4.2.1.1. Về mức nồng độ đỉnh tại các mức liều dùng
Tại mức liều 15mg/kg, nồng độ đỉnh của quần thể bệnh nhân dƣới 1 tuổi đạt đƣợc là 32,8 ± 6,8 µg/ml. Phân bố nồng độ đỉnh của bệnh nhân tại mức liều này tập trung hầu hết (91,1%) dƣới 40 µg/ml. Trong khi đó, khi tăng mức liều lên 20mg/kg, nồng độ đỉnh của quần thể tăng lên rõ rệt (44,7 ± 8,1 µg/ml). Sự khác biệt về mức nồng độ đỉnh thể hiện ở phân bố lệch phải của nhóm CT-1 với > 70% bệnh nhân đạt Cpeak > 40 µg/ml. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về nồng độ đỉnh AMK tại hai mức liều dùng cho thấy khả năng đạt hiệu quả điều trị rõ rệt khi can thiệp liều dùng trong phƣơng pháp TDM AMK trên quần thể bệnh nhân dƣới 1 tuổi tại bệnh viện Nhi TƢ.
4.2.1.1.1 Với lớp trẻ sơ sinh
Tại mức liều dùng AMK 15mg/kg/ODD, các nghiên cứu trên trẻ sơ sinh đều cho kết quả nồng độ đỉnh < 30µg/ml. Nghiên cứu của Langhendries và cs [80] cho kết quả nồng độ đỉnh là 27,8 ± 5,2 μg/ml. Các trẻ sơ sinh này có tuổi thai trung bình là 33,6 ± 4,1 tuần. Cũng tại mức liều này, nghiên cứu của Sherwin [128] trên trẻ sơ sinh có tuổi thai từ 25 – 41 tuần cho kết quả nồng độ đỉnh với trung vị là 27,7 (17,1–36,8) µg/ml. Trong nghiên cứu về dƣợc động học của AMK tại viện Nhi TƢ năm 2009 [2] trên trẻ sơ sinh có tuổi thai trên 35 tuần, độ tuổi sau sinh dƣới 1 tuần và cân nặng trên 2,5 kg cho kết quả Cpeak = 27,3 ± 7,8 μg/ml. Trong nghiên cứu của chúng tôi, hầu hết (99%) các trẻ sơ sinh trong nghiên cứu của chúng tôi có tuổi thai ≥ 38 tuần và có độ tuổi từ 9
102
– 15 ngày, vì vậy Cpeak đạt đƣợc có phần cao hơn với giá trị trung bình là 31,7 ± 7,0 μg/ml. Tuy vậy, mức Cpeak này vẫn khó có thể đạt đƣợc hiệu quả điều trị trên những vi khuẩn có MIC ≥ 4 μg/ml.
Mức liều dùng 20mg/kg/ODD đã cho kết quả Cpeak tăng rõ rệt trên trẻ sơ sinh trong nghiên cứu của chúng tôi với trung bình là 41,1 ± 6,2 µg/ml (p <0,05). Rõ ràng việc tăng mức liều dùng lên 20mg/kg có thể làm mức Cpeak AMK ở trẻ sơ sinh tăng khoảng 10 µg/ml so với mức liều dùng 15mg/kg/ODD. Điều này dự báo tính khả thi của việc áp dụng TDM amikacin trên trẻ sơ sinh tại mức liều 20mg/kg.
4.2.1.1.2 Với lớp trẻ 1 tháng – 1 tuổi
Tại mức liều 15mg/kg/ODD, kết quả nghiên cứu của Maller và cs [87] trên ngƣời lớn cho thấy Cpeak của AMK là 40,9 mg/L. Gálvez [57] nghiên cứu trên bệnh nhân nhiễm khuẩn bệnh viện và sốc nhiễm khuẩn cho kết quả Cpeak đạt 35,2 ± 9,4 μg/mL. Nghiên cứu của Forsyth và cs [55] trên trẻ từ 6 tháng - 1 tuổi cho kết quả Cpeak trung bình là 37,7 ± 6,9 μg/ml.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, tại mức liều 15mg/kg/ODD, Cpeak AMK ở trẻ 1 tháng - 1 tuổi đạt đƣợc là 34,5 ± 6,2 µg/ml. Việc tăng mức liều AMK lên 20mg/kg đã thể hiện hiệu quả rõ rệt thông qua mức Cpeak tăng mạnh. Kafetzis [70] nghiên cứu trên trẻ từ 3 tháng tới 14 tuổi cho kết quả Cpeak với trung vị là 36,5 (20,8 - 52,7) µg/ml. Nghiên cứu của Trujillo và cs [141] trên trẻ em nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn Gr (-) cho kết quả Cpeak đạt 49 ± 13,5 và 53,6 ± 13,4 µg/ml trong 2 ngày 1 và 4 của đợt điều trị. Báo cáo nghiên cứu của Bertrand [28] trên trẻ em từ 1-5 tuổi cho kết quả Cpeak là 43,7 ± 13,8 µg/ml. Krivoy [76] nghiên cứu trên trẻ em sốt giảm bạch cầu trung tính cho kết quả Cpeak là 42,6 ± 12,6 µg/ml. Nghiên cứu của Blaser và cs [29] trên ngƣời lớn cũng tại mức liều này cho kết quả Cpeak với trung vị là 61 (25-89) μg/ml.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, chế độ liều dùng 20mg/kg ODD ở trẻ 1 tháng - 1 tuổi cho kết quả Cpeak trung bình là 49,5 ± 7,8 µg/ml. Nhƣ vậy, Cpeak trung bình có thể tăng 15 µg/ml khi mức liều đƣợc tăng 5mg/kg. Với mức Cpeak tăng nhƣ vậy, hiệu quả điều trị có thể hy vọng đạt đƣợc trên những vi khuẩn có MIC = 6 µg/ml.
Các kết quả Cpeak của AMK trong máu trên đối tƣợng trẻ sơ sinh và trẻ 1 tháng - 1 tuổi trong nghiên cứu của chúng tôi và các nghiên cứu khác đã chứng tỏ sự thay đổi rõ rệt
103
về dƣợc động học của thuốc. Mức Cpeak ở trẻ 1 tháng - 1 tuổi tăng vƣợt trội hơn ở trẻ sơ sinh khi tăng mức liều dùng. Mức liều AMK 20mg/kg thể hiện kết quả Cpeak tăng 30% so với mức liều dùng thông thƣờng là một gợi ý cho việc tăng liều dùng ban đầu AMK trên những đối tƣợng có những bất thƣờng về dƣợc động học nhƣ trẻ em, đặc biệt là trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ.
4.2.1.2. Về khả năng đạt hiệu quả điều trị thông qua đích PK/PD
Từ kết quả nghiên cứu MIC amikacin của vi khuẩn Gr (-), chúng tôi thấy rằng việc giữ nguyên mức liều dùng 15mg/kg cho trẻ sơ sinh khó đem lại hiệu quả diệt khuẩn với các vi khuẩn thông thƣờng (MIC = 4 µg/ml). Bên cạnh đó, Cpeak không đủ tác dụng diệt khuẩn còn làm cho vi khuẩn phát triển tính kháng với kháng sinh mạnh mẽ hơn. Việc sử dụng các kháng sinh nhóm AG với liều dùng cao ngay từ đầu đối với các nhiễm khuẩn nặng đƣợc chấp nhận rộng rãi vì mức liều dùng này cho nồng độ đỉnh cao hơn hẳn đồng thời nguy cơ gây độc với thận là tƣơng tự, thậm chí thấp hơn so với chế độ liều dùng thông thƣờng [86], [89].
Trong một số nghiên cứu trên ngƣời lớn, mức liều AMK ban đầu thậm chí đƣợc đƣa lên rất cao từ 25 – 30mg/kg nhằm đạt đích nồng độ đỉnh ≥ 64 µg/ml để đạt hiệu quả diệt khuẩn nhanh đối với các vi khuẩn có tính kháng cao nhƣ P. aeruginosa hoặc
A. baumanii [51], [57], [136]. Kết quả nghiên cứu của Gálvez [57] cho thấy tại mức liều AMK 15mg/kg trên ngƣời lớn không có bệnh nhân nào đạt nồng độ đỉnh ≥ 60 µg/ml nhƣng khi tăng mức liều dùng lên 25mg/kg thì tỉ lệ này đạt 39%.
Tuy nhiên, cho đến nay, các nghiên cứu về việc tăng liều dùng AMK ban đầu trên trẻ sơ sinh còn rất thƣa thớt vì những nguy cơ độc với thận của thuốc. Các nghiên cứu về mức liều AMK 20mg/kg trên trẻ nhỏ và trẻ em thƣờng cho kết quả Cpeak không vƣợt quá 50 µg/ml [28], [70], [76], [141].
Trong nghiên cứu của chúng tôi, tại mức liều dùng 20mg/kg ODD hầu hết (94,8%) số bệnh nhân có Cpeak tập trung chủ yếu trong khoảng từ 32 - 64 µg/ml. Kết quả mô phỏng cho thấy CFR tại mức liều dùng 20mg/kg tăng cao hơn hẳn so với ở mức liều 15mg/kg, đạt 68,2% trên trẻ sơ sinh và 87,9% ở trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi. Có thể thấy hiệu quả điều trị tại mức liều TDM rất khả quan trên lớp trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi với CFR đạt hoàn toàn (100%) đối với E. coli và gần hết (97,6%) K. pneumoniae,
104
đạt ~ 80% với S. marcescens và E. cloacae và đạt với phần lớn vi khuẩn A. baumannii (~70%). Tuy nhiên, ở trẻ sơ sinh, ngoại trừ vi khuẩn CFR đạt đƣợc với E. coli (97,8%)
và K. pneumoniae (80,0%) thì hiệu quả điều trị là không chắc chắn trên vi khuẩn E. cloacae (CFR ~ 55%) và thật khó trông đợi đối với S. marcescens và A. baumannii
(32,6 % – 42,4%). Riêng với trực khuẩn mủ xanh, việc tăng mức liều dùng cũng không đem lại hiệu quả diệt khuẩn.
Với khoảng Cpeak dao động trong khoảng xấp xỉ 30 – 60 µg/ml, khả năng đạt hiệu quả trên những vi khuẩn có dải phân bố MIC lệch về phía > 6 µg/ml tại mức liều 20mg/kg cũng vẫn là điều khó có thể đạt đƣợc. Quả thực đích Cpeak > 64 µg/ml hiện nay vẫn là một thách thức lớn trong việc sử dụng AMK ở những đối tƣợng thay đổi mạnh về dƣợc động học và cũng đã thể hiện trong nghiên cứu này của chúng tôi trên đối tƣợng trẻ em, đặc biệt là trẻ sơ sinh.
Để đạt đƣợc Cpeak > 64 µg/ml, một số tác giả đề nghị mức liều dùng AMK ban đầu là 25mg/kg [86], [137]. Thậm chí có tác giả còn đề nghị tăng mức liều này lên tới 30mg/kg [57]. Việc phối hợp kháng sinh trong điều trị các vi khuẩn có MIC amikacin cao nhƣ trực khuẩn mủ xanh hoặc A. baumanii hoặc vi khuẩn đã kháng hoàn toàn với các kháng sinh có thể cải thiện hiệu quả diệt khuẩn đáng kể [45], [46], [157]. Tuy nhiên, việc tăng mức liều dùng > 20mg/kg cho trẻ em vẫn cần phải đƣợc chứng tỏ về hiệu quả và an toàn qua nhiều nghiên cứu nữa. Bên cạnh đó, sự dao động đáng kể về dƣợc động học giữa các cá thể trong quần thể trẻ em gây hạn chế việc tiên liệu những bất thƣờng về PK và mức liều tối ƣu cho bệnh nhân. Việc giám sát chặt chẽ nồng độ thuốc trong máu (đỉnh và đáy) và MIC của vi khuẩn là biện pháp tối ƣu hóa hiệu quả điều trị.
Từ kết quả Cpeak thu đƣợc qua việc can thiệp liều dùng AMK ở mức liều 20mg/kg, chúng tôi thấy rằng với khả năng đạt Cpeak nhƣ vậy và với việc kiểm soát tốt nồng độ đáy (đƣợc bàn ở phần sau), qui trình TDM amikacin với mức liều dùng ban đầu là 20mg/kg ODD có khả năng đem lại hiệu quả trên trẻ em dƣới 1 tuổi đối với phần lớn các vi khuẩn thuộc họ Enterobacteriaceae (K. pneumoniae, E. coli, Enterobacter, Serratia, A. baumanii). Đối với trẻ sơ sinh, mức liều này có thể đạt đƣợc hiệu quả diệt khuẩn trên các vi khuẩn có MIC amikacin ≤ 4 µg/ml và MIC amikacin ≤ 6 µg/ml đối với trẻ 1 tháng – 1 tuổi. Từ đó cho thấy có thể áp dụng mức liều này làm
105
liều dùng ban đầu trong điều trị kinh nghiệm các nhiễm khuẩn do các vi khuẩn Gr (-) nhạy cảm với AMK nêu trên. Việc dùng liều duy trì vẫn phải dựa trên kết quả từ các giám sát an toàn cho bệnh nhân. Đối với những trƣờng hợp nhiễm khuẩn nặng hoặc đã xác định vi khuẩn đa kháng kháng sinh, việc tăng liều dùng ở mức cao hơn cần phải đƣợc cân nhắc kỹ bên cạnh việc phối hợp với các kháng sinh còn nhạy cảm khác.
Kết quả của nghiên cứu này đã cho thấy thực trạng MIC của vi khuẩn Gr (-) tại bệnh viện Nhi TƢ đồng thời chứng tỏ một thực tế là mức liều dùng amikacin cũ (15mg/kg/ODD) không còn phù hợp nữa vì chỉ cho hiệu quả điều trị phần lớn trên các vi khuẩn có MIC ≤ 3µg/ml. Việc tăng mức liều dùng lên 20mg/kg cho thấy hiệu quả điều trị tuy còn khiêm tốn ở lớp trẻ sơ sinh nhƣng đã nới rộng phổ tác dụng trên các vi khuẩn có MIC amikacin ≤ 6 µg/ml và về tổng thể đã thể hiện sự cải thiện rõ rệt ở trẻ dƣới 1 tuổi. Điều này cho thấy mức liều dùng 20mg/kg thực sự có ý nghĩa về mặt lâm sàng.
Hiệu quả điều trị của amikacin trong nghiên cứu của chúng tôi đƣợc đánh giá gián tiếp thông qua chỉ số PK/PD là khuôn khổ giới hạn của đề tài. Trên thực tế, do phổ tác dụng hẹp, amikacin không đƣợc sử dụng đơn độc trong điều trị nhiễm khuẩn mà phải phối hợp với các kháng sinh khác. Việc đánh giá các chỉ số khác liên quan tới hiệu quả điều trị nhƣ thời gian nằm viện, thời gian cắt sốt sau dùng kháng sinh ít có ý nghĩa mô tả hiệu quả điều trị cho riêng amikacin. Cho tới nay, việc đánh giá hiệu quả điều trị của kháng sinh nhóm aminoglycosid thông qua chỉ số PK/PD đƣợc áp dụng rộng rãi trong việc đánh giá độ nhạy cảm của vi khuẩn và trên lâm sàng [66].