Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm piroxicam

1.1.4 Các dạng thuốc chứa piroxicam [34, 35] Bảng 1.1- Một số chế phẩm có chứa piroxicamDạng thuốc Nồng độ/Hàm lượng C hế phẩm Hãng sản xuất Thuốc tiêm Piroxicam 20mg/ml -Feldene IM -Pir

BỘ Y T Ể

TRƯỜNG ĐẠI HỌC D ư ợ c HÀ NỘI

LÊ THỊ LAN HƯƠNG

NGHIÊN CỨU BÀO CHÊ THUỐC TIÊM

PIROXICAM

(KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Dược s ĩ KHOÁ 1999 - 2004)

DS NGUYỄN THỊ THU THUỶ

Thời gian thực hiện: 7/2003 - 5/2004

ĩ

AO-£L h ^ ỉ ỉ ĩ ư A Ị V v Ụ

V u w /

L Ù 3 c â m m

Với lòng biết ơn sâu sắc, em xin trân trọng gửi lời cảm ơn tới:

PGS TS Nguyễn Văn Long

đã tận tình giúp đỡ em hoàn thành khoá luận tốt nghiệp này Dưới sự hướng dẫn của thầy, em đã có điều kiện được học hỏi thêm rất nhiều điều trong học tập, nghiên cứií cũng như trong cuộc sông.

Em cũng xin bày tỏ lòng biết ơn tới các thầy cô giáo, kỹ thuật viên của bộ

môn Bào c h ế đã tạo điều kiện cho em trong thời gian nghiên cứu thực nghiệm

Hà nội, tháng 5 - 2003

Sinh viên

Lê thị lan Hươỉig

MỤC LỤCe t

ĐẬT VÂN Đ Ể 1

PHẦN 1: TỔNG QUAN 2

1.1 Đại cương về piroxicam 2

1.1.1 Đặc điểm hoá học và vật lý 2

1.1.2 Đặc điểm dựơc động h ọ c 4

1.1.3 Tác dụng, chỉ định, liều lượng và cách dù n g 4

1.1.4 Các dạng thuốc chứa piroxicam 5

1.2 Đại cương về dạng thuốc tiê m 5

1.2.1 Định nghĩa 5

1.2.2 Thành phần của thuốc tiêm 6

1.2.3 Một số biện pháp làm tăng độ tan của dược chất ít tan sử dụng trong dạng thuốc tiêm 8

1.2.4 Một số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc tiê m 13

PHẦN 2: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 15

2.1 Nguyên vật liệu, phương tiện và phương pháp nghiên c ứ u 15

2.1.1 Nguyên vật liệu 15

2.1.2 Phương tiện 15

2.1.3 Phương pháp nghiên cứu 16

2.2 Kết quả thí nghiệm, nhận xét và bàn luận 23

2.2.1 Nghiên cứu xây dựng công thức thuốc tiêm piroxicam 23

2.2.2 Nghiên cứu định lượng piroxicam trong chế phẩm thuốc tiêm bằng phương pháp quang phổ tử ngoại 29

2.2.3 Nghiên cứu độ ổn định của thuốc tiêm piroxicam 30

2.2.4 Đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của bột tiêm piroxicam đông k h ô 36

PHẦN 3: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUÂT 39

3.1 Kết luận 39

3.1.1 Phương pháp định lượng thuốc tiêm piroxicam 39

3.1.2 Ảnh hưởng của dung môi, chất phụ và pH đối với độ tan và độ ổn định của piroxicam trong dung d ịc h 39

3.1.3 Xây dựng công thức thuốc tiê m 39

3.2 Đề xuất 40

Dự THẢO TIÊU CHUẨN c ơ SỞ

TÀI LIỆU THAM KHẢO

DAT VẨN i)ầ

Cùng với sự phát triển của khoa học kỹ thuật nói chung, ngành Dược cũng đang trên đà phát triển mạnh mẽ Ngày càng nhiều nhóm thuốc mới được nghiên cứu để đáp ứng nhu cầu chữa bệnh cho cộng đổng Nhóm thuốc giảm đau không steroid (NSAID) với tác dụng giảm đau, chống viêm được sử dụng rộng rãi với nhiều dạng bào chế khác nhau như viên nén, thuốc đạn, dạng bôi ngoài da, và thuốc tiêm Dạng uống có ưu điểm là dễ sử dụng, nhưng

có nhược điểm là kích ứng đường tiêu hoá và tác dụng chậm, không phù hợp trong các trường hợp đau cấp tính Trong khi đó, thuốc tiêm là dạng thuốc có sinh khả dụng cao, cho tác dụng nhanh và giảm được các tác dụng phụ của thuốc trên đường tiêu hoá

Piroxicam thuộc nhóm giảm viêm mới, nhóm oxicam, có nhiều ưu điểm hơn các thuốc thế hệ trước về tác dụng điều trị cũng như các tác dụng không mong muốn Do đó, các chế phẩm chứa piroxicam đã được các nhà bào chế trên thế giới chú ý nghiên cứu Hiện nay chúng ta vẫn chưa sản xuất được thuốc tiêm piroxicam mà vẫn phải nhập từ nước ngoài, trong khi nhu cầu điều trị ngày một tăng Chính vì vậy, chúng tôi chọn đề tài: “Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm piroxicam” với mục tiêu:

> Xảy dựng công thức dung dịch tiêm và thuốc tiêm đông khô

piroxicam 20m g/m l (ỉọ).

- Tên khoa học: 2H-l,2-Benzothiazin-3-carboxamid-4-hydroxy-2-methyl- N-pyridiny 1-1,1 -dioxid.

- Tính chất : Piroxicam ở dạng bột kết tinh trắng, không màu, hoặc nâu

nhạt, vị đắng Theo nghiên cứu của F Vrecer và các cộng sự [12], piroxicam có 3 dạng tinh thể là I, II, III, trong đó dạng thứ I có nhiệt độ nóng chảy cao nhất (202.6° C) Ngoài 3 dạng kết tinh kể trên, piroxicam còn có dạng ngậm một phân tử nước, có màu vàng Các dạng này có độ tan khác nhau, dạng III có độ tan thấp nhất, dạng ngậm nước có độ tan cao nhất Nhìn chung, piroxicam rất ít tan trong nước, dung dịch axit loãng và hầu hết các dung môi hữu cơ: ít tan trong ethanol và dung dich kiềm Herzefeldt và Kummel đã xác định được hằng số pKa của piroxicam là 5.3 Nghiên cứu cho thấy, với pH dưới 7.5, độ tan của piroxicam rất thấp: 2.3

mg/100ml ở pH 2.0, 7.6 mg/ml ở pH 6.0, và 103 mg/100ml ở pH 7.5 - [31].

- Công thức phân tử: c H n s

- Khối lượng phân tử:

- Nhiệt độ nóng chảy: 198 -T- 200° c

Theo dược điển Anh 2001 [30], piroxicam cần được bảo quản kín, tránh ánh sáng do dược chất dễ bị phân huỷ, bao gồm:

- Các phương pháp định lượng piroxicam :

+ Piroxicam nguyên liệu [1]: Hòa tan trong hỗn hợp đồng thể tích anhydrid acetic và acid acetic khan, chuẩn độ bằng dung dịch acid percloric 0,1M.+ Viên nang piroxicam [32]: Tiến hàiih theo phương pháp sắc ký lỏng: dung môi hoà tan methanol đã acid hoá bằng acid hydrocloric 0.01M Pha động gồm: methanol và dung dịch đệm (Trộn lOOml dung dịch dinatri hydrophosphat 5.35% với 400ml dung dịch acid citric 1.93%, pha loãng với nước cho vừa đủ 1 OOOml) theo tỷ lệ thể tích 60:40, tốc độ dòng 2ml/phút, detector ƯV, bước sóng 242iim

+ Viên nén piroxicam [1]: Định lượng bằng phương pháp quang phổ tử ngoại

+ Gel piroxicam [30]: định lượng bằng phương pháp sắc ký lỏng

1.1.2 Đặc điểm dược động học [2]

Piroxicam được bào chế để dùng theo đường uống, tiêm bắp, đường trực tràng và bôi tại chỗ Thuốc được hấp thu tốt qua đường uống hoặc đặt trực tràng: Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được 3-5 giờ sau khi dùng thuốc Đường tiêm bắp: Nồng độ trong huyết tương cao hơn đáng kể so với nồng độ đạt được 45 phút sau khi dùng thuốc theo đường tiêu hoá (viên nang) [10] Bôi tại chỗ: Nồng độ trong huyết tương ở tình trạng cân bằng đạt được khoảng 23

giờ sau khi bôi thuốc, tương ứng với khoảng 5% so với nồng độ quan sát được

khi dùng 20 mg piroxicam bằng đường uống hoặc tiêm bắp [9]

Piroxicam chuyển hoá qua gan, thải trừ qua thận

1.1.3 Tác dụng, chỉ định, liều lượng và cách dùng

r Tác dụng [8]

Piroxicam là thuốc chống viêm không steroid (NSAID), có tác dụng chống viêm, giảm đau và hạ sốt Piroxicam thuộc nhóm giảm viêm mới, nhóm dẫn xuất oxicam, có ưu điểm là tác dụng chống viêm mạnh, liều điều trị chỉ bằng 1/6 so với thuốc thế hệ trước Ví dụ liều của ibuprofen là 0,2-0,6 g/ngày, natri diclofenac là 75-100mg/ ngày (liều duy trì), trong khi liều của piroxicam

là 10-40 mg/ngày Thuốc có thời gian bán thải dài (2-3 ngày) cho phép dùng liều duy nhất trong 24 giờ

r C hỉ định [2]

Piroxicam dùng trong 1 số bệnh đòi hỏi chống viêm, kèm giảm đau:

- Viêm khớp dạng thấp, viêm xương khớp, thoái hoá khớp

- Viêm cột sống dính khớp, bệnh cơ xương cấp và chấn thương trong thểthao

- Thống kinh và đau sau phẫu thuật

- Bệnh Gut cấp

r Liều lượng và cách dùng [2]

- Đường uống và đặt trực tràng: 20mg X 1 ngày / lần Piroxicam điều trị Gut cấp với liều 40 mg một ngày trong 5-7 ngày.

- Đường tiêm: tiêm bắp với liều 20-40 mg mỗi ngày.

- Bôi tại chỗ: 1 g gel 0,5% bôi tại chỗ đau, 3-4 lần trong ngày.

1.1.4 Các dạng thuốc chứa piroxicam [34, 35]

Bảng 1.1- Một số chế phẩm có chứa piroxicamDạng thuốc Nồng độ/Hàm lượng C hế phẩm Hãng sản xuất

Thuốc tiêm Piroxicam 20mg/ml

-Feldene IM -Pirox IM -Oximezin -Valopon

-Pfizer-Cipla-Demo-Biomecica-chemica

Viên nang

-Piroxicam 10 mg -Piroxicam 20 mg

-Feldene -Pirox 10 -Feldene -Pirox 20

-Pfizer-Cipla

Viên nén

-Piroxicam 10 mg -Piroxicam 20 mg

(Sử dụng phức hợp piroxicam-ß-clodextrin)

-Feldene -Ciprox DT -Oximezin

-Brexin

-Pfizer -Cipla -Demo

-Roba Pharm

Thuốc đạn Piroxicam 20 mg

-Feldene-Oximezin-Zitumex-Pyrcost

-Pfizer -Demo -Rafarm AE -Kleva

Bôi ngoài

da Piroxicam gel 0,5%

-Feldene-Flodeneu-Zerospasm

-Pfizer-Remediría-Proel

1.2 ĐẠI CƯƠNG VỂ DẠNG THUỐC TIÊM

1.2.1 Định nghĩa [3|

Thuốc tiêm là dạng thuốc lỏng (dung dịch, hỗn dịch, nhũ tương) vô khuẩn dùng để tiêm vào các mô của cơ thể theo nhiều đường tiêm khác nhau (tiêm dưới da, tiêm bắp thịt, tiêm tĩnh mạch, tiêm vào cột sống, tiêm vào khớp xương )- Thuốc tiêm cũng có thể ở dạng bột vô khuẩn (dạng đông khô) có

kèm theo một chất lỏng thích họp vô khuẩn và được pha thành dung dịch, hỗn dịch ngay trước khi tiêm.

1.2.2 Thành phần của thuốc tiêm [3]

Hoạt chất là thành phần chính của thuốc tiêm có tác dụng điều trị hay phòng bệnh Dược chất dùng để pha thuốc tiêm phải đạt tiêu chuẩn dược điển qui định: là loại dùng để pha thuốc tiêm, nghĩa là phải có độ tinh khiết cao về mặt vật lý, hoá lý, sinh học

Dung môi hoặc chất dẫn là những chất lỏng được dùng để hoà tan hay phân tán hoạt chất vào trong đó tạo thành các dung dịch, hỗn dịch hay nhũ tương tiêm Đó phải là những chất trơ về mặt dược lý, không độc, có tính chất

lý hoá ổn định ngay cả khi tiêt khuẩn ở nhiệt độ cao và không làm cản trở tác dụng điều trị của thuốc Dưới đây là một số dung môi dùng để pha thuốc tiêm:

Nước dùng để pha thuốc tiêm phải là nước tinh khiết điều chế bằng phương pháp cất Nước cất pha tiêm phải đạt tiêu chuẩn về hoá học và sinh học theo quy định của dược điển Việt nam Theo dược điển Mỹ (USP), còn có thể dùng nước thẩm thấu ngược để làm dung môi pha thuốc tiêm

> Các dung môi đồng tan với nước

Các dung môi đồng tan với nước được dùng trong một số công thức thuốc tiêm với mục đích:

- Tăng độ tan của hoạt chất ít tan trong nước

- Hạn chế phản ứng thuỷ phãn của hoạt chất, do đó làm ổn định thuốc tiêm

Hỗn hợp các dung môi có thể gây độc tính hoặc làm tăng độc tính, đặc biệt khi dùng với lượng lớn hoặc liều cao, do đó phải thận trọng khi lựa chọn các dung môi này

Bảng 1.2 - Một số công thức thuốc tiêm sử dụng hỗn hợp

dung môi đồng tan với nuớc [6, 22]

Dược chất Dung môi đồng tan vói nước ( %TT ) Muc đích

Ethanol Propvỉen

glycol PEG 400

Alcolbenzylic

Tăng

độ tan

Tăng độ ổn đỉnh

và các thuốc gây tê tại chỗ [15, 24]

Với dược chất dễ bị thuỷ phân, PG hạn chế quá trình này, làm ổn định thuốc tiêm Ngoài ra, ở nồng độ > 15%, PG còn có tác dụng bảo quản chống lại sự phát triển của nấm mốc Propylen glycol tương đối ít độc do chuyển hoá

và thải trừ nhanh ra khỏi cơ thể Tuy nhiên, PG có thể gây kích ứng mạnh đặc biệt là khi tiêm bắp thịt, hoặc tiêm dưới da, nên thường thêm alcol benzylic

vào trong thành phần thuốc tiêm với tác dụng gây tê tại chỗ, làm giảm kích ứng [3].

* Glycerin

Glycerin thường được phối hợp với alcol và nước để làm tăng độ tan của hoạt chất ít tan và dễ bị thuỷ phân trong môi trường nước Thường dùng với tỷ

lệ 15%

* Polyethylen glycol (PEG)

Một số PEG phân tử lượng thấp như PEG 300, PEG 400 cũng được dùng làm dung môi thuốc tiêm cho một số hoạt chất như reserpin, erythromycin Các PEG có độ nhớt cao hơn PG Khi tiệt khuẩn thuốc tiêm ở nhiệt độ cao, PEG có thể bị phân huỷ tạo ra formaldehyd, gây độc

d Bao bì đựng thuốc tiêm

Bao bì đựng thuốc tiêm có thể làm bằng thuỷ tinh hoặc chất dẻo, có vai trò bảo vệ và duy trì độ vô khuẩn của thuốc, tạo điều kiện thuận lợi cho quá trình vận chuyển, bảo quản và sử dụng thuốc

1.2.3 Một số biện pháp làm tăng độ tan của dược chất ít tan sử dụng

trong dạng thuốc tiêm [3, 7,13,14,17]

Khi hoạt chất có độ tan hạn chế trong dung môi, khi xây dựng công thức thuốc tiêm cần phải có biện pháp làm tăng độ tan của hoạt chất để tạo ra thuốc tiêm có nồng độ đủ lớn, đảm bảo gây tác dụng điều trị và thể tích tiêm không

vượt quá thể tích mà cơ thể có thể dung nạp Khi tiêm dưới da hay tiêm bắp, lượng thể tích tiêm một lần chỉ hạn chế từ 1 đến vài mililit Vì vậy, đòi hỏi thuốc tiêm phải có nồng độ thích hợp Riêng với thuốc tiêm tĩnh mạch, dược chất phải hoà tan hoàn toàn trong nước Nếu hoạt chất có độ tan quá thấp trong dung môi thì có thể pha dưới dạng thuốc tiêm hỗn dịch tiêm bắp, hoặc nhũ tương D/N tiêm tĩnh mạch Tuy nhiên, thuốc chỉ hấp thu vào máu từ dạng dung dịch trong nước, vì thế độ tan của hoạt chất là yếu tố quyết định thuốc có được hấp thu hay không.

Theo R.B Strickley - [26], tá dược làm tăng độ tan trong thuốc tiêm gồm: chất điều chỉnh pH, hỗn hợp dung môi đồng tan trong nước, hỗn hợp dung môi hữu cơ, cyclodextrin, chất nhũ hoá, liposom, gel polyme

a S ử dụng dung môi hoặc hỗn họp dung môi thích họp

Dựa vào hệ số phân bố dầu/ nước của hoạt chất, có thể cải thiện độ tan trong pha nước hoặc pha dầu khi đưa hoạt chất vào dạng thuốc tiêm

- Với những hoạt chất không tan trong nước và các dung môi đồng tan với nước, nhưng thân dầu thì có thể dùng dầu thực vật trung tính hoặc 1 số este của acid oleic (ví dụ ethyl oleat) để làm dung môi pha dung dịch thuốc tiêm bắp

- Một số hoạt chất có độ tan trong nước thấp, có bản chất không ion hoá, khi sử dụng dung môi thân nước có thể cải thiện được độ tan và tốc độ hoà tan Ngoài ra, hỗn hợp dung môi thân nước còn có tác dụng ổn định thuốc tiêm bằng cách hạn chế quá trình thuỷ phãn của những hoạt chất dễ bị thuỷ phân trong môi trường nước Các dung môi thường dùng là ethanol, glycerin, propylen glycol, PEG 300 và PEG 400, đôi khi còn sử dụng dimethyl acetamid Một số chế phẩm thuốc tiêm sử dụng hỗn hợp dung môi đồng tan với nước được trình bày ở bảng 3 Các dung môi khác như dimethyl sulfoxid (DMSO) cũng được đưa vào sử dụng trong các thuốc tiêm chống ung thư, tuy nhiên người ta hạn chế sử dụng dung môi này vì có tính độc, và khả năng gây tương kỵ với dụng cụ làm bằng chất dẻo [17]

Bảng 1.3- Một số biệt dược thuốc tiêm - sử dụng hỗn hợp dung môi

đồng tan với nước [17, 27]

Tên gốc Tên BD Hãng SX Đường dùng Hỗn họp dung môi (% TT)

PG PEG EtOH ABMelphalan.HCl Alkeran Glaxo S Truyền TM 60 5

Etoposide Vepesid

Nitroglyxerin Nitrobid Abbott Truyền TM 45 70

Clodiazepoxid Librium Roche Tiêm bắp 20

* Ghi chú:

PG: propylen glycol PEG: Polyethylen glycol

Với một số dược chất ít tan, nghiên cứu tìm ra một chất phụ thích hợp để cải thiện độ tan cũng là một phương pháp thường sử dụng khi tiến hành xãydựng công thức thuốc tiêm Các chất phụ làm tăng độ tan có thể phân ra một

số loại sau:

- Các chất trung gian thân nước, tạo phức hợp dễ tan: ví dụ natri benzoat hoặc natri salycilat được dùng làm tăng độ tan của cafein trong thuốc tiêm cafein Etylendiamin làm tăng độ tan của thuốc tiêm theophylin do tạo phức hợp aminophylin dễ tan Theo nghiên cứu của Granero Gladys [14], khi kết hợp triethanolamin với hydroxypropyl-ß-cyclodetrin làm tăng độ tan của sulfisoxazol

- Chất hoạt động bề măt [27]: Cremophor EL, Cremophor RH 60, các chất diện hoạt không ion hoá như tween 20, 60, 80 cũng được dùng để làm tăng

độ tan của nhiều dược chất ít tan Nhưng cần chú ý rằng sự có mặt của các chất diện hoạt trong thuốc tiêm có thể làm thay đổi tính thấm của màng tế bào và do đó có thể làm thay đổi sinh khả dụng của thuốc

Bảng 1.4 - Một số chế phẩm thuốc tiêm sử dụng các chất phụ

làm tăng độ tan [26, 27]

(%) Amiodarone Cordarone Wyeth-

Chlodiazepoxid Librium ICN Tiêm bắp

Ortho biotech- janssen

K A.Kagkadis và các cộng sự đã dùng p-cyclodextrin trong thành phần thuốc tiêm flubiprofen và ibuprofen Cả hai dược chất này đều rất khó tan [19, 20] Nghiên cứu tương tự của G Mazzi đối với (RS)-2-(4- isobutylphenyl)-propiohydroxamic acid, một thuốc NSAID khác, cả 3 dạng

a , p, Y -cyd đều làm tăng đáng kể độ tan của dược chất [13] s Tommasini

và M L Calabro đã nghiên cứii khả năng làm tăng độ tan của

P-cyclodextrin với các flavonoid và flavon theo tỷ lệ 1:1 về khối lượng [25, 29] Theo kết quả nghiên cứu của Van Hees [33], độ tan của piroxicam được cải thiện khi dùng ß-cyd theo tỷ lệ gấp 2,5 lần piroxicam.

- Glycin : Glycin được sử dụng rộng rãi như một tá dược trong các dạng thuốc của protein Với tính chất đa hình, glycin dùng làm chất độn trong nhiều thuốc tiêm đông khô giúp cải thiện độ tan và độ ổn định của dược chất [18]

- Chất điều chỉnh pH: khoảng pH cho phép trong thuốc tiêm tĩnh mạch và tiêm bắp là 2-12, song tiêm dưới da lại yêu cầu khoảng pH hẹp hơn là 2.7-9.0 [26] Phần lớn các hoạt chất là acid yếu hoặc kiềm yếu, độ tan của chúng trong dung dịch phụ thuộc vào pH, biểu thị theo phương trình Henderson- hasselbalch:

c c S: đô tan của hoat chất

p P J _ p f c f l I |Q g 0

s 0 So: độ tan của hoạt chất dạng ion hoáNhư yậy môi trường acid làm giảm độ tan của các acid yếu, tăng độ tan của các base, và ngược lại độ tan của các acid yếu sẽ tăng lên khi kiềm hoá dung dịch Các chất điều chỉnh pH được sử dụng là: các acid/base mạnh như acid hydrocloric, natri hydroxid, các hệ đệm như glycin, citrat, acetat, phosphat, histidin, carbonat

c Biện pháp tạo muối dễ tan

Một số dược chất ở dạng base hoặc acid thường có độ tan rất kém, nhưng khi chuyển sang dạng muối thích hợp thì độ tan tăng lên đáng kể, có thể sử dụng để pha thuốc tiêm Ví dụ như amoxicilin ít tan trong nước nhưng khi chuyển sang dạng muối natri dễ tan, có thể pha thuốc tiêm Muối rotundin Sulfat được sử dụng pha thuốc tiêm rotundin

Mỗi hoạt chất ổn định trong dung dịch ở một khoảng pH nhất định, cả

trong pha chế, tiệt khuẩn ở nhiệt độ cao cũng như trong suốt thời hạn sử dụng

Như vậy biết được khoảng pH tối ưu của dược chất sẽ giúp cho việc xây dựng công thức cũng như giữ được độ ổn định của thuốc tiêm Với những dược chất

ít tan, việc sử dụng hỗn hợp dung môi kết hợp với điều chỉnh pH thường xuyẽn được sử dụng với mục đích vừa làm tăng độ tan của dược chất, vừa ổn

định thuốc (xem ví dụ ở bảng 1.2).

1.2.4 Một số yếu tô ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc tiêm [4, 21, 23]

Theo quan điểm của bào chế học hiện đại, các chế phẩm thuốc nói chung

và thuốc tiêm nói riêng phải đảm bảo ổn định cả về vật lý, hoá học, sinh học

và sinh khả dụng Độ ổn định của thuốc tiêm chịu ảnh hưởng trực tiếp của công thức thuốc, kỹ thuật bào chế và điều kiện bảo quản

a Yếu tô thuộc về công thức thuốc

Với những dược chất dễ bị thuỷ phân, dung môi nước và pH kiềm thường

là môi trường tạo điều kiện tốt cho phản ứng Có thể hạn chế sự thuỷ phân bằng cách sử dụng hỗn hợp dung môi để giảm lượng nước trong công thức (ví

dụ đã nêu ồ bảng 1.2)

- pH dung dich:

pH dung dịch là một trong những tác nhân xúc tác cho phản ứng thuỷ phân dược chất, do đó pH có ảnh hưởng lớn đến độ ổn định của của thuốc tiêm Mặt khác pH còn ảnh hưởng đến độ tan và mức độ ion hoá dược chất, do

đó ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc Thường có thêm các hệ đệm khác nhau để thuốc vừa ổn định vừa giảm kích ứng và có sinh khả dụng cao

- Các chất phụ:

Có thể đưa thêm vào thuốc tiêm các chất phụ để làm tăng độ ổn định của thuốc tiêm như dùng các chất chống oxy hoá, chất hiệp đồng chống oxy hoá

để hạn chế quá trình oxy hoá dược chất

- Bao bì đựng thuốc tiêm:

Trong quá trình tiếp xúc kéo dài giữa thuốc và bao bì, bao bì có thể

“nhả” vào thuốc một số chất trong thành phần bao bì ( ví dụ như sự nhả kiềm

từ bề mặt thuỷ tinh ) làm biến chất dược chất dẫn đến giảm hiệu lực và độ an toàn của thuốc tiêm

b Yếu tô thuộc về kỹ thuật bào ch ế

Có rất nhiều yếu tố thuộc về kỹ thuật bào chế ảnh hưởng trực tiếp đến độ

ổn định của một chê phẩm thuốc tiêm như: thời gian pha chế, pha chế kín hay pha chế hở, trình tự pha chế, sự có mặt của khí trơ, nhiệt độ và thời gian tiệt khuẩn, môi trường pha chế

Nguyên tắc chung là phải tiến hành hoà tan nhanh để hạn chế thời gian thuốc tiếp xúc với không khí tức là hạn chế oxy của không khí hoà tan vào dung dich và tránh nhiễm khuẩn Các biện pháp kỹ thuật có thể thực hiện là: phãn chia nhỏ dược chất trước khi hoà tan, hoà tan nóng, hoà tan các chất phụ trước rồi mới hoà tan dược chất, sục khí trơ, đóng ống và hàn ống trong bầu khí trơ

PHẦN 2ì TUƯC NGMIỀM VÀ KỀ' T QUẢ

2.1 NGUYÊN VẬT LIỆU, PHƯƠNG TIỆN VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1.1 Nguyên vật liệu

Bảng 2.1 - Hoá chất và dung môi sử dụng trong quá trình thực nghiệm

4 Dimethyl sulfoxid (DMSO) Bỉ Tinh khiết hoá học

8 Alcol benzylic Trung quốc Tinh khiết hoá học

- Máy đóng và hàn thuốc tiêm ROTA

- Máy quang phổ UV-VIS HEMOS

- Máy khuấy từ

- Máy siêu âm

- Máy đo pH

- Máy đông khô LSL Secửoid

- Và 1 số máy móc dụng cụ thiết bị khác

2.1.3 Phương pháp nghiên cứu

môi

Để tiến tới xây dựng công thức thuốc tiêm piroxicam sử dụng dung môi đồng tan với nước, chúng tôi tiến hành xác định sơ bộ độ tan của piroxicam bằng cách tạo dung dịch bão hoà trong dung môi nghiên cứu: propylen glycol, ethanol, polyethylen glycol 400, dimethyl formamid, dimethyl sulfoxid, dimethyl acetamid

* Tiến hành:

- Cho vào mỗi bình nón 0.3g piroxicam và 10ml dung m ô i, đậy kín, khuấy

bằng máy khuấy từ trong 3 giờ ở nhiệt độ phòng, tốc độ khuấy khoảng 300

vòng/phút

- Lọc dung dịch qua giấy lọc, sau đó qua màng lọc 0.45 Jim

- Pha loãng dung dịch bằng dung dịch đệm phosphat pH 7.4, đo độ hấp thụ của dung dịch ở bước sóng 353 nm, tính nồng độ piroxicam trong dung dịch bằng cách so sánh với mẫu chuẩn, (theo mục 2.1.3.d)

b Nghiên cứu chọn lựa tá dược làm tăng độ tan

Sử dụng tá dược với mục đích làm tăng độ tan của dược chất Cố định lượng piroxicam hoà tan, thay đổi tỷ lệ các tá dược trong công thức Các mẫu được bảo quản trong điều kiện khác nhau để nghiên cứu độ ổn định Xác định hàm lượng piroxicam trong các mẫu thử theo phương pháp đo quang

r Dung dịch tiêm piroxỉcam được pha ch ế theo sơ đồ hình 2.1 và áp dụng cho tất cả các công thức nghiên cún.

* Mô tả:

(1) Hoà tan theo thứ tự triethanolamin, chất phụ A, NaOH, P-cyd, acid citric trong khoảng 90ml nước cất pha tiêm Khi các chất phụ tan hoàn toàn, hoà tan piroxicam đồng thời đun nóng đến 40-50°C Sau khi tan hoàn toàn dược chất, thêm alcol benzylic, để nguội đến nhiệt độ phòng, đo pH, hiệu chỉnh đến pH thích hợp bằng dung dịch NaOH IN Thêm nước vừa đủ lOOml.

Hình 2.1 - Sơ đồ pha chế dung dịch tiêm piroxicam

(2) Lọc dung dịch qua màng lọc 0.45 |Lim Kiểm nghiệm bán thành phẩm trước khi đóng ống: pH độ trong, hàm lượng piroxicam

(3) Đóng ống lml, thể tích 1,10 - l,15ml, chia ra các loại khác nhau: ốngthuỷ tinh màu hoặc không màu, sục khí nitơ hoặc không , ;

í ,21 m

(4) Tiệt khuẩn bằng nhiệt ẩm : 100°c trong vòng 30 phút.

(5) Kiểm tra độ trong

(1) Hoà tan: tiến hành tương tự thuốc tiêm dung dịch, trong điều kiện vô khuẩn.

(2) Lọc dung dịch qua màng lọc 0.22 Ịim

(3) Đóng dung dịch vào lọ: lm l mỗi lọ

(4) Đông lạnh ở nhiệt độ - 40°c / 2 giờ

(5) Đông khô với điều kiện: + Nhiệt độ đông condenser: - 44°c

+ Thời gian: 20 giờ + Áp suất 0,05 - 0,1 mbar(6) Làm khô với điều kiện: + Nhiệt độ: 21°c - 25°c

+ Thời gian: 30 giờ(7) Đóng nắp, xiết kín, dán nhãn thành phẩm

'r Chuẩn bị lọ, nút

Hình 2.3 - Sơ đồ quy trình xử lý lọ

* Nút cao su:

Hình 2.4 - Sơ đổ quy trình xử lý nút cao su

* Nút nhôm:

Hình 2.5 - Quy trình xử lý nút nhôm

Định lượng bằng phương pháp quang phổ tử ngoại

* Lấy chính xác một thể tích thuốc tiêm tương ứng với khoảng 0.0lg piroxicam (0.5ml) Pha loãng với dung dịch đệm phosphat pH 7.4 để được vừa

đủ 25ml (dung dịch A) Pha loãng 1 ml dung dịch A thành 25ml bằng dung

dịch đệm pH 7.4 Đo độ hấp thụ của dung dịch ở bước sóng 353 lim với cuvet

so sánh với mẫu chuẩn

* Pha dung dịch đệm phosphat pH 7.4: trộn 50 ml dung dịch K H2PCM0.2M với 39.50ml dung dịch NaOH 0.2M, thêm nước vừa đủ 200ml Đo pH dung dịch bằng máy đo pH, sử dụng 2 dung dịch trên để điều chỉnh pH (nếu cần) để đạt được pH 7.4