Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem tác dụng kéo dài sử dụng tá dược gôm xanthan

Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem tác dụng kéo dài sử dụng tá dược gôm xanthan Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem tác dụng kéo dài sử dụng tá dược gôm xanthan Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem tác dụng kéo dài sử dụng tá dược gôm xanthan Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem tác dụng kéo dài sử dụng tá dược gôm xanthan Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem tác dụng kéo dài sử dụng tá dược gôm xanthan Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem tác dụng kéo dài sử dụng tá dược gôm xanthan Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem tác dụng kéo dài sử dụng tá dược gôm xanthan Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem tác dụng kéo dài sử dụng tá dược gôm xanthan Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem tác dụng kéo dài sử dụng tá dược gôm xanthan Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem tác dụng kéo dài sử dụng tá dược gôm xanthan Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem tác dụng kéo dài sử dụng tá dược gôm xanthan Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem tác dụng kéo dài sử dụng tá dược gôm xanthan Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem tác dụng kéo dài sử dụng tá dược gôm xanthan Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem tác dụng kéo dài sử dụng tá dược gôm xanthan Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem tác dụng kéo dài sử dụng tá dược gôm xanthan Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem tác dụng kéo dài sử dụng tá dược gôm xanthan Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem tác dụng kéo dài sử dụng tá dược gôm xanthan Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem tác dụng kéo dài sử dụng tá dược gôm xanthan Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem tác dụng kéo dài sử dụng tá dược gôm xanthan Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem tác dụng kéo dài sử dụng tá dược gôm xanthan Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem tác dụng kéo dài sử dụng tá dược gôm xanthan Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem tác dụng kéo dài sử dụng tá dược gôm xanthan Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem tác dụng kéo dài sử dụng tá dược gôm xanthan Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem tác dụng kéo dài sử dụng tá dược gôm xanthan Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem tác dụng kéo dài sử dụng tá dược gôm xanthan Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem tác dụng kéo dài sử dụng tá dược gôm xanthan Nghiên cứu bào chế viên nén diltiazem tác dụng kéo dài sử dụng tá dược gôm xanthan

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC ĐƯỢC HÀ NỘI

NGUYÊN THỊ HOÀI THƯƠNG

NGHIEN CUU BAO CHE VIÊN NÉN DILTIAZEM TAC DUNG KEO DAI SU DUNG TA DUOC

GOM XANTHAN

(KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP DƯỢC SỸ ĐẠI HỌC 2003-2008)

Người lưướng dẫn: GS.TS Võ Xuân Minh

'ThS Nguyễn Thị Hường

ơi thực hiện: Bộ môn Bào chế

Trường Đại học Dược Hà Nội

Thời gian thực hiện: Thang 11/2007- 5/2008

( xL@Ÿ

HA NỘI, THẮNG §~ 2008 \ Ria a

là —==.'” Ä

Là những người thầy đã trực tiếp hướng dân và hết lòng chỉ bảo, giúp

đỡ tôi trong suốt quá trình thực hiện khóa luận này

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới thây TS Nguyên Trần Linh, các thầy

cô trong bộ môn bào chế, các anh chị kỹ thuật viên đã giúp đố, tạo điều kiện cho tôi trong thời gian làm thực nghiệm tại bộ môn

Đồng thời tôi cũng xin được bày tỏ lòng biết ơn tới toàn thể cán bộ,

giảng viên trường Đại học Dược Hà Nội đã dạy bảo tôi trong suốt quá trình

1.1 Sơ lược về thiết kế thuốc TDKD dùng để uống 2

1.1.1 Một số yêu cầu về dược chất bào chế dạng TDKD 2

1.4 Một số chế phẩm tác dụng kéo dài chứa diltiazem hydroclorid 14

PHẦN 2 - NGUYÊN LIỆU, PHƯƠNG TIỆN VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN

—- ằẨẴằ Sẽ ẽẰằẹớm=.—=—==S.S.———- 15

2.1 Nguyên liệu và phương tiện nghiên cứu 15 2.1.1 Nguyên liệu kồ))tà0K)446;k65540844680462669311544906á00/53930051152 15

2.1.2 Phương tiện nghiên cứu 15

2.2 Phương pháp nghiên cứu << «« ‘ = 16 2.2.1 Phương pháp bào chế viên nén diltiazem hydroCÏOri .«-««s<««<5<«« 16

2.2.2 Phuong pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng —_—— 16

2.2.3 Phương pháp thiết kế thí nghiệm 18

2.2.4 Phương pháp đánh giá động học giải phóng dược chất từ viên nến 19

PHẦN 3 KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ NHẬN XÉT C20

3.1 Khảo sát mối tương quan giữa nồng độ và mật độ quang của dung

dịch DTZ trong nước cất và trong ethanol 90° 20 3.1.1 Trong nước cất 20 3.1.2 Trong ethanol 90° 21 3.2 Xây dựng công thức cơ bản của viên nén diltiazem TDKD 22 3.2.1 Lựa chọn tá được kéo dài giải phóng 23 3.2.2 Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ gôm Xanthan 24 3.2.3 Khảo sát ảnh hưởng của HPMC 26 3.2.4 Khảo sát ảnh hưởng của nồng độ ethanol 27 3.2.5 Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược trơn 28 3.2.6 Xây dưng công thức cơ bản 28 3.3 Lựa chọn công thức tối ưu an 3.3.1 Thiết kế thí nghiệm a 29 3.3.2 Ảnh hưởng của các biến độc lập đến sự giải phóng dược chất từ viên nén 32 3.3.3 Lựa chọn công thức tối ưu NG ~ 3.3.4 Đánh giá động học giải phóng từ viên nén DTZ TDKD bào chế theo công thức tối ưu 37 3.4 Đề xuất phương pháp bào chế và một số chỉ tiêu chất lượng viên nén DTZ tac dung kéo dai ; 37 3.4.1 Công thức và quy trình bào chế 37

3.4.2 Đề xuất một số tiêu chuẩn chất lượng << «s4 se 39

PHẦN 4 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤTT «©«‹ccc+tertstirzerr 40

4.1 Kết luận say SG ; ass inns

42 ĐỀ vu xe \2402⁄2296G56660396464665d659669465596025586g86168/4xCxcosf2 Su 40

CHU GIAI CHU VIET TAT

BP Dược điển Anh

ie Công thức DDH Dược động học

DĐVN Dược điển Việt Nam

DTZ Diltiazem hydroclorid

EP Dược điển Châu Âu

HPLC Sac ký lỏng hiệu năng cao

HPMC Hydro propyl methyl cellulose LGVV Lực gây vỡ viên

MgS Magnesi stearat NaCMC Natri carboxyl methyl cellulose

SKD Sinh kha dung TCCS Tiêu chuẩn cơ sở

TDKD Tác dụng kéo đài

USP Dược điển Mỹ

ĐẶT VẤN ĐỀ

Cùng với sự phát triển của đời sống xã hội, mô hình bệnh tật ở trên thế giới

nói chung và Việt Nam nói riêng đang có sự biến đổi rõ rệt Tỷ lệ những người mắc bệnh tăng huyết áp ngày càng cao và là bệnh phổ biến nhất trong các bệnh về tim

mạch Đây là một căn bệnh mạn tính và thường không rõ nguyên nhân, nó có thể

gây ra những biến chứng rất nguy hiểm như nhồi máu cơ tim, tai biến mạch máu não Vấn đề tuân thủ điều trị và có một chế độ ăn uống, vận động phù hợp là cách

tốt nhất để kiểm soát huyết áp và giảm biến chứng của bệnh

Diltiazem hydroclorid, là một dẫn xuất benzothiazepin, được coi là thuốc điều trị tăng huyết áp an toàn và hiệu quả Thuốc còn có ưu điểm là không có tác dụng không mong muốn ở thận và không gây rối loạn chuyển hóa Tuy nhiên, một nhược điểm lớn nhất của diltiazem là thời gian bán thải ngắn (khoảng 6h), do vậy người bệnh phải sử dụng thuốc 3 đến 4 lần một ngày Điều này sẽ gây phiền phức cho người bệnh trong việc tuân thủ điều trị và có thể dẫn đến quên thuốc, bỏ thuốc

Dạng thuốc tác dụng kéo dài sẽ khắc phục được những hạn chế trên của diltiazem, đồng thời sẽ nâng cao được sinh khả dụng của thuốc, giảm tác dụng không mong muốn gây ra do hiện tượng đỉnh- đáy Do đó, việc bào chế ra các dạng thuốc tác dụng kéo dài chứa diltiazem là một hướng đi rất đúng đắn Dạng viên nén kiểm soát giải phóng bằng hệ cốt là một phương pháp bào chế khá đơn giản và phù hợp với trình độ sản xuất và trang thiết bị trong nước

Vì những lý do trên, chúng tôi tiến hành dé tai: “Nghién cứu bào chế viên nén diltiazem tac dụng kéo dài sử dụng tá dược gôm Xanthan” với các mục tiêu:

1 Xây dựng được công thức bào chế viên nén diltiazem tac dung kéo dai str

dụng tá dược gôm Xanthan

2 Bước đầu đề xuất được tiêu chuẩn chất lượng cho viên nén diltiazem tác

dụng kéo dài

Thuốc TDKD ra đời từ những năm 50 của thế kỷ XX và đã có một quá trình

phát triển khá lâu đời và đạt được nhiều thành tựu đáng kể So với dạng thuốc quy ước, thuốc TDKD có một số ưu điểm như: duy trì nồng độ dược chất trong máu ở

vùng điều trị, giảm tác dụng không mong muốn, giảm số lần dùng thuốc, nâng cao sinh khả dụng của thuốc Tuy nhiên chỉ có một số rất ít được chất chế được dưới dạng TDKD Khi thiết kế dạng thuốc TDKD cần phải xem xét nhiều yếu tố: tính chất của dược chất, liều dùng, dạng bào chế, phạm vi áp dụng lâm sàng Trong đó, giữa các yếu tố đều có mối tương quan ràng buộc lẫn nhau [2]

1.1.1 Một số yêu cầu về dược chất bào chế dạng TDKD

Độ tan

Độ tan của dược chất ảnh hưởng trực tiếp đến quá trình hấp thu dược chất

Mối quan hệ giữa tốc độ hấp thu và độ tan được thể hiện qua phương trình Noyes- Withney:

Sot AC dt

Trong d6: Kp: hang s6 t6éc độ hòa tan

A: tổng điện tích bề mặt tiếp xúc của dược chất với môi trường hòa tan

€.: nông độ bão hòa của dược chất

Như vậy, tốc độ hấp thu tỷ lệ thuận với giới hạn hòa tan được chất Nếu dược chất có độ tan nhỏ sẽ hạn chế tốc độ hấp thu, do đó không cần chế dưới dạng TDKD Ngược lại với dược chất quá dễ tan trong nước thường hấp thu nhanh và dễ gây hiện tượng đỉnh nồng độ trong máu vượt quá giới hạn an toàn tối thiểu

Do vậy, thuốc TDKD thường chứa dược chất tương đối dễ tan trong nước (>

0,1 mg/ml) [2]

s* Hệ số phân bố dầu nước

SẺ ate linea

Dược chất sau khi được đưa vào cơ thể phải khuếch tán qua nhiều loại màng sinh học khác nhau Phần lớn màng sinh học có bản chất là lipoprotein, do đó được chất phải có một hệ số phân bố thích hợp mới thấm được qua màng Các dược chất

có hệ số phân bố D/N khoảng 1000 thích hợp để bào chế dạng TDKD [2]

s* Độ ổn định

Dạng thuốc TDKD có nhiều lợi thế trong việc bảo vệ hoạt chất, hạn chế sự

giảm tác dụng trong đường tiêu hóa Ví dụ: các dược chất ít bền trong dịch vị thường

được chế thành dạng TDKD chỉ giải phóng ở ruột Các dược chất dễ bị phân hủy bởi

hệ enzym thường được đưa vào đạng cốt trao đổi ion

Tuy nhiên với dược chất không bền trong dịch ruột thì dạng TDKD cũng

không mang lại nhiều lợi ích, vì được chất vẫn hấp thu chủ yếu ở ruột [2]

s* Liên kế! protein Nhiều dược chất có khả năng liên kết với protein huyết tương và vận chuyển | tới các cơ quan ngoại mạch Sau khi phân ly khỏi protein, dược chất gây tác dụng điều trị Những dược chất có tỷ lệ liên kết protein cao thì không cần chế dưới dang TDKD [2]

s* Các yếu tố sinh học của dược chất Các thông số dược đọng học của dược chất như hấp thu, phân bố, chuyển hóa

và thải trừ cũng có ảnh hưởng lớn đến SKD của thuốc TDKD

Mục đích của thuốc TDKD là kéo dài sự hấp thu, phân bố thuốc đến tổ chức

và duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị trong một thời gian dài

Do đó dược chất thích hợp để chế tạo thuốc TDKD phải có những đặc tính sau:

* Hấp thu: Với thuốc TDKD thì hằng số tốc độ giải phóng dược chất phải nhỏ hơn nhiều so với hằng số tốc độ hấp thu (K,„ <<< K„) Vì vậy, các dược chất hấp thu chậm không nên chế dưới dạng thuốc TDKD

* Phân bố: Đặc tính phân bố thuốc là một trong những thông số dược động học quan trọng cần xem xét khi thiết kế liều cho dạng thuốc TDKD, cũng như để điều

chỉnh liều khi dùng thuốc

* Chuyển hóa: Những dược chất bị chuyển hóa bởi hệ enzym ở thành ruột hoặc bị chuyển hóa qua gan lần đầu thì không nên chế dưới dạng TDKD vì ở dạng bào chế

này, tỷ lệ thuốc bị chuyển hóa sẽ cao hơn dẫn đến nồng độ thuốc trong máu không ồn định

* Thải trừ: Dược chất có thời gian bán thải từ 4- 6 giờ là thích hợp để chế dưới dạng thuốc TDKD [2]

1.1.2 Hệ cốt tác dụng kéo dài giải phóng dược chất theo cơ chế trương nởi

ăn mòn

Có nhiều cách để kiểm soát giải phóng dược chất từ dạng thuốc TDKD như

sử dụng hệ màng bao khuếch tán, hệ cốt trơ khuếch tán, hệ màng bao hòa tan, hệ cốt trương nở/ ăn mòn, hệ giải phóng dược chất theo cơ chế áp suất thẩm thấu, trao đổi ion Nhưng trong phạm vi đề tài này, chúng tôi chỉ đề cập đến hệ cốt trương nở/ ăn mòn

s* Nguyên tắc cấu tạo của hệ cốt : dược chất được phối hợp với một polyme thân nước hoặc với sáp hay chất béo, đóng vai trò cốt mang thuốc Sau khi uống, cốt

sẽ hòa tan hoặc ăn mòn từ từ trong đường tiêu hóa để kéo dài sự giải phóng dược chất

s* Quá trình giải phóng duoc chất từ hệ cốt như sau:

+ Cốt thấm nước và hòa tan lớp dược chất ở bề mặt cốt

+ Polyme trương nở tạo thành hàng rào gel kiểm soát quá trình giải phóng duoc chat

+ Môi trường hòa tan khuếch tán qua lớp gel thấm vào trong cốt hòa tan dược chất và cốt

+ Dung dịch dược chất khuếch tán qua lớp gel ra môi trường bên ngoài

Như vậy quá trình giải phóng dược chất của hệ không chỉ phụ thuộc vào sự hòa tan của cốt mà còn phụ thuộc rất nhiều vào sự khuếch tán dược chất qua lớp gel

Sự khuếch tán dược chất biểu thị theo phương trình Noyes- Withney:

C,: nồng độ bão hòa của dược chất

C: nồng độ dược chất trong môi trường hòa tan

Ưu điểm của hệ cốt trương nở/ ăn mòn là kỹ thuật bào chế đơn giản, áp dụng được với nhiều loại dược chất Nguyên liệu tạo cốt thường rẻ tiền, không độc và dễ

kiếm Một số nguyên liệu tạo cốt hay dùng là alginat, gôm adragant, gôm Xanthan, CMC, HPMC

Nhược điểm của hệ là khó đạt được sự giải phóng theo động học bậc không

Bên cạnh đó sự phân hủy của cốt phụ thuộc nhiều vào các yếu tố ngoại môi như pH

và hệ enzym trong đường tiêu hóa [2]

1.2 DILTIAZEM HYDROCLORID

1.2.1 Công thức, tên khoa học

+ Công thức cấu tạo [4], [21]

, HCl

HạCO

(2S, 3S) - 5 - [2 - (dimethylamino) ethyl] -2- (4 - methoxypheny]) - 4 oxo - 2, 3, 4, 5

- tetrahydro - 1, 5 - benzothiazepin - 3 — yl acetate hydroclorid [4], [21]

+ Công thức phân tử: C;;H;„N;O,S HCI + Khối lượng phân tử: 450,98

1.2.2 Tính chất

“ Tinh chất lý hóa

+ Dạng bột kết tinh hay tinh thể màu trắng, không mùi

+ Tan rất tốt trong nước, chloroform, acid formic, methanol, tan nhẹ trong cồn tuyệt đốt, không tan trong ether

+ Nóng chảy ở 213°C kèm phân hủy

s% Độ ổn định và bảo quản

s Định lượng nguyên liệu:

+ Dược điển Mỹ 29 quy định định lượng DTZ bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu

nang cao (HPLC).[23]

+ Theo Dược điển Anh 2005, DTZ được định lượng theo phương pháp acid - base trong dung môi acid acetic khan, dung dịch chuẩn HCIO, 0,1M, chỉ thị đo điện

thế.[21]

Định lượng diltiazem hydroclorid trong viên nén:

+ Theo Dược điển Mỹ 29, DTZ trong viên nén được định lượng bằng phương pháp

HPLC với cách tiến hành tương tự như định lượng DTZ nguyên liệu [23]

+ Ngoài ra có thể định lượng DTZ trong viên nén bằng phương pháp đo quang trong

môi trường ethanol 90%

1.2.4 Tác dụng, cơ chế tác dụng

1.2.4.1 Tac dung

“* Trén tim

+ Giảm co bóp cơ tim, giảm dẫn truyền, dẫn đến làm giảm nhịp tim, giảm nhu cầu

sử dụng oxy cơ tim

+ Phân phối lại máu trong cơ tim có lợi cho vùng dưới nội tâm mạc (là vùng dễ thiếu

máu nhất)

s* Trên mạch

+ Lầm giãn mạch vành, tăng cung lượng mạch vành, tăng cung cấp oxy cho cơ tim

Giãn mạch não, tăng cung cấp oxy cho tế bào thần kinh

+ Giãn mạch ngoại vi, chủ yếu là giãn động mạch, làm giảm sức cản ngoại vi, hạ

huyết áp [3], [6], [12]

1.2.4.2 Cơ chế tác dụng Thuốc gắn đặc hiệu vào kênh calci có ở tế bào cơ tim và cơ trơn mạch vành,

ức chế dòng calci đi vào trong tế bào Do giảm nồng độ calci trong những tế bào này thuốc làm giãn mạch vành và mạch ngoại vi, đồng thời làm chậm nhịp tim, giảm co

bóp cơ tim và làm chậm dẫn truyền nút nhĩ thất [3], [6], [12]

1.2.5 Dược động học qua đường uống

+ Hấp thu: Thuốc được hấp thu tốt, sinh khả dụng khoảng 40% sau khi chuyển hóa qua gan lấn đấu Liên kết protein: 70 - 80%

+ Phan bé: DTZ ưa mỡ, thể tích phân bố cao (3 - 8 lí/ kg) + n hóa: Thuốc chuyển hóa chủ yếu ở gan Hai chất chuyển hóa chính

là N- monodesmethyl và desacetyl dilúazem đếu có tác dụng dược lý, khoảng 25-

50% so với tác dụng của DTZ

+ Thải trừ: DTZ thải trừ chủ yếu dưới dạng các sản phẩm chuyển hóa,

khoảng 40% qua thận, 60% qua phân Nửa đời thải trừ trung bình từ 6 - 8 giờ [3],

(6), [12]

1.2.6 Chi dinh

% Diéu tri con dau that nguc

+ Thé 6n dinh: Ding thuéc khi ding nitrat hoac cac thuédc chen f- adrenergic

không hiệu quả

+ Thể Prinzmetal: Là chỉ định tốt nhất do thuốc làm giãn mạch vành

+ Thể đau thất ngực do gắng sức, thể không ổn định: nên phối hợp với nitrat

và các thuốc chẹn B- adrenergic

Điều trị tăng huyết áp

% Điều trị rối loạn nhịp tim [3] [6] [12]

1.2.7 Liều lượng và cách dùng

> Liều thông thường: Uống 60 mg 3 lần một ngày ngay trước khi ăn

> Điều trị đau thất ngực:

+ Uống 60 mẹ, 3 lần một ngày; hoặc khởi đầu bằng liều 30 mg, 4 lần một

ngày, tăng liều khi cắn thiết trong khoảng l- 2 ngày sau

+ Đối với thể đau thắt ngực không ổn định có thể dùng viên giải phóng chậm với liều từ 360 - 4§0 mg một ngày

> Diéu tri tăng huyết áp: Dùng viên nén hoặc viên nang TDKD với liều ban đầu

khoảng 60- 120 mg, 2 lấn một ngày [3] [6]

an

1.2.8 Tác dụng không mong muốn

Khoảng 30% người bệnh dùng thuốc được ghi nhận gặp tác dụng không mong muốn liên quan đến khả năng gây giãn mạch của diltiazem Những biểu hiện hay gặp là nhức đầu, buồn nôn, chóng mặt, và phù cổ chân Khoảng 2% cé ban di ứng Một số tác dụng không mong muốn thường gặp (ADR > 1/100):

+ Phù cổ chân, đau đầu, chóng mặt, ngủ gà

+ Block nhĩ thất độ 1

+ Buồn nôn, táo bón [3] [6]

1.3 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ DẠNG THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI

CHỨA DILTIAZEM HYDROCLORID

+) T Kristmundsdottir va céng su [20] đã nghiên cứu ảnh hưởng của các tá

được đến sự giải phóng DTZ từ hệ cốt chitosan

Viên nén được bào chế với hàm lượng DTZ hàng định 120 mg Các tá được

sử dụng bao gồm: chitosan, lactose, natri lauryl sulfat(NaLS), natri alginat, carbopol

934, acid citric và HPMC với khối lượng thay đổi trong từng công thức Viên được

| bào chế bằng phương pháp dập thẳng

Thử nghiệm hòa tan được tiến hành theo USP 22 với thiết bị giỏ quay, tốc độ khuấy 100 vòng/phút ở 37°C trong môi trường pH 1,2 trong 2 giờ đầu sau đó chuyển

| sang môi trường pH 7,5, đo quang ở bước sóng 240 nm Kết quả nghiên cứu cho

thấy các tá dược được sử dụng trong công thức có thể chia thành 2 nhóm:

Nhóm các tá được làm giảm giải phóng dược chất gồm có chitosan và NaLS

Chitosan khi trương nở trong nước tạo thành hàng rào gel kiểm soát giải phóng dược chất, do đó khi lượng chitosan tăng sẽ làm giảm giải phóng DTZ NaLS trong công thức sẽ tạo phức với chitosan và hình thành lớp gel vững chắc, đồng thời còn tạo phức khó tan với DTZ

Nhóm các tá được làm tăng giải phóng dược chất gồm có natri alginat, acid

citric, HPMC Natri alginat tạo phức với chitosan dẫn đến giảm hình thành lớp gel dẫn đến giảm bề dày khuếch tán Acid citric cũng tương tác với chitosan và tạo

: thành lớp gel rất dễ tan trong nước Sự có mặt của HPMC trong công thức cũng làm

tăng khả năng giải phóng DTZ bởi HPMC thân nước hơn chitosan, do đó lớp gel

hình thành sẽ đễ thấm nước hơn và quá trình khuếch tán dược chất nhanh hơn Do

đó khi tăng tỷ lệ các tá dược này trong công thức sẽ làm tăng giải phóng DTZ Còn

lượng carbomer 934 trong công thức được chứng minh là không ảnh hưởng nhiều đến quá trình giải phóng dược chất

Từ những kết quả nghiên cứu rút ra kết luận: có thể sử dụng chitosan làm tá

được kéo dài cho viên nén Bên cạnh đó, ta có thể lợi dụng sự tương tác giữa

chitosan với các tá dược trong công thức để đạt được sự giải phóng dược chất theo

mong muốn

+) Syed A Altaf va cong su [19] đã nghiên cứu việc sử dụng gôm guar để

kéo dài giải phóng DZZT trong viên nén

Tác giả xây dựng 3 công thức khác nhau chứa 240mg DTZ, trong đó công thức B chỉ sử dụng gôm guar làm tá dược kiểm soát giải phóng, còn ở công thức A

và C, một phần gôm guar được thay thế bởi HPMC và polyethylenoxid _ Thử nghiệm hòa tan được tiến hành với thiết bị cánh khuấy (USP), tốc độ 50,

100, và 200 vòng/phút trong 900 ml nước cất ở 37°C trong môi truéng pH 1,2 trong 2h, sau đó chuyển sang môi trường pH 7,5 Viên đối chiếu được sử dụng là Dilacor XR*

Kết quả thử nghiệm cho thấy nguồn gốc của gôm guar cũng như tốc độ

khuấy, độ ẩm của hạt đập viên và độ cứng của viên không ảnh hưởng đáng kể đến sự

giải phóng DTZ trong điều kiện thí nghiệm Quá trình giải phóng dược chất trong môi trường nước cất và môi trường dịch vị nhân tạo là tương tự nhau Còn trong môi trường pH7,5, sự giải phóng dược chất diễn ra chậm hơn

Thử nghiệm in vivo cho thấy tất cả 4 công thức (3 công thức nghiên cứu và viên Dilacor XRẺ) đều đạt được nồng độ thuốc như nhau trong huyết tương của

những người tình nguyện

Như vậy, cả 3 công thức nghiên cứu đều có khả năng kiểm soát giải phóng dược chất tương tự viên mẫu Dilacor XRẺ Từ đó tác giả đưa ra kết luận rằng viên tạo cốt với gôm guar là một phương pháp đơn giản và hiệu quả để bao ché DTZ

dạng TDKD.

Pe

+) Cũng nghiên cứu về việc sử dụng gôm guar làm tá dược kéo dai giải

phóng, Udaya S Toti va Tejraj M Aminabhavi [24] đã biến đổi gôm guar bằng

cách gắn gôm guar với polyacrylamid với những tỷ lệ khác nhau (1:2, 1:3, 1:5) để thu được polyacrylamid liên hợp gôm guar (pAAm-g-GG) Nhóm chức amid của polyme liên hợp này được biến đổi thành nhóm chức carboxylic Những polyme sau

khi biến đổi được sử dụng làm hệ cốt để kiểm soát giải phóng dược chất DTZ được

phân tán đều trong dung dịch polyme và được đông khô Sản phẩm đông khô được bảo quản một thời gian (12h) trong phòng có độ ẩm cao (khoảng 80%) sau đó sấy và nghiền thành bột Viên được dập bằng máy dập viên thủy lực IR (Riken Seiki, Nhat

Bản)

Thử nghiệm hòa tan tiến hành với thiết bị cánh khuấy 100 vòng/phút (USP) ở 37°C trong môi trường acid HCI 0,IN trong 2h sau đó chuyển sang môi trường đệm phosphat pH 7,4, đo quang tại bước sóng 238 nm Kết quả nghiên cứu cho thấy:

Với hệ cốt pAAm-g-GG, quá trình giải phóng kéo dài được 8h Còn ở hệ cốt pAAm-g-GG thủy phân, thời gian giải phóng tăng khi tăng tỷ lệ polyme gắn vào và

có thể đạt được 12h (với hệ cốt thủy phân pAAm-g-GG ở tỷ lệ 1:5) Viên nén bào chế với hệ cốt thủy phân này chỉ có khoảng 27% tổng lượng DC giải phóng trong

pH dạ dày, còn lại giải phóng hầu hết trong môi trường pH ở ruột Do đó, hệ cốt này

phù hợp với dược chất được hấp thu chủ yếu ở ruột non

+) Một nghiên cứu khác về việc sử dụng gôm guar đã được tiến hành bởi

Salah M Al-Saidan và cộng sự [I8] Tác giả xây dựng công thức viên cơ bản gồm DTZ 90 mg, tinh bot 15 mg, talc 6mg, magnesi stearat 3mg, cellulose vi tinh thé lam

tá dược độn vừa đủ 300 mg Gôm guar được sử dụng gồm 3 loại có độ nhớt khác

nhau ở các tỷ lệ khác nhau 20%, 30%, 40%, 50%

Thử nghiệm hòa tan được tiến hành với 3 công thức: LM2 (chứa 30% gôm guar độ nhớt thấp), MM2 (chứa 40% gôm guar độ nhớt trung bình) và HM2 (chứa 50% gôm guar độ nhớt cao) sử dụng thiết bị cánh khuấy, 100 vòng/phút, ở 37°C trong hai môi trường, pH 1,2 trong 2h và đệm phosphat pH 7,4 trong phần lớn thời

gian còn lại Viên D-SR được sử dụng làm viên đối chiếu

10

Kết quả của thử nghiệm giải phóng ¡in vitro trong môi trường dịch vị và dich ruột nhân tạo cho thấy viên nén DTZ chita 50% (kl/Kl) gôm guar độ nhớt cao (HM2)

có khả năng kiểm soát giải phóng DTZ rất tốt Đánh giá DĐH in vivo của HM2 trên

người tình nguyện chứng tỏ khả năng kéo dài và làm chậm giải phóng DTZ của hệ cốt này Từ đó mở ra triển vọng cho những thử nghiệm lâm sàng tiếp theo

+) Ahmad Bani-Jaber va Mutasim Al-Ghazawi [10] đã bào chế viên nén DTZ tác dụng kéo dài với tá dược là phức hợp polyme của carrageenan(CG) và

chitosan(CS) Dược chất được trộn với CG và/hoặc CS ở nhiều tỷ lệ khác nhau Tỷ lệ CG:CS trong hỗn hợp polyme là 25%, 50%, 75%, và tỷ lệ DTZ:polyme là 1:1 Hỗn hợp được tạo hạt với cồn tuyệt đối Hạt tạo thành được sấy ở 40°C và rây qua rây có mắt lưới 16 mesh, sau đó trộn với 1% magnesi stearat Dập viên có hàm lượng DTZ

là 120mg

Kết quả thử hòa tan cho thấy một vài phức hợp của 2 polyme có ảnh hưởng kéo dài giải phóng DTZ rõ rệt so với từng polyme riêng biệt trong môi trường nước cất và môi trường dịch vị nhưng không có sự khác biệt rõ trong môi trường dịch ruột Ảnh hưởng của môi trường đến sự giải phóng dược chất được giải thích là do

sự lon hóa của chitosan chỉ xảy ra trong môi trường acid ở dạ dày hoặc môi trường acid yếu được tạo ra bởi muối acid của DTZ trong nước, còn trong môi trường ruột

thì không Tuy nhiên, dựa vào đồ thị hòa tan ta cũng thấy ràng, với hệ cốt 100% CS

trong môi trường dịch vị thì cũng không có sự kéo đài giải phóng dược chất

Từ đó, tác giả đã khẳng định ý nghĩa của sự phối hợp CG và CS với những tỷ

lệ khác nhau để tạo hệ cốt kiểm soát giải phóng dược chất

+) Với mục đích xây dựng công thức bào chế thuốc TDKD có quy trình bào

chế don gian, Hyunjo Kim và Reza Fassihi [I I]đã sử dụng hệ cốt gồm 3 polyme

HPMC, pectin và gelatin để kiểm soát giải phóng những dược chất có độ tan cao

Quy trình bào chế gồm hai giai đoạn: giai đoạn tạo hạt chứa DTZ: gelatin tỷ lệ I:1 và giai đoạn dập viên được tiến hành theo phương pháp dập thẳng Viên nén

chứa 5, 10 và 20%(Kl/Kl) được chất Hạt (hôn hợp DTZ: gelatin) được trộn đều với

hỗn hợp pectin:HPMC tỷ lệ I:2 và dập với cối chày l Imm, khối lượng 500mg và độ

cứng 10kP Tá dược trơn sử dụng là magnesi stearat Viên sau khi đập được thử hòa

II

70% so với viên đối chiếu |

"Tike giá kết luân bệ cốt 3 polyme này lã thích hợp để kiểm soát việt phồng

những dược chất có độ tan cao, đồng thời cũng chỉ ra một số thuận lợi khi sử dụng các tá được này là đễ sản xuất, công thức đơn giản phù hợp với công nghệ sản xuất trung bình và đảm bảo động học giải phóng

+) S.Confi và cộng sự [16], [L7] đã sử dụng NaCMC và HPMC để kiểm soát giải phóng được chất tan nhiều trong nước từ hệ cốt của viên

Tác giả xây dựng 3 công thức với hàm lượng [YFZ là như nhau, CT1 sử dụng

tá dược HPMC, CT2 sử dụng NaCMC, CT3 sử dụng cả 2 polyme với tỷ lệ 1:1 Viên được dập thẳng với máy dập viên tâm sai, khối lượng 329 mg, cối chày đường kính 9.8 mm, lực nén 2500 kg

Thử nghiệm hòa tan được tiến hành trong các môi trường acid HCI pH 1, đệm acetat pH 4,5 và đệm acetat pH 6,8 sử dụng thiết bị cánh khuấy tốc độ 100 vòng/phút, đo quang ở bước sóng 246 nm Đồng thời, tác giả cũng nghiên cứu cấu

trúc polyme trương nở trong các môi trường trên

Kết quả thử hòa tan cho thấy: cơ chế giải phóng dược chất từ các hệ cốt

(khuếch tán hay ăn mòn/ hòa tan) phụ thuộc pH môi trường và cấu trúc của lớp gel

tạo thành bởi sự trương nở của các polyme Sự kết hợp NaCMC và HPMC trong hệ

° cốt 2 polyme khác phục được hiện tượng giải phóng dược chất nhanh ngay từ đầu,

đồng thời kiểm soát được tỷ lệ giải phóng dược chất hằng định và tốc độ giải phóng

châm

12

mg (Orion pharma)

Thử nghiệm in vitrro được tiến hành theo USP 26, thiết bị cánh khuấy 100 vòng/phút, trong môi trường đệm acetat pH 4,2 6 37°C Và thử nghiệm in vivo tiến hành trên § người tình nguyện có độ tuổi, cân nặng, chiều cao và chỉ số BMI xấp xỉ nhau Nồng độ thuốc trong huyết tương được định lượng trực tiếp bằng HPLC Mối tuong quan in vitro va ín vivo cũng được phân tích dựa trên diện tích dưới đường cong (AUC,„) và đồ thị giải phóng in vitro Sai số dự đoán của giá trị C TB và AUC; ;; thu được nằm trong giới hạn cho phép

Kết quả nghiên cứu cho thấy viên nén bào chế theo CT 2 và viên đối chiếu có

sự tương đương nhau về đồ thị giải phóng ¡in vitro cũng như nồng độ DTZ trong

huyết tương

+) Narong Sarisuta và Kaseam Punpreuk [13] đã bào chế viên nén DTZ

giải phóng kéo dài bàng cách dập viên từ pellet DTZ đã được bao màng

ethylcellulose

Pellet được bao bởi màng bao ethylcellulose (EC), sử dụng propylen glycol

| hoặc diethyl phtalat làm chất hóa dẻo Sau khi được bào chế, pellet được trộn cùng

với các tá duoc (cellulose vi tinh thé, tinh bét natri gluconat, acid stearic) réi dap

thành viên Thử nghiệm hòa tan được tiến hành với ca pellet trước và sau khi dập viên

Kết quả thu được chỉ ra rằng: Sự giải phóng dược chất từ hệ màng bao EC

không phụ thuộc pH Đồng thời khi tăng tỷ lệ màng bao thì tỷ lệ giải phóng dược : chất giảm và quá trình giải phóng tuân theo cơ chế khuếch tán Bên cạnh đó, kết quả

cũng cho thấy sau khi dập viên, tỷ lệ giải phóng dược chất từ pellet tăng đáng kể Sự

l thay đổi giải phóng không phải do khuyết tật hoặc hỏng màng bao, mà là do có sự

biến đổi đáng kể một số đặc tính vật lý của màng bao khi bị nén Ảnh chụp qua kính hiển vi điện tử đã xác nhận giả thuyết này

13

—————————

+) Nhằm đánh giá ảnh hưởng của thiết bị hòa tan và tốc độ khuấy đến sự giải

phóng dược chất từ viên nén, Paulo Costa va J M Sousa Lobo [15] tién hanh thử

nghiệm hòa tan với viên nén diltiazem hydroclorid TDKD

Động học giải phóng DTZ ¡in vitro được đánh giá bởi thiết bị cánh khuấy (USP 2) với tốc độ 50, 100, 150 vòng/phút và thiết bị kiểu dòng chảy(USP 4) với tốc

độ dòng 10Omil/phút Môi trường hòa tan được sử dụng là nước cất ở nhiệt độ 37 + 0,5°C Kết quả nghiên cứu cho thấy:

+ Với cùng một thiết bị hòa tan nhưng tốc độ khuấy khác nhau có thể dẫn

đến sự sai khác trong kết quả thử hòa tan thu được (thiết bị USP 2 với tốc độ 50 và

150 vòng/phút)

+ Có thể sử dụng các thiết bị hòa tan khác nhau nhưng với tốc độ khuấy thích hợp thì kết quả thu được vẫn tương tự nhau (thiết bị USP 4 và thiết bị USP 2 với tốc

độ 150 vòng/phút)

Từ đó có thể rút ra kết luận rằng thiết bị hòa tan và tốc độ khuấy có ảnh

hưởng đến tỷ lệ giải phóng dược chất Việc lựa chọn thiết bị và tốc độ khuấy có ý nghĩa rất lớn để đánh giá chính xác sự giải phóng dược chất từ chế phẩm

1.4 MOT SO CHE PHAM TAC DUNG KEO DAI CHUA DILTIAZEM

Tildiem Retard 90 mg, 120 mg Sanofi-aventis

` Angitil SR 90 mg, 120 mg, 180mg Trinity-Chiesi Vién nang

Dilcardia SR* 60 mg, 90 mg, 120 mg Generics UK TDKD 12h

PHẦN 2 - NGUYÊN LIỆU, PHƯƠNG TIỆN VÀ

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG TIEN NGHIÊN CỨU

Bảng 2 Nguyên liệu và hóa chất nghiên cứu

Nguyên liệu Nguồn gốc Tiêu chuẩn Diltiazem hydroclorid Ấn độ BP

Gôm Xanthan Mỹ Nhà sản xuất

Pharmacoat 615 (HPMC) Nhat Nhà sản xuất Chitosan Viện KH Việt Nam TCCS

Comprecel Thai Lan USP 24 Ethanol tuyét d6i Viét Nam DDVN III Ethanol 90% Viét Nam TCCS Magnesi stearat Trung Quốc Nhà sản xuất Talc Trung Quốc Nhà sản xuất

2.1.2 Phương tiện nghiên cứu

+ Máy dập viên tâm sai KORSCH (Đức) + Máy đo lực gây vỡ viên ERWEKA TBH 200 (Đức)

+ Hệ thống thử hòa tan tự động VANKEL- VARIAN (Mỹ- Austalia)

+ Máy thử độ mài mòn, độ bở PHARMA- TEST (Đức)

+ Máy đo thể tích biểu kiến của hạt và bột ERWEKA SVM (Đức)

+ Máy đo tốc độ chảy của hạt và bột ERWEKA GWE (Dic)

+ Máy đo quang phổ UV- VIS HITACHI (Nhật)

+ Cân xác định độ ẩm của hạt và bột SATORIUS MA30 (Đức)

+ Cân phân tích PRECISA XB220 CA, cân kỹ thuật, tủ sấy

15

Cân lượng dược chất, tá dược trong công thức (trừ tá được trơn) trộn đều theo

nguyên tắc đồng lượng Tạo hạt bằng ethanol 70% Xát hạt qua rây Imm Say se 15

phút Sửa hạt qua rây 0,8mm, sấy hạt ở nhiệt độ 50- 55°C đến độ ẩm 2- 3% Trộn tá dược trơn Dập viên khối lượng 400 mg, đường kính 10 mm với LGVV §- 10 kP

2.2.2 Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng

ọ : góc giữa đường thẳng biểu diễn sự phụ thuộc của khối lượng bột hay hạt

chảy theo thời gian và trục hoành (độ)

* Xác định tỷ trọng biểu kiến: Sử dụng máy đo thể tích biểu kiến của hạt và bột ERWEKA SVM

Tỷ trọng của hạt và bột được tính theo công thức:

p=”

V

Trong đó: m là khối lượng của hạt hay bột (g)

V là thể tích khối hạt/bột sau khi gõ (cm)

D là ty trong biéu kién (g/ cm’)

*%* Viên nén

* Xác định LGVV: Tiến hành trên máy đo lực gây vỡ viên ERWEKA TBH 200

Thử với 10 viên, lấy giá trị trung bình

* Xác định độ mài mòn, độ bở : Sử dụng máy thử độ mài mòn, độ bở PHARMA- TEST

16

Lấy số viên nén tương đương khoảng 6,5g (16- 17 viên), rây sạch bụi bám trên viên Cân khối lượng chính xác (m,), cho vào trống quay tương ứng, quay 100 vòng với tốc độ quay 25 vòng/phút Lấy viên ra, rây sạch bụi và cân lại (m;)

Kết quả được tính như sau:

X(%)= “L—2

m, x 100

X : độ mài mòn/ độ bở (%)

m; : khối lượng viên trước khi bị mài mòn (g)

m; : khối lượng viên sau khi bị mài mòn (g) [23]

s%% Đánh giá độ đông đều khối lượng: Theo phụ lục 1.15- DDVN III Cân chính xác 20 viên bất kỳ và xác định khối lượng trung bình viên Cân riêng khối lượng từng viên và so sánh với khối lượng trung bình, tính độ lệch theo tỷ

lệ phần trăm của khối lượng trung bình Từ đó tính ra khoảng giới hạn của giá trị

trung bình [7]

s* Định lượng DTZ trong viên nén

* Mẫu thử : Cân khối lượng chính xác của 20 viên, tính khối lượng trung bình

và nghiên thành bột mịn Cân chính xác lượng bột viên tương ứng với 120mg DTZ cho vào bát sứ Thêm khoảng 20ml ethanol 90% vào bát, dùng chày nghiền ướt bột viên Để lắng hỗn dịch, gạn lớp dịch trong vào bình định mức 100ml Tiếp tục thêm ethanol 90% va lam tuong tự 2 lần nữa, đồng thời kéo cả phần tủa không tan vào

bình định mức Thêm ethanol 90% cho đủ thể tích Lắc kỹ và lọc nhanh Bỏ 20ml dịch lọc đầu Hút chính xác Iml dịch lọc cho vào bình định mức 100ml, thêm ethanol 90% tới vạch

* Mẫu chuẩn: Cân chính xác 120mg DTZ, cho vào bình định mức 100ml,

thêm ethanol 90% tới vạch Sau đó làm tương tu mau thử từ “Hút chính xác I ml ”

* Mdu trang: ethanol 90%

Đo mật độ quang mẫu chuẩn và mẫu thử DTZ trên tại bước sóng 238 nm

Hàm lượng DTZ trong mẫu thử được tính bằng phương pháp so sánh với mẫu chuẩn có nồng độ đã biết

s% Thứ nghiệm hòa tan: Theo phu luc 8.4- DDVN III

17

+ Môi trường: 900 ml nước cất

+ Nhiệt độ: 37+ 0,5°C

+ Đo quang ở bước sóng 287 nm

+ Mẫu chuẩn được pha như sau: Cân chính xác khoảng 0,12g DTZ, cho vào

bình định mức 100 ml, thêm nước cất đủ thể tích, lắc đều Hút chính xác 10ml dung dịch vào bình định mức 100 ml, thêm nước cất đến vạch [Š] [7]

2.2.3 Phương pháp thiết kế thí nghiệm

* Sử dụng thiết kế mặt hợp tử tại tâm với sự trợ giúp của phần mềm MODDE

ĐO,

* Lua chon công thức tối ưu của viên nén diltiazem hydroclorid TDKD véi su

trợ giúp của phần mềm INFORM 3.2

* Các thông số được tối ưu hóa là phần trăm DTZ giải phóng từ công thức tối

ưu sau ¡ giờ (¡ chạy từ l- 12 giờ) và chỉ số f; biểu hiện cho sự giống nhau giữa hai đồ thị giải phóng DTZ từ viên nén bào chế được so với mong muốn và dự đoán của phần mềm

f, duoc tinh theo công thức:

f,= soto arm IR, —T, | 109

‘al Trong đó: ¡ : số thứ tự điểm lấy mẫu

n : số điểm lấy mẫu

R; và T; : % DTZ giải phóng tại thời điểm ¡ của viên theo dự đoán

của phần mềm và của viên bào chế được

f, phải nằm trong khoảng 50- 100, f; càng gần 100, hai đồ thị càng giống

nhau [8]

18

2.2.4 Phương pháp đánh giá động học giải phóng dược chất từ viên nén

Các mô hình động học giải phóng được áp dụng để đánh giá quá trình giải

phóng dược chất từ viên nén bào chế theo công thức tối ưu là: mô hình động học bậc

0, dong hoc bac 1(Wagner), Higuchi, Weibull, Korsmeyer- Peppas, Hixson- Crowell

va Hopfenberg

Dữ liệu hoà tan in vitro được khớp vào các phương trình giải phóng của các

mô hình bằng phương pháp bình phương tối thiểu (sử dụng chương trình viết sắn của phần mềm Mathcad 14.0)

Mô hình phù hợp nhất là mô hình có tiêu chuẩn thông tin Akaike (AIC —

Akaike’s Information Criterion) nhỏ nhất

AIC được tính theo công thức :

AIC =nxIn `w,(, —y,)+2p

i=]

Trong đó : n: số điểm lấy mẫu

p: số tham số của mô hình

y;: % dược chất giải phóng tại điểm lấy mẫu thứ i

y¡: % dược chất giải phóng theo mô hình tại điểm lấy mẫu thứ ¡ w;: trong s6 thy chọn (trong khóa luận này w, = 1) [9]