Nghiên cứu một số biện pháp làm tăng độ tan của artesunat trong viên nén artesunat 50 mg

Ảnh hưởng của ĐT và TĐT đến sinh khả dụng của dược chất trong dạng thuốc.... Với mong muốn có một công thức dập viên artesunat có độ tan, tốc độ hoà tan dược chất tốt và ổn định, chúng t

BỘ YTẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC D ư ợ c HÀ NỘI

VŨ THANH HƯƠNG

NGHIÊN CỨU MỘT số BIỆN PHÁP LÀM

TẢNG Đ ộ TAN CƯA ARTESƯNAT TRONG

VIÊN NÉN ARTESƯNAT 50mg

(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ KHOÁ 1997 - 2002)

Người hướng dẫn : TS Đỗ Hữu Nghị

: DS Nguyễn Thị Thanh Duyên

Nơi thực hiện : Bộ môn công nghiệp Dược

: Phòng thí nghiệm GMP

Thời gian thực hiện ; 03 - 05/2002

Hà Nội, 5 - 2002

CìcAjH ƠQl ỉ

Bản khoá luận này được hoàn thành tại bộ môn Công nghiệp Dược và Phòng thí nghiệm GMP, Trường Đại Học Dược Hà Nội

Trước hết em xin chân thành bày tỏ lòng cảm ơn sâu sắc đến:

Thầy giáo TS ; Đỗ Hữu Nghị

DS : Nguyễn Thị Thanh Duyên

đã hướng dẫn tận tình và giúp đỡ em hoàn thành khoá luận này

Em cũng xin chân thành cảm ơn các thầy giáo, cô giáo trong bộ môn cũng như trong trườĩig đã tạo mọi điều kiện giúp đỡ em trong quá trình làm thực nghiệm

Cuối cùng là lòng biết ơn không thể thiếu tới những người thân trong gia

đình, cùng toàn thể bạn bè đã tạo điều kiện tốt nhất cho em hoàn thành khoá luận tốt nghiệp này

Hà Nội, ngày 25 tháng 05 năm 2002

Sinh viên

Vũ Thanh Hương

MỤC LỤC

trang

ĐẶT VẤN Đ Ể 1

PHẦN 1 - TỔNG QUAN : 2

1.1 Artesunat ; 2

1.1.1 Công thức 2

1.1.2 Phương pháp định lượng 2

1.1.3 Phương pháp bán tổng hợp 4

1.1.4 Tác dụng dược lý 6

1.2 Ảnh hưởng của ĐT và TĐT đến sinh khả dụng của dược chất trong dạng thuốc 7

1.3 Một sô đặc điểm dược chất ảnh hưỏìig đến ĐT và T Đ T 8

1.3.1 Trạng thái kết tinh hay vô định hình 8

1.3.2 Tính đa hình 9

1.3.3 Hydrathoá 9

1.3.4 Kích thước tiểu p h â n 9

1.4 Một số phương pháp làm tăng ĐT và TĐT của dược c h ấ t 10

1.4.1 Tá dược dính 11

1.4.2 Tá dược trơn 12

PHẦN 2 - THỰC NGHIỆM VÀ KÊT QUẢ 14

2.1 Nguyên vật liệu và phương pháp nghiên cứu 14

2.1.1 Nguyên vật liệu và phương tiện nghiên cứu 14

2.1.2 Nội dung và phương pháp nghiên cứu 15

2.2 Kết quả và nhận xét 21

2.2.1 Khảo sát sự tưcfng quan giữa nồng độ AS và mật độ quang của dung dịch 21

2.2.2 Khảo sát ĐT và TĐT của một số viên nén AS 50 mg trên thị trưòỉng 22

2.2.3 Nghiên cứu ảnh hưởng của KTTP tới ĐT và TĐT của AS 24

2.2.4 So sánh ảnh hưỏíng của tá dược dính tới quá trình hoà tan của AS trong viên nén 26

2.2.5 Nghiên cứu ảnh hưỏíng của tá dược trơn tới EIT và TĐT của AS ra khỏi viên nén 27

2.2.6 ứ ig dụng xây dựng công thức dập viên 30

PHẦN 3 - KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 34

3.1 Kết luận 34

3.2 Đề x u ấ t 35

Công thứcDihydroartemisininEthyl Cellulose

Kí sinh trùngKích thước tiểu phânSắc ký lỏng hiệu năng caoHydroxy propyl methyl CelluloseNatri lauryl sulfat

Polyvinyl pyrolidonSinh khả dụngSốt rét

Xí nghiệp

ĐẶT VÂN ĐỂ

Sốt rét là một bệnh xã hội do ký sinh trùng Plasmodium gây ra qua vật chủ trung gian là muỗi Anopheles Theo thống kê của tổ chức y tế thế giới năm 1997, có trên 100 quốc gia nằm trong vùng sốt rét lưii hành, trong đó có Việt Nam Hơn 40% dân số thế giới có nguy cơ mắc sốt rét trong đó có từ

300 - 500 triệu người mắc và 1,5 -1,7 triệu người chết [2,5]

Ồ Việt Nam, theo thống kê của Bộ y tế, năm 1994 cả nước có hơn 144

vụ dịch với hơn 1 triệu người mắc và gần 5000 người tử vong Chính vì vậy việc nghiên cứu và tìm ra thuốc có hiệu quả điều trị cao, tránh sự kháng thuốc của ký sinh trùng sốt rét là một nhiệm vụ quan trọng để ngăn ngừa căn bệnh

xã hội này [2,5]

Hiện nay artesunat là một chất được sử dụng khá rộng rãi để điều trị sốt rét cả trong và ngoài nước Trên thế giới và ở Việt Nam nó đã được sử dụng dưới dạng viên nén và thuốc tiêm, thuốc đặt trực tràng

Artesunat là dẫn chất của artemisinin, ít tan trong nước vì vậy gây khó khăn cho việc bào chế dạng thuốc có sinh khả dụng cao Với mong muốn có một công thức dập viên artesunat có độ tan, tốc độ hoà tan dược chất tốt và ổn định, chúng tôi thực hiện khoá luận tốt nghiệp với mục tiêu:

- Nghiên cứu ảnh hưởng của kích thước tiểu phân và một số tá dược tới độ hoà tan của artesunat trong viên nén.

- Tên khoa học: (3R, 5aS, 6R, 9R, lOS, 12R, 12aR ) - Decahydro - 3, 6,

9 trimethyl - 3, 12 - epoxy - 12H - pyrano [4, 3 - j ] -1, 2 - benzodioxepin - iO

- ol, hydrogen succinat

- Công thức cấu tạo:

ÒCOCH2CH2COOH

Artesunat là dihydroartemisinin - lOa - hemisuccinat

- Tính chất: Là tinh thể hoặc bột kết tinh trắng, không mùi, không vị, tantốt trong ethanol, aceton, cloroíorm, khó tan trong nước nhưng dạng muốinatri dễ tan, do vậy có thể dùng để pha dung dịch thuốc tiêm

Năng sưất quay cực \aỸ^= +10° đến +14°.

sản phẩm có độ hấp thụ cực đại ở bước sóng 289nm Do đó có thể định lượng

AS ở bước sóng 289nm trên máy quang phổ tử ngoại [12].

+ Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC), detector điện hoá

Dựa trên nguyên tắc cầu nối peroxy trong phân tử có sự khử trên bề mặt của điện cực đặc hiệu Dựa vào tính chất này Acton đã triển khai phương pháp HPLC để định lượng AS Phương pháp này xác định được ở mức độ nanogam và cũng thích hỢp định lượng trong máu [11 \

+ Phương pháp HPLC, detector tử ngoại (UV) tạo dẫn chất sau cột

Có thể định lượng AS bằng ÍĨPLC dựa trên sự phân huỷ trong môi trường kiềm tạo thành sản phẩm có độ hấp thụ cực đại ở bước sóng 289nm có độ nhạy cao, nhưng điểm khác của phương pháp này là: quá trình phân huỷ xảy

ra sau khi các hoạt chất được tách ra khỏi cột sau đó mới qua detector u v để phát hiện, tức là: sau khi tiêm hoạt chất cần định lượng vào cột thì nó tách ra với pha động gồm: đệm acetat và acetonitril do bơm thứ nhất đi qua ống hình chữ T tại đây thuốc thử dẫn chất (KOH IM trong methanol) được bơm vào bởi một bofm thứ hai Toàn bộ được đặt trong bể nước điều nhiệt ở 70°c sau đó được phát hiện bằng detector ư v ở bước sóng 289nm Phương pháp này thường được dùng để định lượng AS trong mẫu thử sinh học [11]

+ Phương phấp HPLC, detector UV:

Artesunat hấp thụ ánh sáng u v có bước sóng ngắn, có thể định lượng AS

bằng phưcmg pháp HPLC ở bước sóng 216nm với pha động là acetonitóle

60% điều chỉnh pH tới 2,51 bằng acid phosphoric [21],

Có thể định lượng AS bằng phương pháp chuẩn độ đo thế với chất chuẩn là tetrabutylamonium hydroxyd trong 2-propanol (O,lmol/1) xác định điểm cuối bằng phép đo điện thế [22].

Một trong các cách bán tổng hợp thu được nhiều thành công nhất là khử hoá nhóm cacbonyl của artemisinin thành artemisininlactol (dihydroartemisinin) và nhờ nhóm -OH (của dihydroartemisinin) có thể tạo thành một loạt các dẫn chất ether, este, cacbonat, sulfonate, thioether Các dẫn chất bán tổng hợp có tác dụng tốt và được sử dụng thay thế artemisinin sau: dihydroartemisinin, artesunat, artemether, arteether Các dẫn chất này đều có tác dụng mạnh hơn artemisinin 2-5 lần

ở Việt Nam đã chiết xuất artemisinin từ cây thanh cao hoa vàng ở quy mô

công nghiệp từ năm 1993-1994 Hiện nay chủ yếu chúng ta sử dụng AS dưới dạng thuốc tiêm và thuốc viên điều trị SR ở Việt Nam

*Bán tổng họp AS:

Bán tổng hợp AS qua 2 giai đoạn:

- Khử hoá artemisinin thành DHA

- Este hoá DHA với anhydryd succinic (hoặc acid succinic) thành AS

+ Khử hoá artemisinin thành DHA

Có nhiều tác nhân khử hoá nhưng để khử hoá artemisinin thành DHA chỉ

có một tác nhân đặc hiệu là natri borohydrid Phản ứng có sử dụng dung môi

là methanol và ồ nhiệt độ thấp (0-5°) Các tác giả Klayman và cộng sự [18]

,côĩỊg bố các công trình điều chế DHA từ artemisinin nhưng tỷ lệ chất khử khi

sử dụng và hiệu suất phản ứng rất khác nhau ( 75-85%)

Dựa theo cơ sở các công bố của Klayman và Brossi, Đỗ Hữu Nghị và cộng

sự đã nghiên cứu và đưa ra một phưcỉng pháp khử artemisinin thành DHA với hiệu suất đạt 93-96% và giảm đáng kể lượng chất khử và dung môi sử dụng cho phản ứng khử hoá [7]

Có thể bán tổng hợp AS từ DHA theo hai phương pháp

DHA được ester hoá thành AS khi cho tác dụng với anhydryd succinic hoặc succinyl chloride với xúc tác là pyridin và 4-dimethyl aminopyrìdiii(DMAP).DHA được este hoá tạo AS bằng cách tác dụng với acid succinic, xúc tác là 4DMAP và dicyclohexylcacbodiimid (DCC)[3]

Phưcfng pháp đi từ anhydryd succinic cho hiệu suất cao hơn Phương trình phản ứng như sau:

CH o

/

0

DMAP Piridin

( HOOCCH2CH2COOH)

/ DM AP / DCC

1.1.4 Tác dụng dược lý

* Dược động học

Sau khi uống AS được hấp thu và chuyển hoá nhanh thành DHA Nồng độ

AS trong máu rất thấp đôi khi dưới mức phát hiện được Nồng độ điều trị của

AS trong máu từ 197 - 397 ng.ml'^ và nồng độ đỉnh DHA là từ 500 - 928

n g m l N ồ n g độ DHA trong máu luôn vượt xa nồng độ AS ban đầu ở mọi thời điểm

Thời gian bán thải của AS khi tiêm tĩnh mạch rất ngắn khoảng 2,7 phút trong khi của ĐHA là 40 phút Khi tiêm bắp thì các trị số này là 29 phút của

AS và DHA là 95 phút [16, 22]

Khi dùng AS theo đường uống, nồng độ AS trong máu quá thấp khó có thể phát hiện được, còn thời gian bán thải của DHA là 39 phút Các kết quả nghiên cứu của Batty cho thấy: khi dùng liều uống 150 mg AS có diện tích dưới đường cong (AUC) của DHA tương tự như tiêm tĩnh mạch liều 120mg

AS Nhưng hạn chế của đường uống là thời gian đạt đỉnh của DHA chậm hơn và nồng độ đỉnh của DHA thấp hơn tiêm bắp [17]

* Tác dụng

Tác dụng điều trị SR của AS mạnh gấp 5 lần artemissinin và có tác dụng trên KST đã kháng chloroquin, meíloquin, fansidar[4;

Cơ chế tác dụng bắt nguồn từ cấu tạo phân tử của AS có mang cầu nối peroxyd Do đó từ các phân tử AS luôn sinh ra các dạng oxy hoạt động, gốc

tự do của oxy tác động vào tế bào của KST SR và tiêu diệt nó Vì vậy khi cầu nối peroxyd bị phá huỷ thì thuốc không còn tác dụng

AS ức chế hoạt tính của cytocrom-oxydaza và hệ vận chuyển glutamintrong hồng cầu ở pH cao AS tạo tức thì các dạng oxy hoạt động

* ĐT và TĐT ảnh hưởng đến SKD của thuốc

Trong cơ thể, muốn được hấp thu thì dược chất phải được hoà tan trong dịch sinh học bạo quanh màng Do đó, độ hoà tan của dược chất ảnh hưởng nhiều đến SKD

Với dược chất ít tan, thì chính độ tan là yếu tố hạn chế hấp thu Trong trường hợp này, muốn tăng SKD của thuốc thì phải tìm biện pháp làm tăng độ tan của dược chất ( dùng các chất làm tăng độ tan, chế hệ phân tán rắn )

Với dược" chất dễ tan và dễ hấp thu, khi uống dễ gây ra tác dụng không mong muốn hay độc tính do nồng độ đỉnh vượt quá giới hạn an toàn Trong

trường hợp này người ta phải làm chậm quá trình giải phóng và hoà tan của dược chất để kéo dài tác dụng của Ũ I U Ố C và giảm tác dụng pKụ.

Tốc độ hoà tan của dược chất theo phương trình Noyes-Whitney được biểuthị:

^ = K A (C s-C )

dt

K : hằng số tốc độ hoà tan

A : diện tích tiếp xúc của dược chất với môi tiarờng hoà tan

Cs: nồng độ bão hoà của dược chất,

c : nồng độ tại thời điểm t

Nếu thay K = — thì ta có phương trình Nerst-Bruner:

Tóm lại, tất cả các yếu tố ảnh hưỏíng đến ĐT và TĐT của dược chất đều có khả năng ảnh hưởng đến SKD của dạng thuốc Tìm các biện pháp tác động đến ĐT và TĐT cũng là một hướng đi để cải thiên và nâng cao SKD tìiuộc về dược chất [1,6]

1.3 Một số đặc điểm dược chất ảnh hưỏng đến ĐT và TĐT

1.3.1 Trạng thái kết tinh hay vô định hình

Dược chất rắn có thể tồn tại dưới dạng kết tinh hay vô định hình Trạng thái vật lý này ảnh hưởng đến ĐT và độ bền của dược chất, do đó ảnh hưỏfng trực tiếp đến SKD của thuốc Dạng kết tinh là dạng có cấu trúc mạng lưới tinh thể tương đối bền vững cho nên thường khó hoà tan hơn dạng vô định hình

Cùng một liều dược chất nhưng dạng vô định hình do dễ hoà tan hơn nên SKD cao hơn dạng kết tinh [1].

1.3.2 Tính đa hình

Một dược chất có thể kết tinh dưới các dạng tinh thể khác nhau tuỳ theo điều kiện kết tinh Các dạng kết tinh khác nhau có tính chất vật lý khác nhau Quá trình kết tinh thường bắt đầu từ việc tạo thành dạng ít bền cần ít năng lượng đến dạng bền cần nhiều năng lượng hơn Dạng có năng lượng tự do thấp nhất sẽ là dạng bền nhất và có điểm chảy cao nhất Các dạng khác ít bền hơn có xu hướng chuyển dần sang dạng bền nhất với tốc độ phụ thuộc vào sự khác nhau về năng lượng giữa dạng bền và dạng không bền

Dạng không bền dễ tan hơn dạng bền, do đó khi chế thành dạng bào chế sẽ

có SKD cao hơn Tuy nhiên trong quá trình bảo quản dạng không bền chuyển dần sang dạng bền làm giảm SKD của thuốc[l’

1.3.4 Kích thước tiểu phân (KTTP)

Theo phương trình Noyes-Whitney, tốc độ hoà tan của dược chất phụ thuộc vào bề mặt tiếp xúc giữa tiểu phân rắn và môi trường hoà tan Trên thực tế, có một số dược chất chỉ tăng ĐT trong một giới hạn KTTP nhất định

Sự thay đổi năng lượng tự do bề mặt giữa tiểu phân rắn và môi trường hoà tan

là do quá trình hoà tan của các tiểu phân có KTTP khác nhau Độ tan của một chất tăng cùng với việc giảm- kích thước hạt cho thấy bởi phương trình:

S: độ tan của các tiểu phân có kích thước nhỏ với đường kính r.

So: độ tan của các tiểu phân thông thường (thường có đường kính >r).y: năng lượng bề mặt

Ngoài tốc độ hoà tan, KTTP còn ảnh hưcíng đến các thông số khác trong quá trình bào chế như độ trơn chẳy của bột, khả năng liên kết khi dập viên , cho nên cần xem xét KTTP một cách toàn diện, trong từng dạng thuốc cụ thể [1,13]

1.4 Một sô phương pháp làm tăng ĐT và TĐT của dược chất

ĐT của một dược chất quyết định mức độ và tốc độ giải phóng của nó ra khỏi tá dược Do đó quyết định mức độ và tốc độ hấp thu của thuốc

Để giải quyết vấn đề làm tăng ĐT và TĐT của dược chất ít tan, nhằm cải thiện SKD của thuốc, người ta dùng nhiều biện pháp Thông thường có một số biện pháp sau được áp dụng [1,10]:

- Thay đổi KTTP : giảm kích thước đến mức tối đa

- Dùng chất diện hoạt: có tìiể là chất diện hoạt không ion hoặc ion hoá nhằm mục đích tăng tính thấm, tăng độ tan của dược chất ít tan.

- Thay đổi cấu trúc của thuốc

- Thay thế dược chất dạng acid hoặc base ít tan bằng các muối tương ứng

dễ tan hơn

- Lựa chọn cấu trúc theo tính đa hình

- Thay đổi pH của môi trường hoà tan

1.4.1.1 Polyvinyl pyrolỉdon (Povỉdon, PVP)

Tan trong cả nước và cồn, thường dùng dung dịch chứa 2-10% PVP trong nước hoặc cồn Có khả năng dính tốt, không ảnh hưởng tới thời gian rã của viên, giải phóng dược chất nhanh hơn so với các tá dược dính khác Dung dịch trong cồn dùng thích hợp cho dược chất dễ bị thuỷ phân [1,15]

1.4.1.2 Hydroxy propyl methyl cellulose (HPMC)

Là dẫn chất của cellulose, nồng độ thường dùng từ 2-10%

* Tính chất /ý hoá: HPMC có dạng hình sợi hoặc dạng bột màu trắng hoặc

kem, không mùi, không vị Tỷ trọng 1,326 g/cm^, nhiệt độ nóng chảy 190 - 200“C

Tan trong nước lạnh tạo dung dịch keo dính, đặc biệt không tan trong cloroform, ethanol (95%) và ether, nhưng tan trong hỗn hợp ethanol và dicloromethan, hỗn hợp methanol và dicloromethan, hỗn hợp nước và ethanol

* Áp duns trom côm thức bào chế và trom kỹ thuât

* Áv duns irons côns thức hào chế và trom kỹ thuât

Trong lĩnh vực bào chế dược HPMC thường được sử dụng làm tá dược dính trong viên nén, tá dược bao phim, chất ổn định, chất làm tăng độ nhớt cho dung dịch thuốc mắt^ ngoài ra nó còn dùng trong một số lĩnh vực khác như

mỹ phẩm, lương thực thực phẩm

* Tươns kv: HPMC tưcỉng kỵ với một số chất oxy hoá Do nó không phải là

một ion nên nó không tương kỵ với các muối kim loại và các ion hữu cơ[1.15]

1.4.13 Ethyl cellulose (EC): Thường dùng nồng độ 2-5%.

* Tính chất và đăc điểm: là các hạt nhỏ màu trắng Thể dạng của nó phụ

thuộc vào mức độ của quá trình ethyl hoá EC trên thị trường có chứa hàm lượng ethoxy từ 43-50% ở 140°c, 47% EC bị thoái hoá EC tan trong ethyl acetate, ethylene dicloride, benzene, toluene, acetone, methanol, ethanol, butanol Trong công thức có EC để tránh bị phân huỷ người ta thường cho thêm các chất chống oxy hoá như hydroquinone monobenzyl ether, 4- hexylpyrocatechol, hoặc diphenylamin

* Vai trò: làm tá dược dính trong viên nén, có tác dụng làm tăng độ ổn địnhcủa viên Nếu hàm lượng lớn nó có xu hướng kéo dài thời gian rã của viên[1.15]

1.4.2 Tá dược trơn

Trong quá trình dập viên, tá dược trơn là nhóm tá dược luôn phải dùng đến

do nó có nhiều tác dụng:

- Tăng cường độ trcfn chảy của bột hoặc hạt dập viên

- Giảm ma sát giữa viên và thành cối giúp cho việc đẩy viên ra khỏi cối

dễ dàng

- Giảm dính viên vào chày và thành cối

- Làm cho mặt viên bóng đẹp

Do mịn và nhẹ, các tá dược trơn bám vào bề mặt hạt tạo thành màng mỏng ngoài hạt làm cho hạt trơn, ít tích điện, dễ chảy, ít dính Tuy nhiên do bản chất sơ nước nó có xu hướng kéo dài thời gian rã của viên.

* Hiện nay acid stearic và muối của nó là các tá dược troTQ thông dụng có tác dụng giảm ma sát và chống dính Chúng có khả năng bám dính tốt thường dùng ở tỷ lệ 1% so với hạt khô Đâý là những chất sơ nước, do đó có xu hướng kéo dài thời gian rã của v iê n [r

* Talc; có tác dụng làm trơn và điều hoà sự chảy Khả năng bám dính hạt kém hơn magnesi stearat nên sử dụng với tỷ lệ cao hơn (1-3%) Tuy nhiên do

ít sơ nước nên nó không ảnh hưởng nhiều đến thời gian rã của viên Bột talc nếu tinh chế không tốt sẽ có nhiều tạp kim loại và carbonat kiềm, có thể ảnh hưởng không tốt đến độ ổn định của các dược chất dễ bị oxy hoá[l]

* Natrỉ lauryl Sulfat (NLS)

* Tính chất: là các tinh thể màu trắng, có màu kem hoặc vàng, nhớt, vị đắng,

mùi khó chịu Tỷ trọng: l,07g/cm^ giá trị HLB = 40, nhiệt độ nóng chảy: 204-207°C

Natri lauryl Sulfat dễ tan trong nước cho dung dịch màu trắng đục, không tan trong chloroform và ether

* Áp dims trons bào chế và các mhành khác: NLS là chất diện hoạt anion

được sử dụng rộng rãi trong lĩnh vực bào chế dược và trong công nghiệp mỹ phẩm Nó còn eó vai trò làm chất tẩy, hoạt động trong cả môi trường acid và kiềm Để làm tá dược troíi trong viên nén, nồng độ thường dùng của NLS là

1-2%

* Tươns ky:

Natri lauryl Sulfat phản ứng với các chất diện hoạt cation Dung dịch NLS có

pH = 9,5-10 "có tác dụng ăn mòn nhẹ Ngoài ra nó còn tưcÂig kỵ với một vài muối kiềm và tạo kết tủa với muối chì và muối kali[15]

PHẦN 2 - THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ

2.1 Nguyên vật liệu và phưoTig pháp nghiên cúti

2.1.1 Nguyên vật liệu, phương tiện nghiên cứu

6 Hydroxy propyl methyl

cellulose

Trung quốc USPXXIII

15 Một số viên nén artesunat

lưu hành trên thị trường

Việt nam Tiêu chuẩn cơ sở

* Phương tiện nghiên cíni

- Máy dập viên KP2 với bộ chày cối (p = 9 mm.

- Máy thử độ cứng ERWEKA TBH 20.

- Máy thử độ hoà tan ERWEKA DT 60

- Máy thử độ rã ERWEKA ZT 31

- Máy thử độ mài mòn ERWEKA TA 10

- Bình ổn nhiệt LAUDA E200

- Máy ƯV-VIS spectrophotometer Cary 100-Varian

- Cân phân tích METTLER TOLEDO

- Cân kỹ thuật SARTORIUS

2.1.2 Nội dung và phương pháp nghiên cứu

2.1.2.1 Nội dung nghiên cứu

- Khảo sát ĐT và TĐT của một số viên nén AS 50mg lưu hành trên thị trường

- Ảnh hưởng của KTTP tới độ hoà tan của AS ra khỏi viên nén

- Ảnh hưởng của tá dược dính PVP, HPMC, EC tới quá trình giải phóng của AS ra khỏi viên nén

- Ảnh hưởng của các tá dược trơn NLS, magnesi stearat và acid stearic tới

sự giải phóng của AS ra khỏi viên nén

2.1.2.2 Phương pháp định lượng AS trong viên nén (Theo tiêu chuẩn cơ sở

- Công ty Dược liệu TWI)

Phương pháp đo quang:

Nguyên vật liệu: - Cồn tuyệt đối

Mẫu chuẩn: Cân chính xác khoảng 0,13g AS chuẩn cho vào bình định mức

100 ml Sau làm như mẫu thử

Hút 5 ml các dung dịch ừên cho vào bình định mức 50 ml, tnêm dung dịch

NaOH 0,1 M vừa đủ đến vạch Đậy nút cách thuỷ ở 50°c ± 1 trong Ih Làm

nguội nhanh bằng nước lạnh ở nhiệt độ phòng, đo độ hấp thụ của các dung

dịch'ở bước sóng X =289 nm trong vòng 20 phút.

Mẫu trắng : dung dịch NaOH 0,1 M

Tính hàm lượng AS trong chế phẩm theo công thức:

% = .100%

Dc.Pt

Trong đó Dt: Độ hấp thụ của dung dịch thử

Dc: Độ hấp thụ của dung dịch chuẩn

Pc: Số gam AS của chế phẩm trong mẫu đem định lượng

Pt; Số gam AS chuẩn trong định lượng

2.1.2.3 Phương pháp đo độ hoà tan của AS trong viên nén[19]

Điều kiện: Sử dụng máy cánh khuấy

Tốc độ quay: 100 vòng/phút ± 4 vòng/phút

Nhiệt độ: 3 7 ° c ± l Môi trường: 1000 ml nước cất

Tiến hành:

Mẫu thử: Sau các khoảng thời gian 7, 15, 25, 35, 45, 60 phút, hút 10 ml dịch hoà tan, lọc Bổ xung 10 ml môi trường hoà tan Lấy chính xác 8 ml dịch lọc cho vào bình định mức 10 ml, thêm 1 ml dung dịch NaOH 1 M Bổ xung nước cất vừa đủ, lắc đều

Mẫu chuẩn: Cân chính xác khoảng 20 mg AS chuẩn cho vào bình 500 mi Thêm 50 ml NaOH IM, bổ xung nước cất vừa đủ, lắc đều