Tổng quan về hoạt động của receptor màng tế bào đối với tác dụng của thuốc

Các hoạt động của receptor hoạt hoá như: thay đổi tính chất lý hoá của receptor; liên kết các tiểu phân tạo thành kênh chuyển ion qua màng tế bào với tốc độ rất nhanh; receptor di chuyển

m

BỘ YTẾ TRƯỜNG ĐH DƯỢC HÀ NỘI

Nguyễn Xuân Bắc

TỔNG QUAN VÊ HOẠT ĐỘNG CỦA RECEPTOR MÀNG TÉ BÀO

ĐỔI với TÁC DỤNG CỦA THUỐCm

Giáo viên hướng dẫn : GS-TS Nguyễn Xuân Thắng

Thời gian thực hiện : 1/2007 - 5/2007

Nơi thưc hiên : Bô môn Hóa Sinh ĐH Dươc HN

LỜI CẢM ƠN

Đầu tiên, em xin cảm ơn GS - TS Nguyễn Xuân Thắng - Bộ môn Hóa

Sinh trường ĐH Dược Hà Nội Trong thời gian qua nhờ sự hướng dẫn, chỉ bảo tận tình của thầy mà em đã hoàn thành luận văn của mình

Em xin cảm ơn các thầy cô trong trường ĐH Dược Hà Nội đã trang bị cho em những kiến thức cơ bản về Y - Dược, xin cảm ơn các thầy cô trong bộ môn Hóa Sinh trường ĐH Dược Hà Nội đã trực tiếp giúp em trang bị những kiến thức về hóa sinh, những kiến thức đó là cơ sở để em hoàn thành luận văn

và tiếp tục học hỏi nâng cao kiến thức của mình

Em xin cảm ơn các cô chú trong thư viện trường ĐH Dược Hà Nội, thư viện khoa học kỹ thuật, thư viện quốc gia, đã tạo điều kiện cho em tìm tài liệu

để hoàn thành luận văn của mình

Cuối cùng em xin chân thành cảm ơn gia đình và bạn bè đã tạo điều kiện, giúp đỡ em hoàn thành khoá luận tốt nghiệp

Xin chân thành cảm ơn!

Sinh viên: Nguvễn Xuân Bắc

DANH MỤC CÁC TỪ VIÊT TẮT

• ACTH: Adrenocorticotropin hormon

Hormon kích thích vỏ thượng thận

• ADP: Adenosine diphosphate

• AMPv: 3 \5 ’-Adenosine monophosphate

• ARNm: ARN thông tin

• ATP: Adenosine trisphosphate

• EGF: Epidermal growth factor

Yếu tố tăng trưởng biểu bì

• FGF: Fibroblast growth íactor

Yếu tố tăng trưởng nguyên bào sơ

• DAG: Diacyl glycerol

• HGF: Hepatocyte growth íactor

Yếu tố tăng trưởng tế bào gan

• INF: Interíeron

• IP3: 1,4,5 inositol trisphosphate

• LDL: Low density lipoprotein

Lipoprotein tỷ trọng thấp

• MAPK: Mitogen-activated protein kinase

Protein kinase hoạt hóa phân bào

PDE: Phosphodiesterase.

PDGF: Platelet-derived growth factor.Yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu PKA: Protein kinase A,

PKC: Protein kinase c.

PKG: Protein kinase G

PLC: Phospholipase c.

PTH: Parathyroid hormon

Hormon tuyến cận giáp

RAMP: receptor activate modulate protein Protein điều hòa hoạt động receptor

TNF: Tumor necrosis íactor

MỤC LỤC

Trang

1 Đặt vấn đề 1

2 Khái niệm và chức năng của receptor 2

2.1 Khái niệm 2

2.2 Chức năng của receptor hoạt hoá 3

3 Những con đường hoạt động của receptor màng tê bào 5

3.1 Các loại receptor màng tế bào 5

3.2 Sự hoạt động của receptor màng tế bào đối với tác dụng của thuốc 6

3.2.1 Khái quát 6

3.2.2 Receptor tạo kênh chuyển ion (ICR) 11

3.2.3 Receptor kết dính với protein G (GPR) 17

3.2.4 Receptor kết dính với với protein kỉnase (PKR) 38

3.2.5 Receptor đáp ứng miễn dịch 45

4 Những kết luận rút ra 46

5 Kiến nghị 47 Tài liệu tham khảo

Phụ lục

1 Đặt vấn đề.

Receptor đóng vai trò quan trọng trong việc duy trì và phát triển sự sống trên trái đất Mọi tế bào sinh vật đều có receptor: từ tế bào chưa có nhân đến các tế bào nhân thật, từ các tế bào của cơ thể đơn bào đến các tế bào của cơ thể đa bào đều có receptor Receptor là phân tử trung gian quan trọng trong mọi quá trình sống của sinh vật: từ quá trình cảm ứng, quá trình trao đổi chất, đến quá trình sinh sản

Cở sở của sự sống là các chất hữu cơ tổng hợp chủ yếu từ thực vật nhờ quá trình quang tổng hợp phải có các receptor trong lục lạp tiếp nhận photon ánh sáng để chuyển năng lượng ánh sáng thành năng lượng hoá học

Đối với con người, receptor có mặt trong mọi tế bào để tiếp nhận các thông tin ngoại bào điều chỉnh mọi hoạt động của tế bào Hoạt động của các hệ thống sống quan trọng của con người như hệ thần kinh, hệ nội tiết đều phải thông qua sự tác động trên các receptor Các tế bào của hệ miễn dịch cũng có các receptor có vai trò nhận biết, hoạt hoá các thành phần của hệ miễn dịch để làm tăng khả năng loại trừ các yếu tố có hại đối với cơ thể

Ngày nay, người ta càng thấy được vai trò của các receptor bởi receptor là đích tác dụng chính của đa số thuốc đang được sử dụng Nghiên cứu về receptor sẽ giúp giải thích các tác dụng của thuốc và là cơ sở để các bác sỹ, dược sỹ sử dụng thuốc hợp lý, an toàn, hiệu quả đồng thời có thể mở ra các hướng điều trị mới và phương pháp nghiên cứu thuốc mới hiệu quả hơn

Những hiểu biết của con người về receptor không ngừng được phát triển, càng ngày người ta càng có thêm nhiều sự hiểu biết về hoạt động của các receptor, nhưng hiểu biết của con người về receptor vẫn còn hạn chế đặc biệt

là về các receptor hoạt hoá Đã có nhiều tài liệu viết về receptor, tuy nhiên, chưa có nhiều tác giả thấy được vai trò của receptor hoạt hoá Gần đây, một số tác giả như H.P.Rang, M.M.Dale, J.R.Ritter, P.K.Moore, KD Tripathi, GS-TS

Nguyễn Xuân Thắng nêu ra vai trò quan trọng của receptor hoạt hoá trong Y học - thể hiện một bước tiến lớn trong sự hiểu biết về receptor.

Trong phạm vi luận văn tốt nghiệp đại học, chúng tôi thực hiện đề tài Tổng quan vê hoạt động receptor màng tế bào đối với tác dụng của thuốc với các

mục tiêu sau:

1 Làm sáng tỏ vai trò của receptor hoat hoá dối với tác dụng của thuốc

2 Rút ra một số ứng dụng trong việc sử dụng thuốc tác dụng trên các receptor,

2 Khái niệm và chức năng của receptor.

2.1 Khái niệm.

a) Khái niệm phân tử về định nghĩa [13, 17]

Receptor là những protein có phân tử lượng lớn, có khả năng nhận biết và

gắn đặc hiệu với một số phân tử khác còn gọi là chất liên kết (ligand) ở ngoài

tế bào đích có thể nội sinh hay ngoại sinh Receptor có thể cư trú ở màng tế

bào hay ở bên trong tế bào, có khả năng truyền đạt thông tin hoá học từ một tế bào khác thông qua vai trò của ligand Đó là loại receptor hoá học (chemoreceptor) Phân tử ligand gắn với receptor thường rất nhỏ so với phân

tử receptor và đặc hiệu với receptor của nó

b) Khái niệm sinh lý về định nghĩa [17, 24, 41]

Receptor là tập hợp một nhóm tế bào hay tập hợp các mô giữ vai trò chức năng sinh lý của cơ thể như sự đáp ứng nghe, nhìn, áp lực, nhiệt độ Đó là các loại receptor cơ học (mecanoreceptor), receptor áp suất (baroreceptor), receptor nhiệt độ (thermoreceptor), receptor thể tích (voloreceptor)

Trong luận văn này, chúng tôi chỉ đề cập đến các receptor màng tế bào Đây là một loại receptor hoá học liên kết với các ligand ưa nước - là các thông tin hoá học không có khả năng khuyếch tán qua màng sinh chất của tế bào Các ligand chúng tôi quan tâm là các phân tử thuốc dùng trong lâm sàng

c) Khái niệm receptor hoạt hoá [18, 38, 43, 44]

Receptor hoạt hoá là receptor đã được thay đổi trạng thái không gian ở dạng hoạt động sau khi kết hợp với ligand Receptor hoạt hoá có thể còn liên^ - = - .kết với ligand hay đã đươc ligand chuyển tin cho r e c e p tor ri ílancr h nat hná

Receptor hoạt hoá có hiệu lực đối với nhiều quá trình hoạt động của tế bào, tạo ra tác dụng sinh học của các ligand Các hoạt động của receptor hoạt hoá như: thay đổi tính chất lý hoá của receptor; liên kết các tiểu phân tạo thành kênh chuyển ion qua màng tế bào với tốc độ rất nhanh; receptor di chuyển trong lớp lipid màng tế bào đến enzim, hoạt hoá enzim xúc tác tạo thông tin thứ hai; enzim của receptor được kích hoạt thực hiện quá trình phosphoryl hoá

Receptor muốn trở thành dạng receptor hoạt hoá cần phải có sự tác động của các ligand Ligand là các phân tử có trọng lượng phân tử nhỏ,.có khả năng gắn đặc hiệu với các receptor Các ligand khi gắn với receptor làm receptor biến đổi thành receptor hoạt hoá được gọi là các chất chủ vận (agonist) của receptor Ngược lại, các chất khi gắn với receptor không làm biến đổi receptor thành dạng receptor hoạt hoá được gọi là các chất đối kháng (antagonist) Những chất khi gắn với receptor hoạt hoá làm giảm hoạt động của các receptor này được gọi là các chất có hoạt tính âm (inverse agonist) Các thuốc

sử dụna hiện nay thường là các agonist hoặc antagonist

2.2 Chức năng của receptor hoạt hoá [17]

a) Tham gia vào quá trình đưa protein được tổng hợp rời màng tế bào

Ví dụ như receptor của lipoprotein và receptor của IgA Đây là các receptor đặc biệt, bình thường hoạt động ở màng tế bào nhưng khi gắn với ligand thì nó

có khả năng vận chuyển ligand vào bên trong tế bào rồi quay trở lại vị trí ban đầu ở màng tế bào Những loại receptor này như chất mang, không có tác dụng khuyếch đại thông tin thứ nhất Receptor lipoprotein vận chuyển lipoprotein vào trong tế bào Phân tử kép IgA từ lòng mạch kết hợp với

receptor trên tế bào biểu mô ruột, hình thành phức hợp receptor-IgA di chuyển vào phía màng lòng ruột rồi tách IgA vào lòng ruột Receptor đi trở lại vào bào tương, sau đó quay về màng lòng thành mạch để đón nhận phân tử IgA mới Với cơ chế này, đoạn Fc của IgA thông qua các receptor để kháng thể này tiết ra nước bọt, sữa, niêm mạc đường hô hấp và các niêm mạc khác.

b) Tạo kênh chuyển ion

Một số receptor hoạt hoá, ví dụ như dạng hoạt hoá của receptor nicotinic acetylcholin, receptor glutamate, receptor GABAa, receptor glycin tạo thành kênh cho phép các ion di chuyển giữa ngoại bào và bào tương qua màng sinh chất Các receptor hoạt hoá này làm thay đổi sự phân bố điện tích giữa trong

và ngoài màng tế bào (khử cực hoặc ưu cực hoá) có vai trò quan trọng trong sự dẫn truyền tín hiệu thần kinh

c) Các receptor hoạt hoá ảnh hưởng tới hầu hết các quá trình chuyển hoá trong tế bào

Các receptor sau khi được hoạt hoá bởi ligand tác động làm biến đổi hoạt tính của nhiều enzim xúc tác cho các quá trình chuyển hoá trong tế bào làm thay đổi tốc độ chuyển hoá các chất, thay đổi tính chất, chiều hướng chuyển hoá Tiêu biểu cho sự tác động này là hoạt động của các receptor hormon như receptor insulin, receptor glucagon

d) Receptor với sự tồn tại, phát triển, và biệt hoá tế bào

Đây là sự tác động cộng hợp của nhiều receptor hoạt hoá tác động lên nhiều quá trình sống của tế bào trong dó quan trọng là quá trình điều hoà quá trình sao mã và dịch mã tổng hợp protein Có thể thấy rõ vai trò này của các receptor hoạt hoá thông qua sự hoạt động của receptor của các yếu tố tăng trưởng như GH, FGF, EGF, HGF, PDGF, các cytokin

e) Receptor hoạt hoá với quá trình dẫn truyền thần kinh

Các tín hiệu thần kinh được truyền đi nhanh nhờ các receptor tạo kênh ion

và được điều hoà bởi nhiều receptor khác đối với việc tổng hợp, dự trữ, giải

phóng, thu hồi các peptid và các amin dẫn truyền thần kinh, đảm bảo cho sự hoạt động hài hoà của hệ thần kinh.

f) Receptor hoạt hoá với quá trình đáp ứng miễn dịch

Đối với cả hệ miễn dịch tự nhiên và hệ miễn dịch đặc hiệu, các receptor đều có vai trò quan trọng làm tăng cường sự hoạt động, sự phối hợp hoạt động của các thành phần của hệ miễn dịch trong việc loại trừ các kháng nguyên, các

vi sinh vật để bảo vệ cơ thể Các receptor của hệ miễn dịch gồm receptor cytokine, receptor trên màng tế bào lympho B, T

g) Receptor đối với tác dụng của thuốc

Đây là vai trò quan trọng của receptor được các nhà nghiên cứu dược lý phân tử rất quan tâm bởi đa số các thuốc đang được sử dụng hiện nay đều tác dụng trên các receptor của tế bào Các thuốc sử dụng là các chất chủ vân, chất đội kháng trẽn- r e c e ptor hoặc các thuốc làm thay đổi nồng đố các ligand nội sinh tại receptor đích để điều chỉnh lại hoạt động của tế bào, mô, và toàn cơ thể trong các trường hợp bị rối loạn và các trường hợp bệnh lý Các receptor của thuốc bao gồm tất cả các receptor của các thông tin hoá học nội sinh và gồm cả các receptor của tế bào mà chưa biết ligand nội sinh của nó

3 Những con đường hoạt động của receptor màng tế bào.

3.1 Các loại receptor màng tế bào: Gồm 3 loại chính [1,17,38,42, 43]

a) Receptor tạo kênh chuyển ion (ion channel coupled receptor-ICR) Receptor loại này có đặc tính là các tiểu phân của phân tử receptor tạothành kênh chuyển các ion Na+, K+, Ca2+, cr Thí dụ các như receptor nicotinic acetylcholin, receptor glutamate, receptor GABAa, receptor glycin Tốc độ tác động cỡ khoảng miligiây

b) Receptor kết dính với protein G (G protein coupled receptor-GPR) Receptor loại này khi được hoạt hoá sẽ tác động trực tiếp lên các protein G

để gây ra các đáp ứng trong tế bào Thí dụ các loại receptor của amin dẫn

truyền thần kinh như receptor adrenergic, receptor opioid Thời gian tác động thường là giây.

c) Receptor kết dính protein kinase (protein kinase coupled receptor-

PK R )

Receptor nhóm này có enzim thực hiện quá trình phosphoryl hoặc liên kết với một kinase nội bào khác Thí dụ như receptor GH, receptor EGF, receptor INF, receptor insulin Thời gian hoạt động của loại receptor loại này thường là phút hay giờ

Ngoài 3 loại chính trên, còn một số receptor được phân vào loại khác như receptor của vitamin A và D, receptor LDL

3.2 Sự hoạt động của receptor màng tế bào đối vói tác dụng của thuốc 3.2.1 Khái quát [17,18, 38, 43]

Theo quan điểm cũ của Goodman và cộng sự [25, 26] thì tác dụng của thuốc thông qua việc tạo phức với phân tử receptor và phức hơp nàv sau đó tác động lên các phân tử khác trong tế bào để tao ra đáp ứ n g của t£ bào đích

(Hình 1)

Hình 1 Mô hình tác dụng của thuốc: Phức hợp Thuốc - Receptor

gây ra tác dụng K], K2 lần lượt là tốc độ phản ứng tạo phức và

Gần đây (2003), theo quan điểm của H.P.Rang và cộng sự [38] cùng với

KD Tripathi [43] thì phân tử thuốc là agonist tạo phức với receptor và receptor được hoạt hoá gây ra các đáp ứng của tế bào đích, còn các thuốc là antagonist không biến đổi receptor thành dạng receptor hoạt hoá (Hình 2)

Thuốc

A + R

Agonist

Liên kết bởi ái lưcK-+1K-1

Tác động tao hiêu lưc

Không đáp ứng

Hình 2 Mô hình tác dụng của thuốc: Chất chủ vận gây biến đổi

receptor thành dạng receptor hoạt hóa; chất đối kháng không

gây biến đổi receptor (Theo hình 2.1 [38])

Các thuốc là agonist và antagonist đều có khả năng tạo phức hợp với phân

tử receptor bằng các liên kết không hoá trị như liên kết hyđro, liên kết muối, liên kết giữa các nhóm kỵ nước Sự tạo thành phức hợp này phụ thuộc vào ái lực giữa phân tử thuốc và phân tử receptor, đặc trưng bởi hằng số phân ly Kd (K_]/K+1) của phức hợp receptor-thuốc Kd càng lớn thì ái lực giữa receptor và

thuốc càng yếu và ngược lại Kd càng nhỏ thì ái lực giữa receptor và thuốc càng lớn Tuy nhiên ái lực của thuốc với receptor không phải là yếu tố duy nhất quyết định tác dụng của thuốc đó Các thuốc là agonist và antagonist đều có ái lực cao với receptor nhưng chỉ có các agonist mới gây ra các đáp ứng của tế bào do có khả năng làm biến đổi receptor từ dạng không hoạt hoá thành dạng hoạt hoá còn các antagonist dù gắn được với receptor nhưng không có khả năng biến đổi receptor thành dạng hoạt hoá nên không gây ra đáp ứng của tế bào mà ngăn chặn các đáp ứng này do các ligand nội sinh gây ra.

Khả năng một phân tử thuốc khi gắn với receptor gây ra sự biến đổi cấu dạng của phân tử receptor phụ thuộc vào hiệu lực nội tại của các phân tử thuốc, đặc trưng bởi hệ số biến đổi Ị3/a của hai dạng AR và AR* Các antagonist có ị3/a=0, tức là không có sự biến đổi phức hợp receptor-thuốc thành phức hợp có receptor hoạt tính Còn các agonist có ị3/a > 0, có nghĩa là một phần phức receptor-agonist sẽ được chuyển thành dạng phức có chứa receptor hoạt hoá Giá trị p/a của các thuốc khác nhau thì khác nhau Thí dụ

một X có giá trị p/a nhỏ thì chỉ có một phần nhỏ cắc receptor gắn với X được

hoạt hoá, ngay cả khi tất cả các receptor đều được gắn với X, và thường thì thuốc X không thể gây ra đáp ứng tối đa của tế bào dù dùng với nồng độ cao Thuốc X có đặc tính như vậy gọi là các thuốc chủ vận một phần Ngược lại, với một thuốc Y có giá trị p/a lớn thì hầu hết các phân tử receptor đã được gắn với phân tử Y đều được chuyển thành dạng receptor hoạt hoá và do đó chỉ cần một lượng nhỏ receptor được gắn với Y cũng đủ để gây ra đáp ứng tối đa của

tế bào Thuốc Y có đặc tính như vậy gọi là chất chủ vận toàn phần

Tác dụng của thuốc phụ thuộc cả ái lực và hoạt tính nội tại của thuốc đó với receptor, được thể hiện qua phương trình sau:

s N xa

Đáp ứng = f ( - )

X A + K d

Trong đó:

f : Là hệ số chức năng của Receptor, biểu hiện khả năng của Receptor sau khi được hoạt hoá tác động lên các thành phần khác của con đường dẫn truyền thông tin

N: Là tổng số Receptor có ở cơ quan đáp ứng

8: Là hiệu lực nội tại của ligand, biểu hiện khả năng của phân tử ligand biến đổi cấu dạng của phân tử Receptor sau khi gắn vào Receptor

Kd: Là hằng số phân ly của phức hợp Receptor - ligand

XA: Là nồng độ chất chủ vận tại mô đích.

Khi sử dụng thuốc kéo dài thường dẫn đến giảm số lượng receptor của tế bào đích (giảm N), giảm ái lực của thuốc với receptor (tăng Kd), giảm khả năng biến đổi cấu dạng của receptor (giảm s), giảm khả năng của các receptor hoạt hoá gây ra đáp ứng , gây ra sự mất nhạy cảm và dung nạp thuốc và phải tăng liều sử dụng (xA) để có hiệu lực thuốc như ban đầu

Theo quan điểm của GS-TS Nguyễn Xuân Thắng [17, 18] thì tác dụng của thuốc được thể hiện là do các phân tử thuốc gắn với receptor và biến đổi receptor thành dạng receptor hoạt hóa (R’), chính receptor hoạt hoá này gây

ra các đáp ứng tiếp theo trong tế bào còn phân tử thuốc được tách ra và chuyển hoá mất tác dụng

Receptor hoat hóa

Để giải thích một cách trực quan cho tác dụng của các thuốc trên các receptor, người ta đưa ra mô hình hai trạng thái của receptor: receptor tồn tại cân bằng giữa trạng thái không hoạt động (receptor nghỉ - R) và trạng thái hoạt động (receptor hoạt hoá - R*) (Hình 4).

Inverse agonỉst

Hình 4 Mô hình 2 trạng thái receptor: Receptor tồn tại

cân bằng giữa trạng thái nghỉ và trạng thái hoạt động

nghỉ cao hơn so với receptor hoạt hoá nên làm chuyển dịch cân bằng sang bên

phía tạo ra các receptor ở trạng thái nghỉ Trong khi đó các thuốc là antagonist

(chất đối kháng) có ái lực như nhau với cả các receptor ở trạng thái nghỉ và receptor hoạt hoá nên không làm chuyển dịch cân bằng

3.2.2 Receptor tạo kênh chuyển ion (ICR).

a) Cơ chê hoạt động chung [14,17,18,24, 31, 33, 37,38, 42, 43]

Các receptor tạo kênh chuyển ion cấu tạo từ một số tiểu đơn vị protein receptor khác nhau Khi gắn với chất chủ vận, rec^ceptor thay đổi cấu hình thành dạng receptor hoạt hóa và cho các ion đi qua Bản thân các receptor hoat hóa trở thành kênh ion

Tác dụng mở kênh của chất chủ vận diễn ra rất nhanh (miligiây) làm thay đổi phân bố điện tích giữa trong và ngoài màng tế bào Các receptor nicatinịc acetylcholin, receptor glutamate cho các ion dương đi qua làm khử cực màng

tế bào Ngược lại, các receptor GABAa, receptor glycin cho các ion âm đi qua làm ưu phân cực màng tế bào Vì vậy các receptor tạo kênh chuyển ion đáp ứng nhanh với các tín hiệu thần kinh (Hình 5)

Mỗi loại receptor tạo thành kênh chọn lọc với các ion khác nhau Receptor nicotinic acetylcholin chủ yếu cho Na+ đi qua Receptor glutamate chủ yếu cho Ca2+ đi qua Trong khi đó receptor GABAa và receptor glycin lại chỉ cho

cr đi qua Cách các receptor được hoạt hóa cũng khác nhau Chẳng hạn, receptor nicotin phải cần 2 phân tử acetylcholin để mở kênh; trong khi đó receptor GABAa được tăng cường hoạt hóa bởi GABA nhờ sự có mặt của phân

tử benzodiazepin gắn với receptor ở vị trí điều hòa

Hoạt động của receptor được điều hòa bởi nhiều yếu tố Chu kì của mỗi receptor thường trải qua 4 chặng (dạng) khác nhau: R (dạng tiếp nhận), A (dạng hoạt hoá), I (dạng vô cảm), D (dạng bất hoạt) (Hình 6)

Hlnh 5 Mô hình receptor tạo kênh chuyển ion.

A Receptor khi chưa có ligand gắn vào: Kênh đóng

B Receptor khi có chất chủ vận gắn vào: Kênh mở (Theo hình 3.5[28])

b) ứng dụng các thuốc tác dụng trên receptor tạo kênh chuyển ion [3, 4, 6,18]

1 Thuốc tác động trên receptor nicotinic acetylcholin

• Các chất chủ vận trên receptor nicotinic acetylcholin.

* Tác dụng và cơ chế tác dụng

Các chất chủ vận trên receptor nicotinic acetylcholin có tác dụng phức tạp

do kích thích cả hạch giao cảm và hạch phó giao cảm Lúc đầu do kích thích hạch phó giao cảm và trung tâm phế vị ở hành não, gây chậm nhịp tim, hạ huyết áp Sau đó kích thích hạch giao cảm, kích thích tủy thượng thận tăng sinh catecholamin nên tăng nhịp tim, co mạch, tăng huyết áp, tăng biên độ hô hấp, tăng nhu động đường ruột Cuối cùng do kích thích các hạch liên tục gây

ra giai đoạn liệt hạch với biểu hiện tụt huyết áp kéo dài, trụy tim mạch

Receptor nicotinic acetylcholin có 2 vị trí gắn với chất chủ vận trên các

tiểu đơn vị a Khi các vị trí này được gắn với chất chủ vận thì receptor được

biến đổi cấu dạng và cho các ion Na+ vào trong tế bào gây khử cực màng làm tăng các dẫn truyền thần kinh Ngoài Na+, các ion Ca2+, NH4+, K+ cũng có thể qua được kênh tạo bởi receptor này

Cấu tạo của receptor phù hợp cho vai trò tạo kênh ion Đường dẫn ion tạo ra bởi các đoạn xoắn a kỵ nước M, của mỗi tiểu đơn vị Các vị trí chức năng quan trọng của lỗ kênh như: hai vòng các acid amin mang điện âm phía trong

và ngoài tạo ra tính chọn lọc các cation của kênh; vòng kỵ nước leucin thắt lại

có vai trò như là khoá của lỗ kênh Các chất chủ vận gắn vào receptor gây ra

sự xoay các đoạn xoắn M2 và bật các chốt leucin làm mở lỗ kênh (Hình 7)

Hình 7 Một sô vùng chức năng dọc theo lỗ kênh tạo bởi

Receptor nicotinic acetylcholin: Vùng điện âm chọn lọc

cation; vòng leucin là chốt của kênh (Theo hình 7.14 [21])

* Sử dụng trong lâm sàng: Do có tác dụng phức tạp nên các chất chủ vận như nicotin, tetramethylamoni, và dimethyl-phenyl piperazin không được dùng trong lâm sàng mà chỉ được dùng trong các nghiên cứu dược lý trên động vật Acetylcholin dễ bị các enzim phân huỷ mất tác dụng nên ít được sử dụng trong lâm sàng, chất này chỉ được sử dụng bằng cách tiêm vào tiền phòng nhãn cầu để hạ nhãn áp

• Các chất đối kháng trên receptor nicotinic acetylcholin: Gồm hai

loại là các thuốc liệt hạch và thuốc giãn cơ

*Thuốc liệt hạch.

* Tác dụng và cơ chế tác dụng: Các thuốc liệt hạch gắn trên các receptor nicotinic acetylcholin tại hạch giao cảm và phó giao cảm ngăn cản các acetylcholin nội sinh kích thích các hạch của thần kinh thực vật làm giảm hoạtđộng của cả hệ giao cảm và hệ phó giao cảm Anh hưởng của thuốc trên các

cơ quan khác nhau phụ thuộc vào mức độ ảnh hưởng của hệ giao cảm và hệ

ảnh hưởng của hệ giao cảm mạnh hơn hệ phó giao cảm nên các thuốc liệt hạch gây giãn mạch, hạ huyết áp; trong khi đó các tế bào tim ảnh hưởng bởi hệ phó giao cảm mạnh hơn nên các thuốc liệt hạch làm cho tim đập mạnh lên.

* Sử dụng trong lâm sàng: ít thuốc được sử dụng trong lâm sàng, chỉ có 2 thuốc được sử dụng là methioplegium và mecamylamin trong các trường hợp như: cơn tăng huyết áp; hạ huyết áp có kiểm soát trong mổ xẻ; đôi khi dùng điều trị phù phổi cấp

*Thuốc giãn cơ.

4» Tác dụng và cơ chế tác dụng: Các thuốc giãn cơ kiểu cura gắn lên các receptor nicotinic acetylcholin tại bản vận động cơ vân làm mất tác dụng của acetylcholin nội sinh nên làm mất trương lực cơ gây giãn cơ hoặc kích thích liên tục receptor này dẫn đến không nhạy cảm với các xung động thần kinh nữa cũng gây giãn cơ Các thuốc này gây liệt các cơ lần lượt theo thứ tự từ cơ

mi, cơ mặt, cơ cổ, cơ chi dưới, cơ bụng, cơ liên sườn và cuối cùng là cơ hoành

* Sử dụng trong lâm sàng: Ví dụ các thuốc được sử dụng là pancuroni, gallamin, d-tubocurarin

Pancuroni được chỉ định trong các trường hợp:

+ Được dùng chủ yếu để gây giãn cơ trong phẫu thuật sau khi gây mê.+ Chẹn thần kinh-cơ trong điều trị tích cực nhiều bệnh khác nhau kể cả hen dai dẳng, uốn ván

+ Làm dễ dàng cho việc theo dõi người bệnh đang được hô hấp nhân tạo.Pancuroni chống chỉ định trong các trường hợp:

+ Quá mẫn với thuốc

+ Dùng đồng thời với các thuốc chẹn thần kinh-cơ khử cực

+ Không dùng cho người bệnh có nhịp tim nhanh từ trước hoặc người bệnh hơi tăng nhịp tim đã thấy khó chịu

2 Thuốc tác động trên receptor GABAa

* Tác dụng và cơ chế tác dụng của các chất chủ vận

Receptor GABAa có ít nhất 15 tiểu đơn vị gồm 6a, 4Ị3, 3y, ls, lp tạo thành oligomer Cấu trúc chức năng của receptor này tương tự receptor nicotin và có nhiều acid amin mang điện dương hai phía ở đoạn M2, có vai trò trong việc thấm chọn lọc Cl" qua kênh GAGA từ tế bào thần kinh tiền synap gắn với receptor GABAa ở màng sau synap gây ra tăng dòng cr vào tế bào, màng tế bào thần kinh trở thành ưu phân cực do đó ức chế dẫn truyền thần kinh.

Nhiều loại thuốc tác dụng với receptor GABAa như các thuốc thuộc nhóm benzodiazepin Các thuốc này và GABA có chung rec/ceptor và có tác dụng bằng cách tăng hiệu lực của GABA Khi không có benzodiazepin, các receptor GABAa bị một protein nội sinh chiếm giữ làm cho GABA không gắn vào được, làm cho c r không qua màng được Benzodiazepin đẩy protein nội sinh

và chiếm lại receptor để GABA gắn vào receptor của nó và làm mở kênh cr

Vì vậy các benzodiazepin có tác dụng an thần, chống co giật và điều hòa tim mạch

* Sử dụng trong lâm sàng

+ Diazepam

Đặc điểm

Diazepam là một thuốc hướng thần nhóm 1,4 benzodiazepin, có tác dụng

rõ rệt làm giảm căng thẳng, kích động, lo âu, và tác dụng an thần, gây ngủ Ngoài ra, diazepam còn có tác dụng giãn cơ, chống co giật

Chỉ định

Diazepam được sử dụng trong những trạng thái lo âu, kích động, mất ngủ Trong trường hợp trầm cảm có các triệu chứng giống như trên, có thể chỉ định dùng diazepam cùng với các thuốc chống trầm cảm

Sảng rượu cấp, các bệnh tiền sảng và các triệu chứng cấp cai rượu

Cơ co cứng do não hoặc thần kinh ngoại biên, co giật

Tiền mê trước khi phẫu thuật

Chống chỉ định

Mẫn cảm với các thành phần của thuốc

Nhược cơ, suy hô hấp nặng

Trạng thái ám ảnh sợ hãi

Không sử dụng đơn độc để điều trị trầm cảm hoặc lo âu kết hợp với trầm

cảm vì có nguy cơ thúc đẩy tự sát ở nhóm người bệnh này.

Loạn thần mạn

3.2.3 Receptor kết dính vóỉ protein G (GPR).

a) Cơ chế hoạt động chung [11, 14, 17, 19, 20, 23, 24, 27, 28, 35, 37,

38,39, 42, 43]

Các receptor kết dính với protein G có đặc điểm chung là một protein đơn

phân tử có 7 đoạn xoắn a xuyên màng Phần xuyên màng và ngoại bào của

receptor có những vị trí liên kết với ligand, còn phần nội bào của receceptor có

các vị trí liên kết với một phân tử protein khác Phân tử protein này có đặc

điểm liên kết đặc hiệu với guanin phosphate (GDP hoặc GTP), nên được gọi là

protein G, và receptor kết dính với nó gọi là receptor kết dính với protein G

Hình 8 Mô hình receptor kết dính với protein G : Một

phân tử protein có 7 đoạn xoắn xuyên màng kết dính

(Theo hình 10.1 [17])

Protein G là một họ protein với nhiều loại khác nhau, cấu tạo chung gồm 3 tiểu đơn vị a, p, Ỵ Trong trạng thái nghỉ, tiểu đơn vị a liên kết với GDP; trong trạng thái hoạt động, tiểu đơn vị a liên kết với GTP.

Khi một thuốc là agonist gắn với receptor, receptor sẽ được biến đổi thành dạng receptor hoạt hóa Receptor hoạt hóa tác động tới protein G kết dính với

nó, làm tiểu đơn vị a giảm ái lực với GDP, tăng ái lực với GTP dẫn đến việc thay thế GTP vào vị trí của GDP trên tiểu đơn vị a Tiểu đơn vị a có gắn GTP tách khỏi tiểu đơn vị Ị3y, tạo ra các hiệu ứng trên các phân tử khác Các hiệu ứng điều hòa bởi tiểu đơn vị a thể hiện sự thay đổi hóa sinh như kích hoạt adenylcyclase, tăng dòng Ca2+ hoặc ức chế adenylcyclase, tăng dòng K+, giảm dòng Ca2+; tăng hoạt tính PLC, tăng trao đổi Na+/H+; hoạt hóa guanylcyclase, phosphodiesterase Trong khi đó tiểu đơn vị thường đóng vai trò điều hòa hoạt động của protein G Ví dụ như các receptor p - adrenergic hoạt hoá kích thích ađenylcyclase làm tăng phân huỷ ATP tạo ra AMPv Ngược lại các receptor ot2 - adrenergic và receptor opioid hoạt hoá lại ức chế adenylcyclase làm giảm nồng độ AMPv trong tế bào Trong khi đó receptor Ơ.J - adrenergic

phosphatidylinositol diphosphate tạo ra IP3 và DAG Bản thân tiểu đơn vị a là một enzim GTPase, hoạt tính GTPase tăng lên khi khi tiểu đơn vị này tương tác với các phân tử khác trong quá trình tạo hiệu ứng Do đó GTP được thủy phân tạo ra GDP, tiểu đơn vị a gắn GDP tái liên kết với tiểu đơn vị Ị3y tạo thành phân tử protein G ở trạng thái không hoạt động (Hình 9)

G-GDP Dạng không hoạt độnga

GDP

a

GTP

Ga-GTP Dạng hoạt đọng

+

gpy

GTP

Xúc tác bởi receptor hoạt hóa

Hình 9 Hoạt động điều hòa của protein G (Theo hình 8.38 [17])

Trong trường hợp thuốc là antagonist, thì các phân tử thuốc gắn vào receptor, ngăn cản các chất chủ vận nội sinh hoặc ngoại sinh hoạt hóa receptor, làm các protein G kết dính với receptor không được hoạt hóa Các thuốc này được sử dụng để ức chế hoạt động của một hệ chất nội sinh hoặc giải độc trong trường hợp ngộ độc thuốc

Sự tương tác giữa tiểu đơn vị a của protein G hoạt hóa vói các phân tử khác trong tế bào thường tạo ra các chất truyền tin thứ hai Các chất truyền tin thứ hai hoạt hóa các phân tử chức năng khác trong tế bào, dẫn đến tác dụng sinh học cuối cùng Có nhiều chất truyền tin thứ hai do các thuốc tạo ra, ví dụ như AMPv, GMPv, IP3, DAG, Ca2+ Dẫn truyền tín hiệu bằng chất truyền tin thứ 2 là một trong 3 cách chủ yếu mà các chất truyền tin ngoại bào (chất truyền tin thứ nhất)

sử dụng để truyền thông tin vào bên trong tế bào (Hình 10 )

Những thông tĨỊi thứ nhất ngoài tế bào

Màng

tế bào

(tyrosine)phosphate

trên bề mặt receptor màng tế bào (Theo hình 8.37 [17])

AMPv là thông tin nội bào của nhiều loại hormon, chất dẫn truyền thần kinh, và của nhiều thuốc AMPv được tạo ra từ ATP nhờ xúc tác của enzim adenylcyclase (AC), và bị thoái hóa thành 5’AMP nhờ xúc tác của enzim

phosphodiesterase (PDE) AC được điều hòa bởi protein G kết dính với receptor màng tế bào Nhiều chất chủ vận hoạt hóa receptor kết dính với protein Gs có tác dụng hoạt hóa AC làm tăng nồng độ AMPv Ngược lại, các chất chủ vận hoạt hóa receptor kết dính với protein Gi có tác dụng ức chế AC làm giảm nồng độ AMPv trong tế bào (Bảng 1 & 2).

Bảngl Tác dụng ảnh hưởng của một số thông tin thứ nhất thông qua AMPv

acid béo

Bảng 2 Một vài thông tin thứ nhất ức chế adenylcyclase

(receptor a2)

Co mạch

• GMP vòng (GMPv).

GMP vòng được tạo thành từ GTP nhờ xúc tác của enzim guanylcyclase (GC) GMPv hoạt động như một thông tin thứ hai ở một số tế bào: ruột, tim, mạch máu, não, thận Thông tin truyền từ GMPv thay đổi tùy theo mô mà nótác dụng, ở thận và ruột, GMPv làm thay đổi sự vận chuyển ion và giữ nước

Ở tim, GMPv gây giãn cơ ở não, GMPv có thể tham gia vào sự phát triển và hoạt động của não trưởng thành

Tác dụng của GMPv được thông qua protein kinase phụ thuộc GMPv (PKG) PKG sau khi được hoạt hóa bởi GMPv sẽ tạo ra dòng thác kinase trong

tế bào nhờ các phản ứng phosphoryl hóa các protein chứa gốc serin hoặc threonin

• 1,4,5 Inositol trisphosphate (IP3) và Diacylglycerol (DAG)

IP3 và DAG là sản phẩm thuỷ phân 4,5 phosphatidylinositol diphosphate do

sự xúc tác của enzim phospholipase c (PLC) và thoái hoá bởi các enzim khác trong tế bào như enzim kinase và phosphatase PLC được hoạt hoá bởi protein

Gq sau khi protein này được hoạt hoá bởi Receptor gắn với nó

IP3 gắn lên các receptor trên màng lưới nội chất gây ra mở kênh Ca2+ và Ca2+ dự trữ trong lưới nội chất được giải phóng vào bào tương gây tăng nồng

độ Ca2+ trong bào tương Ca2+ và DAG gây hoạt hoá proteinkinase (proteinkinase C), proteinkinase c phosphoryl các protein khác trong tế bào tạo ra nhiều đáp ứng khác nhau trong tế bào

Nhiều chất chủ vận tác dụng lên receptor kết dính với protein Gq làm tăng IP3 và DAG như glutamate, noradrenalin, acetylcholin, serotonin, histamin, vasopressin

• lon calci (Ca2+)

Ion Ca2+ tác dụng như một thông tin thứ hai thực sự Nồng độ Ca2+ trong bào tương rất thấp, vào khoảng 0,1 ịimol Tuy nhiên, nồng độ Ca2+ ở nội bào

có thể tăng lên nhanh do mở đột ngột kênh Ca2+ ở màng sinh chất hoặc ở màng lưới nội chất.

Khi nồng độ Ca2+ nội bào tăng, Ca2+ kết hợp thuận nghịch với một protein đặc hiệu (Calmodulin) Ion calci cũng hoạt hóa một protein kinase phụ thuộc Ca2+/calmodulin (PKC) PKC hoạt hóa gây ra phosphoryl hóa nhiều enzim nội bào khác

Một số chất chủ vận hoạt hóa receptor gây ra tăng ion calci nội bào như adrenalin (receptor dj), vasopressin, acetycholin (receptor Mj 3 ), gastrin, angiotensin II

Trong cơ chế hoạt động của các receptor kết dính với protein G người ta thường cho rằng các receptor loại này hoạt động ở dạng đơn phân tử Tuy nhiên, gần đây các nhà nghiên cứu đã thấy các bằng chứng thực nghiệm chứng

tỏ rằng các receptor hoạt động có thể ở dạng nhị trùng hóa hai phân tử hoăc ở dạng kết hợp nhiều phân tử với nhau Các bằng chứng đó là: [21, 37, 39]

1 Các ligand liên kết chéo với nhau có hoạt tính cao hơn so với các ligand chỉ có thể tồn tại ở dạng đơn phân tử Điều này có thể do các ligand liên kết chéo có khả năng liên kết các phân tử receptor với nhau làm tăng tác

dụng của các receptor ở dạng đơn phân.

2 Các receptor liên kết chéo với nhau thể hiện hoạt tính tự động tức là vẫn gây ra các đáp ứng mà không cần ligand gắn vào Điều này có thể do các receptor kết hợp với nhau (dạng dimer hoặc oligomer) có thể hoạt hóa lẫn nhau hoặc tạo thành một phân tử hoạt hóa

3 Các receptor khi gây đột biến thì bị biến đổi ở các vị trí bổ xung với nhau Điều này có thể do khi chưa gây đột biến thì các phần bổ xung đó tương tác với nhau

4 Một số receptor bất hoạt gây ức chế sự hoạt động của receptor khác Cách duy nhất mà các receptor bất hoạt có thể ức chế hoạt động của các

receptor bình thường là cô lập các receptor này ở dạng liên kết với chúng.

5 Khi ức chế sự nhị trùng hóa dẫn đến giảm hoạt tính của các receptor

6 Các receptor thể hiện hoạt tính nội tại khi tạo ra môi trường có mật độ receptor cao Mật độ receptor cao làm tăng khả năng va chạm giữa các phân tử receptor và gây ra sự nhị trùng hóa

7 Một số receptor kết dính với protein G bắt buộc phải nhị trùng hóa để

có tác dụng Thí dụ như receptor GABAg phải có sự kết hợp 2 tiểu phân nhóm 1 và 2 để tạo thành một phân tử chức năng có tác dụng

8 Kết quả nghiên cứu động học receptor cho thấy: số lượng 1 số agonist gấp đôi số lượng receptor khi so sánh với một số agonist khác Điều này xảy ra nếu một số receptor ở dạng 2 phân tử liên kết với 1 phân tử ligand (tỷ lệ ligand:receptor=l:2), trong khi với agonist khác không có khả năng gây nhị trùng hóa các phân tử receptor thì mỗi phân tử receptor liên kết với một phân tử ligand (tỷ lệ ligand:receptor= l : 1)

9 Một số nghiên cứu động học chỉ ra rằng: sự liên kết giữa các phân tử protein trong mẫu nghiên cứu không phụ thuộc vào tương tác với protein G

10.Các nghiên cứu năng lượng cộng hưởng huỳnh quang và lân quang chỉ

ra rằng các phân tử receptor khi hoạt động có khoảng cách rất gần nhau

11 Một số receptor được chiết tách ra ở dạng hai phân tử Ví dụ receptor ATj với B2

Sự nhị trùng hóa giữa các phân tử receptor kết dính với protein G có ít nhất

4 chức năng:

• Một trong các tiểu đơn vị của dạng kết hợp có thể đóng vai trò trong các quá trình hoàn thiện và quá trình gắn vào màng của phân tử receptor Thí dụ vai trò của tiểu phân receptor GABAb2 và protein

RAMP tương ứng trong receptor GABAg và receptor giống receptor calcitonin.

• Các tiểu phân ảnh hưởng đến quá trình nhập bào của receptor hoạt động Thí dụ, khi receptor P2-adrenergic liên kết với receptor dopamin thì agonist của receptor ị32-adrenergic gây ra hiện tượng nhập bào tăng, ngược lại khi receptor này liên kết với receptor opioid thì hiện tượng nhập bào gây ra do các agonist lại giảm

• Sự nhị trùng hóa có thể ảnh hưởng đến ái lực và tính đặc hiệu gắn ligand Ví dụ, receptor Ca2+ ở dạng 2 phân tử có ái lực với Ca2+ cao hơn

so với dạng receptor ở dạng đơn phân tử Receptor Ti nhóm 3 nhận biết

vị ngọt khi kết hợp với receptor T) nhóm 2, nhưng lại nhận biết các acid amin khi kết hợp với nhóm 1

• Sự nhị trùng hóa cũng có thể ảnh hưởng đến các tác động của receptor Thí dụ, receptor ị32-adrenergic hoạt hóa mạnh MAPK khi ở dạng đơn phân tử nhưng chỉ có tác dụng hoạt hóa MAPK yếu khi kết hợp với

receptor K opioid Receptor vasopressin khi liên kết vếi RAMP thì tăng

khả năng thủy phân phosphatidylinositide nhưng lại không ảnh hưởng đến việc tạo ra AMPv

b) ứng dụng sử dụng thuốc.

1.Thuốc tác dụng trên receptor adrenergic [3, 4, 6, 12, 18]

Các thuốc tác dụng trên receptor adrenergic gồm các chất chủ vận và chất đối kháng được sử dụng rộng rãi điều trị nhiều bệnh như các bệnh tim mạch, bệnh phế quản , có ý nghĩa rất lớn trong chăm sóc sức khỏe cho người bệnh

• Các chất chủ vận trên receptor o^-adrenergic.

• Tác dụng và cơ chế tác dụng chung: Các thuốc là chất chủ vận trên receptor oq-adrenergic gây hoạt hóa receptor này Receptor 0ÍJ hoạt hóa truyền tín hiệu đến protein G gây các tác dụng như: Hoạt hóa phospholipase c làm

tăng phân hủy PIP2 tạo ra các chất truyền tin thứ hai IP3 và DAG; hoạt hóa kênh K+ phụ thuộc Ca2+.

Các receptor a r adrenergic có nhiều trên tế bào cơ trơn thành mạch, cơ trơn sinh dục tiết niệu, cơ trơn ruột, tế bào gan, tế bào tim Tác dụng nổi bật của các chất chủ vận trên receptor này là làm co thắt cơ trơn mạch máu, tăng huyết áp Các tác dụng khác như co thắt cơ trơn sinh dục tiết niệu, tăng phân hủy glycogen ở gan, tăng co bóp cơ tim, giãn cơ trơn và giảm nhu động ruột

* Sử dụng trong lâm sàng: Các thuốc được sử dụng như Noradrenalin, adrenalin, phenylephedrin, methoxamin, heptaminol, mephentermin, thường được chỉ định trong các trường hợp tụt huyết áp Sau đây là ví dụ sử dụng của Noradrenalin

Đặc điểm

Noradrenalin (NA) hoàn toàn giống catecholamin nội sinh do tủy thượng thận và mô thần kinh giao cảm tổng hợp cả hai đều là chất đồng phân tả tuyền, có tác dụng mạnh hơn dạng đồng phân hữu tuyền nhiều lần NA chủ yếu tác động trực tiếp lên các receptor a 1-adrenergic Thuốc cũng kích thích trực tiếp lên các receptor Ị31-adrenergic, không tác dụng trên các receptor P2- adrenergic Tác dụng của NA ở liều điều trị gây co mạch và kích thích tim

NA làm giảm dung tích và tăng sức cản của mạch máu Tổng sức cản ngoại vi tăng dẫn đến tăng cả huyết áp tâm trương và huyết áp tâm thu Lưu lượng máu tới các tạng quan trọng, da và cơ vân bị giảm Co mạch địa phương do NA có thể làm giảm máu lưu thông và/hoặc hoại tử NA có thể làm giảm thể tích huyết tương tuần hoàn (khi dùng kéo dài) do dịch thoát mạch đi vào các khoảng gian bào vì co mạch sau mao mạch NA gây co mạch phổi, dẫn đến tăng huyết áp phổi Co mạch máu thận, do NA, làm giảm lưu lượng máu thận Trên người bệnh hạ huyết áp, lúc đầu NA có thể làm giảm lượng nước tiểu,giảm bài tiết natri và kali Ở người bệnh mà thể tích máu không bị giảm thì

dòng máu đến thận và tốc độ lọc cầu thận tăng lên vì huyết áp toàn thân tăng

về mức độ bình thường; tuy nhiên khi huyết áp tiếp tục tăng lên tới mức tăng huyết áp thì các thông số này lại giảm xuống Trên tim, NA làm tăng co sợi cơ tim Tác dụng tăng tần số tim bị triệt tiêu do khi huyết áp tăng gây phản xạ làm tăng hoạt động của dây X, kết quả là thường thấy nhịp tim chậm lại và lun lượng tim không thay đổi hoặc giảm NA làm co động mạch vành nhưng tác dụng này lại được bù trừ nhờ giãn mạch vành gián tiếp do tác dụng tăng chuyển hóa cơ tim của chính NA Trên người bệnh hạ huyết áp, lưu lượng máu mạch vành tăng do huyết áp toàn thân tăng cũng như do giãn động mạch vành thứ phát Trên người bệnh bị nhồi máu cơ tim cấp và bị hạ huyết áp thì cung cấp oxy cho cơ tim có thể tăng ở những vùng tim không bị tổn thương Tuy vậy, do tác dụng tăng co cơ tim, NA làm cơ tim tăng tiêu thụ oxy, làm tăng công năng cơ tim và làm giảm hiệu suất của tim Ở một số người bệnh có thể tăng tình trạng cơ tim thiếu oxy và làm tổn thương rộng hơn Điều trị hạ huyết

áp và làm tăng tuần hoàn tĩnh mạch giúp cho nhịp và tần số tim trở về bình thường Tuy nhiên, NA làm tăng tính dễ bị kích thích của tim và có thể ảnh hưởng lên nhịp tim thất, nhất là sau khi dùng liều cao hoặc khi tim đã nhạy cảm với NA, hay do trước đấy đã dùng các thuốc khác như digitalis hay một

số thuốc mê hoặc do bị nhồi máu cơ tim cấp, thiếu oxy hay tăng c o , trong máu Loạn nhịp tim có thể xảy ra Người ta thấy NA làm giảm lưu lượng máu

và tiêu thụ oxy não Tuy vậy, dùng NA cho người bệnh bị giảm lưu lượng não

do huyết áp thấp hay do suy mạch máu não lại làm tăng lưu lượng máu não do tăng huyết áp toàn thân và tăng lưu lượng tim

NA ít tác dụng lên hệ thần kinh trung ương và lên chuyển hóa hơn adrenalin nhưng vẫn có thể làm tăng phân giải glycogen và ức chế giải phóng insulin, dẫn đến tăng đường huyết NA có thể làm tăng nhẹ thể tích hô hấp nhưng nó không phải là thuốc kích thích hô hấp NA có thể gây co cơ tử cung đang mang thai

Chỉ định

Tụt huyết áp hay bị sốc với cung lượng tim bình thường hoặc cao: NA được chỉ định như một thuốc phụ để điều trị huyết áp thấp vẫn kéo dài trong sốc sau khi được bồi phụ dịch đầy đủ

Kéo dài tác dụng gây tê: Có thể dùng NA, nhưng trong mục đích này, adrenalin được ưa dùng hơn

Chống chỉ định

Người bệnh giảm thể tích dịch tuần hoàn khi chưa được bù dịch đầy đủ.Người bệnh thiếu oxy nặng hoặc tăng C 02 trong máu (dễ gây loạn nhịp tim)

Người bệnh gây mê bằng cyclopropan hay các thuốc mê nhóm halogen (dễ gây loạn nhịp tim)

Người bệnh bị huyết khối mạch ngoại biên hoặc mạch mạc treo (tăng thiếu máu cục bộ và làm tổn thương nhồi máu lan rộng hơn)

Chống chỉ định dùng NA phối hợp với thuốc tê tại chỗ để gây tê ngón tay chân, tai, mũi và bộ phận sinh dục

* Các thuốc chủ vận trên receptor a 2-adrenergic.

* Tác dụng và cơ chế tác dụng chung: Các thuốc chủ vận trên receptor a 2- adrenergic như methyldopa, clonidin gắn trên các receptor a 2-adrenergic có trên các tế bào thần kinh trung ương làm giảm trương lực giao cảm do các receptor này tác động qua protein Gi gây ức chế adenylcyclase dẫn đến giảm tạo thành chất truyền tin thứ hai AMPv Kết quả tác động của các thuốc này là giảm giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh của hệ thần kinh giao cảm gây

ra hạ huyết áp

* Sử dụng trong lâm sàng: Các thuốc được sử dụng như clonidin, methyldopa, guaníacine, guanabenz, thường được chỉ định cho các trường hợp tăng huyết áp Sau đây là ví dụ sử dụng clonidin trong lâm sàng

Đặc điểm

Tác dụng dược lý chủ yếu của clonidin bao gồm những thay đổi về huyết

áp và nhịp tim Khoảng 2 giờ sau khi dùng thuốc đã thấy tác dụng chống tăng huyết áp tối đa, và thời gian tác dụng kéo dài phụ thuộc vào liều Khoảng 10 giờ sau một liều duy nhất 75 microgam, tác dụng chống tăng huyết áp tối đa vẫn còn 70-75% Khoảng 24 đến 48 giờ sau đó, thường huyết áp không bị ảnh hưởng

Có thể phối hợp clonidin với phần lớn những thuốc chống tăng huyết áp khác và với thuốc lợi tiểu

Chỉ định

Điều trị tăng huyết áp nhẹ và vừa, dùng một mình hoặc phối hợp với những thuốc chống tăng huyết áp khác Không nên dùng clonidin làm thuốc hàng đầu để điều trị tăng huyết áp

Là thuốc hàng thứ hai để làm giảm những triệu chứng cường giao cảm na nặng khi cai nghiện heroin hoặc nicotin

Tiêm ngoài màng cứng, phối hợp với những chế phẩm có thuốc phiện, để điều trị đau nặng ở người bị ung thư khó làm giảm đau (có hiệu lực nhất ở người bệnh có đau do bệnh thần kinh)

Dùng để chẩn đoán tăng huyết áp do bệnh u tế bào ưa crôm Nếu sau khi uống 0j3 mg clonidin mà nồng độ noradrenalin trong huyết tương không giảm, thì có thể chẩn đoán là có u tế bào ưa crôm

Những công dụng khác của clonidin gồm: Dự phòng bệnh đau nửa đầu, tăng nhãn áp và ỉa chảy do đái tháo đường

• Các thuốc chủ vận trên receptor P-adrenergic.

mà chúng ảnh hưởng

Các thuốc là chất chủ vận trên receptor ị3j làm tăng tần số tim, tăng lực co bóp cơ tim, tăng tốc độ dẫn truyền trong tim, tăng tưới máu cho tim, tăng huyết áp Ví dụ các thuốc chủ vận ưu tiên trên receptor Ị3j như dobutamin.Các thuốc là chất chủ vận trên receptor p2 gây giãn các cơ trơn mà quan trọng nhất là giãn các cơ trơn khí phế quản và giãn mạch máu Các thuốc tác dụng trên receptor này cũng làm tăng phân hủy glycogen ở gan gây tăng đường huyết Nhiều thuốc tác dụng chọn lọc trên receptor Ị32 được sử dụng như terbutalin, salbutamol, procaterol

Các thuốc tác dụng trên receptor P3 làm tăng phân hủy lipid trong các tế bào mô mỡ

4« Sử dụng trong lâm sàng Các thuốc chủ vận trên receptor f3j như dobutamin thường chỉ định cho các trường hợp shock tim, suy tim nặng; thuốc chủ vận trên receptor ị32 thường được chỉ định cho bệnh hen

+ Isoproterenol

Đặc điểm

Ở liều điều trị, thuốc ít hoặc không tác dụng trên các receptor a-adrenergic

mà chỉ tác dụng trênc các receptor Ị3-adrenergic Tác dụng chủ yếu là giãn cơ

trơn gồm cơ trơn phế quản, cơ trơn dạ dày ruột và tử cung Thuốc cũng làm giãn mạch tất cả các mạch máu Ngoài ra thuốc còn làm tăng nhịp tim và run Giãn phế quản xảy ra nhanh ngay sau khi hít thuốc vào và kéo dài khoản 1 giờ Tác dụng của thuốc tồn tại vài phút sau khi tiêm tĩnh mạch và 2 giờ sau khi tiêm dưới da hoặc đặt dưới lưỡi, và 2-4 giờ sau khi đặt trực tràng một viên ngậm dưới lưỡi.

Chỉ định

Dạng hít được chỉ định để giảm co thắt phế quản trong hen phế quản cấp

và giảm co thắt phế quản còn hồi phục trong đợt cấp hoặc viêm phế quản mạn nặng lên

Dạng viên nén dùng cho bệnh phân ly nhĩ thất mạn tính như là thuốc điều trị hàng thứ 2, tạm thời khi không có máy tạo nhịp

Dạng ống tiêm dùng trong trạng thái sốc do tim hoặc nội độc tố, trong các cơn Stocks-Adams cấp tính và các trường hợp cấp cứu khác, trong nhịp tim chậm nặng do các thuốc đối kháng adrenergic và disopyramid, và trong đánh giá khuyết tật tim bẩm sinh

Salbutamol tác dụng chọn lọc trên receptor P2 nên gây giãn các cơ trơn và

ít ảnh hưởng đến tim Dược động học của thuốc phụ thuộc vào cách dùng Nếu

dùng thuốc dưới dạng khí dung, tác dụng giãn phế quản xuất hiện sau 2-3 phút, tối đa từ 5-15 phút và kéo dài 3-4 giờ, thời gian bán thải của thuốc là 3.8 giờ Nếu dùng thuốc theo đường uống, nồng độ thuốc trong huyết tương đạt tối đa sau khi uống 2-3 giờ, thời gian bán thải là 5-6 giờ Nếu tiêm thuốc vào tĩnh mạch, nồng độ thuốc trong máu đạt ngay mức tối đa, rồi sau đó giảm dần theo dạng hàm số mũ Nếu tiêm dưới da, nồng độ thuốc tối đa trong huyết tương xuất hiện sớm hơn so với khi uống, nửa đời thuốc là 5-6 giờ.

Chỉ định

Dùng trong thăm dò chức năng hô hấp

Điều trị cơn hen, ngăn cơn co thắt phế quản do gắng sức

Điều trị tắc nghẽn đường dẫn khí hồi phục được

Điều trị cơn hen nặng, cơn hen ác tính

Viêm phế quản mạn tính, giãn phế nang

Làm chậm thời gian sinh trong chuyển dạ sớm khi không có biến chứng và xảy ra từ tuần thứ 24 đến 33 để có thời gian cho liệu pháp corticosteroid

Chống chỉ định

Dị ứng với một trong các thành phần của thuốc

Điều trị dọa xảy thai trong 3-6 tháng đầu mang thai

Bệnh tim nặng Mang thai nhiều lần

* Các thuốc đối kháng trên receptor oc-adrenergic.

* Tác dụng và cơ chế tác dụng

Các thuốc sử dụng gắn trên các receptor a ngăn cản tác dụng của adrenalin

và adrenalin nội sinh dẫn đến gây hạ huyết áp, không ức chế tác dụng giãn mạch và tăng nhịp tim của các thuốc cường giao cảm

* Sử dụng trong lâm sàng

Các thuốc như phenoxybenzamin, tolazolin, prazosin chỉ khác nhau về cường độ và thời gian tác dụng được chỉ định chung trong các cơn tăng huyết

+ Prazosin.

Đặc điểm

Prazosin là thuốc hạ huyết áp chẹn receptor a r adrenergic, hiếm khi gây ra tăng nhịp tim Thuốc ảnh hưởng tốt đến lipid huyết tương, chủ yếu là giảm cholesterol toàn phần và LDL Ở người bệnh có suy tim sung huyết, các nghiên cứu về huyết động học cho thấy prazosin có tác dụng cả lúc nghỉ và lúc làm việc, làm giảm áp suất đổ vào thất trái, giảm lực cản của động mạch và tăng cung lượng tim Dùng prazosin trong suy tim không gây tăng nhịp tim do phản xạ

Prazosin làm giãn cơ trơn trong tuyến tiền liệt do đó làm tăng lưu lượng nước tiểu ở người bệnh phì đại tuyến tiền liệt lành tính Prazosin không tác động đến dòng máu qua thận và chức năng thận

Chỉ định

Tăng huyết áp: Prazosin là thuốc bổ trợ khi các thuốc chẹn bêta và lợi tiểu không đạt hiệu quả Trong điều trị suy tim cũng có thể dùng thêm prazosin khi hiệu quả không đạt được tối ưu với digitalis và lợi tiểu

Phì đại tuyến tiền liệt lành tính: Dùng trong thời kỳ chờ phẫu thuật

Chống chỉ định

Không dùng cho suy tim do tắc nghẽn như hẹp động mạch chủ, hẹp van 2lá

Ở người bệnh mẫn cảm với thuốc thuộc nhóm quinazolin

• Các thuốc đối kháng trên receptor P-adrenergic.

* Tác dụng và cơ chế tác dụng chung

Thuốc gắn trên các receptor [3 làm mất tác dụng của các chất cường giao cảm nội sinh trên các receptor Trên tim, thuốc làm giảm nhịp tim, giảm lực

co bóp cơ tim, giảm lưu lượng tim, giảm công năng tim, giảm sử dụng oxy của

cơ tim, giảm tốc độ dẫn truyền của tổ chức nút Trên khí quản, thuốc làm co

cơ trơn dễ gây cơn hen Trên thận, làm giảm tiết renin, hạ huyết áp Trên chuyển hóa, ức chế hủy glycogen và lipid.

Một số thuốc có hoạt tính nội tại kích thích receptor |3 làm cho hạn chế tác dụng làm giảm nhịp tim, giảm co bóp cơ tim, giảm co thắt khí quản của chúng

Thuốc có tác dụng làm ổn định màng, giảm tính thẩm thấu của màng tế bào với sự trao đổi ion nên có tác dụng chống loạn nhịp tim

Các thuốc như acebutonol, atenonol, metoprolol, esmolol có tác dụng ức chế chọn lọc trên các receptor Ị3j, ít ức chế trên receptor ị32 nên ít làm co thắt khí quản

* Sử dụng trong lâm sàng Các thuốc đối kháng trên receptor p, đặc biệt là các thuốc đối kháng chọn lọc trên receptor p, thường chỉ định cho các trường hợp có tăng huyết áp, loạn nhịp tim, đau thắt ngực

+ Propranolol

Đặc điểm

Propranolol là thuốc ức chế không chọn lọc trên receptor Ị3 Các tác dụng

hạ huyết áp của propranolol do làm giảm cung lượng tim, ức chế thận giải phóng renin, phong bế thần kinh giao cảm từ trung tâm vận mạch ở não đi ra Tác dụng điều trị cơn đau thắt nẹực là làm giảm nhu cầu sử dụng oxy của cơ tim do ngăn cản tác dụng tăng tần số tim của catecholamin, giảm huyết áp tâm thu, giảm tốc độ và mức độ co cơ tim Propranolol cũng có tác dụng chống loạn nhịp tim Các tác dụng khác của propranolol là giảm và ngăn chặn chứng đau nửa đầu; chống run; co thắt khí phế quản

Chỉ định

Tăng huyết áp; đau thắt ngực do xơ vữa động mạch vành; loạn nhịp tim (loạn nhip nhanh trên thất ); nhồi máu cơ tim; đau nửa đầu; run vô căn; hẹp động mạch chủ phì đại dưới van; u tế bào ưa crôm

Ngăn chặn chết đột ngột do tim, sau nhồi máu cơ tim cấp; điều trị hỗ trợ loạn nhịp và nhịp nhanh ở người bệnh cường giáp ngắn ngày (2-4 tuần); ngăn chặn chảy máu tái phát ở người bệnh tăng áp lực tĩnh mạch cửa và giãn tĩnh mạch thực quản.

Chỉ định

Tăng huyết áp, đau thắt ngực mạn tính ổn định, nhồi máu cơ tim sớm (trong vòng 12 giờ đầu) và dự phòng sau nhồi máu cơ tim, loạn nhịp nhanh trên thất

Chống chỉ định

Sốc tim, suy tim không bù trừ, block nhĩ-thất độ II và độ III, chậm nhịp tim

có biểu hiện lâm sàng

Không được dùng kết hợp với verapamil

2 Thuốc tác dụng trên các receptor opioid [6, 9, 38, 39, 41]Các thuốc giảm đau trung ương có vai trò quan trọng trong điều trị các trường hợp đau nặng như đau do ung thư, đau do chấn thương Việc sử dụng