩy rồi khỏi hẳn, trở về bình thưÒTig không để lại dấu vết gì Những đợt viêm khớp cấp thường hay tái phát, mỗi năm vài lần; lúc đầu tìiưa, sau tăng dần và thời gian một đợt viêm cũng dài thêm; các vị trí tổn thương tăng lên (các cơn viêm khớp cấp xảy ra với khoảng cách ngày càng ngắn lại, có khi xảy ra liên tiếp và không khi nào dứt cơn; lúc đầu chỉ viêm 1 khớp, sau đó có thể xuất hiện ở nhiều khớp) [2], [5], [16], [19], [28], [42], [60], [75]

Hình 1.3: Hĩnh ảnh viêm khớp bàn ngón chân cải trong Gout cấp

1.4.1.3 Các xét nghiệm cận lâm sàng v à X -q u a n g [26], [31], [37], [41], [78]

Xét nghiệm AU máu: phần lớn dưới dạng urat [26], [31]

• AU máu tăng cao: nam trên 416,5|imol/l và nữ trên 357,0|imol/l.

• Có 40% sổ bệnh nhân có AU máu bình thường trong cơn Gout cấp Trong cáctrường hợp này, cần làm lại xét nghiệm AU máu trong nhiều ngày liên tiếp và không nên chỉ định ngay thuốc hạ AU máu

Xét nghiệm AU niệu/24h: dưới dạng amoni kali hoặc natri urat [26], [31]

• Với mục đích hướng dẫn điều trị, nhằm xác định tình trạng tăng bài tiết AU(trên 600mg/24h) hay giảm thải tương đối (dưới 600mg/24h)

• Nếu ở tình trạng tăng bài tiết AU niệu, không được dùng nhóm thuốc hạ AU máu có cơ chế tăng đào thải AU

Xét nghiệm huyết học [75]:

• Công thức máu; bạch cầu tăng, trong đó bạch cầu đa nhân trung tính tăng

• Tốc độ máu lắng thường tăng cao (có thể trên 100 inm giờ thứ nhất)

X - quang khớp:

• Cần chụp khớp tổn thương, có thể chụp cả hai bên để so sánh

• Giai đoạn Gout cấp, hình ảnh X - quang khớp nói chung bình thường

Xét nghiệm dịch kliófp; đây là xét nghiệm rất quan trọng và có ý nghĩa, giúp ích cho chẩn đoán xác định bệnh và chẩn đoán phân biệt ngay từ cơn viêm khóp cấp đầu tiên Chọc khớp được làm với gây tê tại chỗ, kỹ thuật vô trùng; dịch khớp được rút ra

• Xuẩt hiện các tinh thể urat trong dịch khớp; đó là các tinh thể hình kim, hai đầu nhọn, lưỡng chiết quang, dài bằng hoặc hơn kích thước của bạch cầu, sổ lượng thay đổi, có thể nằm trong hoặc ngoài bạch cầu Dưới kính hiển vi phân cực, các tinh thể này phân cực rõ Tinh thể bị phân hủy bởi enzym uricase Đây là xét nghiệm cho phép chẩn đoán xác định cơn Gout cấp

Synovium Bone Erosions Urate Crystals _ w \

Tinh thê urat chọc Mt từ khóp Tinh thể tirât

Hình 1.4: Hình ảnh tinh thể urat hình kim (Phụ lục6)

Xét nghiệm chức năng thận; cần thăm dò tổn thưofng và chức năng thận một cách có hệ thống: urê, creatinin máu, protein niệu/24h, tể bào niệu, pH niệu, siêu âm thận, đôi khi chỉ phát hiện được sỏi thận khi làm UIV

Xét nghiệm tìm các bệnh lý kết hợp: cần thăm dò lipid máu, ữiglycerid máu, cholesterol máu, đường máu vì các rối loạn chuyển hóa này thưòng kết hợp

1.4.L4 Thể lâm sàng [3], [74]

Theo vị trí, số lượng khớp viêm:

• Thể viêm một khớp: ngoài vị trí khớp bàn ngón chân cái chiếm tỉ lệ 60 - 70%; đứng thứ hai là các vị trí khác ở bàn chân như cổ chân, các ngón chân; sau đó là khóp gối, rất ít thấy ở chi trên

• Thể viêm đa khớp (chiếm 5 - 10%); bệnh nhân sốt, sưng đau lần lượt từ khớp này sang khóp khác, rất dễ nhầm với thấp khớp cấp

Theo ữiệu chứng và tiến triển:

• Thể tối cấp; sưng tấy dữ dội, đau nhiều, sốt cao dễ nhầm với viêm do vi khuẩn.

• Thể nhẹ kín đáo: chỉ mỏi mệt, không sốt, đau ít, thường bị bỏ qua

• Thể kéo dài; thời gian kéo dài, diễn biến từ khớp này sang khớp khác

1.4.2.1 Triệu chứng lâm sàng ở khớp

• Nguồn gốc: do sự lắng đọng các muối MSƯ ở xung quanh khóp, ở màng hoạt dịch, đầu xưontig sụn , tăng dần sau nhiều năm, tạo thành các khối nổi lên dưới da chính là các hạt tophi

• Vị trí: ở trên khớp bàn ngón chân cái, các ngón kliác, cổ chân, gối, khuỷu, cổ tay, bàn ngón tay và đốt ngón gần, có một vị trí đặc biệt trên sụn vành tai, có thể ở trên các gân nhất là gân Achille [74], (Phụ lục 5, bảng 5.1)

• Tính chất: hạt tophi xuất hiện một cách kín đáo, kích thước to nhỏ không đồng đều, từ vài mm đến nhiều cm đường kính; lồi lõm, hơi chắc hoặc mềm; không di động

do dính vào nền xương ở dưới; không đối xứng, vết thương ấn vào không đau, được bọc bởi lóp da mỏng, căng bóng, có thể bình thường hoặc đỏ mọng nếu ở giai đoạn viêm cấp, phía dưới thấy rõ các cặn trắng như phấn là các tinh thể urat trong hạt tophi, đôi khi da bị loét để chảy nước vàng và chất trắng như phấn [2], [77]

• Nghiên cứu tổ chức học cho thấy hạt tophi có 2 vùng: vùng trung tâm là những tinh thể urat hình kim nhọn, các muối calci, acid oxalic; và vùng rìa là những tế bào sợi

xơ, tổ chức và các tế bào khổng lồ [16]

• Các hạt tophi thường là nguyên nhân làm biến dạng khớp, dẫn đến phá hủy sụn

và xương, khởi phát quá trình thoái hóa thứ phát, hạn chế vận động chức năng của bàn tay và bàn chân trong trường hợp bệnh tiến triển lâu năm và nặng [75],

• Tỉ lệ xuất hiện hạt tophi có liên quan đến mức độ tăng AU máu, thời gian xuất hiện cũng rất thay đổi số lượng và kích thước của hạt tophi phụ thuộc vào quá trình điều trị Khả năng điều chủứi nhằm hạ nồng độ AU máu đã làm giảm sự xuất hiện của hạt tophi ở những bệnh nhân Gout, tỉ lệ bệnh nhân có hạt tophi do đó cũng chỉ tăng một cách chậm chạp sau nhiều năm.

Hình 1.5; Hình ảnh hạt tophi trong Gout mạn tỉnh (Phụ lục7)

Viêm đa khớp [2], [3], [75]:

• Vị ưí: chủ yếu là ở các khớp đã bị tổn thương trong C0fĩi Gout cấp; các khớp nhỏ

và nhỡ bị viêm là bàn ngón chân và tay, đốt ngón gần, gối, khuỷu Các khớp háng, vai

và cột sống không bị tổn thương

• Tính chất; viêm khớp có tính chất bất đối xứng kèm theo cứng khớp, biểu hiện viêm thưòmg nhẹ, không đau nhiều, tửih chất đau kiểu cơ học (giống thoái hóa khớp), khớp sưng bị biển dạng do hủy hoại khớp và các hạt tophi gồ ghề, diễn biến khá chậm

Ngoài ra có thể gặp hoại tử vô khuẩn đầu xưomg đùi kết hợp với Gout, sự kết hợp này khá thường gặp ở các bệnh nhân nước ta [75]

L4.2.2 Biểu hiện ngoài khớp

Thận: urat có thể lắng đọng ở thận gây tổn thưomg thận và ữở thành một biến

chứng thường xuyên, hay gặp nhất của bệnh Gout; dù đã có nhiều nghiên cứu nhưng cho đến nay vẫn chưa kết luận được rõ ràng là Gout có làm suy giảm chức năng thận hay không Urat láng đọng ở thận dưới 3 hình thức [1], [2], [3], [28], [74]:

• Lắng đọng rải rác ở nhu mô thận: không thể hiện triệu chứng gì, chỉ phát hiện được qua giải phẫu bệnh, lâu dài có thể dẫn đến suy thận mạn tính

• Lắng đọng ồ ạt ở các ống thận: làm tắc nghẽn dòng chảy của nước tiểu, gây tình frạng suy thận cấp, thưòrng xuất hiện trong giai đoạn tăng sản mạnh của bạch cầu do

dùng thuốc diệt tế bào để điều trị ung thư hoặc sau khi sử dụng glucocorticoid liều cao kéo dài; tiểu cầu thận và ống lượn gần bị giãn rộng, bên trong là tinh thể urat kết tủa.

• Gây sỏi tiết niệu: biểu hiện là các con đau quặn thận hoặc chỉ đái máu, các đợtnhiễm khuẩn tiết niệu khá hiếm gặp sỏi urat ít cản quang, chụp X - quang thường khóthấy, được phát hiện bằng siêu âm hoặc chụp thận sau khi tiêm thuốc cản quang (ƯIV) Sỏi thận có liên quan chặt chẽ đến nồng độ AU máu và pH nước tiểu (dễ tạo thành klii

AU máu tăng và pH nước tiểu acid), thường là nguyên nhân dẫn đến viêm nhiễm (viêm thận, bể thận), dần dần bị suy thận, thường quyết định tiên lượng của bệnh

Urat cỏ thể lắng đọng ở một sổ cơ quan ngoài khớp khác như [3], [74]:

• Gân, túi thanh dịch: có thể gây đứt gân hoặc chèn ép thần kinh

• Tim; urat có thể lắng đọng ở màng ngoài tim, cơ tim, có khi cả van tim

• Ngoài da và móng tay, móng chân: thành từng vùng, mảng dễ lầm với các bệnh ngoài da khác như vẩy nến, nấm

1.4.23 Xét nghiệm cận lâm sàng và X -q u a n g [2], [3], [26], [31], [75]

Xét nghiệm AU máu: phần lớn dưới dạng urat [26], [31]

• AU máu bao giờ cũng tăng: nam trên 416,5Ịimol/l và nữ trên 357,0|xmol/l

Xét nghiệm AU niệu/24h: dưới dạng amoni kali hoặc natri urat [26], [31 ]

• Tăng nhiều trong Gout nguyên phát

• Giảm rõ với Gout thứ phát sau bệnh thận

Xét nghiệm dịch khớp:

• Dịch khóp có biểu hiện viêm rõ rệt: đục, muxin giảm, bạch cầu tăng nhiều

• Đặc biệt xuất hiện những tinh thể MSU, cần phân biệt với tinh thể pyrophosphat calci rất ngắn và hai đầu vuông cạnh trong bệnh giả Gout [60],

Xét nghiệm huyết học:

• Công thức máu: bạch cầu tăng, trong đó bạch cầu đa nhân trung tính tăng

• Tốc độ máu lắng: thường tăng trong đợt tiến triển của bệnh

X - quang khớp: Giai đoạn sớm hình ảnh X - quang là bình thường, sau đó có thể thấy những vùng khuyết xương Trong Gout mạn tính, dấu hiệu quan trọng nhất là khuyết xương hình hốc ở các đầu xương [2], [34] (Phụ lục 5, bảng 5.4)

• Khuyết xương hình hốc hay gặp ở xương đốt ngón chân, ngón tay; xươiig bàn tay, bàn chân; đôi khi ở cổ tay, khuỷu và gối.

• Khuyết lúc đầu ở dưới sụn khớp và vỏ xương; như phần vỏ được thổi vào, bung

ra (hình lưỡi liềm), khe khóp hẹp rõ rệt

• Sau cùng hình khuyết lớn đần và tạo nên hình hủy xương rộng, xung quanh có những vệt vôi hóa

• Ghép thêm vào hình ảnh khuyết xương và hẹp khe khóp, nếu bệnh tiến triển lâu

có thể thấy những hình ảnh thoái hóa thứ phát (hình gai xương)

• Các tổn thương này khi đã hình thành thì không thể hồi phục [90], [93]

Hình 1.6: Hĩnh ảnh X-quang tổn thicơng xương khớp (Phụ lục8)

Gout mạn tính tiến triển chậm và kéo dài, tăng dần; lúc đầu tổn thương ở bàn ngón chân, gối, khuỷu và bàn ngón tay Thời gian tiến triển 1 0 - 2 0 năm kể từ cơn viêm khớp Gout đầu tiên, xuất hiện các hạt tophi và bệnh khófp do AU, dần dần gây biến dạng khớp, người bệnh mất dần khả năng vận động, đặc biệt là ở tay và chân Trong khi diễn biến mạn tính có thể ghép vào những đợt viêm cấp tính làm bệnh nặng thêm Có người chỉ bị một cơn Gout trong đời, có người lại thường xuyên bị

Sự lắng đọng urat ở thận gây ra sỏi thận hay sỏi tiết niệu, làm cản trở sự lưu thông của nước tiểu, gây tổn thương thận, sau tiến triển dẫn đến suy thận mạn tính.

ở giai đoạn cuối cùng, người bệnh mất khả năng vận động, có thể chết vì các biến chứng thận, nhiễm khuẩn phụ, suy mòn

Tiến triển của bệnh phụ thuộc nhiều vào công tác chẩn đoán và điều trị; nếu phát hiện sớm, điều trị tốt thì người bệnh sẽ duy trì lâu dài với các triệu chứng nhẹ ban đầu

1.5 CHẨN Đ O Á N BỆN H GOUT

1.5.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh Gout

Trong phạm vi khóa luận, chúng tôi đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh Gout do Bennett-Wood (Mỹ) đề xuất năm 1968 hiện nay vẫn được sử dụng phổ biến [51], [75];

• a Hoặc tìm thấy tinh thể AU trong dịch khớp hay trong các hạt tophi

• b Hoặc tối thiểu có trên 2 trong các tiêu chuẩn sau đây:

> Tiền sử hoặc hiện tại có tối thiểu 2 đợt sưng đau của một khớp với tính chất khởi phát đột ngột, sưng đau dữ dội và khỏi hoàn toàn trong 2 tuần

> Tiền sử hoặc hiện tại có 1 đợt sưng đau khớp bàn ngón chân cái với các tính chất như trên

> Có hạt tophi

> Đáp ứng tốt với colchicin (giảm viêm, giảm đau trong 24 giờ) trong tiền sử hoặc hiện tại

Chẩn đoán xác định khi có tiêu chuẩn a hoặc 2 yếu tố của tiêu chuẩn b

Bên cạnh đó là tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh Gout của ILAR và Omeract 2000, một tiêu chuẩn chẩn đoán mới và khá đầy đủ [57];

a Có tinh thể urat đặc trưng trong dịch khớp hoặc:

b Tophi được chứng minh là có chứa tinh thể urat bằng phưong pháp hóa học hay kính hiển vi phân cực hoặc;

• c Tối thiểu có trên 6 trong 12 trạng thái lâm sàng, xét nghiệm và X - quang sau;

> Viêm tiến triển tối đa trong 1 ngày

> Có hơn 1 cơn viêm khớp cấp

> Viêm ở 1 khớp

> Đỏ vùng khớp.

> Sưng đau khớp bàn ngón chân cái

> Viêm khớp bàn ngón chân cái ở 1 bên

> Viêm khớp cổ chân 1 bên

> Tophi nhìn thấy được

> Tăng AU máu

> Sưng khớp không đối xứng

> Nang dưới vỏ xương, không khuyết xương

> Cấy vi sinh âm tính

Chẩn đoán xác định khi có tiêu chuẩn a hoặc b hoặc 6 yếu tố của tiêu chuẩn c.Ngoài ra còn có các tiêu chuẩn chẩn đoán khác cũng rất có giá trị;

• Tiêu chuẩn Rome 1963 [42],

• Tiêu chuẩn New York 1966 [42]

• Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm khớp Gout cấp của Wallace - Bobinson 1977 [57]

1.5.2 Chẩn đoán xác định [3], [57]

Áp dụng các tiêu chuẩn chẩn đoán trên, chủ yếu là tiêu chuẩn của Bennett và Wood 1968 Chẩn đoán Gout tuy không khó nhưng thường dễ bị bỏ qua, vì vậy các thầy thuốc cần dựa vào các yếu tố như: cơ địa, tuổi, giới tính, các u cục quanh khớp và vành tai, viêm đa khớp, nồng độ AU trong máu tăng cao, tìm thấy các tinh thể AU trong dịch khớp, dựa vào hình ảnh khuyết xưong trên X - quang để chẩn đoán chính xác căn bệnh này Ngày nay nhờ áp dụng các tiến bộ về khoa học kĩ thuật đã giúp cho việc chẩn đoán bệnh Gout ngày càng hiệu quả hơn

1.5.3 Chẩn đoán phân biệt

Trong cơn Gout cấp cần phân biệt với một số bệnh như:

• Viêm khớp nhiễm khuẩn: do tổn thương một khớp, bệnh nhân có thể sốt, đôi khi kèm theo rét run, dịch khớp có thể thấy bạch cầu đa nhân trung tính nên có thể nhầm với viêm khóp do Gout Song nếu tìm thấy tinh thể urat trong bạch cầu đa nhân thì sẽ rất có giá trị chẩn đoán Gout Nên soi cấy dịch khớp nhằm phát hiện một cơn viêm khóp nhiễm khuẩn có thể kết hợp với Gout [75;

• Cơn giả Gout cấp: tương tự như cơn Gout cấp nhưng thường tổn thương ở các khóp to (rứiẩt là khớp gối; cũng có thể thấy ở khớp cổ tay, cổ chân, mắt cá, cột sống lưng, khớp bàn ngón chân cái), thời gian đau ngắn hơn 1 - 2 tuần, nồng độ AU máu bình thường, cơn đau điều trị không hiệu quả vói colchicin cần dựa vào các điểm này

để chẩn đoán phân biệt [4]

• Phân biệt với một sổ bệnh khóp khác; bệnh cảnh ngón chi hình khúc dồi trong bệnh lí cột sống; đặc biệt trong viêm khớp vẩy nến, có thể nhầm với Gout cấp cần chẩn đoán dựa vào các yếu tố như giới tính (nam giới), tuổi (30 - 40), cơn sưng đau và viêm tấy ngón chân cái, nồng độ AU máu (>416,5nmol/l), tác dụng cắt cơn đặc hiệu của colchicin [75]

Bệnh Gout mạn tính cũng dễ nhầm và cần được phân biệt với các bệnh viêm khớp gây biến dạng khóp:

• Bệnh viêm khớp dạng thấp, nhất là với thể có nhiều hạt dưới da: thể Gout mạn tínli có biểu hiện đa khớp, có các tổn thương ở các khớp nhỏ bàn ngón tay có thể nhầm với viêm khớp dạng thấp, cần dựa vào giới tính, tuổi, tính chất các hạt tophi trong các đợt viêm khớp cấp tính giai đoạn đầu, nồng độ AU máu và hình ảnh X - quang để có thể chẩn đoán phân biệt [3], [15], [74], [75]

• Bệnh giả Gout (viêm khóp do các tinh thể calci pyrophosphat): là bệnh viêm khớp của người già, do sự lắng đọng của những tinh thể calci trong dịch khóp, đôi khi cũng có xảy ra ở người trẻ; thương tổn tiến triển nhanh ở nhiều khóp, bệnh xuất hiện ở hai giới như nhau X-quang cho thấy hiện tượng vôi hóa sụn khớp; dịch khớp có chứa các tinh thể calci (giả Gout) là những cục tinh thể calci kết lại thành từng đám; cần dựa vào đặc điểm của các hạt này để chẩn đoán phân biệt Dưới kính hiển vi quang học, các tinh thể calci pyrophosphat trong bệnh giả Gout có hinh thoi, khác với các tinh thể urat hình kim trong bệnh Gout; dưới thiết bị chiếu sáng đặc biệt được sử dụng để chẩn đoán phân biệt, các tinh thể calci có màu xanh khi nằm song song và màu vàng khi nằm vuông góc với trục của thiết bị, các tinh thể urat có màu ngược lại [4], [18], [38], [60]

• Bệnh phong thể củ: dễ nhầm với hạt tophi, cần tìm hiện tượng mất cảm giác và

vi khuẩn Hansen ở nước mũi khi nghi ngờ [3], [74],

2 THUỐC ĐIÈU TRỊ BỆNH GOUT2.1 TÂN DƯ ỢC Đ IỀU TRỊ GOUT

Mục tiêu điều trị bệnh Gout: bao gồm điều trị triệu chứng (điều trị cơn Gout cấp)

và điều trị nguyên nhân (điều trị hạ AU máu), đồng thời kiểm soát tốt các bệnh kèm theo [70], [89] Cụ thể:

Giảm đau, giảm viêm để chấm dứt cơn Gout cấp một cách nhanh chóng

Duy trì lượng AU máu ở mức bình thường để tránh viêm khớp tái phát

Phòng ngừa sự lắng đọng AU trong khớp

Phòng ngừa các bệnh có nguy cơ gây bệnh Gout như béo phì, tăng huyết áp và triglycerid máu

Bảo vệ thận khỏi bị sỏi thận và suy giảm chức năng thận

Nguyên tắc điều trị bệnh Gout [70], [75], [89]:

Trong các cơn Gout cấp, điều trị viêm khóp cấp bằng các thuốc chống viêm đặc hiệu như colchicin, NSAIDs

Dự phòng những cơn viêm khóp cấp tái phát bằng cách dùng thêm thuốc chống viêm liều thấp

Hạ AU máu bằng chế độ ăn, dùng thuốc làm giảm tổng hợp Aư hoặc thuốc làm tăng thải AU

Không bao giờ bắt đầu điều trị đồng thời cả viêm khớp cấp và điều trị tăng AU máu Cần tách biệt, điều trị viêm khớp cấp trước, sau khi tình trạng viêm khóp đã hết hoặc thuyên giảm mới bắt đầu dùng các thuốc hạ AU máu

Khi có tổn thương thận, trong điều trị cần chú ý tới các biến chứng nhiễm khuẩn, cao huyết áp, sỏi thận và suy thận tiềm năng

Khi điều trị bằng allopurinol, các hạt tophi có thể nhỏ đi hoặc biến mất, với những hạt tophi lớn và số lượng nhiều có thể phẫu thuật cắt bỏ

Phác đồ điều trị bệnh Gout:

Tham khảo phụ lục 1

2.1.1 Các thuốc chống viêm

2.1.1.1 Colchỉcin

Colchicin là alcaiúid của rễ cây Colchicum autumnale, được Pelletier và Caventon phân lập vào năm 1820 Bột vô định hình, màu vàng nhạt, kliông mùi Colchicin là thuốc điều trị Gout lâu đời nhất, người ta đã sử dụng chất chiết xuất từ rễ cây này để điều trị Gout từ những năm 600 trước Công nguyên [48], [76].

Tác dụng: colchicin có tác dụng điều trị đặc hiệu cơn Gout cấp tính, làm giảm đau và giảm viêm trong vòng 12 - 24h sau khi dùng thuốc, vì vậy nó còn được dùng làm test chẩn đoán; colchicin không có tác dụng giảm đau và chống viêm với các trường hợp viêm khớp không phải do bệnh Gout [65], [73],

- Cơ chế tác dụng [65], [73], [76]:

• Colchicin gắn vào các protein của tiểu quản (protein tubulin) trong tế bào bạch cầu và các tế bào di chuyển khác, ngăn cản sự trùng hợp các protein này trong các vi tiểu quản (microtubulin); dẫn đến ức chế sự di chuyển của bạch cầu hạt, giảm sự tập trung của chúng tại ổ viêm và ức chế hiện tượng thực bào các tinh thể urat; do đó kìm hãm giải phóng acid lactic giữ pH tại đó được bình thường (pH giảm là yểu tố thuận lợi tạo điều kiện cho các tinh thể urat lắng đọng ở các khớp), làm giảm các enzym gây viêm trong quá trình thực bào Colchicin còn ngăn cản sản xuất glycoprotein của bạch cầu hạt trong quá trình tiêu hóa các tinh thể urat, chất này có thể là nguyên nhân gây ra cơn Gout cấp tính, vì vậy thuốc chống được cơn Gout cấp Colchicin không làm đào thải AU, không tác dụng lên nồng độ, độ hòa tan và khả năng gắn vào protein huyết thanh của AU, nghĩa là không làm giảm được lưọng AU tự do cao trong cơ thể, một nguyên nhân chính gây tủa urat Thực chất colchicin không làm khỏi bệnh Gout, mà chỉ dừng lại ở mức làm giảm viêm và đau trong cơn Gout cấp

• Ngoài ra, colchicin còn ngăn cản sự phân bào của các tế bào động - thực vật ở giai đoạn trung kì, phân hủy lympho bào, tăng sức bền mao mạch,

Áp dụng trong điều trị [2], [51], [76]:

• Colchicin được chỉ định trong các cơn Gout cấp và dự phòng cơn cấp ở những bệnh nhân Gout mạn, phòng bị cho các đợt điều trị giảm AU máu để tránh các cơn Gout cấp do hu)^ động AU, ngoài ra còn được sử dụng như một test thăm dò trong chẩn đoán do có tác dụng đặc hiệu với cơn Gout cấp Colchicin rất hiệu quả trong điều trị

Gout Cấp, đặc biệt khi được dùng sớm trong vòng 12 - 24h đầu của bệnh, thường có tác dụng sau khi uống thuốc từ 6 —12h (điều trị có hiệu quả trong 95% trường họp).

• Trong cơn Gout cấp có thể dùng colchicin uống theo 2 cách sau:

> Cách thứ nhất: ngày đầu uống 3mg, chia 3 lần; ngày thứ hai và thứ ba uống

2mg, chia 2 lần; từ ngày thứ tư dùng Img mỗi ngày cho tới khi hết viêm khớp

> Cách thứ hai: uống 0,5 - 0,6mg mỗi lần, 2 giờ 1 lần cho đến khi đau giảm hoặc xuất hiện tác dụng phụ của thuốc (điển hình: buồn nôn và ỉa chảy) thì ngừng lại; tổng liều không nên quá 4 - 6mg trong 24h

• Để dự phòng tái phát sau đợt cấp hay điều trị dự phòng cơn cấp lâu dài ở những bệnh nhân Gout mạn, colchicin được sử dụng với liều Img mỗi ngày trước khi đi ngủ,

dự phòng cần tiếp tục khoảng 1 - 2 tháng sau đợt Gout cấp và nhiều tháng sau đó nếu bệnh nhân có tiền sử bị nhiều đợt Gout tái phát

• Cần giảm liều colchicin ở những bệnh nliân già, bệnh nhân suy gan hoặc suy thận Có thể dùng colchicin đưòfng tiêm tĩnh mạch khi không dùng được bằng đường uống, tuy nhiên đường tiêm rất ít được sử dụng do nhiều tác dụng phụ

Tác dụng không mong muốn: phần lớn liên quan đến tác dụng ức chế sự trùng hợp protein vào tiểu quản và ức chế phân bào Thường gặp rối loạn tiêu hóa như buồn nôn, nôn, tiêu chảy; để khắc phục có thể dùng thuốc giảm nhu động một và băng niêm mạc kết hợp hoặc thay bàng colchimax (colchicin có kèm opium để chống ỉa chảy) Ngoài ra thuốc còn gây mề đay; phát ban dạng sởi; giảm bạch cầu, tiểu cầu; rối loạn thần kinh cơ Liều cao gây ức chế tủy xương, viêm dây thần kinh, độc với gan và thận, gây đông máu rải rác, rụng tóc, giảm tinh trùng Không dùng cho bệnh nhân suy gan, suy thận và mẫn cảm với thuốc [20], [65], [76],

Biệt dược: Colchicine Houdé (Pháp), Colchicin (Danapha) [10], [40], [56]

2.1.1.2 Thuốc chống viêm giảm đau không steroid (NSAIDs)

- Cơ chế hạ sốt [65], [73], [76]:

• Các thuốc hạ sốt ức chế enzym PG synthetase làm giảm tổng hợp PG Ei và E2,

do đó ức chế các quá trình sinh nhiệt, tăng cường các quá trình thải nhiệt và lập lại cânbằng cho trung tâm điều nhiệt

• ở liều điều trị, thuốc có tác dụng hạ sốt khi cơ thể bị sốt do bất kì nguyên nhân nào và chỉ có tác dụng điều trị triệu chứng, không hạ thân nhiệt ở người không sốt

Chất gây sốt ngoại Bạch cầu — ►Chất gây sốt nội tại

-(+)Prostaglandin synthetase^ Thuốc hạ sốt ^Trung

khu điều

Phospholipid màng -^ Acid arachidonic - p PG (E| E2) hòa thân

Sơ đồ 2.1: Cơ chế gây sốt và tác dụng hạ sốt của các NSAỈDs

Cơ chế chống viêm [65], [73], [76]:

• Các NSAIDs ức chế enzym cox, ngăn cản tổng hợp PG là chất trung gian hóa học gây viêm, làm giảm quá trình viêm; là cơ chế quan trọng nhất Có 2 loại enzym COX; COXi và COX2, trong đó COX2 chỉ xuất hiện tại các tổ chức bị tổn thương, có vai trò tạo ra các PG gây viêm, chính vì thế xu hướng mới là tạo ra các thuốc chống viêm có tác dụng chọn lọc lên enzym COX2 để vẫn duy trì tác dụng chống viêm mà không ảnh hưởng tới chức năng sinh lý bình thường, giảm tác dụng không mong muốn

• Ngoài ra các NSAIDs còn đối kháng với hệ enzym phân hủy protein, ngăn cản quá trình biến đổi protein làm bền vững màng lysosom ức chế quá trình viêm: ở ổ