Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem tác dụng kéo dài sử dụng tá dược gôm xanthan Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem tác dụng kéo dài sử dụng tá dược gôm xanthan Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem tác dụng kéo dài sử dụng tá dược gôm xanthan Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem tác dụng kéo dài sử dụng tá dược gôm xanthan Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem tác dụng kéo dài sử dụng tá dược gôm xanthan Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem tác dụng kéo dài sử dụng tá dược gôm xanthan Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem tác dụng kéo dài sử dụng tá dược gôm xanthan Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem tác dụng kéo dài sử dụng tá dược gôm xanthan Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem tác dụng kéo dài sử dụng tá dược gôm xanthan Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem tác dụng kéo dài sử dụng tá dược gôm xanthan Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem tác dụng kéo dài sử dụng tá dược gôm xanthan Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem tác dụng kéo dài sử dụng tá dược gôm xanthan Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem tác dụng kéo dài sử dụng tá dược gôm xanthan Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem tác dụng kéo dài sử dụng tá dược gôm xanthan Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem tác dụng kéo dài sử dụng tá dược gôm xanthan Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem tác dụng kéo dài sử dụng tá dược gôm xanthan Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem tác dụng kéo dài sử dụng tá dược gôm xanthan Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem tác dụng kéo dài sử dụng tá dược gôm xanthan Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem tác dụng kéo dài sử dụng tá dược gôm xanthan Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem tác dụng kéo dài sử dụng tá dược gôm xanthan Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem tác dụng kéo dài sử dụng tá dược gôm xanthan Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem tác dụng kéo dài sử dụng tá dược gôm xanthan Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem tác dụng kéo dài sử dụng tá dược gôm xanthan Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem tác dụng kéo dài sử dụng tá dược gôm xanthan Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem tác dụng kéo dài sử dụng tá dược gôm xanthan Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem tác dụng kéo dài sử dụng tá dược gôm xanthan Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem tác dụng kéo dài sử dụng tá dược gôm xanthan
Trang 1
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC ĐƯỢC HÀ NỘI
~ -
NGUYÊN THỊ HOÀI THƯƠNG
NGHIEN CUU BAO CHE VIÊN NÉN DILTIAZEM TAC DUNG KEO DAI SU DUNG TA DUOC
GOM XANTHAN
(KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP DƯỢC SỸ ĐẠI HỌC 2003-2008)
Người lưướng dẫn: GS.TS Võ Xuân Minh
'ThS Nguyễn Thị Hường ơi thực hiện: Bộ môn Bào chế
Trường Đại học Dược Hà Nội
Thời gian thực hiện: Thang 11/2007- 5/2008
( xL@Ÿ HA NỘI, THẮNG §~ 2008 \ Ria a
Trang 2
LỜI CẢM ƠN Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới thây: GS TS Vo Xuan Minh ThS Nguyên Thị Hường
Là những người thầy đã trực tiếp hướng dân và hết lòng chỉ bảo, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện khóa luận này
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới thây TS Nguyên Trần Linh, các thầy cô trong bộ môn bào chế, các anh chị kỹ thuật viên đã giúp đố, tạo điều kiện cho tôi trong thời gian làm thực nghiệm tại bộ môn
Đồng thời tôi cũng xin được bày tỏ lòng biết ơn tới toàn thể cán bộ,
giảng viên trường Đại học Dược Hà Nội đã dạy bảo tôi trong suốt quá trình
học tập tại trường
Lời cuối cùng, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn vô hạn tới bố mẹ, người thân và bạn bè của tôi - những người đã luôn dành cho tôi rất nhiều tình cảm,
sự quan tâm, động viên và giúp đỡ chân thành!
Hà Nội, thang 5/ 2008 Sinh vién
Trang 3MỤC LỤC Trang ĐẶT VẤN ĐỀ xứ re 1 PHAN 1 - TONG QUAN tebyandsinlGiagtergnosessasgsosioicokli SE mã
1.1 Sơ lược về thiết kế thuốc TDKD dùng để uống 2
1.1.1 Một số yêu cầu về dược chất bào chế dạng TDKD 2 + *x3+ mòn 4 1.2 Diltiazem hydroclorid 5 1.2.1 Công thức, tên khoa học 5 1.2.2 Tính chất 5 1.2.3 Các phương pháp định lượng 6 1.2.4 Tac dụng, cơ chế tác dụng dhighốtxunse 6 1.2.5 Dược động học qua đường uống 7 1.2.6 Chỉ định 7 1.2.7 Liều lượng và cách dùng 7 1.2.8 Tác dụng không mong muốn 7 1.3 Một số nghiên cứu về dạng thuốc tác dụng kéo dài chứa diltiazem
hydroclorid wos 8
1.4 Một số chế phẩm tác dụng kéo dài chứa diltiazem hydroclorid 14
PHẦN 2 - NGUYÊN LIỆU, PHƯƠNG TIỆN VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN
—- ằẨẴằ Sẽ ẽẰằẹớm=.—=—==S.S.———- 15
2.1 Nguyên liệu và phương tiện nghiên cứu 15 2.1.1 Nguyên liệu kồ))tà0K)446;k65540844680462669311544906á00/53930051152 15
2.1.2 Phương tiện nghiên cứu 15
2.2 Phương pháp nghiên cứu << «« ‘ = 16 2.2.1 Phương pháp bào chế viên nén diltiazem hydroCÏOri .«-««s<««<5<«« 16
Trang 42.2.3 Phương pháp thiết kế thí nghiệm 18
2.2.4 Phương pháp đánh giá động học giải phóng dược chất từ viên nến 19
PHẦN 3 KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ NHẬN XÉT C20
3.1 Khảo sát mối tương quan giữa nồng độ và mật độ quang của dung
dịch DTZ trong nước cất và trong ethanol 90° 20 3.1.1 Trong nước cất 20 3.1.2 Trong ethanol 90° 21 3.2 Xây dựng công thức cơ bản của viên nén diltiazem TDKD 22 3.2.1 Lựa chọn tá được kéo dài giải phóng 23 3.2.2 Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ gôm Xanthan 24 3.2.3 Khảo sát ảnh hưởng của HPMC 26 3.2.4 Khảo sát ảnh hưởng của nồng độ ethanol 27 3.2.5 Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược trơn 28 3.2.6 Xây dưng công thức cơ bản 28 3.3 Lựa chọn công thức tối ưu an 3.3.1 Thiết kế thí nghiệm a 29 3.3.2 Ảnh hưởng của các biến độc lập đến sự giải phóng dược chất từ viên
nén 32 3.3.3 Lựa chọn công thức tối ưu NG ~ 3.3.4 Đánh giá động học giải phóng từ viên nén DTZ TDKD bào chế theo
công thức tối ưu 37 3.4 Đề xuất phương pháp bào chế và một số chỉ tiêu chất lượng viên nén
DTZ tac dung kéo dai ; 37 3.4.1 Công thức và quy trình bào chế 37
3.4.2 Đề xuất một số tiêu chuẩn chất lượng << «s4 se 39
PHẦN 4 KẾT LUN V XUTT ôâôccc+tertstirzerr 40
4.1 Kết luận say SG ; ass inns
Trang 5
CHU GIAI CHU VIET TAT
BP Dược điển Anh
ie Công thức DDH Dược động học
DĐVN Dược điển Việt Nam
DTZ Diltiazem hydroclorid
EP Dược điển Châu Âu
HPLC Sac ký lỏng hiệu năng cao
HPMC Hydro propyl methyl cellulose LGVV Lực gây vỡ viên
MgS Magnesi stearat
NaCMC Natri carboxyl methyl cellulose
SKD Sinh kha dung TCCS Tiêu chuẩn cơ sở
TDKD Tác dụng kéo đài
Trang 6
ĐẶT VẤN ĐỀ
Cùng với sự phát triển của đời sống xã hội, mô hình bệnh tật ở trên thế giới
nói chung và Việt Nam nói riêng đang có sự biến đổi rõ rệt Tỷ lệ những người mắc bệnh tăng huyết áp ngày càng cao và là bệnh phổ biến nhất trong các bệnh về tim
mạch Đây là một căn bệnh mạn tính và thường không rõ nguyên nhân, nó có thể
gây ra những biến chứng rất nguy hiểm như nhồi máu cơ tim, tai biến mạch máu não Vấn đề tuân thủ điều trị và có một chế độ ăn uống, vận động phù hợp là cách
tốt nhất để kiểm soát huyết áp và giảm biến chứng của bệnh
Diltiazem hydroclorid, là một dẫn xuất benzothiazepin, được coi là thuốc điều trị tăng huyết áp an toàn và hiệu quả Thuốc còn có ưu điểm là không có tác dụng không mong muốn ở thận và không gây rối loạn chuyển hóa Tuy nhiên, một nhược điểm lớn nhất của diltiazem là thời gian bán thải ngắn (khoảng 6h), do vậy người bệnh phải sử dụng thuốc 3 đến 4 lần một ngày Điều này sẽ gây phiền phức cho người bệnh trong việc tuân thủ điều trị và có thể dẫn đến quên thuốc, bỏ thuốc
Dạng thuốc tác dụng kéo dài sẽ khắc phục được những hạn chế trên của diltiazem, đồng thời sẽ nâng cao được sinh khả dụng của thuốc, giảm tác dụng không mong muốn gây ra do hiện tượng đỉnh- đáy Do đó, việc bào chế ra các dạng thuốc tác dụng kéo dài chứa diltiazem là một hướng đi rất đúng đắn Dạng viên nén kiểm soát giải phóng bằng hệ cốt là một phương pháp bào chế khá đơn giản và phù hợp với trình độ sản xuất và trang thiết bị trong nước
Vì những lý do trên, chúng tôi tiến hành dé tai: “Nghién cứu bào chế viên nén diltiazem tac dụng kéo dài sử dụng tá dược gôm Xanthan” với các mục tiêu:
1 Xây dựng được công thức bào chế viên nén diltiazem tac dung kéo dai str
dụng tá dược gôm Xanthan
2 Bước đầu đề xuất được tiêu chuẩn chất lượng cho viên nén diltiazem tác
Trang 7" ẽố nho PHẦN 1 - TỔNG QUAN 1.1 SƠ LƯỢC VỀ THIẾT KẾ THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI DÙNG ĐỂ UỐNG
Thuốc TDKD ra đời từ những năm 50 của thế kỷ XX và đã có một quá trình
phát triển khá lâu đời và đạt được nhiều thành tựu đáng kể So với dạng thuốc quy ước, thuốc TDKD có một số ưu điểm như: duy trì nồng độ dược chất trong máu ở
vùng điều trị, giảm tác dụng không mong muốn, giảm số lần dùng thuốc, nâng cao sinh khả dụng của thuốc Tuy nhiên chỉ có một số rất ít được chất chế được dưới dạng TDKD Khi thiết kế dạng thuốc TDKD cần phải xem xét nhiều yếu tố: tính chất của dược chất, liều dùng, dạng bào chế, phạm vi áp dụng lâm sàng Trong đó, giữa các yếu tố đều có mối tương quan ràng buộc lẫn nhau [2]
1.1.1 Một số yêu cầu về dược chất bào chế dạng TDKD
Độ tan
Độ tan của dược chất ảnh hưởng trực tiếp đến quá trình hấp thu dược chất Mối quan hệ giữa tốc độ hấp thu và độ tan được thể hiện qua phương trình Noyes- Withney:
Sot AC dt
Trong d6: Kp: hang s6 t6éc độ hòa tan
A: tổng điện tích bề mặt tiếp xúc của dược chất với môi trường hòa tan €.: nông độ bão hòa của dược chất
Như vậy, tốc độ hấp thu tỷ lệ thuận với giới hạn hòa tan được chất Nếu dược chất có độ tan nhỏ sẽ hạn chế tốc độ hấp thu, do đó không cần chế dưới dạng TDKD Ngược lại với dược chất quá dễ tan trong nước thường hấp thu nhanh và dễ gây hiện tượng đỉnh nồng độ trong máu vượt quá giới hạn an toàn tối thiểu
Do vậy, thuốc TDKD thường chứa dược chất tương đối dễ tan trong nước (>
0,1 mg/ml) [2]
Trang 8
SẺ ate linea
Dược chất sau khi được đưa vào cơ thể phải khuếch tán qua nhiều loại màng sinh học khác nhau Phần lớn màng sinh học có bản chất là lipoprotein, do đó được chất phải có một hệ số phân bố thích hợp mới thấm được qua màng Các dược chất
có hệ số phân bố D/N khoảng 1000 thích hợp để bào chế dạng TDKD [2]
s* Độ ổn định
Dạng thuốc TDKD có nhiều lợi thế trong việc bảo vệ hoạt chất, hạn chế sự
giảm tác dụng trong đường tiêu hóa Ví dụ: các dược chất ít bền trong dịch vị thường
được chế thành dạng TDKD chỉ giải phóng ở ruột Các dược chất dễ bị phân hủy bởi
hệ enzym thường được đưa vào đạng cốt trao đổi ion
Tuy nhiên với dược chất không bền trong dịch ruột thì dạng TDKD cũng
không mang lại nhiều lợi ích, vì được chất vẫn hấp thu chủ yếu ở ruột [2] s* Liên kế! protein
Nhiều dược chất có khả năng liên kết với protein huyết tương và vận chuyển | tới các cơ quan ngoại mạch Sau khi phân ly khỏi protein, dược chất gây tác dụng điều trị Những dược chất có tỷ lệ liên kết protein cao thì không cần chế dưới dang TDKD [2]
s* Các yếu tố sinh học của dược chất
Các thông số dược đọng học của dược chất như hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ cũng có ảnh hưởng lớn đến SKD của thuốc TDKD
Mục đích của thuốc TDKD là kéo dài sự hấp thu, phân bố thuốc đến tổ chức và duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị trong một thời gian dài Do đó dược chất thích hợp để chế tạo thuốc TDKD phải có những đặc tính sau: * Hấp thu: Với thuốc TDKD thì hằng số tốc độ giải phóng dược chất phải nhỏ hơn nhiều so với hằng số tốc độ hấp thu (K,„ <<< K„) Vì vậy, các dược chất hấp thu chậm không nên chế dưới dạng thuốc TDKD
* Phân bố: Đặc tính phân bố thuốc là một trong những thông số dược động học quan trọng cần xem xét khi thiết kế liều cho dạng thuốc TDKD, cũng như để điều
chỉnh liều khi dùng thuốc
Trang 9này, tỷ lệ thuốc bị chuyển hóa sẽ cao hơn dẫn đến nồng độ thuốc trong máu không ồn định * Thải trừ: Dược chất có thời gian bán thải từ 4- 6 giờ là thích hợp để chế dưới dạng thuốc TDKD [2]
1.1.2 Hệ cốt tác dụng kéo dài giải phóng dược chất theo cơ chế trương nởi ăn mòn
Có nhiều cách để kiểm soát giải phóng dược chất từ dạng thuốc TDKD như
sử dụng hệ màng bao khuếch tán, hệ cốt trơ khuếch tán, hệ màng bao hòa tan, hệ cốt trương nở/ ăn mòn, hệ giải phóng dược chất theo cơ chế áp suất thẩm thấu, trao đổi ion Nhưng trong phạm vi đề tài này, chúng tôi chỉ đề cập đến hệ cốt trương nở/ ăn mòn
s* Nguyên tắc cấu tạo của hệ cốt : dược chất được phối hợp với một polyme thân nước hoặc với sáp hay chất béo, đóng vai trò cốt mang thuốc Sau khi uống, cốt sẽ hòa tan hoặc ăn mòn từ từ trong đường tiêu hóa để kéo dài sự giải phóng dược chất
s* Quá trình giải phóng duoc chất từ hệ cốt như sau: + Cốt thấm nước và hòa tan lớp dược chất ở bề mặt cốt
+ Polyme trương nở tạo thành hàng rào gel kiểm soát quá trình giải phóng duoc chat
+ Môi trường hòa tan khuếch tán qua lớp gel thấm vào trong cốt hòa tan dược chất và cốt
+ Dung dịch dược chất khuếch tán qua lớp gel ra môi trường bên ngoài Như vậy quá trình giải phóng dược chất của hệ không chỉ phụ thuộc vào sự hòa tan của cốt mà còn phụ thuộc rất nhiều vào sự khuếch tán dược chất qua lớp gel
Trang 10
C,: nồng độ bão hòa của dược chất
C: nồng độ dược chất trong môi trường hòa tan
Ưu điểm của hệ cốt trương nở/ ăn mòn là kỹ thuật bào chế đơn giản, áp dụng được với nhiều loại dược chất Nguyên liệu tạo cốt thường rẻ tiền, không độc và dễ
kiếm Một số nguyên liệu tạo cốt hay dùng là alginat, gôm adragant, gôm Xanthan, CMC, HPMC
Nhược điểm của hệ là khó đạt được sự giải phóng theo động học bậc không Bên cạnh đó sự phân hủy của cốt phụ thuộc nhiều vào các yếu tố ngoại môi như pH và hệ enzym trong đường tiêu hóa [2]
1.2 DILTIAZEM HYDROCLORID
1.2.1 Công thức, tên khoa học
+ Công thức cấu tạo [4], [21]
, HCl
HạCO
(2S, 3S) - 5 - [2 - (dimethylamino) ethyl] -2- (4 - methoxypheny]) - 4 oxo - 2, 3, 4, 5 - tetrahydro - 1, 5 - benzothiazepin - 3 — yl acetate hydroclorid [4], [21]
+ Công thức phân tử: C;;H;„N;O,S HCI + Khối lượng phân tử: 450,98
1.2.2 Tính chất “ Tinh chất lý hóa
+ Dạng bột kết tinh hay tinh thể màu trắng, không mùi
+ Tan rất tốt trong nước, chloroform, acid formic, methanol, tan nhẹ trong cồn tuyệt đốt, không tan trong ether
Trang 11=e.eêeêeêe + Bảo quản trong bao bì kín gió, tránh ánh sáng [4], [22], [23] 1.2.3 Các phương pháp định lượng +
s Định lượng nguyên liệu:
+ Dược điển Mỹ 29 quy định định lượng DTZ bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu
nang cao (HPLC).[23]
+ Theo Dược điển Anh 2005, DTZ được định lượng theo phương pháp acid - base trong dung môi acid acetic khan, dung dịch chuẩn HCIO, 0,1M, chỉ thị đo điện
thế.[21]
Định lượng diltiazem hydroclorid trong viên nén:
+ Theo Dược điển Mỹ 29, DTZ trong viên nén được định lượng bằng phương pháp
HPLC với cách tiến hành tương tự như định lượng DTZ nguyên liệu [23]
+ Ngoài ra có thể định lượng DTZ trong viên nén bằng phương pháp đo quang trong
môi trường ethanol 90%
1.2.4 Tác dụng, cơ chế tác dụng
1.2.4.1 Tac dung
“* Trén tim
+ Giảm co bóp cơ tim, giảm dẫn truyền, dẫn đến làm giảm nhịp tim, giảm nhu cầu sử dụng oxy cơ tim
+ Phân phối lại máu trong cơ tim có lợi cho vùng dưới nội tâm mạc (là vùng dễ thiếu
máu nhất) s* Trên mạch
+ Lầm giãn mạch vành, tăng cung lượng mạch vành, tăng cung cấp oxy cho cơ tim Giãn mạch não, tăng cung cấp oxy cho tế bào thần kinh
+ Giãn mạch ngoại vi, chủ yếu là giãn động mạch, làm giảm sức cản ngoại vi, hạ
huyết áp [3], [6], [12]
1.2.4.2 Cơ chế tác dụng
Thuốc gắn đặc hiệu vào kênh calci có ở tế bào cơ tim và cơ trơn mạch vành, ức chế dòng calci đi vào trong tế bào Do giảm nồng độ calci trong những tế bào này thuốc làm giãn mạch vành và mạch ngoại vi, đồng thời làm chậm nhịp tim, giảm co
Trang 12
1.2.5 Dược động học qua đường uống
+ Hấp thu: Thuốc được hấp thu tốt, sinh khả dụng khoảng 40% sau khi chuyển hóa qua gan lấn đấu Liên kết protein: 70 - 80%
+ Phan bé: DTZ ưa mỡ, thể tích phân bố cao (3 - 8 lí/ kg)
+ n hóa: Thuốc chuyển hóa chủ yếu ở gan Hai chất chuyển hóa chính là N- monodesmethyl và desacetyl dilúazem đếu có tác dụng dược lý, khoảng 25-
50% so với tác dụng của DTZ
+ Thải trừ: DTZ thải trừ chủ yếu dưới dạng các sản phẩm chuyển hóa,
khoảng 40% qua thận, 60% qua phân Nửa đời thải trừ trung bình từ 6 - 8 giờ [3],
(6), [12] 1.2.6 Chi dinh
% Diéu tri con dau that nguc
+ Thé 6n dinh: Ding thuéc khi ding nitrat hoac cac thuédc chen f- adrenergic
không hiệu quả
+ Thể Prinzmetal: Là chỉ định tốt nhất do thuốc làm giãn mạch vành
+ Thể đau thất ngực do gắng sức, thể không ổn định: nên phối hợp với nitrat và các thuốc chẹn B- adrenergic
Điều trị tăng huyết áp
% Điều trị rối loạn nhịp tim [3] [6] [12]
1.2.7 Liều lượng và cách dùng
> Liều thông thường: Uống 60 mg 3 lần một ngày ngay trước khi ăn > Điều trị đau thất ngực:
+ Uống 60 mẹ, 3 lần một ngày; hoặc khởi đầu bằng liều 30 mg, 4 lần một
ngày, tăng liều khi cắn thiết trong khoảng l- 2 ngày sau
+ Đối với thể đau thắt ngực không ổn định có thể dùng viên giải phóng chậm với liều từ 360 - 4§0 mg một ngày
> Diéu tri tăng huyết áp: Dùng viên nén hoặc viên nang TDKD với liều ban đầu
Trang 13
an
76h ch
1.2.8 Tác dụng không mong muốn
Khoảng 30% người bệnh dùng thuốc được ghi nhận gặp tác dụng không mong muốn liên quan đến khả năng gây giãn mạch của diltiazem Những biểu hiện hay gặp là nhức đầu, buồn nôn, chóng mặt, và phù cổ chân Khoảng 2% cé ban di ứng Một số tác dụng không mong muốn thường gặp (ADR > 1/100):
+ Phù cổ chân, đau đầu, chóng mặt, ngủ gà
+ Block nhĩ thất độ 1
+ Buồn nôn, táo bón [3] [6]
1.3 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ DẠNG THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI
CHỨA DILTIAZEM HYDROCLORID
+) T Kristmundsdottir va céng su [20] đã nghiên cứu ảnh hưởng của các tá
được đến sự giải phóng DTZ từ hệ cốt chitosan
Viên nén được bào chế với hàm lượng DTZ hàng định 120 mg Các tá được
sử dụng bao gồm: chitosan, lactose, natri lauryl sulfat(NaLS), natri alginat, carbopol 934, acid citric và HPMC với khối lượng thay đổi trong từng công thức Viên được
| bào chế bằng phương pháp dập thẳng
Thử nghiệm hòa tan được tiến hành theo USP 22 với thiết bị giỏ quay, tốc độ khuấy 100 vòng/phút ở 37°C trong môi trường pH 1,2 trong 2 giờ đầu sau đó chuyển | sang môi trường pH 7,5, đo quang ở bước sóng 240 nm Kết quả nghiên cứu cho
thấy các tá dược được sử dụng trong công thức có thể chia thành 2 nhóm:
Nhóm các tá được làm giảm giải phóng dược chất gồm có chitosan và NaLS Chitosan khi trương nở trong nước tạo thành hàng rào gel kiểm soát giải phóng dược chất, do đó khi lượng chitosan tăng sẽ làm giảm giải phóng DTZ NaLS trong công thức sẽ tạo phức với chitosan và hình thành lớp gel vững chắc, đồng thời còn tạo phức khó tan với DTZ
Nhóm các tá được làm tăng giải phóng dược chất gồm có natri alginat, acid citric, HPMC Natri alginat tạo phức với chitosan dẫn đến giảm hình thành lớp gel dẫn đến giảm bề dày khuếch tán Acid citric cũng tương tác với chitosan và tạo
: thành lớp gel rất dễ tan trong nước Sự có mặt của HPMC trong công thức cũng làm
Trang 14
<<< CC
hình thành sẽ đễ thấm nước hơn và quá trình khuếch tán dược chất nhanh hơn Do đó khi tăng tỷ lệ các tá dược này trong công thức sẽ làm tăng giải phóng DTZ Còn
lượng carbomer 934 trong công thức được chứng minh là không ảnh hưởng nhiều đến quá trình giải phóng dược chất
Từ những kết quả nghiên cứu rút ra kết luận: có thể sử dụng chitosan làm tá
được kéo dài cho viên nén Bên cạnh đó, ta có thể lợi dụng sự tương tác giữa
chitosan với các tá dược trong công thức để đạt được sự giải phóng dược chất theo
mong muốn
+) Syed A Altaf va cong su [19] đã nghiên cứu việc sử dụng gôm guar để
kéo dài giải phóng DZZT trong viên nén
Tác giả xây dựng 3 công thức khác nhau chứa 240mg DTZ, trong đó công thức B chỉ sử dụng gôm guar làm tá dược kiểm soát giải phóng, còn ở công thức A và C, một phần gôm guar được thay thế bởi HPMC và polyethylenoxid _
Thử nghiệm hòa tan được tiến hành với thiết bị cánh khuấy (USP), tốc độ 50, 100, và 200 vòng/phút trong 900 ml nước cất ở 37°C trong môi truéng pH 1,2 trong 2h, sau đó chuyển sang môi trường pH 7,5 Viên đối chiếu được sử dụng là Dilacor XR*
Kết quả thử nghiệm cho thấy nguồn gốc của gôm guar cũng như tốc độ
khuấy, độ ẩm của hạt đập viên và độ cứng của viên không ảnh hưởng đáng kể đến sự
giải phóng DTZ trong điều kiện thí nghiệm Quá trình giải phóng dược chất trong môi trường nước cất và môi trường dịch vị nhân tạo là tương tự nhau Còn trong môi trường pH7,5, sự giải phóng dược chất diễn ra chậm hơn
Thử nghiệm in vivo cho thấy tất cả 4 công thức (3 công thức nghiên cứu và viên Dilacor XRẺ) đều đạt được nồng độ thuốc như nhau trong huyết tương của
những người tình nguyện
Như vậy, cả 3 công thức nghiên cứu đều có khả năng kiểm soát giải phóng dược chất tương tự viên mẫu Dilacor XRẺ Từ đó tác giả đưa ra kết luận rằng viên tạo cốt với gôm guar là một phương pháp đơn giản và hiệu quả để bao ché DTZ
Trang 15
Pe
+) Cũng nghiên cứu về việc sử dụng gôm guar làm tá dược kéo dai giải
phóng, Udaya S Toti va Tejraj M Aminabhavi [24] đã biến đổi gôm guar bằng
cách gắn gôm guar với polyacrylamid với những tỷ lệ khác nhau (1:2, 1:3, 1:5) để thu được polyacrylamid liên hợp gôm guar (pAAm-g-GG) Nhóm chức amid của polyme liên hợp này được biến đổi thành nhóm chức carboxylic Những polyme sau
khi biến đổi được sử dụng làm hệ cốt để kiểm soát giải phóng dược chất DTZ được
phân tán đều trong dung dịch polyme và được đông khô Sản phẩm đông khô được bảo quản một thời gian (12h) trong phòng có độ ẩm cao (khoảng 80%) sau đó sấy và nghiền thành bột Viên được dập bằng máy dập viên thủy lực IR (Riken Seiki, Nhat
Bản)
Thử nghiệm hòa tan tiến hành với thiết bị cánh khuấy 100 vòng/phút (USP) ở 37°C trong môi trường acid HCI 0,IN trong 2h sau đó chuyển sang môi trường đệm phosphat pH 7,4, đo quang tại bước sóng 238 nm Kết quả nghiên cứu cho thấy:
Với hệ cốt pAAm-g-GG, quá trình giải phóng kéo dài được 8h Còn ở hệ cốt pAAm-g-GG thủy phân, thời gian giải phóng tăng khi tăng tỷ lệ polyme gắn vào và có thể đạt được 12h (với hệ cốt thủy phân pAAm-g-GG ở tỷ lệ 1:5) Viên nén bào chế với hệ cốt thủy phân này chỉ có khoảng 27% tổng lượng DC giải phóng trong pH dạ dày, còn lại giải phóng hầu hết trong môi trường pH ở ruột Do đó, hệ cốt này
phù hợp với dược chất được hấp thu chủ yếu ở ruột non
+) Một nghiên cứu khác về việc sử dụng gôm guar đã được tiến hành bởi
Salah M Al-Saidan và cộng sự [I8] Tác giả xây dựng công thức viên cơ bản gồm DTZ 90 mg, tinh bot 15 mg, talc 6mg, magnesi stearat 3mg, cellulose vi tinh thé lam tá dược độn vừa đủ 300 mg Gôm guar được sử dụng gồm 3 loại có độ nhớt khác
nhau ở các tỷ lệ khác nhau 20%, 30%, 40%, 50%
Thử nghiệm hòa tan được tiến hành với 3 công thức: LM2 (chứa 30% gôm guar độ nhớt thấp), MM2 (chứa 40% gôm guar độ nhớt trung bình) và HM2 (chứa 50% gôm guar độ nhớt cao) sử dụng thiết bị cánh khuấy, 100 vòng/phút, ở 37°C trong hai môi trường, pH 1,2 trong 2h và đệm phosphat pH 7,4 trong phần lớn thời
gian còn lại Viên D-SR được sử dụng làm viên đối chiếu
Trang 16
Kết quả của thử nghiệm giải phóng ¡in vitro trong môi trường dịch vị và dich ruột nhân tạo cho thấy viên nén DTZ chita 50% (kl/Kl) gôm guar độ nhớt cao (HM2)
có khả năng kiểm soát giải phóng DTZ rất tốt Đánh giá DĐH in vivo của HM2 trên
người tình nguyện chứng tỏ khả năng kéo dài và làm chậm giải phóng DTZ của hệ cốt này Từ đó mở ra triển vọng cho những thử nghiệm lâm sàng tiếp theo
+) Ahmad Bani-Jaber va Mutasim Al-Ghazawi [10] đã bào chế viên nén DTZ tác dụng kéo dài với tá dược là phức hợp polyme của carrageenan(CG) và
chitosan(CS) Dược chất được trộn với CG và/hoặc CS ở nhiều tỷ lệ khác nhau Tỷ lệ CG:CS trong hỗn hợp polyme là 25%, 50%, 75%, và tỷ lệ DTZ:polyme là 1:1 Hỗn hợp được tạo hạt với cồn tuyệt đối Hạt tạo thành được sấy ở 40°C và rây qua rây có mắt lưới 16 mesh, sau đó trộn với 1% magnesi stearat Dập viên có hàm lượng DTZ là 120mg
Kết quả thử hòa tan cho thấy một vài phức hợp của 2 polyme có ảnh hưởng kéo dài giải phóng DTZ rõ rệt so với từng polyme riêng biệt trong môi trường nước cất và môi trường dịch vị nhưng không có sự khác biệt rõ trong môi trường dịch ruột Ảnh hưởng của môi trường đến sự giải phóng dược chất được giải thích là do sự lon hóa của chitosan chỉ xảy ra trong môi trường acid ở dạ dày hoặc môi trường acid yếu được tạo ra bởi muối acid của DTZ trong nước, còn trong môi trường ruột
thì không Tuy nhiên, dựa vào đồ thị hòa tan ta cũng thấy ràng, với hệ cốt 100% CS
trong môi trường dịch vị thì cũng không có sự kéo đài giải phóng dược chất
Từ đó, tác giả đã khẳng định ý nghĩa của sự phối hợp CG và CS với những tỷ
lệ khác nhau để tạo hệ cốt kiểm soát giải phóng dược chất
+) Với mục đích xây dựng công thức bào chế thuốc TDKD có quy trình bào
chế don gian, Hyunjo Kim và Reza Fassihi [I I]đã sử dụng hệ cốt gồm 3 polyme
HPMC, pectin và gelatin để kiểm soát giải phóng những dược chất có độ tan cao
Quy trình bào chế gồm hai giai đoạn: giai đoạn tạo hạt chứa DTZ: gelatin tỷ lệ I:1 và giai đoạn dập viên được tiến hành theo phương pháp dập thẳng Viên nén
chứa 5, 10 và 20%(Kl/Kl) được chất Hạt (hôn hợp DTZ: gelatin) được trộn đều với
hỗn hợp pectin:HPMC tỷ lệ I:2 và dập với cối chày l Imm, khối lượng 500mg và độ
cứng 10kP Tá dược trơn sử dụng là magnesi stearat Viên sau khi đập được thử hòa
Trang 17
<_<
tan trong 900 mÏl nước cất ở 37°C với thiết bị cánh khuấy (USP 23) tốc độ 50 vòng/phút, đo quang ở bước sóng 238 nm
Kết quả thu được cho thấy: Tỷ lệ pectin: HPMC = 1:2 14 ty 1é t6i uu cho sự trương nở và ăn mòn của cốt Động học giải phóng dược chất từ viên nén có thể theo cơ chế khuếch tán, trương nở và ăn mòn phụ thuộc vào hàm lượng dược chất Tỷ lệ giải phóng tăng khi tăng hàm lượng dược chất Ngoài ra, sự giải phóng DTZ từ hệ cốt này còn phụ thuộc vào sự trương nở khác nhau của các polyme và điều kiện thủy động lực học So sánh đồ thị hòa tan của viên thử và viên đối chiếu cho thấy viên _ nén được bào chế với các tá được này có thể giải phóng dược chất tương đương trên | %
70% so với viên đối chiếu | "Tike giá kết luân bệ cốt 3 polyme này lã thích hợp để kiểm soát việt phồng
những dược chất có độ tan cao, đồng thời cũng chỉ ra một số thuận lợi khi sử dụng các tá được này là đễ sản xuất, công thức đơn giản phù hợp với công nghệ sản xuất trung bình và đảm bảo động học giải phóng
+) S.Confi và cộng sự [16], [L7] đã sử dụng NaCMC và HPMC để kiểm soát giải phóng được chất tan nhiều trong nước từ hệ cốt của viên
Tác giả xây dựng 3 công thức với hàm lượng [YFZ là như nhau, CT1 sử dụng
tá dược HPMC, CT2 sử dụng NaCMC, CT3 sử dụng cả 2 polyme với tỷ lệ 1:1 Viên được dập thẳng với máy dập viên tâm sai, khối lượng 329 mg, cối chày đường kính 9.8 mm, lực nén 2500 kg
Thử nghiệm hòa tan được tiến hành trong các môi trường acid HCI pH 1, đệm acetat pH 4,5 và đệm acetat pH 6,8 sử dụng thiết bị cánh khuấy tốc độ 100 vòng/phút, đo quang ở bước sóng 246 nm Đồng thời, tác giả cũng nghiên cứu cấu
trúc polyme trương nở trong các môi trường trên
Kết quả thử hòa tan cho thấy: cơ chế giải phóng dược chất từ các hệ cốt
(khuếch tán hay ăn mòn/ hòa tan) phụ thuộc pH môi trường và cấu trúc của lớp gel
tạo thành bởi sự trương nở của các polyme Sự kết hợp NaCMC và HPMC trong hệ ° cốt 2 polyme khác phục được hiện tượng giải phóng dược chất nhanh ngay từ đầu, đồng thời kiểm soát được tỷ lệ giải phóng dược chất hằng định và tốc độ giải phóng
châm
Trang 18
———<—
+) Ossi Korhofdnen va cong su [14] đã đánh giá kha nang kiểm soát giải phóng thuốc in vivo trên người tình nguyện
Tác giả xây dựng 3 công thức viên nén sử dụng tỉnh bột acetat làm tá được kiểm soát giải phóng Hàm lượng DTZ chiếm 50% trong công thức giải phóng nhanh(CT 1), 35% trong công thức giải phóng trung bình(CT 2) và 15 % trong công thức giải phóng chậm(CT3) Viên đối chiếu được sử dụng là Dilzem depottabl 90
mg (Orion pharma)
Thử nghiệm in vitrro được tiến hành theo USP 26, thiết bị cánh khuấy 100 vòng/phút, trong môi trường đệm acetat pH 4,2 6 37°C Và thử nghiệm in vivo tiến hành trên § người tình nguyện có độ tuổi, cân nặng, chiều cao và chỉ số BMI xấp xỉ nhau Nồng độ thuốc trong huyết tương được định lượng trực tiếp bằng HPLC Mối tuong quan in vitro va ín vivo cũng được phân tích dựa trên diện tích dưới đường cong (AUC,„) và đồ thị giải phóng in vitro Sai số dự đoán của giá trị C TB và AUC; ;; thu được nằm trong giới hạn cho phép
Kết quả nghiên cứu cho thấy viên nén bào chế theo CT 2 và viên đối chiếu có sự tương đương nhau về đồ thị giải phóng ¡in vitro cũng như nồng độ DTZ trong
huyết tương
+) Narong Sarisuta và Kaseam Punpreuk [13] đã bào chế viên nén DTZ
giải phóng kéo dài bàng cách dập viên từ pellet DTZ đã được bao màng
ethylcellulose
Pellet được bao bởi màng bao ethylcellulose (EC), sử dụng propylen glycol
| hoặc diethyl phtalat làm chất hóa dẻo Sau khi được bào chế, pellet được trộn cùng
với các tá duoc (cellulose vi tinh thé, tinh bét natri gluconat, acid stearic) réi dap
thành viên Thử nghiệm hòa tan được tiến hành với ca pellet trước và sau khi dập viên
Kết quả thu được chỉ ra rằng: Sự giải phóng dược chất từ hệ màng bao EC
không phụ thuộc pH Đồng thời khi tăng tỷ lệ màng bao thì tỷ lệ giải phóng dược : chất giảm và quá trình giải phóng tuân theo cơ chế khuếch tán Bên cạnh đó, kết quả cũng cho thấy sau khi dập viên, tỷ lệ giải phóng dược chất từ pellet tăng đáng kể Sự l thay đổi giải phóng không phải do khuyết tật hoặc hỏng màng bao, mà là do có sự biến đổi đáng kể một số đặc tính vật lý của màng bao khi bị nén Ảnh chụp qua kính hiển vi điện tử đã xác nhận giả thuyết này
Trang 19
—————————
+) Nhằm đánh giá ảnh hưởng của thiết bị hòa tan và tốc độ khuấy đến sự giải
phóng dược chất từ viên nén, Paulo Costa va J M Sousa Lobo [15] tién hanh thử
nghiệm hòa tan với viên nén diltiazem hydroclorid TDKD
Động học giải phóng DTZ ¡in vitro được đánh giá bởi thiết bị cánh khuấy (USP 2) với tốc độ 50, 100, 150 vòng/phút và thiết bị kiểu dòng chảy(USP 4) với tốc độ dòng 10Omil/phút Môi trường hòa tan được sử dụng là nước cất ở nhiệt độ 37 + 0,5°C Kết quả nghiên cứu cho thấy:
+ Với cùng một thiết bị hòa tan nhưng tốc độ khuấy khác nhau có thể dẫn
đến sự sai khác trong kết quả thử hòa tan thu được (thiết bị USP 2 với tốc độ 50 và
150 vòng/phút)
+ Có thể sử dụng các thiết bị hòa tan khác nhau nhưng với tốc độ khuấy thích hợp thì kết quả thu được vẫn tương tự nhau (thiết bị USP 4 và thiết bị USP 2 với tốc độ 150 vòng/phút)
Từ đó có thể rút ra kết luận rằng thiết bị hòa tan và tốc độ khuấy có ảnh
hưởng đến tỷ lệ giải phóng dược chất Việc lựa chọn thiết bị và tốc độ khuấy có ý nghĩa rất lớn để đánh giá chính xác sự giải phóng dược chất từ chế phẩm
Trang 20
PHẦN 2 - NGUYÊN LIỆU, PHƯƠNG TIỆN VÀ
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1 NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG TIEN NGHIÊN CỨU 2.1.1 Nguyên liệu
Bảng 2 Nguyên liệu và hóa chất nghiên cứu
Nguyên liệu Nguồn gốc Tiêu chuẩn Diltiazem hydroclorid Ấn độ BP
Gôm Xanthan Mỹ Nhà sản xuất
Pharmacoat 615 (HPMC) Nhat Nhà sản xuất Chitosan Viện KH Việt Nam TCCS
Lactose Anh BP 2005
Amidon Phap EP
Comprecel Thai Lan USP 24 Ethanol tuyét d6i Viét Nam DDVN III Ethanol 90% Viét Nam TCCS Magnesi stearat Trung Quốc Nhà sản xuất Talc Trung Quốc Nhà sản xuất
2.1.2 Phương tiện nghiên cứu
+ Máy dập viên tâm sai KORSCH (Đức)
+ Máy đo lực gây vỡ viên ERWEKA TBH 200 (Đức)
+ Hệ thống thử hòa tan tự động VANKEL- VARIAN (Mỹ- Austalia) + Máy thử độ mài mòn, độ bở PHARMA- TEST (Đức)
+ Máy đo thể tích biểu kiến của hạt và bột ERWEKA SVM (Đức)
+ Máy đo tốc độ chảy của hạt và bột ERWEKA GWE (Dic)
+ Máy đo quang phổ UV- VIS HITACHI (Nhật)
+ Cân xác định độ ẩm của hạt và bột SATORIUS MA30 (Đức) + Cân phân tích PRECISA XB220 CA, cân kỹ thuật, tủ sấy
Trang 21
2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.2.1 Phương pháp bào chế viên nén
Viên nén TDKD chứa diltazem hydroclorid được bào chế theo phương pháp
xát hạt ướt:
Cân lượng dược chất, tá dược trong công thức (trừ tá được trơn) trộn đều theo
nguyên tắc đồng lượng Tạo hạt bằng ethanol 70% Xát hạt qua rây Imm Say se 15
phút Sửa hạt qua rây 0,8mm, sấy hạt ở nhiệt độ 50- 55°C đến độ ẩm 2- 3% Trộn tá dược trơn Dập viên khối lượng 400 mg, đường kính 10 mm với LGVV §- 10 kP
2.2.2 Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng
s* Nguyên liệu
* Đo tốc độ trơn chảy : Sử dụng máy đo tốc độ chảy của hạt và bột ERWEKA GWE với đường kính lỗ phéu 12mm
Tốc độ chảy được tính theo công thức:
v=tgo
v: tốc độ chảy (g/giây)
ọ : góc giữa đường thẳng biểu diễn sự phụ thuộc của khối lượng bột hay hạt
chảy theo thời gian và trục hoành (độ)
* Xác định tỷ trọng biểu kiến: Sử dụng máy đo thể tích biểu kiến của hạt và bột ERWEKA SVM
Tỷ trọng của hạt và bột được tính theo công thức:
p=”
V
Trong đó: m là khối lượng của hạt hay bột (g)
V là thể tích khối hạt/bột sau khi gõ (cm) D là ty trong biéu kién (g/ cm’)
*%* Viên nén
* Xác định LGVV: Tiến hành trên máy đo lực gây vỡ viên ERWEKA TBH 200 Thử với 10 viên, lấy giá trị trung bình
* Xác định độ mài mòn, độ bở : Sử dụng máy thử độ mài mòn, độ bở PHARMA- TEST
Trang 22
Lấy số viên nén tương đương khoảng 6,5g (16- 17 viên), rây sạch bụi bám trên viên Cân khối lượng chính xác (m,), cho vào trống quay tương ứng, quay 100 vòng với tốc độ quay 25 vòng/phút Lấy viên ra, rây sạch bụi và cân lại (m;)
Kết quả được tính như sau:
X(%)= “L—2
m, x 100
X : độ mài mòn/ độ bở (%)
m; : khối lượng viên trước khi bị mài mòn (g) m; : khối lượng viên sau khi bị mài mòn (g) [23]
s%% Đánh giá độ đông đều khối lượng: Theo phụ lục 1.15- DDVN III
Cân chính xác 20 viên bất kỳ và xác định khối lượng trung bình viên Cân riêng khối lượng từng viên và so sánh với khối lượng trung bình, tính độ lệch theo tỷ lệ phần trăm của khối lượng trung bình Từ đó tính ra khoảng giới hạn của giá trị
trung bình [7]
s* Định lượng DTZ trong viên nén
* Mẫu thử : Cân khối lượng chính xác của 20 viên, tính khối lượng trung bình và nghiên thành bột mịn Cân chính xác lượng bột viên tương ứng với 120mg DTZ cho vào bát sứ Thêm khoảng 20ml ethanol 90% vào bát, dùng chày nghiền ướt bột viên Để lắng hỗn dịch, gạn lớp dịch trong vào bình định mức 100ml Tiếp tục thêm ethanol 90% va lam tuong tự 2 lần nữa, đồng thời kéo cả phần tủa không tan vào
bình định mức Thêm ethanol 90% cho đủ thể tích Lắc kỹ và lọc nhanh Bỏ 20ml dịch lọc đầu Hút chính xác Iml dịch lọc cho vào bình định mức 100ml, thêm ethanol 90% tới vạch
* Mẫu chuẩn: Cân chính xác 120mg DTZ, cho vào bình định mức 100ml,
thêm ethanol 90% tới vạch Sau đó làm tương tu mau thử từ “Hút chính xác I ml ”
* Mdu trang: ethanol 90%
Đo mật độ quang mẫu chuẩn và mẫu thử DTZ trên tại bước sóng 238 nm
Hàm lượng DTZ trong mẫu thử được tính bằng phương pháp so sánh với mẫu chuẩn có nồng độ đã biết
s% Thứ nghiệm hòa tan: Theo phu luc 8.4- DDVN III
Trang 23Tiến hành bằng hệ thống thử hòa tan tự động VANKEL- VARIAN với các thông số: + Máy 2 + Tốc độ quay: 100 vòng/phút + Môi trường: 900 ml nước cất + Nhiệt độ: 37+ 0,5°C
+ Đo quang ở bước sóng 287 nm
+ Mẫu chuẩn được pha như sau: Cân chính xác khoảng 0,12g DTZ, cho vào
bình định mức 100 ml, thêm nước cất đủ thể tích, lắc đều Hút chính xác 10ml dung dịch vào bình định mức 100 ml, thêm nước cất đến vạch [Š] [7]
2.2.3 Phương pháp thiết kế thí nghiệm
* Sử dụng thiết kế mặt hợp tử tại tâm với sự trợ giúp của phần mềm MODDE ĐO,
* Lua chon công thức tối ưu của viên nén diltiazem hydroclorid TDKD véi su
trợ giúp của phần mềm INFORM 3.2
* Các thông số được tối ưu hóa là phần trăm DTZ giải phóng từ công thức tối ưu sau ¡ giờ (¡ chạy từ l- 12 giờ) và chỉ số f; biểu hiện cho sự giống nhau giữa hai đồ thị giải phóng DTZ từ viên nén bào chế được so với mong muốn và dự đoán của phần mềm f, duoc tinh theo công thức: 4 3195 f,= soto arm IR, —T, | 109 ‘al
Trong đó: ¡ : số thứ tự điểm lấy mẫu n : số điểm lấy mẫu
R; và T; : % DTZ giải phóng tại thời điểm ¡ của viên theo dự đoán
của phần mềm và của viên bào chế được
f, phải nằm trong khoảng 50- 100, f; càng gần 100, hai đồ thị càng giống
nhau [8]
Trang 24
KT Ốc
2.2.4 Phương pháp đánh giá động học giải phóng dược chất từ viên nén Các mô hình động học giải phóng được áp dụng để đánh giá quá trình giải
phóng dược chất từ viên nén bào chế theo công thức tối ưu là: mô hình động học bậc 0, dong hoc bac 1(Wagner), Higuchi, Weibull, Korsmeyer- Peppas, Hixson- Crowell va Hopfenberg
Dữ liệu hoà tan in vitro được khớp vào các phương trình giải phóng của các
mô hình bằng phương pháp bình phương tối thiểu (sử dụng chương trình viết sắn của phần mềm Mathcad 14.0)
Mô hình phù hợp nhất là mô hình có tiêu chuẩn thông tin Akaike (AIC —
Akaike’s Information Criterion) nhỏ nhất
AIC được tính theo công thức :
AIC =nxIn `w,(, —y,)+2p
i=]
Trong đó : n: số điểm lấy mẫu
p: số tham số của mô hình
y;: % dược chất giải phóng tại điểm lấy mẫu thứ i
Trang 25
PHAN 3 KET QUA THUC NGHIEM VA NHAN XÉT
3.1 KHAO SAT MOI TUONG QUAN GIUA NONG DO VA MAT dO QUANG CUA DUNG DICH DILTIAZEM
3.1.1 Trong nước cat
+ Quét phổ UV- VIS của dung dịch DTZ
Theo USP 29 và một số tài liệu khác, cực đại hấp thụ của DTZ thu dugc tại
bước sóng 237nm hoặc 240 nm Để kiểm tra lại bước sóng hấp thụ cực đại chúng tôi pha dung dịch DTZ trong nước cất có nồng độ 120 pg/ml (néng độ dung dịch chuẩn
trong thử nghiệm giải phóng dược chất) và quét phổ hấp thụ dung dịch trong khoảng
bước sóng 200- 400 nm Kết quả thể hiện ở hình 1 r w a 1.0- 08- ES ` \ \ \ : 0.6- \ 2 \ | F ` 0.4- \ 0.2- ia ¬ 1m 0.0 T T 1 | 200 250 300 350 400 Wavelength (nm) a = a
Graph 1- samplet X:,Y:
Hình 1 Phổ hấp thụ của dung dịch DTZ trong nước cất
Cực đại hấp thụ thu được là ở bước sóng 237 nm Tuy nhiên do nồng độ dung dịch chuẩn và dung dich thử cao nên chúng tôi chọn bước sóng vai À = 287 nm để tiến hành đo quang trong thử nghiệm hòa tan
+ Khảo sát mối tương quan giữa nông độ và mật độ quang của dung dich DTZ trong nước cất tại bước sóng 287 nm
Trang 26
Để xác định khoảng nồng độ tại đó có sự tuyến tính giữa nồng và độ mật độ quang của dung dịch, chúng tôi pha dãy dung dịch có nồng độ: 60, 90, 120, 150,
180, 210 ug/ml và tiến hành đo quang
Kết quả tương quan được thể hiện ở bảng 3 và hình 2
Bảng 3 Mật độ quang dung dịch DTZ trong nước cất Nôngđộ (ug/m) | 60 90 120 150 180 210 Mậtđộqung | 0,196 | 0,294 | 0,395 | 0,492 | 0,584 | 0,685 0.8 0.7 +1 0.6 - 0.5 - 0.4 - Mat do quang 0.3 +1 y =0.0032x +0.0023 | ng im 4 R? =0.9998 O.1 4 oO + * s x = - oO so LOO 150 200 250 | Nồng độ (mecg/ml)
Hình 2 Đô thị biểu diễn sự phụ thuộc giữa nông độ và mật độ quang dung dịch DTZ trong nước cất ở bước sóng 287 nm
* Nhận xét: Gia tri R? = 0.9998 (~ 1) cho thấy tại bước sóng 287 nm, mật độ quang
của dung dịch phụ thuộc tuyến tính với khoảng nồng độ dung dịch từ 60 đến 210 ug/ml Như vậy có thể sử dụng bước sóng này để tiến hành đo quang trong các thử nghiệm tiếp theo
3.1.2 Trong ethanol 90°
Phương pháp định lượng viên nén DTZ TDKD được tiến hành bằng đo quang trong môi trường ethanol 90° Do đó, trước khi tiến hành định lượng chúng tôi quét
phổ và xây dựng đường chuẩn của dung dịch DTZ trong môi trường ethanol 90%
Kết quả quét phổ dung dịch DTZ nồng độ 12 tg/ml trong môi trường ethanol 90% cho cực đại hấp thụ ở bước sóng 238 nm Tiến hành pha dãy dung dịch có nồng
Trang 27độ: 4, 6, 8, 10, 12, 14 ug/ml trong môi trường ethanol 90% và đo quang ở bước sóng 238 nm cho kết quả ở bảng 4 và hình 3 Bảng 4 Mát độ quang dung dịch DTZ trong ethanol 90% Nồngđộ (ug/m) 4 6 8 10 12 14 Mat dé quang 0,276 0,385 0,483 0,582 0,675 0,764 09 m——-—- —— ————————— š 0.3 - y =0.0487x +0.0892 02 R? =0.9989 0 2 + 6 8 10 12 14 16 Nồng độ (mcg/ml)
Hình 3 Đô thị biểu diễn sự phụ thuộc giữa nông độ và mật độ quang dung dịch DTZ trong ethanol 90% ở bước sóng 238 nm
* Nhận xét: Giá trị R? = 0.9998 ( 1) cho thấy tại bước sóng 238 nm, mat độ quang của dung dịch phụ thuộc tuyến tính với khoảng nồng độ dung dịch từ 4 đến 14 ug/ml Như vậy có thể tiến hành định lượng DTZ trong viên nén TDKD sử dụng tá
dược gôm Xanthan bằng phương pháp đo quang ở bước sóng 238 nm
3.2 XAY DUNG CONG THUC CO BAN VIEN NEN DILTIAZEM TDKD
Dạng cốt kiểm soát giải phóng thuốc là một dạng bào chế tương đối đơn giản
và được ứng dụng nhiều ở thuốc TDKD Do đó chúng tôi lựa chọn dạng cốt để bào
chế viên nén DTZ TDKD 12 giờ
3.2.1 Lua chon ta duoc kéo dai giai phéng
Dựa vào một số tài liệu tham khảo, chúng tôi khảo sát 3 tá dược kéo dài phổ
biến trong viên nén là: gôm Xanthan, HPMC và chitosan để xây dựng công thức viên nén khối lượng 400 mg, có thành phần như sau:
Trang 28Bảng 5 Thành phần công thức khảo sát sơ bộ Thành phần CTI CT2 CT3 DTZ 120 mg 120 mg 120 mg Gom Xanthan 100 mg — — HPMC — 100 mg _ Chitosan - - 100 mg Comprecel 70 mg 70 mg 70 mg Lactose 110 mg 110 mg 110 mg MgS - Talc (1:1) 2% 2% 2%
Vai trò của các tá dược trong công thức:
+ Gôm Xanthan, HPMC và chitosan: là tá được kiểm soát giải phóng DTZ bởi su trương nở trong nước tạo thành hàng rao gel làm chậm tốc độ giải phóng dược chất
+ Lactose: là tá dược độn, đồng thời có tác dụng tạo kênh khuếch tán kéo nước từ
môi trường vào trong viên
+ Comprecel: là tá dược độn cellulose vi tỉnh thể, nhằm đảm bảo khối lượng viên, đồng thời cũng giúp viên dễ rã do có khả năng hút nước và trương nở mạnh
+ MgS, talc: tá dược trơn nhằm cải thiện độ trơn chảy của khối hạt, giảm ma sát giữa hạt và chày cối, chống dính chày cối, làm bề mặt viên bóng đẹp [ I |
Viên được bào chế theo phương pháp mô tả ở mục 2.2.1, mỗi mẻ 300 viên
Ethanol 70% là tá dược dùng để tạo hạt
* Nhận xét :
+ Khả năng kết dính tạo hạt của chitosan ở tỷ lệ sử dụng là rất kém, hạt tạo ra
không chắc, tỷ trọng thấp, dập viên không bóng đẹp
+ Với HPMC và gôm Xanthan, tạo hạt tốt, hạt chắc và đều, dập viên dễ và
viên bóng đẹp
Viên sau khí dập được thử hòa tan theo phương pháp đã nêu trong mục 2.2.2 Kết quả thử hòa tan được trình bày ở bảng 6 và hình 4
Trang 29Bảng 6 Phần trăm giải phóng DTZ từ CT1, CT2, CT3 Thời gian (giờ) | I 2 3 4 5 6 7 8 CTl(Xanhan) | 14,6 | 23,1 | 29,6 | 34,3 | 37,5 | 40,3 | 43,0 | 45,6 CT2(HPMC) 36,5 | 554 | 67,9 | 811] 86,7 | 595 | 90,4 | 92,7 CT3(chitosan) | 50,1 | 67,2 | 80,7 | 87,4 | 90,3 | 945 | 95,0 | 98,5 120 100 4 = 80 | = —e— Xanthan © De el k 80 —s— HPMC ` 40 | _—®— Chitosan & 20 - 0 0 4 6 8 10 Thời gian (giờ) Hình 4 Đồ thị giải phóng DTZ từ CT1, CT2, CT3
* Nhận xét: Kết quả thử hòa tan cho thấy khả năng kiểm soát giải phóng của các tá
được được xếp theo thứ tự gôm Xanthan > HPMC > Chitosan HPMC ở giờ thứ 4
còn chitosan ở giờ thứ 3 đã có trên 80% DTZ giải phóng Cịn gơm Xanthan kiểm sốt giải phóng rất tốt
Dựa vào kết quả thử hòa tan chúng tôi lựa chọn gôm Xanthan làm tá dược kéo dài Tuy nhiên ở tỷ lệ 25% gôm Xanthan, sau 8h mới giải phóng được 45,6% được chất Do vậy chúng tôi giảm tỷ lệ gôm và tiếp tục tiến hành khảo sát
3.2.2 Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ gôm Xanthan
Để khảo sát ảnh hưởng ảnh hưởng của tỷ lệ gôm Xanthan, chúng tôi tiếp tục
xây dựng thêm 2 công thức sau:
Trang 30Bảng 7 Công thức có tỷ lệ gôm Xanthan khác nhau DTZ Thành phần 120 mg CTI 120 mg CT4 120 mg CT5 Gém Xanthan 100 mg 90 mg 70 mg Comprecel 70 mg 70 mg 70 mg Lactose 110 mg 120 mg 140 mg MgS - Tale (1:1) 2% 2% 2% Két qua thir hda tan so sdnh giita 3 cong thite CT1, CT4, CTS duoc thé hién 6 bang 8 va hinh 5 Bảng 8 Phần trăm giải phóng DTZ từ CTI, 2 ĐI > CT4, CTS Ơn ¬= 4 _ wi, | 146 | 15,2 uc 32,7 37,1 41,3 45,3 47,9 498 | 232 | 37.2 | 455 | 499 | 529 | 574 | 595 | 62/1 | 80 | 3 | lễ = E | —®—CTI | lâm Ề 30 : ee | +c) | £20, | 10 | 0 | 0 2 4 6 8 10 12 Thời gian (giờ) Hình 5Š Đô thị giải phóng DTZ từ CT1, CT4, CT5
* Nhận xét: Qua số liệu thu được và đồ thị ta thấy với lượng gôm sử dụng là 90 hay100 mg thì sự giải phóng dược chất ở CTI và CT4 không có sự khác biệt đáng
Trang 31
kể Với lượng gôm sử dụng là 70 mg, sự giải phóng dược chất nhanh hơn đáng kể
Tuy nhiên ở tỷ lệ gôm này thì khả năng kiểm soát giải phong DTZ cia gom Xanthan không hàng định Thời gian đâu, dược chất giải phóng nhanh (tại thời điểm 3 giờ đã có 45% dược chất giải phóng), nhưng sau đó sự giải phóng dược chất lại quá chậm
(đến 8 giờ mới chỉ có 62,1% DTZ giải phóng) Nguyên nhân có thể do trong khoảng
thời gian đầu gôm chưa trương nở để tạo hàng rào gel, bên cạnh đó lượng lactose
trong CT nhiều nên tạo kênh khuếch tán làm giải phóng nhanh dược chất ngay từ
đầu Còn giai đoạn sau khi gôm đã trương nở, do độ nhớt của gôm quá lớn nên kìm hãm giải phóng được chất
3.2.3 Khảo sát ảnh hướng của HPMC
Trang 3270 = Š & 3 ‘a “tb 30 | ~e—CT7| % DTZ 20 —a—CT6 | 10 0 2 4 6 8 10 Thời gian (giờ) Hình 6 Đồ thị giải phóng DTZ từ CT6, CT7
* Nhận xéí: Kết quả thử hòa tan cho thấy, ở CT7, sự giải phóng DTZ khá đều đặn và hằng định, còn ở CT6, ban đầu được chất giải phóng nhanh, nhưng sau đó sự giải phóng chậm lại vâ đồ thị giải phóng có xu hướng nằm ngang(không tăng giải phóng) Sở dĩ như vậy là do gôm Xanthan có khả năng tạo hàng rào gel vững chắc dẫn đến kìm hãm giải phóng DTZ Như vậy, việc sử dụng HPMC trong CT7 đã cải
thiện đáng kể khả năng giải phóng dược chất từ hệ cốt 3.2.4 Khảo sát ảnh hưởng của nồng độ ethanol
Với công thức 7, chúng tôi cũng đã tiến hành tạo hạt với ethanol 50% và ethanol 90% Kết quả cho thấy:
+ Với ethanol 90%, khả năng kết dính kém, hạt tạo ra xốp, không chắc, tỷ
trọng thấp Do đó quá trình dập viên không đảm bảo được đồng đều khối lượng và độ cứng của viên
+ Với ethanol 50% thì không thể xát hạt được do khối ẩm quá dính bết
Do vậy, chúng tôi sử dụng ethanol 70% dé tao hat 3.2.5 Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược trơn
Trong hệ cốt, tá được trơn cũng là một tác nhân kiểm soát giải phóng dược chất Do đó, chúng tôi tiến hành khảo sát ảnh hưởng của 3 tỷ lệ tá được trơn (gồm MgS: talc tỷ lệ 1: 1) là 2% (CT7), 4% (CT8), 6% (CT9)
Kết quả thử hoà tan được thể hiện ở bảng 11 và hình 7
Trang 33Bảng 11 Phần trăm giải phóng DTZ từ CT7, CT8, CT9 Thời gian (giờ) 1 2 3 4 5 6 7 8 CT7 19,7 | 30,7 42,6 |52,0 | 59,1 63,6 664 | 698 CT8 TS | 213 36,2 46,5 | 54,3 58,9 61,7 | 64,8 CT9 12.4 | 22,3 30,5 38,7 | 44,5 49,1 55,4 | 57,7 80 — —.———————— — 70 s0 60 os Ễ 50 |—e—CT7| ‘2 40 —a—CT8 = 30 —&—CT9 tỲ 20 | 10 0 | 0 2 4 6 8 10 Thời gian (giờ) Hình 7 Đô thị giải phóng DTZ từ CT7, CT8, CT9
*Nhán xét: Qua bảng số liệu và đồ thị ta thấy, khi tỷ lệ tá dược trơn tăng từ 2% lên 4%, sự giải phóng dược chất không bị ảnh hưởng nhiều Chỉ khi tỷ lệ là 6% thì đồ
thị giải phóng giữa CT9 và CT7 mới có sự khác biệt đáng ké (f, = 46.098 < 50) Mat
khác, ở tỷ lệ tá dược trơn là 2%, viên dập rất tốt, bề mặt bóng đẹp Do đó chúng tôi lựa chọn tỷ lệ tá dược trơn là 2%
2.3.6 Xây dựng công thức cơ bản
Trang 343.3 LỰA CHỌN CÔNG THỨC TỐI ƯU 3.3.1 Thiết kế thí nghiệm s* Lựa chọn các biến độc lập
Sau quá trình khảo sát và lựa chọn công thức cơ bản, chúng tôi tiến hành thiết kế thí nghiệm với các biến đầu vào được lựa chọn ở bảng 12
Bảng 12 Kí hiệu và các mức của biến độc lập Biến đầu vào Kí hiệu Mức dưới (-1) | Mức cơ sở (0) | Mức trên (+1) Gôm Xanthan XI 30 mg 50mg 70 mg HPMC x2 10 mg 15 mg 20 mg Comprecel x3 40 mg 60 mg 80 mg Amidon X4 40 mg 60 mg 80 mg
Lactose được thêm vào để đảm bảo khối lượng viên
% Lựa chọn các biến phụ thuộc
Dựa theo một số tài liêu tham khảo và theo tiêu chuẩn chung cho viên nén
TDKD, chúng tôi lựa chọn các biến phụ thuộc như sau:
Bảng 13 Kí hiệu và các mức của biến phụ thuộc Biến đầu ra Kí hiệu Khoảng biến thiên % giải phóng sau 3h bi 25- 45% % giai phong sau 9h Y9 _ 60-90% % giải phóng sau 12h Y12 > 80%
“ Thiết kế thí nghiệm
Trên cơ sở thiết kế mặt hợp tử tại tâm rút gọn, nhờ phần mềm MODDE 5.0 chúng tôi đã thiết lập được 19 công thức viên nén DTZ TDKD được trình bày ở bảng
14
29
Trang 35Bảng 14 Bảng thiết kế thí nghiệm S| S| 2| | 5| 5| Z| 5| 5| Z| 5| ð| | 5 FS SS SS
Tiến hành dập viên 17 công thức theo bảng thiết kế trên, mỗi mẻ 300 viên và
thử hòa tan theo phương pháp đã được trình bày ở mục 2.2.2
Trang 37
3.3.2 Ảnh hưởng của các biến độc lập đến sự giải phóng dược chất từ viên
nén
* Nhận xét: Giá trị R? luyện của các biến phụ thuộc đều tiến gần đến 100 chứng tỏ mối quan hệ giữa biến độc lập và biến phụ thuộc được mô tả chính xác bằng mạng
thần kinh nhân tạo Từ kết quả xử lý số liệu, chúng tôi thu được một số mặt đáp thể Để đánh giá ảnh hưởng của các biến độc lập tới các biến phụ thuộc chúng tôi đã sử dụng phần mềm INFORM 3.2 để xử lý số liệu thu được ở trên Các thông số
của quá trình xử lý được thể hiện ở bảng 16
Trang 38Gom Xanthan” 9 155 0.135 0.04
0.045 HPMC
0.175 0.05
Hình 8 Ảnh hưởng của gôm Xanthan và HPMC đến sự giải phóng DTZ sau 3
giờ (Comprecel 15%, Amidon 15%)
*Ảnh hưởng của gôm Xanthan
Ảnh hưởng của gôm Xanthan thể hiện rất rõ qua cả 3 mặt đáp thu được(hình
8, hình 9, hình 10) Khi tỷ lệ gôm tăng từ 0.075 (30 mg) đến 0.135 (54 mg), tốc độ
giải phóng dược chất giảm đáng kể Còn khi lượng gôm tăng từ 0.135 (54 mg) đến 0.175 (70 mg), thì lượng gôm không ảnh hưởng nhiều đến sự giải phóng dược chất
Sở đĩ như vậy là do gôm Xanthan là tá được chính kiểm soát giải phóng được chất
Khi lượng gôm tăng, lớp gel tạo thành do sự trương nở polymne sẽ day hơn, dẫn đến khả năng khuếch tán dược chất ra môi trường sẽ bị giảm đi Khi tỷ lệ gôm đạt đến một mức nào đó (0.135), lớp gel hình thành đã rất vững chắc, do vậy việc tăng tỷ lệ gôm sẽ không làm giảm giải phóng được chất
* Ảnh hưởng của HPMC
HPMC cũng là một tá được được sử dụng để kéo dài giải phóng dược chất
Tuy nhiên khả năng kiểm soát của tá dược này kém hơn gôm Xanthan Điều đó
Trang 39eS ee Nhưng khi lượng gôm sử dụng ít, sự tăng tỷ lệ HPMC cũng dẫn tới giảm giải phóng được chất Hình 9 Ảnh hưởng của gôm Xanthan va Amidon đến sự giải phóng DTZ sau 3 gid (HPMC 3%, Comprecel 15%)
*Ảnh hưởng của Amidon
Với lượng gôm trong công thức nhỏ hơn 0.135 (54 mg), khi lượng Amidon tăng từ 0.1 (40 mg) đến 0.2 (80 mg), sẽ kéo theo sự giảm giải phóng dược chất tại
thời điểm 3 giờ Sở dĩ như vậy là do trong công thức, tỷ lệ các thành phần HPMC,
Comprecel được giữ cố định Lượng Amidon tăng sẽ làm giảm tỷ lệ lactose trong công thức, do vậy khả năng tạo kênh khuếch tán sẽ kém hơn Khi tỷ lệ gôm cao từ
0.135 (54 mg)- 0.175 (70 mg), lượng Amidon không có ảnh hưởng đáng kể đến khả
năng giải phóng dược chất, bởi với lượng gôm này, hàng rào gel tạo ra là rất bền
Trang 40
01 012 9 14 0.16 018 Comprecel 0.175 02
Hình 10 Ảnh hưởng của gôm Xanthan và Comprecel đến sự giải phóng DTZ
sau 9 gid (HPMC 3%, Amidon 15%) *Ảnh hưởng của Comprecel
Mặt đáp thu được cho thấy Comprecel không có ảnh hưởng đáng kể đến sự giải phóng DTZ từ hệ cốt gôm Xanthan tại thời điểm 9 giờ Nguyên nhân là do tại
thời điểm này gôm đã trương nở hoàn toàn và tạo thành hàng rào gel vững chắc, do
vậy khả năng rã của Comprecel không thể phá vỡ cấu trúc hàng rào gel này 3.3.3 Lựa chọn công thức tối ưu
Qua kết quả xử lý của phần mềm INFORM 3.2, chúng tôi thu được công thức
tối ưu như sau:
DTZ 120 mg Amidon 68 mg Gom Xanthan 36 mg Comprecel 80mg HPMC 20 mg MgS- talc 2% Lactose 76 mg Ethanol 70° Vừa đủ
Tiến hành dập viên với công thức tối ưu, mẻ 300 viên và thử hòa tan cho kết
quả ở bảng 16 và hình 12