Để thấy rõ ảnh hưởng của KTTP tới ĐT và TĐT của AS chúng tôi tiến hành phân chia KTTP của dược chất bằng cách cho qua các rây có kích cỡ 150, 105, 88, 74 fxm thu được 4 loại dược chất có KTTP khác nhau là; <74, 74-88, 88-105, 105-150ịiiĩi. Sau đó đem dập theo công thức 1 theo phưcfng pháp xát hạt ướt thu được 4 loại viên AS có công thức là: CTl A, CTIB, CTIC, CTID tương ứng với các KTIP <74, 74-88, 88-105, 105-150ịxm. Sau đó thử một số tiêu chuẩn của viên nén như độ rã và độ cứng, ở đây chúng tôi chỉ đưa ra số liệu của một số viên có KTTP khác nhau để chứng tỏ rằng độ cứng và độ rã của viên hoàn toàn không ảnh hưởng đến độ hoà tan của AS trong quá trình đo độ hoà tan sau này.
Bảng B: Thời gian rã và độ cứng trung bình của các viên có KTTP khác nhau
Công thức Thời gian rã Độ cứng trung bình (N)
lA Iphút 25giây 60,86
IB 2phút 50 giây 72,4
IC 2phút 45 giây 63,1
ID 2 phút 25 giây 78,9
Thời gian rã của các KTTP khác nhau thì khác nhau. Sự chênh lệch giữa các viên khác nhau không đáng kể. Cũng như độ cứng, các giá trị đo được đều không vượt qua giới hạn cho phép. Các viên dập sau cũng được đem thử như trên. Lực gây vỡ viên từ 6-8 kg, thời gian rã từ 1-4 phút.
ọ
Bảng 3: Anh hưởng của KTTP đến độ hoà tan của AS trong viên nén
Thời gian (phút) Tỷ lệ AS hoà tan (%) CTIA (KT<74|^m) CTIB (74-88^im) CTIC (88-105|im) CTID (105-150|im) 7 75,33+1,37 68,39±3,80 65,61±3,78 53,12±4Ạ2 15 86,74±1,27 74,79±4,01 69,25±4,08 59,05±3,42 25 92,92±0,77 79,62±3,71 76,89±3,96 68,38+4,26 35 92,86±0,49 79,88+4,89 79,15±4,17 73,26±3,65 45 91;96±0,80 80,16+3,82 77,35±4,15 76,22±2,89 60 92,80±1,16 79,48+4,23 80,20±4,45 78,74+2,88
Hình 3: Đồ thị biểu diễn TĐT của AS trong viên nén vói KTTP khác nhau Nhận xét:
KTTP càng nhỏ thì ĐT cũng như TĐT của AS càng nhanh, ở trong khoảng KTTP đã khảo sát, sau khoảng thời gian 25 phút viên có KTTP nhỏ nhất (<74|im) đạt nồng độ bão hoà, cao hơn 25% so với viên có kích thước
tiểu phân dược chất lớn nhất và từ 13-16% so với các viên còn lại. Điều này phù hợp với lý thuyết đã được chứng minh: tốc độ hoà tan của dược chất phụ thuộc vào bề mặt tiếp xúc giữa tiểu phân rắn và môi trường hoà tan. Khi KTTP dược chất càng nhỏ, bề mặt tiếp xúc càng lớn, do đó ĐT và TĐT tốt và ngược lại.
2.3.4. So sánh ảnh hưởng của tá dược dính đến quá trình hoà tan của AS trong viên nén
Để nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược dính đến quá trình giải phóng dược chất AS trong viên nén chúng tôi tiến hành dập viên theo công thức CT 1 nhưng thay tá dược dính PVP bằng HPMC, EC. Trong đó:
CT 2: Sử dụng tá dược dính HPMC - dung dịch 5% trong cồn 70°. CT 3: Tá dược dính EC - dung dịch 5% trong cồn tuyệt đối.
Đánh giá ĐT và TĐT của AS trong 2 mẫu viên vừa dập và so với mẫu viên sử dụng tá dược PVP thu được kết quả theo bảng
Bảng 4; Ảnh hưởng của tá dược dính đến ĐT của AS (KTTP <74ụm)
Thời gian (phút) Tỷ lệ AS hoà tan (%) CTIA (tá dược PVP) CT2 (tá dược HPMC) CT3 (tá dược EC) 7 75,33±1,37 66,24±4,00 73,97±3,67 15 86,74±1^7 71,78±3,27 77,82±4,15 25 92,92±0pi 87,74±2,50 87,28±4,10 35 92,86±0,49 89,89±2,72 87,91±2,69 45 91,96±0,80 92,36±3,00 88,17±3,32 60 92,80±1,16 91,45±4,63 86,14±2,66
■EC ■HPMC ■PVP
Hình 4; Đồ thị biểu diễn TĐT của AS trong viên nén với các tá dược dính khác nhau
Nhận xét:
- Tốc độ tan của AS giảm dần theo thứ tự viên nén dùng PVP, HPMC, EC. Sau 15 phút TĐT của viên sử dụng PVP tăng 11% trong khi đó với HPMC và EC tương ứng là 5% và 4%.
- Qua việc khảo sát ảnh hưởng của 3 tá dược dính PVP, EC, HPMC tới ĐT và TĐT của AS ra khỏi viên nén chúng tôi nhận thấy sử dụng tá dược dính PVP là tốt hơn cả so với việc sử dụng 2 tá dược còn lại. PVP là tá dược dính ít làm ảnh hưởng đến sự giải phóng dược chất ra khỏi viên nén. Có thể giải thích kết quả trển do độ tan trong nước của 3 tá dược giảm dần như sau: PVP > HPMC >EC.
2.3.5. Nghiên cứu ảnh hưởng của tá dược trơn đến ĐT và TĐT của AS ra khỏi viên nén
Chúng tôi sử dụng chất diện hoạt NLS đóng vai trò tá dược trơn với tỷ lệ 0,5% so với ỉượng hạt khô. Sau khi xát và sấy khô hạt, đem dập theo CT 1 có thêm NLS được CT 4. Thử trắc nghiệm độ hoà tan của viên và so sánh với CT viên không có NLS.
Kết quả thí nghiệm được trình bày trong bảng 5 và hình 5
Bảng 5; Ảnh hưởng của NLS tới khả năng giải phóng của AS (KTTP 74- SSỊim) Thời gian (phút) Tỷ lệ AS hoà tan (%) CTIB (không có NLS) CT4 (tá dược NLS) 7 68,39±3,80 70,26±1,26 15 74,79±4.01 77,78±2,69 25 79,62±3,71 84,23±2,93 35 79,88±4,89 89,17±3,38 45 80,16±3,82 86,67±4,41 60 79,48±4,23 88,37±2,79 Nhận xét:
Rõ ràng kết quả cho thấy việc sử dụng NLS đã làm tăng ĐT và TĐT của AS ra khỏi viên nén.
Có thể giải thích điều này như sau: NLS là chất diện hoạt anion, nó có tác dụng làm tăng tính thấm của dược chất nên cải thiện một phần ĐT và TĐT của viên AS.
Hình 5: Đồ thị biểu diễn TĐT của A5 khi sử dụng NLS
2.3.S.2. Ảnh hưởng của magnesi stearat và acid stearic đến ĐT và TĐT của AS
Magnesi stearat là một trong các muối của acid stearic có tính kiềm do đó nó có thể ảnh hưởng đến độ ổn định của AS trong viên nén từ đó ảnh hưởng tới ĐT và TĐT. Vì vậy chúng tôi tiến hành thay magnesi stearat bằng acid stearic với tỷ lệ bằng với tỷ lệ của magnesi stearat rồi dập theo công thức CT 1 thu được CT 5. So sánh ĐT và TĐT của hai mẫu viên dập theo hai CT với tá dươc trơn khác nhau
Bảng 6: So sánh ảnh hưởng của magnesi stearat và acid stearic đến quá trình hoà tan của AS trong viên nén (KTTP 74- 88ụm)
Thời gian ‘ (phút)
Tỷ lệ AS hoà tan (%) CT IB
(tá dược trơn magnesi stearat)
CT5
(tá dược trơn acid stearic)
7 68,39±3,80 72,15±1,89 15 74,79±4,01 83,47±0,75 25 79,62+3,71 87,36±2,07 35 79,88±4,89 85,81±2,63 45 80,16±3,82 85,89±2,94 60 79,48±4,23 85,32±1,55 t (phút) •a.stearic — Mg.stearat
Hình 6; Đồ thị biểu diễn TĐT của AS trong viên nén với các tá dược trơn khác nhau
Nhận xét:
V
Không những ĐT mà cả TĐT của AS khi sử dụng acid stearic đều cao hcfn so với việc dùng magnesi stearat. Sau 15 phút ĐT của AS trong CT 5 đạt 83%
và ở thời điểm bão hoà có 87% lượng AS được hoà tan trong khi đó ở CT IB sử dụng magnesi stearat % hoà tan của AS tương ứng là 75 % và 80%. Vì vậy dùng acid stearic ưu việt hơn do nó vừa cải thiện được quá trình hoà tan của dược chất vừa làm tăng độ ổn định của AS trong viên nén.
2.3.6. ứng dụng xây dựng công thức dập viên.
Dựa vào ưu điểm của các tá dược dính PVP, tá dược trơn acid stearic và NLS, chúng tôi phối hợp cả 3 tá dược trên vào một công thức được công thức CT 6. CT 6 về cơ bản thành phần giống CT 1 nhưng thay magnesi stearat bằng acid stearic và thêm NLS với tỷ lệ 0,5% so với lượng hạt khô. Khảo sát quá trình giải phóng của dược chất ra khỏi viên sau đó đem so sánh ĐT và TĐT của viên với các mẫu viên đã dập bên trên với từng tá dược riêng biệt.
CT 6 có thành phần như sau: 50 mg 25mg 12,5 mg 100 mg 50 mg
2% so với lượng hạt khô (4: 6). Dược chất Avicel PHIOI Eratab Tinh bột mì Lactose Acid stearic Talc
Natri lauryl sulfat Polyvinyl pyrolidon
0,5% S0 với lượng hạt khô
7,5 mg (Dung dịch 10% trong cồn tuyệt đối).
Khảo sát khả năng giải phóng của AS ra khỏi viên nén. Kết quả thí nghiệm được trình bày trong bảng 8 và hình 8.
Bảng 8: Kết quả thực nghiệm nghiên cứu khả năng giải phóng của AS ra khỏi viên dập theo CT6. (KTTP 74- 88/jm)
Thời gian (phút) Tỷ lệ AS hoà tan (%) CT IB (tá dược dính PVP) CT4 (tá dược trơn NLS) CT5 (tá dược trơn acid stearic) CT6 (kết họp cả 3 tá dược) 7 68,39±3,80 70,26+1,26 72,15+1,89 76,17+1,57 15 74,79±4,01 77,78±2,69 83,47±0,75 84,26±3,91 25 79,62+3,71 84,23±2,93 87,36±2,07 91,78±2,35 35 79,88+4,89 89,17+3,38 85,81±2,63 94,54+2,73 45 80,16±3,82 86,69±4,41 85,88±2,94 96,23±3,86 60 79,48±4,23 88,37±2,79 85,32±1,55 96,94 ±1,47
Hình 8; Đồ thị biểu diễn TĐT của AS trong viên nén khi sử dụng
V ’
Nhận xét:
ĐT và TĐT của AS trong viên nén phối hợp 3 loại tá dược cao hơn so với trong các viên sử dụng riêng lẻ từng loại tá dược một. ở thời điểm bão hoà, ĐT của các viên CT IB, CT 4, CT 5 không khác nhau nhiều và thấp hơn 10- 15% so với viên CT 6. Kết quả nghiên cứu mức độ giải phóng của AS ra khỏi viên nén CT 6 cũng phù hợp với các kết quả đã nghiên cứu ở trên.
PHẦN 3 - KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT
3.1. Kết luận
Qua quá trình nghiên cứu thực nghiệm về các yếu tố ảnh hưởng đến ĐT và TĐT của AS chúng tôi đã thu được một số kết quả sau:
- Đã khảo sát ĐT và TĐT 3 mẫu viên AS 50 mg trên thị trường, kết quả cho thấy ĐT và TĐT của mỗi cơ sở có sự khác nhau khá rõ. Điều này chứng tỏ mỗi cơ sở có công thức dập và phương pháp dập viên khác nhau, từ đó ảnh hưởng trực tiếp tới ĐT và TĐT của viên thuốc và sinh khả dụng của chúng cũng khác nhau.
- Kích thước tiểu phân; trong giới hạn khảo sát, chúng tôi thấy rằng mẫu
viên với KTTP <74|jin có ưu việt hơn hẳn, ở thời điểm 25 phút thì mức độ tan cao hơn mẫu viên với KTTP 105-150|im là 25%, ở thời điểm 60 phút là khoảng 14%. Nhưng trong thực tế sản xuất để thực hiện điều này hiện nay vẫn còn gặp nhiều khó khăn. Theo chúng tôi để ứng dụng vào thực tế nên dùng KTTP từ 74-105fim.
- Các tá dược dính: PVP, HPMC, EC ảnh hưởng nhiều đến độ hoà tan của AS ra khỏi viên nén. Tuy nhiên nên sử dụng PVP là tá dược dính trong các công thức bào chế viên nén do nó ít làm ảnh hưởng đến độ hoà tan của dược chất ra khỏi viên nén.
- Khi cho thêm NLS với vai ưò tá dược trơn vào trong công thức thì làm tăng khả năng hoà tan của AS ra khỏi viên nén.
- Độ hoà tan của AS ra khỏi viên nén tăng lên khi thay magnesi stearat bằng acid stearic. Ngoài ra theo suy luận của chúng tôi acid stearic không có tính kiềm như của magnesi stearat nên có thể đảm bảo độ ổn định của viên tốt hơn.
- Trong công thức 6 sử dụng PVP với vai trò làm tá dược dính, NLS, acid stearic, tael làm tá dược trơn đạt được mức độ giải phóng dược chất ra khỏi viên nén ưu việt hơn so với các công thức khác trong phạm vi nghiên cứu của chúng tôi.
3.2. Đề xuất
- ‘Song song với việc nghiên cứu xây dựng công thức dập viên phù hợp, cần theo dõi độ ổn định của viên nén để đưa ra được công thức hoàn thiện.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Tài liệu tiếng Việt
1. Bộ môn bào chế, Chuyên đề kỹ thuật bào chế và sinh dược học các dạng thuốc tập ỉ, II, Trường Đại Học Dược Hà Nội, 1997, 14-18, 38-43, 130- 133.
2. Lê Đình Công, Chuyên đề sốt rét, Thông tin dược lâm sàng số 3, 1998. 3. Phan Đình Châu, Đỗ Hữu Nghị, Phan Lệ Thuỷ, Bán tổng hợp thuốc sốt rét
artesunat, Tạp chí dược học số 5,1993, 10-14.
4. Đào Đình Đức và cộng sự, Kết quả điều trị lâm sàng artesunat,
Mediplantex, 1994.
5. Nguyễn Khang, Chuyên đề sốt rét, Thông tin dược lâm sàng số 9, 1999. 6. Võ Xuân Minh, Sinh dược học bào chế các dạng thuốc rắn để uống, Tài
liệu sau Đại học, Trường Đại Học Dược Hà Nội, 1996, 11-12.
7. Đỗ Hữu Nghị, Phan Đình Châu, Phan Lệ Thuỷ, Bán tổng hợp artemether, arteether, hai dẫn chất có tác dụng chống sốt rét của artemisinin, Tạp chí dược học số 5, 1993, 11-12.
8. Đỗ Híĩu Nghị, Nguyễn Đức Tào, Sản xuất artesunat, Báo cáo tại hội nghị hoá học toàn quốc lần 2, 1994, 379.
9. Đỗ Hữu Nghị, Luận án Tiến sĩ khoa học y dược (1998), 12.
10. Nguyễn Thị Tuyết Thanh , Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ đại học (2001). 11. Hoàng Văn Thuỷ, Nghiên cứii độ ổn định chất lượng các dạng bào chế
của thuốc chống sốt rét artemisinin và artesunat trong các điều kiện bảo quản khác nhau, Luận văn tốt nghiệp Thạc sĩ đại học(1998).
Tài liệu tiếng Anh
13. Aulton M.E, Pharmaceutics: The science of dosage form design, 1998, 70-74, 124-127.
14. Benakis et al, Pharmacokinetics of artemisinin and artesunat after oral administration in healthy volunteers. Am. J. Trop. Med. Hyg, 1997, 56, ‘17-23.
15. Hand book o f Pharmaceutical excipients, 2000, 252-254, 310-312, 487. 16. Kassan M. Alin, M. Ashton, Multiple dose pharmacokinetics of oral
artemisinin and comparision of its efficacy with that o f oral artesunate in falciparum malaria patients, Transaction of the Royal society of Tropical
Medicin and Hygiene, 1996, 90, 61-65.
17. Kevin T. Batty et al, A pharmacokinetics and pharmacodynamic study of intravennous vs oral artesunate in uncomplicated Falciparum malaria.
Br. J. Clin. Pharmacol. 1998, 45, 123-129.
18. Trigg P.I, Qinghaosu (artemisinin) as an Antimalarial Drug, Economic and medicinal plant research, Vol 3. Academic press, 20-25.
19. The Chinese Pharmacopoeia, 1998, 40-41.
20. Lieberman H, Lachman L, J. B. Schwartz, Pharmaceutical dosage forms: Tablets I, 1990, 19-20.
21. Phillip Passmore et al, An evaluation of artemisinin dosage forms obtained in China, Viet Nam, Myanmar and Cambodia, School of Pharmarcy Curtin University of Technology, 2000.
22. WHO, The International Pharmacopoeia, Third edition, Draft monographs for antimalarial, Substances and dosage forms, 1998.