Từ kết quả nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố đã khảo sát đến độ tan và độ ổn định của thuốc tiêm piroxicam dung môi nước và thuốc tiêm đông khô, chúng tôi đề xuất công thức thuốc tiêm dạng dung dịch có thành phần như sau: Piroxicam 2 g Alcol benzylic 1 ml Triethanolamin 2.5 g Chất phụ A 3.4 g P-cyclodextrin 4 g Natri hydroxid 0.3 g
Acid citric 0.2 g
Nước vđ 100 ml
Trên cơ sở thuốc tiêm dung dịch có thể bào chế dạng bột đông khô 20mg/lọ.
3.2 ĐỂ XUẤT
Cần tiếp tục nghiên cứu độ ổn định của piroxicam trong chế phẩm thuốc tiêm dung dịch và đông khô, từ đó có thể ứng dụng trong thực tế sản xuất.
PHỤ LỤC
Dự THẢO TIÊU CHUẨN c o SỎ Nhóm R
TRƯỜNG ĐẠI HỌC 1 )ƯỢC HÀ NỘI THUỐC TIÊM
P I R O X I C A M lm l = 20mg BỘ MÔN BÀO CHẾ
1. YÊU CẦU KỸ THUẬT
1.1- Công thức điều chế: cho 1 đơn vị thành phẩm
Piroxicam Hai mươi miligam 20mg
Tá dược vừa đủ 1 ml
(Aciđ citric, natri hydroxid, P-cyclodextrin, triethanolamin, alcol benzylic, chất phụ A, 1
cất pha tiêm) 1.2- Nguyên liệu:
- Piroxicam : Đạt tiêu chuẩn BP 2001
- Acid citric: Đạt tiêu chuẩn BP 2001
- Natri hydroxid: Đạt tiêu chuẩn DĐVN III
- P-cyclodextrin: Đạt tiêu chuẩn nhà sản xuất
- Triethanolamin: Đạt tiêu chuẩn DĐ Trung Quốc 1997
- Alcol benzylic: Đạt tiêu chuẩn BP 2001
- Chất phụ A: Đạt tiêu chuẩn nhà sản xuất
- Nước cất pha tiêm : Đạt tiêu chuẩn DĐVN III
1.3- Chất lượng thành phẩm:
1.3.1. Tính chất:
Dune, dịch trone, màu vàng.
1.3.2. Độ troníỊ:
Thuốc phải trong và không có các tiểu phân khi quan sát bằng mắt thường.
1.3.3- Thể tích:
1.3.5- Định tính:
Chế phẩm phải cho các phép thử định tính của piroxicam .
1.3.6- Định lượng:
Hàm lượng piroxicam (C 15H ]3N 30 4 S) phải từ 95,0 % - 110,0% so với lượng ghi trên
nhãn.
1.3.7. Độ vô khuẩn:
Thuốc phải vô khuẩn.
2. PHƯƠNG PHÁP THỬ
2.1. Tính chất: Bằng cảm quan, chế phẩm phải đạt các yêu cầu đã nêu.
2.2. Độ trong:
Soi 10 ống tiêm bằng mắt thường dưới đèn 40 w , thuốc đạt yêu cầu nếu cả 10 ốngđều trong và
không có các tiểu phân. Nếu có 1 đơn vị không đạt, phải thử lại với lượng mẫu như lần thử 1. Trong 20 ống đem thử, phải có ít nhất 18 ống đạt yêu cầu.
2.3. Thể tích: Thử theo DĐVN III -Phụ lục 17, phương pháp 1.
2.4. pH: Thử theo DĐVN III - Phụ lục 5.9.
2.5. Định tính:
2.5.1. Thuốc thử: Theo DĐVN III:
Methanol(TT)
Acid hydrocloric IM (TT) Cloroform(TT)
Acid acetic khan (TT) Toluen (TT)
Methylen clorid (TT) Pyrid -2- ylamin (TT)
2.5.2. Tiến hành
a/. Lấy 0,5ml chế phẩm, thêm 10ml acid hydrocloric IM và pha loãng đến 100,Oml với methanol (TT). Lấy 10,0ml dung dịch trên, pha loãng tiếp đến 100,Oml với methanol (TT). Đo phổ hấp thụ của dung dịch thu được ở bước sổng 242nm và 334nm. Tỷ số giữa độ hấp thụ ở 334nm và 242nm là từ 2,2 đến 2,5.
b/. Chế phẩm phải cho phổ hấp thụ hồng ngoại phù hợp với phổ của piroxicam đối chiếu. Dùng dung dịch chế phẩm trong cloroform (TT) có nồng độ 5,0%, đo trong cốc 0,lmm. c/. Sắc ký lớp mỏng: Theo DĐVN III.
- Bản mỏng silicaỉỉel G có chứa một chỉ thị huỳnh quang có cường độ tối đa ở 254nm. - Hệ dung môi: Acid acetic khan: Toluen (10 : 90).
- Các dung dịch chấm sắc ký:
+ Dung dịch (1): Lấy 3ml chế phẩm thử bốc hơi đến khồ. Hoà tan cắn trong lml mythelen clorid (TT).
+ Dung dịch (2): Lấy lm l dung dịch (1) pha loãng thành 20ml với methylen cloird (TT).
+ Dung dịch (3): hoà tan 60,0mg piroxicam chuẩn trong methylen clorid (TT) và pha loãng đến 20ml với cùng dung môi.
+ Dung dịch (4): Pha loãng 2ml dung dịch (3) thành 50ml với methylen clorid (TT).
+ Dung dịch (5): Hoà tan 60mg pyrid - 2 - ylamin (TT) trong methylen clorid (TT) và pha loãng đến 20ml với cùng dung môi. Lấy 2ml dung dịch này pha loãng đến 50ml với methylen clorid (TT).
Chấm riêng biệt 5|il mỗi dung dịch lên bản mỏng. Để khô vết chấm. Triển khai sắc ký
đến khi dung môi đi được khoảng 3/4 bản mỏng. Lấy bản mỏng ra khỏi bình sắc ký. Để khô bản sắc ký ngoài không khí và đem soi ở ánh sá nu cực tím 254nm.
Vết chính trong sắc ký đồ của dung dịch (2) phải giống về vị trí và kích thước với vết chính trong sắc ký đồ của dung dịch (3). v ết tương ứng với pyrid -2-ylamin trên sắc ký đồ của dung dịch (1) không được thẫm hơn vết trên sắc ký đồ của dung dịch (5) (0,2%). Không được có vết nào trên sắc ký đồ của dang dịch (1), ngoài vết chính và vết tương ứng với pyrid -2-ylamin, thẫm hơn vết trên sắc ký đồ của dung dịch (4).
2.6. Định lượng:
Định ỉượnq bằníỊ phưong pháp quanq; phổ lử nqoại 2.6.1. Thuốc thử:
Dung dịch kali dihdrophosophat 0.2M Dung dịch natri hydroxid 0.2M Cồn tuyệt đối
2.6.2. Tiến hành:
- Lấy chính xác một thể tích thuốc tiêm tương ứng với khoảng O.Olg piroxicam (0.5ml).
loãng 1 ml dung dịch A thành 25ml bằng duns dịch đệm 7.4. Đo độ hấp thụ của dung dịch ở bước sóng 353 nm với cuvet 1 cm.
- Song song tiến hành pha dung dịch chuẩn: cân chính xác khoảng 0.0025g piroxicam pha trong cồn tuyệt đối để được 50 ml dung dịch B. Pha loãng 5ml dung dịch B thành 50ml dung
dịch chuẩn bằng dung dịch đệm pH7.4. Đo độ hấp thụ của dung dịch chuẩn, tính hàm lượng
piroxicam trong dung dịch thuốc tiêm bằng cách so sánh với mẫu chuẩn.
- Pha dung dịch đệm phosphat pH 7.4: trộn 50 ml dung dịch KH2 P 0 4 0.2M với 39.50ml dung dịch NaOH 0.2M, thêm nước vừa đủ 200ml. Đo pH dung dịch bằng máy đo pH, sử dụng 2 dung dịch trên để điều chỉnh pH (nếu cần) để đạt được pH 7.4.
2.7. Độ vô khuẩn: Theo phương pháp màng lọc (DĐVN III - Phụ lục 10.8. Thử vô khuẩn).
2.8. Nội độc tố vi khuẩn: Thử theo DĐVN III - Phụ lục 10.3.
3. ĐÓNG GÓI, GHI NHÃN, BẢO QUẢN:
- Thuốc đóng trong ống thuỷ tinh màu lm l, hàn kín. - Bảo quản nơi khô mát, tránh ánh sáng
- Nhãn đúne quy chế.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Tiếng Việt
1. Bộ y tế (2002), Dược điển Việt nam ///, NXB Y học, tr. 216 - 218, 484.
2. Bộ y tế (2002). Dược thư quốc gia Việt nam, NXB Y học, tr. 799-801. 3. Bộ y tế (2002), Kỹ thuật bào ch ế và sinh dược học các dạng thuốc,
NXB Y học, tập 1, tr. 84-115.
4. Lê thu Hoài (2001), Nghiên cứu một s ố yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn
định của thuốc tiêm Natri diclofenac 2.5%- Khoá luận tốt nghiệp Dược sĩ đại học, Trường đại học Dược HN.
5. Trường đại học Dược Hà nội (1998), Hoá dược, tập 1, tr. 101-102.
ó. Trường đại học Dược Hà nội (2004), Kỹ thuật bào ch ế mới - Tài liệu sau đại học.
7. Trường đại học Dược hà nội (2002), Thực tập bào chế, tr. 59-75.
8. Trường đại học Y khoa hà nội, (2001) Dược lý học, NXB Y học, tr.
176-187.
9. http://www.ykhoa.net/duocphaniJtracuu/DM002687.htni 10. http:!'ỊWWW.ykhoa.net/duocpharnìtracuulDM001504.htm
Tiếng Anh
11. B. Evrard et al (2004), “ Cyclodextrin as a potential carrier in drug nebiilization”, Controll. Release, 96, p. 403 — 410.
12. F. Vrecer et al (2003), “Characterization of piroxicam crystal modifications”. Int. J. Pharm., 256, p. 3-15.
13. Giovanni Mazzi et al (1988), “Formulation of inclusion Complex between the non-steroidal anti-infalammatory drug (RS)-2-(4-
isobutylphenyO-propiohydroxamic Acid and cyclodextrin”, Acta Pharni. Techno!, 34, 1, p. 17-21.
14. Granero Gladys et al (2003), “The effect of pH and triethanolamine on sulfisoxazole complexation with hydroxypropyl-p-cyclodextrin” , Eur.
J. Pharni Sci.. 20, p. 285-293.
15. G. S. Banker (1996), Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, p. 441 — 488.
16. J. T. Cartensen (1995), Drug stability: principle and practices, Marcel Dekker, p. 538 — 550.
17. J. T. Rubino (2002), “Cosolvents and cosolvency”, Encyclopedia o f Pharmaceutical Technology, Dekker.
18. J. D. Meyer et al (2004), “ Infrared Spectroscopic Studies of Protein Formulations contaning glycine” , J. Pharni. Sci., 93, 5, p. 1359 —
1366.
19. K.A. Kagadis et al (1998), “A freeze-dried injectable form of flubiprofen: development and optimisation using response surface methodology”, Int. J. Pharni., 161, p. 87-94.
20. K.A. Kagadis et al (1996), “A freeze-dried injectable form of ibuprofen: development and optimisation using response surface methodology”. / . Pharni. Sci. Technol., 50, 5, p. 317-323.
21. K. E. Avis (1993), Pharmaceutical Dosage Forms Parenteral Medications, Marcel Dekker.
22. L. A. Trissel ( 1996), Hand hook on injectable drugs, ASHP, 9th edition.
23. Leon Lachman. Ph. D (1986), The Theory and Practice o f Industrial Pharmacy, Lea & Febiger, p. 89, 191.
24. M. E. Aulton (1998), Pharmaceutics: The science o f Dosage Form Design, Churchill Livingstone, p. 359 — 380.
25. M. L. Calabro et al (2004), “Effects of a - and (3-cyclodextrin complexation on the physico-chemical properties and antioxidant activity of some 3-hydroxyflavones”, J. Pharm. Biorued. Anal., 35, p. 365 — 377.
26. R.B. Strickley (2004), “Solubilizing excipients in oral and injectable formulation”, Pharni. Res., 21, 2, p. 201-230.
27. P.B. Mydral & S.H. Yalkowsky (2002), “Solubilization of drugs in aqueous media”, Encyclopedia o f Pharmaceutical Technology, Dekker.
28. Physical GeuRx- The complete drug reference (1996)n, Mosby, p. 1710
- 1711.
29. S. Tommasini et al (2004), “ Improvement in solubility and dissolution rate of flavonoids by complexation with P-cyclodextrin, J. Pharni &
Biomed. A n a l35, p. 379 — 387.
30. The Bri.sti.sh Pliamacopoeia (2001).
31. The Phaniarceutical Codex, Principles and Practice of Pharmaceutics
(1994), 20th edition, London — The Pharmaceutical Press, p. 1010-
1011.
32. The United States Pharmacopoeia 26 (2003), p. 1342-1343.
33. Van hees et al (1999), “Application of supercritical carbon dioxide for the preparation of a piroxicam-p-cyclodextrin inclusion compound”,
Pharni. Res., 16, 12, p. 1864-1870.
34. http ://WWW.mednet.gr/pharniako/pages/dr 1041 Jitm
Tiếng Pháp