Khảo sát tình hình sử dụng insulin trong điều trị bệnh đái tháo đường tại khoa nội tiết và đái tháo đường tại khoa nội tiết và đái tháo đường bệnh viện bạch mai

Thuốc đóng vai trò không thể thiếu trong điều trị bệnh ĐTĐ và insulin là thuốc quan trọng bậc nhất trong các thuốc điều trị bệnh ĐTĐ đặc biệt là bệnh nhân đái tháo đường týp 1.. insulỉtt

B ộ Y TÉ TRƯỜNG ĐẠI HỌC • • Dược • HÀ NỘI•

TRỊNH TRUNG HIẾU

KHẢO SÁT TÌNH HÌNH s ử DỤNG INSULIN TRONG ĐIÈU TRỊ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TẠI KHOA NỘI • • • • TIẾT VÀ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG BỆNH VIỆN BẠCH MAI• • •

(K H Ó A L U Ậ N T Ố T N G H IỆP Dược s ĩ K H Ó A 2002 - 2007)

N gười hướng dẫn:

1 Ths Phan Quỳnh Lan

2 BSCK II Phạm Thị Hồng Hoa

Thời gian thực hiện: 01/01/2007 - 01/04/2007

N ơi thực hiện: K hoa N ội tiết và Đ ái tháo đường Bệnh việnBạch M ai

|v - n u r -viỉ-A 'Ị

L ờ i c ả m ơ nNhân dịp hoàn thành khóa luận tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân

thành và sâu sắc tới Ths Phan Quỳnh Lan - Giảng viên Bộ môn DƯỢc lâm sàng Trường Đại học Dược Hà Nội và BSCK.II

Phạm Thị Hồng Hoa - Trưởng khoa Nội tiết và Đái tháo đường

Bệnh viện Bạch Mai những người đã tận tình hướng dẫn, dạy dỗ

và truyền đạt cho tôi nhiều tri thức, kinh nghiệm quý báu trong quá trình thực hiện khóa luận này

Tôi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu Trường Đại Học DƯỢC

Hà Nội, Khoa Nội tiết và Đái tháo đường Bệnh Viện Bạch Mai đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt quá trình học tập

và hoàn thành khóa luận

Tôi vô cùng biết ơn bố, mẹ và những người thân trong gia đình

đã hết lòng dạy bảo, nuôi nấng tôi để tôi có được ngày hôm nay

Xin chân thành cảm ơn bạn bè tôi những người luôn bên tôi, ủng hộ, khích lệ và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và hoàn thành khóa luận

Hà Nội, Tháng 05 năm 2007

Trịnh Trung Hiếu

Đái tháo đườngHuyết áp

Hạ đường huyếtTác dụng không mong muốn

Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization)

MỤC LỤC

Trang

ĐẬT VẤN Đ Ề 1

PHẦN I: TỔNG QUAN 3

1.1 Bệnh đái tháo đường 3

1.1.1 Tình hình bệnh ĐTĐ trên thế giới và Việt N am 3

1.1.2 Phân loại bệnh 3

1.1.3 Biến chứng của bệnh ĐTĐ 4

1.1.4 Điều trị bệnh Đ T Đ 5

1.2 Insulỉn 8

1.2.1 Những dấu ấn quan trọng trong việc phát hiện và sử dụng insulin 8

1.2.2 Nguồn gốc và cấu trúc 8

1.2.3 Phân lo ại 10

1.2.4 Đặc tính của một số loại insulỉn 12

1.2.5 Chỉ định 17

1.2.6 Tác dụng không mong muốn 18

1.2.7 Một số phác đồ điều trị ĐTĐ bằng insulin 19

1.2.8 Một số chế phẩm insulin có mặt trên thị trường Việt N am 23

PHẦN II: ĐÓI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u 24

2.1 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 24

2.2 Đối tư ợ n g 24

2.2.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh n h â n 24

2.2.2 Tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân 24

2.3 Phương pháp nghiên cứu 24

2.3.1 Phương pháp 24

2.3.2 Các bước tiến hành 25

PHẢN III: KÉT QUẢ NGHIÊN cứu VÀ BÀN LUẬN 26

3.1 Tình hình chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu 26

3.1.1 Tuổi 26

3.1.2 Giới 27

3.1.3 Các týp bệnh Đ T Đ 27

3.1.4 Thời gian phát hiện Đ T Đ 28

3.1.5 Chỉ số khối cơ thể 28

3.1.6 Tình hình kiểm soát đường huyết của bệnh nhân khi nhập viện 29

3.1.7 Biến chứng tại thời điểm nhập viện 30

3.2 Sử dụng insulin trong điều trị bệnh Đ TĐ 31

3.2.1 Tỉ lệ bệnh nhân được điều trị bằng insulin 31

3.2.2 Các phác đồ sử dụng insulin trong điều trị ĐTĐ 32

3.2.3 Liều dùng insulin 36

3.2.4 Tác dụng không mong muốn của insulin trong quá trình điều trị 37

3.2.5 Các thuốc uống điều trị ĐTĐ phối hợp với insulin 39

3.2.6 Các nhóm thuốc khác dùng đồng thời với insulin 41

PHẦN IV: KÉT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 43

ĐẶT VẤN ĐÈ•Trong số các bệnh nội tiết và chuyển hóa, bệnh đái tháo đường đã và đang là mối quan tâm của toàn xã hội Bệnh đang là gánh nặng cho nền kinh tế xã hội ở các nước phát triển và nặng nề hơn ở các nước đang phát triển, trong đó có Việt Nam.

Năm 2000 trên thế giới có khoảng 171 triệu người bị đái tháo đường, dự tính đến năm 2030 con số này sẽ khoảng 366 triệu người và phần lớn con số tăng thêm sẽ là ở những nước đang phát triển [40]

Ở Việt Nam cùng với quá trình phát triển kinh tế, tỉ lệ mắc bệnh đái tháo đường ngày càng gia tăng Năm 1900, Phan Sỹ Quốc và cộng sự nghiên cứu

4912 người trên 15 tuổi ở khu vực Hà Nội thấy tỉ lệ mắc bệnh là 1,1% [8] Đến năm 2004, Nguyễn Huy Cường với một nghiên cứu tương tự cũng tại Hà Nội thấy tỉ lệ mắc là 2,45% [5] Như vậy tỉ lệ mắc riêng ở khu vực Hà Nội đã tăng gấp đôi trong khoảng thời gian từ 1990 đến 2004

Thuốc đóng vai trò không thể thiếu trong điều trị bệnh ĐTĐ và insulin là thuốc quan trọng bậc nhất trong các thuốc điều trị bệnh ĐTĐ đặc biệt là bệnh nhân đái tháo đường týp 1 Có rất nhiều loại insulin với nhiều chế phẩm khác nhau được chỉ định cho những bệnh nhân với tình trạng bệnh lí và điều kiện kinh

insulỉtt trong điều trị bệnh đái thảo đường tại khoa Nội tiết và Đái thảo đường Bệnh viện Bạch M ai” với các mục tiêu:• • • •

- Khảo sát được đặc điểm những bệnh nhân ĐTĐ được chỉ định dùng insulin tại khoa

- Khảo sát được tình hình sử dụng các phác đồ insulin tại khoa

PHẦNI

TỎNG QUAN

1.1 Bệnh đái tháo đường

1.1.1 Tình hình bệnh ĐTĐ trên thế giới và Việt Nam

Đái tháo đường là bệnh rối loạn chuyển hóa thường gặp nhất và có tốc độ phát triển rất nhanh Năm 2000, trên thế giới có khoảng 171 triệu người tuổi từ 20 đến

79 mắc bệnh đái tháo đường, chiếm tỉ lệ 2,8% dân số toàn cầu [40] Nơi có tỉ lệ đái tháo đường cao nhất là khu vực Bắc Mỹ, Địa Trung Hải và Trung Đông với

tỉ lệ 7,8 % và 7,7 %, tiếp đến là khu vực Đông Nam Á với tỉ lệ 5,3%; Châu Ầu 4,9 %; Trung Mỹ 3,7 %; khu vực Tây Thái Bình Dương và khu vực Đông Nam

Á là hai khu vực có số người mắc bệnh đái tháo đường cao nhất là 44 triệu người

và 34 triệu người [24] Theo ADA [11], số bệnh nhân đái tháo đường týp 2 chiếm khoảng 85-95%, týp 1 chiếm khoảng 5-10%, đái tháo đường thai nghén chiếm khoảng 1-7% tổng số bệnh nhân đái tháo đường

Ở Việt Nam, năm 2002 theo nghiên cứu trên phạm vi toàn quốc của bệnh viện Nội tiết, tỉ lệ mắc bệnh đái tháo đường ở lứa tuổi 30-64 là 2,7%, thành phố là 4,4%, đồng bằng ven biển là 2,2%, miền núi là 2,1% [3] Năm 1990, Phan Sỹ Quốc và cộng sự đã điều tra ngẫu nhiên 4912 người trên 15 tuổi tại khu vực Hà Nội và thu được tỉ lệ mắc bệnh đái tháo đường là 1,1% [9] Năm 2005 nghiên cứu tương tự của Nguyễn Thị Ngọc Huyền cho thấy tỉ lệ mắc đái tháo đường ở

Hà Nội là 6,7 % [8] Như vậy tỉ lệ mắc bệnh ĐTĐ ngay tại Hà Nội đã gia tăng

rất nhanh trong những năm gần đây

1.1.2 Phân loại bệnh ĐTĐ [11,39]

• ĐTĐ týp 1: Đặc trưng bởi sự phá hủy tự miễn qua trung gian tế bào tế bào p của tiểu đảo Langerhans dẫn đến thiếu hụt insulin tuyệt đối.

• ĐTĐ týp 2: đặc trưng bởi sự rối loạn tiết insulin và sự kháng insulin ở mô đích dẫn tới tình trạng thiếu hụt tương đối insulin

• ĐTĐ thai nghén

• 1 số thể ĐTĐ khác:

+ Khiếm khuyết chức năng tế bào p do gen

+ Giảm hoạt tính của insulin do gen

+ Bệnh lý của tụy ngoại tiết

+ Do các bệnh nội tiết khác

+ Do thuốc hoặc hóa chất

+ Hội chứng về gen kết hợp với bệnh đái tháo đường

1.1.3 Biến chứng của bệnh ĐTĐ

1.1.3.1 Biến chửng cấp tính

- Nhiễm toan ceton và hôn mê nhiễm toan ceton

- Hạ glucose máu

- Hôn mê do tăng áp lực thẩm thấu

- Hôn mê nhiễm toan lactic

1.1.3.2 Biến chứng mạn tính

• Các biến chứng ở mạch máu lớn :

+ Suy mạch vành

+ Viêm động mạch chi dưới

+ Tổn thương các động mạch khác, nguy cơ tai biến mạch máu não

+ Tăng huyết áp

• Các biến chứng khác:

+ Nhiễm khuẩn nặng

+ Tổn thương ở da: loét bàn chân và cẳng chân

+ Tổn thương ở khớp: khô và cứng khớp gây hạn chế vận động

1.1.4 Điều trị bệnh ĐTĐ

1.1.4.1 Muc tiêu điều tri • •

Bảng 1.1 Mục tiêu điều trị bệnh ĐTĐ (WHO 2006) [39]

Chỉ sô kiêm soát đường huyêt:

Lipid:

Những vấn đề cần chú ý khi xác định mục tiêu điều trị:

+ HbAlC là mục tiêu chính của việc kiểm soát đường huyết

+ Nên cá nhân hóa mục tiêu điều trị

+ Một số đối tượng (trẻ em, phụ nữ có thai, người già) cần được cân nhắc thận trọng.

+ Những mục tiêu kiểm soát đường huyết chặt chẽ hơn ( như HbAlC< 6.5% )

có thể hạn chế các biến chứng nhiều hơn nhưng lại làm tăng nguy cơ hạ đường huyết

+ Cần đưa ra mục tiêu kiểm soát đường huyết ít khắt khe hơn ở những bệnh nhân bị hạ đường huyết nặng hoặc thường xuyên

+ Đường huyết sau ăn có thể được lấy làm đích điều trị nếu HbAlC không thích hợp ngay cả khi đường huyết trước ăn đạt yêu cầu điều trị

1.1.4.2 Điều trị ĐTĐ týp 1

Bệnh nhân ĐTĐ týp 1 phải điều trị bằng phác đồ thay thế hoàn toàn insulin để đảm bảo kiểm soát đường huyết tốt Loại insulin, liều lượng và cách phân chia liều insulỉn phụ thuộc vào tình trạng thiếu insulin, cường độ hoạt động và lối sống của bệnh nhân

Bệnh nhân cũng cần phải có những chế độ ăn hợp lí, phải định lượng đường huyết thường xuyên và được cung cấp kiến thức về bệnh Ngoài ra bệnh nhân cần đi khám định kỳ để theo dõi các biến chứng và tham vấn thầy thuốc khi có vấn đề đặc biệt xảy ra

1.1.4.3 Điều trị ĐTĐ týp 2

Điều chỉnh chế độ ăn và vận động thể lực họp lí là một việc quan trọng phải làm với những bệnh nhân ĐTĐ týp 2 Một chế độ ăn và vận động thích hợp có thể làm giảm đường huyết Việc sử dụng thuốc phải luôn đi kèm chế độ ăn và hoạt động thể lực họp lý

Thêm glitazone ( không bị hạ đường huyết)

<^HbAlC>7%^) C^HbAlC>7%^) (^HbAlC>7%^

4 - C^HbAlC>7%^) - ►

Thêm insulin nền hoặc tăng cường insulin #

T ăng cường insulin + M etíbrm in +/- GIitazone

Hình 1.1 “Chiến lược” điều trị ĐTĐ týp 2 [12] cần duy trì việc điều chỉnh lối

sống trong quá trình điều trị

*: Kiểm tra HbAlC mỗi ba tháng cho đến khi < 7% và sau đó ít nhất mỗi sáu tháng

+: Mặc dù cả 3 loại thuốc uống có thể được sử dụng nhưng việc bắt đầu dùng insulin và dùng insulin tăng cường được gợi ý dựa trên hiệu quả và tính kinh tế

1.2 Insulin

1.2.1 Những dấu ẩn quan trọng trong phát hiện và sử dụng insuiin

Tháng 12 năm 1920, Frederick Bantin, trợ lý giáo sư đại học Weston Ontario cùng các đồng nghiệp đã thành công trong việc dùng chất chiết xuất của tụy để nuôi sống những con chó đã bị cắt tụy trong nhiều tuần Họ đặt tên chất này là

“isletin” Tháng 12 năm 1921, lần đầu tiên “chất chiết xuất đặc biệt” được sử dụng cho 1 bệnh nhân 14 tuổi được chẩn đoán là hôn mê do đái tháo đường Trong suốt 1 tháng theo dõi người bệnh, James Collip lần đầu tiên đã tinh chế ra insulin tinh khiết để điều trị cho người bệnh “Isletin” được đổi tên thành

“insulin” Năm 1922, Eli Lilly bắt đầu sản xuất insulin để bán trên thị trường Năm 1925, Hagedom, bác sĩ người Đan Mạch phát minh ra insulin tác dụng trung bình (NPH) Năm 1944, bơm tiêm insulin được chuẩn hóa khiến cho việc

sử dụng insulin dễ dàng và thuận lợi hon rất nhiều Năm 1979, Insulin r-DNA được tổng hợp thành công Năm 1982, hãng Eli Lilly sản xuất insulin người theo

kĩ thuật tổng hợp DNA Năm 1986, thế hệ thứ nhất của bút tiêm insulin cho người được ra đời Cho đến nay insulin vẫn là thuốc quan trọng và có nhiều kinh nghiệm sử dụng trên lâm sàng nhất trong các thuốc điều trị bệnh đái tháo đường

1.2.2 Nguồn gốc và cấu trúc

Insulin do tế bào |3 tiểu đảo Langerhans của tụy tiết ra Insulin dùng trong điều trị có thể được chiết từ tuyến tụy của bò hay lợn, bán tổng hợp hoặc dùng phương pháp tái tổ hợp gen

Cấu trúc: Insulin là hormon protein có bản chất acid, trọng lượng phân tử

5600 dalton, được cấu tạo từ 51 acid amin gồm 2 chuỗi: chuỗi A có 21 acid amin, chuỗi B có 30 acid amin Hai chuỗi được nối với nhau bằng 2 cầu disulíid

và có cầu disulíìd thứ 3 nằm trong chuỗi A Phần đặc hiệu của loài chỉ tập trung

vào một số acid amin (8,9,10,11,12,14 của chuỗi A và đặc biệt acid amin 30 của chuỗi B) Khi phá vỡ cầu disulíid thì tác dụng của insulin sẽ mất [4].

Hình 1.2 Cấu trúc bậc 1 (1), cấu trúc bậc 2 và 3 (2), cấu trúc bậc 4 của insulỉn [27].

Để phát huy được tác dụng insulin phải được gắn vào receptor của insulin trên bề mặt màng tế bào

Receptor của insulin là glucoprotein được cấu tạo bởi:

• Hai chuỗi a giống nhau có trọng lượng phân tử khoảng 130000 dalton Chuỗi

a vươn ra mặt ngoài của màng tế bào và chứa 1 vị trí đặc hiệu để nhận diện

insulin

• Hai chuỗi p giống nhau có trọng lượng phân tử 90000 dalton nằm ở giữa màng với gốc carbonyl ở phía bào tương Chuỗi p có hoạt động tyrosin kỉnase Sự kết

oc2 _ a1

In su ỉín

BI 1 Tỵrosine

■ kinase domain

Adaptor Lprotein

Protein kinase

Receptorsubstrate

Adaptor ^ protein

wProtein kinase

Hình 1.3 Cấu trúc receptor của insulin [27].

hợp insulin với thụ thể của nó làm tăng tốc độ vận chuyển glucose qua màng tếbào bằng cách làm giàu chất vận chuyển glucose ở màng tế bào

1.2.3 Phân loai

• Theo nguồn gốc: insulin lợn, insulin bò, insulin người

• Theo độ tinh khiết : Độ tinh khiết của insulin phụ thuộc vào hàm lượng protein không phải insulin chứa bên trong Insulin càng tinh khiết thì các tác dụng không mong muốn như kháng insulin, loạn dưỡng mỡ nơi tiêm càng ít.+ Insulin một đỉnh: < 100 prol/ppm

+ Insulin đơn hợp: <10 prol/ ppm ( Insulin tinh khiết)

+ Insulin người: < 1 prol/ppm (Insulin có độ tinh khiết cao).

• Theo thời gian tác dụng ( đây là cách phân loại phổ biến nhất):

+ Insulin tác dụng nhanh: insulin Lispro, Aspart, Glulisine, Regular

+ Insulin tác dụng trung bình: NPH, insulin Lente

+ Insulin tác dụng kéo dài: Insulin Ưltralente, insulin Glargine và insulin Detemir

Bảng 1.2 Phân loại insulin theo thời gian tác dụng

Loai insulin • Thời gian đạt tới

tác dụng

Thời gian đạt tởỉ đỉnh tác dụng

Thời gian tác dụng

Tác dụng kéo dài

+ ưltralente 0,8-1,2 giờ 10-16 giờ 18-24 giờ

+ Glargine 2-4 giờ không có đỉnh 20-24 giờ

Ghi chú : * 73/30 Human mix: 70% NPH và 30% Regular

** Lispro analog mix: 75% NPH, 25% Lispro

*** Aspart ananalog mix: 70% NPH, 30% Aspart

**** 50/50 Human mix: 50% NPH và 50% Regular

1.2.4 Đặc tính của một số loại insulin• • •

1.2.4.1 Insulin tác dụng nhanh

a) Insulin Regular

Bởi quá trình tự trùng hợp, insulin Regular tồn tại chủ yếu dưới dạng hexame, một phần nhỏ dưới dạng monome và dime Khi được tiêm theo đường tĩnh mạch, insulin Regular nhanh chóng phân rã thành dạng monome Tuy nhiên khi được tiêm dưới da insulin Regular phân rã chậm thành dạng monone ở khoảng gian bào dưới da để được hấp thu vào máu do đó cần 1 khoảng thời gian nhất định để insulin Regular bắt đầu tác dụng [16] Thời gian tác dụng của insulin Regular khoảng từ 5-8 giờ

b) Insulin Lispro

Insulin Lispro là kết quả của sự thay thế các aminoacid thứ 28 và 29 ở chuỗi

B từ prolin, lysin thành lysin, prolin Điều này đã làm mất khả năng tự trùng hợp của insulin và chỉ còn dạng monome tồn tại sau khi tiêm dưới da vì thế insulin Lispro được hấp thu nhanh hơn insulin Regular rất nhiều [23] Ái lực của Lispro với receptor insulin tương đương với Regular nhưng ái lực với receptor IGF-1 lại hơi cao hơn Khi được tiêm dưới da, insulin Lispro cho đỉnh tác dụng cao và nhanh hơn insulin Regular gấp 3 lần và thời gian tác dụng ngắn hơn (3-4 giờ).[23] Sự hấp thu của insulin Lispro ít bị ảnh hưởng bởi vị trị tiêm và thời gian đạt tới đỉnh tác dụng không phụ thuộc vào liều như insulin Regular.[18] Không có sự khác biệt về nguy cơ hạ đường huyết giữa hai loại insulin này Những thử nghiệm lâm sàng lớn đã cho thấy insulin Lispro cho mức tăng đường huyết sau ăn thấp hom insulin Regular ở những bệnh nhân có mức HbAlC như nhau Insulin Lispro ít gây ra những cơn hạ đường huyết trung bình hon insulin Regular khi dùng với liều kiểm soát được đường huyết sau ăn như nhau [13] Và

vì insulin Lispro có thời gian bắt đầu tác dụng nhanh nên bệnh nhân không phải chờ đợi trước bữa ăn như insulin Regular Nhược điểm của Lispro là bệnh nhân đái tháo đường týp 1 có thể bị “cạn kiệt” insulin nếu không sử dụng thêm insulin nền hoặc không phối hợp Lispro với Regular.[30] Thời gian tác dụng của insulin Lispro khoảng 3-5 giờ.

c) Insulin Aspart

điểm , cách dùng như nhau và không có sự điều chỉnh liều khi chuyển tò insulin Regular sang insulin Lispro hay insulin Aspart Các nghiên cứu đã cho thấy có thể dùng cả hai loại insulin này để tiêm truyền liên tục dưới da [14] Tuy nhiên khi tiêm truyền tĩnh mạch thì những insulin có dạng monome như các insulin này lại mất đi các ưu điểm về dược động học của mình so với insulin Regular

1.1.4.2 Insulin tác dụng trung bình

a) Insulin Lente

Khi thêm kẽm vào dung dịch đệm acetat tại pH trung tính có chứa insulin người, insulin sẽ kết tủa và kéo dài thời gian tác dụng một cách rõ rệt khi được tiêm dưới da Có hai dạng thù hình của kết tủa đó: dạng vô định hình (có thời gian tác dụng tương tự insulin Regular ) được gọi là SemiLente và dạng tinh thể

ổn định được gọi là Ultralente Các chế phẩm thương mại của insulin Lente là hỗn họp gồm 30% SemiLente và 70% Ưltralente Một số chế phẩm gần đây đã kết họp insulin lợn và ỉnsulin bò trong hỗn hợp này bởi trong cùng một điều kiện

kể trên insulin lợn cho dạng kết tủa vô định hình còn insulin bò lại cho dạng tinh thể ổn định [19] Động học của insulin Lente tương tự insulin NPH chỉ có đỉnh của Lente xuất hiện hơi chậm hơn so với NPH và có hình hai pha trong sự biểu diễn động học của NPH trong cơ thể bởi sự khác nhau về động học của insulin

vô định hình và dạng tinh thể bền vững Nhưng insulin chứa kẽm lại không được kết hợp với các insulin không chứa kẽm như NPH hay Regular bởi nồng độ kẽm cao có thể làm kết tủa và kéo dài thời gian tác dụng của các insulin không chứa kẽm này Thời gian tác dụng của insulin Lente khoảng 12-18 giờ.

b) Insulin NPH ( Neutral Protamine Hagedorn )

Insulin NPH là hỗn họp đồng lượng protamin, insulin và thêm một lượng nhỏ kẽm tại pH trung tính Protamin là 1 protein có tính kiềm và có điện tích âm tương đối cao có nguồn gốc từ tinh trùng của cá về cơ bản protamin không có tính kháng nguyên Các chế phẩm thương mại của insulin NPH là hỗn dịch của các tinh thể insulin hình chữ nhật phân tán trong dung dịch chứa insulin không kết tinh ( insulin Regular) [30] Insulin Lente và NPH rất dễ bị lắng cặn khi được đóng trong lọ, và điều này phần nào giải thích sự thay đổi hàng ngày về tác dụng của các loại insulin này Bởi các chế phẩm thương mại của NPH còn 1 lượng rất nhỏ protamin không liên kết, quá nhỏ so với một lượng lớn Regular nên các hỗn họp NPH - Regular có độ ổn định hơn rất nhiều so với các hỗn họp Lente hay Ultralente - Regular

Sự hấp thu NPH và Lente người đều tuân theo quá trình bậc một như Regular Nói chung không có gì khác biệt lớn về mặt lâm sàng trong sự hấp thu hai loại isulin này (mặc dù insulin NPH được báo cáo là có thời gian tác dụng hơi nhanh hơn và ngắn hơn phần nào) [30] Mặc dù là những insulin chính trong chế độ dùng insulin trong nửa thế kỉ nhưng NPH và Lente vẫn không đủ tiêu chuẩn là một insulin nền lí tưởng bởi chúng cung cấp được một mức nền insulin nhưng độ hấp thu lại không ổn định, đỉnh lại hẹp và cần tiêm nhiều mũi một ngày bởi thời gian tác dụng của chúng nhỏ hơn 24 giờ

1.1.4.3 Insulin tác dụng kéo dài

a) Insulin ưltralente

Như đã nói ở trên insulin Ưltralente là chế phẩm chứa tinh thể insulin - kẽm đã được nghiên cứu để tạo thành một insuỉin nền, tác dụng kéo dài bởi Ưltralente động vật có thời gian tác dụng khỉ được tiêm dưới da kéo dài quá 24 giờ và gần như không có đỉnh [30] Một nghiên cứu cho thấy, insulin Ưltralente người có thời gian bắt đầu tác dụng là 1.0 ± 0.2 giờ, đỉnh tác dụng kéo dài khoảng 10-12 giờ và thời gian tác dụng kéo dài khoảng 19 ± 5.8 giờ [31] Sự biến thiên tác dụng giữa các cá thể với nhau là rất lớn khi dùng insulin Ultralente So sánh phác

đồ điều trị insulin Ultralente 2 mũi một ngày và phác đồ insulin Lente 2 mũi một ngày ở 66 bệnh nhân trong một nghiên cứu cắt ngang làm mù đôi cho thấy sự khác biệt lớn nhất là những bệnh nhân điều trị bằng Ultralente bị hạ đường huyết nặng nhiều hơn và hầu hết là thời gian từ 5 giờ sáng đến trước bữa ăn sáng [30]

Vì những bất lợi kể trên của insulin NPH, Lente, Ưltralente khi đóng vai trò làm insulin nền nên các insulin analog tác dụng kéo dài đã được nghiên cứu phát triển để có thể bắt chước sự tiết insulin nền sinh lí tốt nhất Hai insulin analog tác dụng kéo dài có mặt trên thị trường lúc này là insulin Glargine và insulin Detemir

b) Insulin Glargine

Insulin Glargine được tạo thành bởi sự thay thế asparagin bằng glycin ở vị trí 21A và thêm 2 phân tử Arginin vào aminoacid cuối của chuỗi B trong phân tử insulin Điều này làm thay đổi điểm đẳng điện của insulin khiến Glargine hầu như không tan trong nước tại pH sinh lý Glargine được giữ ở dạng dung dịch trong lọ bằng dung dịch đệm có pH bằng 4 và khi được tiêm vào khoảng gian bào dưới da Glargine sẽ kết tủa và kéo dài thời gian hấp thu rõ rệt Kết quả cho thấy đây là 1 insulin analog gần như không có đỉnh, không có hiện tượng rót liều

đột ngột, thời gian bắt đầu tác dụng từ 2-4 giờ và thời gian tác dụng kéo dài hơn

24 giờ Biến thiên tác dụng của Glargine giữa các cá thể chỉ bằng 60% so với NPH Một thử nghiệm so sánh phác đồ Glargine cộng Lispro và NPH cộng Lispro cho thấy mức đường huyết lúc đói thấp hơn và đạt được ở nhiều bệnh nhân trong nhóm Glargine hơn Hơn nữa nhóm Glargin còn ít gặp sự biến thiên của mức glucose lúc đói và ít bị tăng cân hơn [32] Nghiên cứu 28 tuần của Ratner và cộng sự so sánh Glargine và NPH trong vai trò làm insulin nền cho thấy Glargine làm giảm mức đường huyết tốt hơn và ít gây hạ đường huyết về đêm hơn [33] Một số nghiên cứu khác ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 còn cho thấy Glargine tiêm trước khi đi ngủ cho mức độ cải thiện HbAlC như NPH tiêm trước khi đi ngủ nhưng nhóm dùng Glargine cho mức đường huyết sau ăn tối thấp hơn và ít bị hạ đường huyết trong đêm hơn [34] So với NPH, insulin Glargine gây đau nhiều hơn khi tiêm (6,1% bệnh nhân so với 0,3% bệnh nhân tiêm NPH), điều này phản ánh tính acid trung bình của Glargine [29] So với insulin người, insulin Glargine có 60% nguy cơ tăng sinh mô mỡ và 783% tăng nguyên phân của tế bào nơi tiêm [29] Cũng bởi có tính acid nên Glargine không được trộn với các insulin khác để tránh hiện tượng kết tủa khi tiêm Mặc dù nguy

cơ làm tăng nguyên phân cao như vậy nhưng đó không phải là vấn đề trong lâm sàng, quan trọng là cần theo dõi các tác dụng này khi tiêm Một hạn chế nữa không chỉ của riêng Glargine đó là nó không hoàn toàn bắt chước được hiện tượng “bình minh” ( hiện tượng glucose máu tăng thứ phát sau khi hạ glucose máu vào ban đêm) thường thấy ở những bệnh nhân đái tháo đường týp 1 Dù vậy insulin Glargine vẫn được coi là insulin nền không có đỉnh, thời gian tác dụng kéo dài và đáng tin cậy hơn các insulin đã đề cập ở trên [30]

c) Insulỉn Detemir

Insulin Detemir được tạo thành bằng cách cắt bỏ threonin ở vị trí 30B và acylat hóa lysin ở vị trí 29B bằng 1 acid béo 14 carbon là myristoyl ở insulin người [28] Cũng giống như các insulin tự nhiên khác, insulin Detemir tồn tại phần lớn ở dạng hexame khi có mặt kẽm và phenol Chuỗi acid béo được thêm vào đã tăng khả năng tạo thành hexame nhờ đó góp phần vào việc làm chậm quá trình phân rã và hấp thu của Detemir [35] Ở dạng monome chuỗi acid béo trong Detemir liên kết với các vị trí liên kết của albumin và bởi chỉ có insulin Detemir dạng tự do mới có hoạt tính nên sự chậm giải phóng Detemir từ albumin càng làm kéo dài tác dụng của Detemir [25,26] Do tan được trong nước nên Detemir đảm bảo được nồng độ đồng nhất giữa các lần tiêm và không phải lắc trước khi tiêm Các nghiên cứu cho thấy so với insulin NPH, ỉnsulin Detemir có đỉnh ít rõ hơn, ít có sự biến đổi về mức hạ đường huyết giữa các cá thể hơn, ít gặp nguy cơ

hạ đường huyết hơn, trong khi đó hiệu quả trong việc kiểm soát đường huyết tương đương với NPH khi dùng mức liều Detemir cao hơn [17,22,28] Khi dùng liều 1,6 Ul/kg tiêm dưới da, insulin Detemir có thời gian tác dụng là 0,8 ± 0,3 giờ, thời gian đạt tới đỉnh tác dụng là 8,7 giờ, thời gian tác dụng là 23,2 ± 0,3 giờ [25]

1.2.5 Chỉ định [30].

- Điều trị cho những bệnh nhân ĐTĐ týp 1

- Những chỉ định tạm thời cho bệnh nhân ĐTĐ týp 2:

+ Có những biến chứng nặng như nhồi máu cơ tim, nhiễm khuẩn nặng, nhiễmtoan, tăng áp lực thẩm thấu

+ Phụ nữ có thai

+ Trước, trong và sau phẫu thuật

+ Trong suốt quá trình điều trị bằng steroid hay nuôi dưỡng ngoài đường tiêu hóa

- Những chỉ định vĩnh viễn cho bệnh nhân ĐTĐ týp 2:

+ Khi các thuốc uống thất bại với liều tối đa

+ Bệnh nhân suy gan, suy thận, suy tim nặng

+ Khi bệnh nhân được xác định bị bệnh đái tháo đường tiềm ẩn tự miễn ở người lớn (LADA: latent autoimmune diabetes in adults)

1.2.6 Tác dụng không mong muốn

- Thường gặp (> 1/100):

+ Hạ đường huyết đột ngột, nhất là với những bệnh nhân điều trị insulin tích cực và ở những bệnh nhân không tuân thủ điều trị

Ba tiêu chuẩn chính để chuẩn đoán bệnh nhân bị hạ đường huyết là:

• Có triệu chứng của hạ glucose máu:

Các triệu chứng của hạ glucose máu (gồm 4 mức độ):

(1) Mức độ nhẹ: vã mồ hôi, run chân tay và đói Các triệu chứng này sẽ mất đi sau khi uống 10-15 gam carbonhydrat từ 10-15 phút

(2) Mức độ trung bình: đau đầu, thay đổi hành vi, dễ bị kích thích, giảm khả năng chú ý, ngủ gà

(3) Mức độ nặng: hôn mê, mất cảm giác hoặc có những cơn co giật

(4) Hạ glucose máu tiềm tàng hay hạ glucose máu không có triệu chứng

• Chỉ số đường huyết trong máu thấp: Thường nồng độ glucose máu <3,1 mmol/1 là bắt đầu được xem là hạ glucose máu, nồng độ glucose máu <2,8 mmol/1 là hạ glucose máu nặng [2]

• Các triệu chứng hết dần sau khi bệnh nhân được tiêm truyền hoặc uống nước đường .để làm tăng đường huyết trong máu [20]

+ Phản ứng tại chỗ: Dị ứng, ban đỏ, đau, ngứa hay phát triển mô mỡ nơi tiêm + Loạn dưỡng mô mỡ tại vị trí tiêm thuốc dưới da.

Phác đồ B (4 mũi insulin/ngày): Lispro hoặc Aspart (■

bữa ăn Glargine (-)tiêm trước khi đi ngủ

■) tiêm trước mỗi

ô — NPHPhác đồ c (4 mũi insulin/ngày): Regular ( -)tiêm trước mỗi bữa ăn vàNPH ( - ) tiêm trước khi đi ngủ.

Ghi chú: B: bữa sáng; L: bữa trưa; S: bữa tối; HS: trước khi đi ngủ

: Phần biểu diễn sự tiết insulin sinh lí bình thường

t : Tiêm insulin tác dụng nhanh hoặc tương đối nhanh

: Tiêm insulin tác dụng chậm hoặc bán chậm

Bảng 1.3 ưu nhươc điểm của môt số chế đô điều tri tích cưco • • • • •

Phác

đồ

A

+ Phù hợp với nhiêu bệnh nhân có

thói quen ăn uống khác nhau

+ ít gặp hạ đường huyết giữa các

bữa ăn do tác dụng nhanh của

Lispro và Aspart

+ Dễ dàng thêm insulin tác dụng

nhanh vào các bữa ăn phụ

+ Không mất thời gian đợi trước

mỗi bữa ăn

+ Dược động học của Ultralente không ổn định theo thời gian -> ảnh hưởng tới việc kiểm soát đường huyết

+ Có hạ đường huyết ban đêm ở

1 số bệnh nhân+ Khó phù hợp cho nhiều hoạt động thể lực khác nhau

B

+ Có các ưu điêm giông phác đô A

+ ít có nguy cơ hạ đường huyết ban

+ Nhiều nguy cơ hạ đường huyết giữa các bữa ăn hơn phác

đồ A,B

D

+ Không phải tiêm insulin vào bữa

trưa+ Quen thuộc với nhiều thầy thuốc

+ Có thể dùng các insulin trộn trước

cho thuận tiện và đạt được tỉ lệ

insulin chính xác

+ Khó phù hợp với nhiêu chê độ

ăn và tập luyện khác nhau + Cần những bữa ăn phụ để tránh hạ đường huyết vào buổi sáng muộn và buổi chiều sớm + Dễ bị hạ đường huyết nửa đêm và/hoặc kiểm soát đường huyết kém hơn phác đồ A, B, c.

Ghi chú

1 S/I hoặc L

Không được khuyên cáo do không giống với tiết insulin sinh lí

Điêu chỉnh tăng glucose máu vào đêm và tăng glucose máu lúc đói vào buổi sáng Thuốc uống có thể được dùng vào ban ngày

3 I hoặc L I hoặc L Khởi đâu ở nhiêu người bệnh và dễ dàng sử dụng.

1.2.8 Một số chế phẩm ỉnsulỉn có mặt trên thị trường Việt Nam

Regular lletin II Lợn(TK) DD/TM Trong

50/50 Lilly Humulin 50/50 Người(Bio) DD ĐụcLispro/Lilly Humalog Người(TK) DD/TM TrongGhi chú:

*: Có tại khoa Dược bệnh viện Bạch Mai

Novo: Novonordisk Semi: Bán tổng hợp

Bio: Sinh tổng hợp TM: Tĩnh mạch

TK: Tinh khiết TDD: Tiêm dưới da