A. GIỚI THIỆU LUẬN ÁN 1. ĐẶT VẤN ĐỀ Giám sát điều trị thuốc (Therapeutic Drug Monitoring – TDM) dựa trên việc đo nồng độ thuốc trong máu để tính liều dùng hoặc hiệu chỉnh chế độ liều dùng cho bệnh nhân nhằm tối ưu hiệu quả điều trị và đảm bảo an toàn của việc dùng thuốc 2, 13. Tại nhiều nước trên thế giới, TDM là một yêu cầu bắt buộc với những thuốc có khoảng điều trị hẹp trong đó có kháng sinh nhóm aminoglycosid. Amikacin (AMK) là một kháng sinh nhóm aminoglycosid (AG) có tác dụng diệt khuẩn mạnh đối các vi khuẩn Gr () hiếu khí, được sử dụng rộng rãi ở trẻ em điều trị các nhiễm khuẩn nặng như nhiễm khuẩn huyết, nhiễm khuẩn bệnh viện … 1. Với đặc tính diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ, AMK cho hiệu quả diệt khuẩn tối ưu khi nồng độ thuốc trong máu cao gấp từ 810 lần nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) trên vi khuẩn 18. AMK phân bố rộng ở dịch ngoại bào. Vì vậy ở trẻ em, đặc biệt là trẻ nhỏ và trẻ sơ sinh, nồng độ thuốc trong máu giảm đi rất nhiều so với ở người lớn tại cùng mức liều dùng 3, 12. Việc tăng mức liều dùng cho đối tượng này là rất cần thiết nhằm đảm bảo hiệu quả điều trị và đồng thời hạn chế sự kháng thuốc của vi khuẩn 6, 9, 11. Tuy nhiên, AMK cũng như các kháng sinh nhóm AG khác có khả năng gây hoại tử ống thận cấp và suy giảm chức năng tiền đình, ốc tai 8 14. Ở trẻ sơ sinh, do chức năng thận còn chưa hoàn thiện nên việc thải trừ thuốc chậm hơn so với ở người lớn làm tăng nguy cơ ngộ độc thuốc 5. Vì vậy, việc TDM các AG thường chú trọng việc xây dựng chế độ liều dùng nhằm đạt nồng độ đỉnh (Cpeak) cho hiệu quả diệt khuẩn tối ưu đồng thời kiểm soát nồng độ đáy (Ctrough) an toàn nhằm giảm khả năng tích lũy khi dùng thuốc kéo dài 5. Cho tới nay TDM là một yêu cầu bắt buộc khi sử dụng kháng sinh nhóm AG ở các nước phát triển. Các nghiên cứu về TDM với kháng sinh nhóm AG phát triển trên hầu khắp các nước. Tuy vậy, ở Việt Nam, nghiên cứu về TDM kháng sinh nhóm AG vẫn là một lĩnh vực mới mẻ. Việc thực hiện TDM trong thực hành điều trị kháng sinh nhóm AG ở trẻ em thì hầu như chưa được áp dụng ở một bệnh viện nào. Tại bệnh viện Nhi TƯ, mỗi năm AMK được sử dụng với số lượng lớn vì đây là bệnh viện tuyến cuối, nơi tập trung chủ yếu là những bệnh nhân có bệnh nặng. Việc giám sát điều trị thuốc là một đòi hỏi cấp thiết.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ KIM CHI NGHIÊN CỨU THỬ NGHIỆM CHẾ ĐỘ GIÁM SÁT ĐIỀU TRỊ AMIKACIN CHO TRẺ EM DƯỚI 1 TUỔI TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI, NĂM 2015 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ KIM CHI NGHIÊN CỨU THỬ NGHIỆM CHẾ ĐỘ GIÁM SÁT ĐIỀU TRỊ AMIKACIN CHO TRẺ EM DƯỚI 1 TUỔI TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ VÀ DƯỢC LÂM SÀNG MÃ SỐ: 62.72.04.05 Người hướng dẫn khoa học: GS.TS. Hoàng Thị Kim Huyền PGS.TS. Khu Thị Khánh Dung HÀ NỘI, NĂM 2015 LỜI CAM ÐOAN Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu do tôi thực hiện. Các số liệu và kết quả trình bày trong luận án là trung thực, chưa được công bố bởi bất kỳ tác giả hoặc ở bất kỳ công trình nào khác. Hà Nội, tháng 4 năm 2015 Tác giả luận án Nguyễn Thị Kim Chi LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành được bản Luận án Tiến sĩ này, nghiên cứu sinh đã được hướng dẫn khoa học bởi GS.TS Hoàng Thị Kim Huyền và PGS.TS Khu Thị Khánh Dung. Với tất cả tấm lòng mình, nghiên cứu sinh xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới các Thầy về định hướng khoa học, sự tận tâm chỉ dẫn trong suốt quá trình nghiên cứu. Xin trân trọng cảm ơn Ban Giám đốc, Hội đồng Khoa học, Hội đồng Đạo đức, Khoa sơ sinh, Khoa Hô hấp, Khoa Miễn dịch – Dị ứng, Khoa Vi sinh, Khoa Sinh hóa và Phòng Kế hoạch tổng hợp - Bệnh viện Nhi Trung Ương đã tạo điều kiện để nghiên cứu sinh được thực hiện nghiên cứu của mình. Nghiên cứu sinh xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học và Bộ môn Dược lâm sàng – Trường Đại học Dược Hà Nội đã hỗ trợ về chuyên môn để nghiên cứu sinh hoàn thành chương trình đào tạo và nghiên cứu khoa học. Nghiên cứu sinh xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu, Bộ môn Dược – Trường Cao đẳng Y tế Hà Nội đã tạo điều kiện để nghiên cứu sinh được đi học. Xin đặc biệt cảm ơn TS. Nguyễn Liên Hương và TS. Phạm Thúy Vân đã có những chỉ dẫn về học thuật giúp nghiên cứu sinh giải quyết những vướng mắc trong quá trình nghiên cứu. Nghiên cứu sinh xin chân thành cảm ơn các nhà khoa học, tác giả của các công trình nghiên cứu được trích dẫn trong luận án, các đồng nghiệp đã chia sẻ công việc, hợp tác và giúp đỡ để nghiên cứu sinh hoàn thành nhiệm vụ được giao. Và cuối cùng là lời cảm ơn nghiên cứu sinh dành cho cha, mẹ, chồng, các con và những người bạn đã động viên, chia sẻ giúp nghiên cứu sinh duy trì nghị lực để đi hết chặng đường nghiên cứu. Hà Nội, tháng 4 năm 2015 Tác giả Nguyễn Thị Kim Chi MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC TÊN VI KHUẨN VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ 1 Chương 1. TỔNG QUAN 3 1.1. DƯỢC ĐỘNG HỌC/DƯỢC LỰC HỌC CỦA KHÁNG SINH NHÓM AMINOGLYCOSID 3 1.1.1. Dược động học của kháng sinh nhóm aminoglycosid 3 1.1.2. Dược lực học của kháng sinh nhóm aminoglycosid 4 1.1.3. Mối liên hệ dược động học/dược lực học (PK/PD) và ứng dụng 13 1.2. GIÁM SÁT ĐIỀU TRỊ (TDM) CÁC AMINOGLYCOSID 15 1.2.1. Giới thiệu chung về TDM 15 1.2.2. Các phương pháp tính liều dùng trong TDM aminoglycosid 17 1.2.3. Các phương pháp định lượng nồng độ thuốc trong TDM aminoglycosid 22 1.2.4. Giám sát an toàn trong TDM aminoglycosid 23 1.3. GIÁM SÁT ĐIỀU TRỊ AMINOGLYCOSID VÀ VIỆC SỬ DỤNG AMIKACIN Ở TRẺ EM 26 1.3.1. Sự thay đổi dược động học của AG ở trẻ em 26 1.3.2. Chế độ liều dùng và hướng dẫn sử dụng AG ở trẻ em 27 1.3.3. Một số hướng dẫn TDM aminoglycosid trên trẻ em 29 1.3.4. Sử dụng amikacin ở trẻ em 29 1.4. CÁC NGHIÊN CỨU DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ TDM AMINOGLYCOSID TRÊN TRẺ EM 33 1.4.1. Các nghiên cứu trên thế giới 33 1.4.2. Các nghiên cứu trong nước 34 Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 36 2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 36 2.1.1. Bệnh nhân 36 2.1.2. Vi khuẩn 36 2.2. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 37 2.2.1. Xây dựng qui trình TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi 37 2.2.2. Thử nghiệm qui trình TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi tại bệnh viện Nhi Trung ương 37 2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 37 2.3.1. Xây dựng qui trình TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi 37 2.3.2. Thử nghiệm TDM AMK trên trẻ em tại bệnh viện Nhi TƯ 44 2.3.3. Sơ đồ thiết kế nghiên cứu 47 2.4. XỬ LÝ KẾT QUẢ 49 Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 51 3.1. XÂY DỰNG QUI TRÌNH TDM AMK TRÊN TRẺ EM DƯỚI 1 TUỔI 51 3.1.1. Xác định các thông số dược động học của amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi 51 3.1.2. Xác định MIC của vi khuẩn Gr (-) gây bệnh thường gặp nhạy cảm với amikacin tại bệnh viện Nhi TƯ 56 3.1.3. Xây dựng qui trình TDM AMK bằng phương pháp mô phỏng Monte Carlo 61 3.2. KẾT QUẢ THỬ NGHIỆM TDM AMK TRÊN TRẺ EM DƯỚI 1 TUỔI TẠI BỆNH VIỆN NHI TƯ 69 3.2.1. Đánh giá hiệu quả điều trị của chế độ liều dùng TDM 69 3.2.2. Đánh giá tính an toàn của chế độ liều dùng TDM 76 Chương 4. BÀN LUẬN 83 4.1. VỀ QUI TRÌNH TDM AMIKACIN TRÊN TRẺ EM DƯỚI 1 TUỔI 83 4.1.1. Về các thông số dược động học của amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi 83 4.1.2. Về MIC amikacin của vi khuẩn Gr (-) gây bệnh thường gặp 86 4.1.3. Về việc xây dựng qui trình TDM amikacin qua phương pháp mô phỏng Monte Carlo 95 4.2. VỀ THỬ NGHIỆM AMIKACIN TRÊN TRẺ EM DƯỚI 1 TUỔI TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG 100 4.2.1. Về tính hiệu quả của thử nghiệm TDM 100 4.2.2. Về tính an toàn của chế độ liều dùng TDM 105 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 109 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt Chú giải AAP Viện Nhi khoa Hoa kỳ (American Academy of Pediatrics) ADR Phản ứng bất lợi của thuốc (Adverse Drug Reaction) AG Aminoglycosid AKIN Mạng lưới nghiên cứu tổn thương thận cấp (Acute Kidney Injury Network) AMK Amikacin AUC 0-24 Diện tích dưới đường cong nồng độ thời gian trong 24 giờ (Area under the curve 0 – 24) BNFC Dược thư Anh cho Trẻ em (Bristish National Formulary for Children) BV Bệnh viện CFR Tỷ lệ đáp ứng tích luỹ (Cumulative fraction of response) Cl Hệ số thanh thải (Clearance) Clcr Độ thanh thải creatinin (Clearance creatinine) CLSI Viện Tiêu chuẩn lâm sàng và Xét nghiệm Hoa Kỳ (The Clinical And Laboratory Standards Institute ) C peak Nồng độ đỉnh Cs Cộng sự CT Can thiệp C trough Nồng độ đáy EID Liều giãn cách (Extended Interval Dose) EUCAST Ủy ban Châu Âu về Thử nghiệm độ nhạy cảm của kháng sinh (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) GFR Tốc độ lọc cầu thận (Glomerular Filtration Rate) Gr (-) Gram âm Gr (+) Gram dương KCT Không can thiệp Chữ viết tắt Chú giải k e Hằng số tốc độ thải trừ KS Kháng sinh MDD Chế độ liều nhiều lần mỗi ngày (Multiple-Daily Dose) MIC Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum Inhibitory Concentration) ODD Chế độ liều một lần một ngày (Once-Daily Dose) PAE Tác dụng sau kháng sinh (Post Antibiotic Effects) PD Dược lực học (Pharmacodynamics) PK Dược động học (Pharmacokinetics) PTA Tỷ lệ đạt đích PK/PD (Pharmacokinetic/Pharmcodynamic target attainment) RIFLE Tiêu chuẩn đánh giá các giai đoạn bệnh thận (Risk, Injury, Failure, Loss, End Stage Kidney Disease) t 1/2 Thời gian bán thải (Half- life) TDM Giám sát thuốc điều trị (Therapeutic Drug Monitoring) TE Trẻ em TLTK Tài liệu tham khảo TƯ Trung ương Vd Thể tích phân bố (Volume of distribution) DANH MỤC TÊN VI KHUẨN VIẾT TẮT Tên viết tắt Tên đầy đủ A. baumannii Acinetobacter baumannii E. coli Escherichia coli K. pneumoniae Klebsiella pneumoniae M. catarrhalis Moraxella catarrhalis M. pneumoniae Mycoplasma pneumoniae P. aeruginosa Pseudomonas aeruginosa S. aureus Staphylococcus aureus S. marcescens Serratia marcescens Strep. pneumoniae Streptococcus pneumoniae Strep. pyogenes Streptococcus pyogenes [...]... trẻ em dƣới 1 tuổi tại bệnh viện Nhi Trung ƣơng” Với các mục tiêu cụ thể nhƣ sau: 1 Xây dựng qui trình TDM amikacin trên trẻ em dƣới 1 tuổi 2 Thử nghiệm qui trình TDM amikacin trên trẻ em dƣới 1 tuổi tại bệnh viện Nhi Trung ƣơng Từ đó đƣa ra các khuyến cáo về việc áp dụng chế độ giám sát điều trị khi sử dụng AMK khi điều trị cho trẻ em ở Việt Nam 2 Chƣơng 1 TỔNG QUAN 1. 1 DƢỢC ĐỘNG HỌC/DƢỢC LỰC HỌC CỦA... bệnh nhân có bệnh nặng [4] 1 Việc giám sát điều trị trong thực hành sử dụng thuốc là một đòi hỏi cấp thiết Vì vậy, với mong muốn bƣớc đầu triển khai và đƣa vào sử dụng một qui trình TDM aminoglycosid trên trẻ em đơn giản và dễ sử dụng nhằm mục đích đảm bảo việc điều trị an toàn và hiệu quả, chúng tôi tiến hành đề tài: Nghiên cứu thử nghiệm chế độ giám sát điều trị amikacin cho trẻ em dƣới 1 tuổi tại. .. Bảng 1. 1 Tiêu chuẩn biện giải độ nhạy cảm của vi khuẩn với các AG 9 Bảng 1. 2 Toán đồ Hull-Sarubbi 18 Bảng 1. 3 Các thông số dược động học của AG theo lứa tuổi 27 Bảng 1. 4 Hướng dẫn TDM aminoglycosid ở trẻ em 29 Bảng 1. 5 Tổng hợp các chế độ liều dùng AMK cho trẻ sơ sinh 31 Bảng 1. 6 Tổng hợp các chế độ liều dùng AMK cho trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi 33 Bảng 1. 7 Một số nghiên cứu. .. khuẩn ở trẻ sơ sinh 65 Hình 3 .11 Tỉ lệ đạt đích PTA trên MIC thực tế ở trẻ 1 tháng – 1 tuổi 66 Hình 3 .12 Nồng độ đỉnh AMK của 2 nhóm bệnh nhân 71 Hình 3 .13 Phân bố nồng độ đỉnh tại các mức liều dùng 72 Hình 3 .14 Kết quả nồng độ đỉnh ở phân lớp trẻ sơ sinh 73 Hình 3 .15 Kết quả nồng độ đỉnh ở phân lớp trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi 74 Hình 3 .16 Kết quả nồng độ đáy AMK trên hai nhóm bệnh. .. Gentamicin Tobramycin AMK Netilmicin Chú thích: *: Nồng độ kháng Nồng độ* CLSI [13 8] EUCAST [16 5] MIC (μg/mL) MIC (μg/mL) S≤ I R≥ S≤ R> 10 μg 4 8 16 2 4 10 μg 4 8 16 2 4 30 μg 16 32 64 8 16 30 μg 16 32 64 30 μg 8 16 32 2 4 10 μg 4 8 16 4 4 10 μg 4 8 16 4 4 30 μg 16 32 64 8 16 30 μg 8 16 32 4 4 10 μg 4 8 16 4 4 10 μg 4 8 16 4 4 30 μg 16 32 64 8 16 30 μg 8 16 32 4 4 sinh trong môi trƣờng: Khoanh giấy khuếch... bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 70 Bảng 3 .12 Mô phỏng tỉ lệ đáp ứng tích lũy CFR trên trẻ sơ sinh 74 Bảng 3 .13 Mô phỏng tỉ lệ đáp ứng tích lũy CFR trên trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi 75 Bảng 3 .14 Nồng độ đáy giữa các phân lớp tuổi bệnh nhân 77 Bảng 3 .15 Nồng độ creatinin máu ở lớp trẻ sơ sinh 80 Bảng 3 .16 Nồng độ creatinin máu ở bệnh nhân từ 1 tháng – 1 tuổi 81 Bảng 3 .17 Đánh giá chức... điều trị của các AG Kết quả nghiên cứu PK/PD tobramicin của Smith trên 23 bệnh nhân viêm phổi (AG đƣợc sử dụng đơn độc với chế độ liều MDD) cho thấy việc điều trị thành công trên lâm sàng liên hệ với tỉ số AUC24/MIC ≥ 11 0 (p . KIM CHI NGHIÊN CỨU THỬ NGHIỆM CHẾ ĐỘ GIÁM SÁT ĐIỀU TRỊ AMIKACIN CHO TRẺ EM DƯỚI 1 TUỔI TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI, NĂM 2 015 BỘ GIÁO. 2.2.2. Thử nghiệm qui trình TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi tại bệnh viện Nhi Trung ương 37 2.3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 37 2.3 .1. Xây dựng qui trình TDM amikacin trên trẻ em dưới 1 tuổi. HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ KIM CHI NGHIÊN CỨU THỬ NGHIỆM CHẾ ĐỘ GIÁM SÁT ĐIỀU TRỊ AMIKACIN CHO TRẺ EM DƯỚI 1 TUỔI TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN