4.2.2.1. Về tính an toàn thông qua mức nồng độ đáy
Sự thải trừ các AG phụ thuộc vào chức năng thận của bệnh nhân hơn là phụ thuộc vào liều dùng. Các nghiên cứu cho thấy độc tính trên thận của AMK liên quan đến tăng nồng độ đáy (>10 μg/ml) và thời gian điều trị kéo dài (>7-10 ngày) nhƣng không có liên quan đến nồng độ đỉnh tăng cao[124], [104], [151]. Nghiên cứu lâm sàng phân nhóm ngẫu nhiên của Marik và cs. [90] trên trẻ nhỏ (dƣới 1 tuổi) và ngƣời lớn (từ 1 tuổi trở lên) cho kết quả sự tăng liều dùng (20mg/kg) không biểu thị độc tính trên thận cao hơn so với mức liều dùng thấp hơn (15mg/kg). Kết quả nghiên cứu của Blaser [29] trên ngƣời lớn tại
106
chế độ liều AMK 20mg/kg ODD cho nồng độ đáy trung bình là 1,3 μg/ml (<0,8 – 6,2 μg/ml). Nghiên cứu của Galvez và cs. (2011) [57] về việc tăng liều tấn công AMK lên 25mg/kg và 30mg/kg cho thấy không có biểu hiện độc tính trên thận.
Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy hầu hết (>80%) số bệnh nhân nghiên cứu trong cả hai nhóm đạt mức nồng độ đáy < 2,5 µg/ml. Hầu hết số bệnh nhân cả hai nhóm (86,7 – 93,2%) có nồng độ đáy < 3 µg/ml và không có bệnh nhân nào có nồng độ đáy > 5 µg/ml. Tỉ lệ bệnh nhân có nồng độ đáy ≥ 2,5 µg/ml giữa hai nhóm bệnh nhân tại hai mức liều dùng là không có sự khác biệt (p > 0,05). Điều đó cho thấy việc tăng mức liều dùng lên 20mg/kg vẫn đảm bảo an toàn trên bệnh nhân tƣơng tự nhƣ mức liều dùng cũ (15mg/kg).
Các nghiên cứu về nồng độ đáy của AMK trên trẻ sơ sinh cho kết quả rất khác biệt. Abdel-Hady [14] nghiên cứu chế độ liều dùng AMK 15mg/kg ODD trên trẻ sơ sinh có tuổi thai >36 tuần, kết quả cho thấy không có bệnh nhân nào có nồng độ đáy >10 µg/ml. Nghiên cứu của Siddiqi [130] cũng tại chế độ liều dùng này cho kết quả nồng độ đáy là 9,97 ± 5,6 µg/ml ở trẻ sơ sinh đủ tháng và 14,4 ± 9,28 µg/ml ở trẻ sơ sinh thiếu tháng.
Từ kết quả nghiên cứu, chúng tôi thấy tuy rằng nguy cơ bệnh nhân có nồng độ đáy ≥ 2,5 µg/ml ở bệnh nhân lứa tuổi sơ sinh cao gấp đôi ở bệnh nhân tuổi từ 1 tháng – 1 tuổi nhƣng tỉ lệ bệnh nhân có nồng độ đáy ≥ 2,5 µg/ml ở phân lớp trẻ 1 tháng – 1 tuổi không có mối liên hệ về thống kê với ở lớp trẻ sơ sinh. Bên cạnh đó, chúng tôi cũng thấy rằng tại chế độ liều dùng AMK 15mg/kg ODD các trẻ sơ sinh có nồng độ đáy ≥ 2,5 µg/ml thấp hơn (24,1%) so với tỉ lệ này ở nghiên cứu dƣợc động học trƣớc đó (56,2%) [5]. Điều này có thể đƣợc lý giải bởi các trẻ sơ sinh trong nghiên cứu can thiệp này đã có đạt đƣợc sự trƣởng thành thận hơn (9-15 ngày tuổi) so với những trẻ sơ sinh ở nghiên cứu trƣớc (1-4 ngày tuổi).
Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy hơn nửa số bệnh nhân trong cả hai nhóm có mức nồng độ đáy < 1 µg/ml, hầu hết số bệnh nhân (86,7 – 93,2%) có nồng độ đáy < 2,5µg/ml và đặc biệt là không có bệnh nhân nào có nồng độ đáy > 5 µg/ml cho thấy mức độ an toàn trong sử dụng thuốc khá cao. Việc tăng mức liều dùng không làm tăng tỉ lệ bệnh nhân có nồng độ đáy ≥ 2,5 µg/ml chứng tỏ rằng việc tăng mức liều dùng vẫn đảm bảo tỉ lệ an toàn cao trên bệnh nhân (> 80%). Vì vậy mức liều dùng này có thể đƣợc đƣa
107
vào sử dụng quần thể trẻ em từ sơ sinh đủ tháng cho tới 1 tuổi. Tất cả các trƣờng hợp bệnh nhân sau khi giãn khoảng cách liều lên 36 giờ đều có nồng độ đáy đạt < 2,5 µg/ml. Từ đó có thể thấy rằng mục tiêu của việc can thiệp giãn liều nhằm giảm tích lũy thuốc trên thận đã đạt đƣợc và việc áp dụng chế độ liều dùng trong qui trình TDM là hoàn toàn khả thi.
4.2.2.2. Về tính an toàn thông qua giám sát chức năng thận
Nồng độ creatinin máu là chỉ số quan trọng giúp dự đoán việc thải trừ thuốc qua thận. Song ở trẻ sơ sinh, chức năng thận đang hoàn thiện làm cho kết quả nồng độ creatinin dao động mạnh giữa các cá thể và ngay trong một cá thể bệnh nhân. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy nồng độ này giảm rõ rệt trong thời gian dùng AMK và thể hiện chủ yếu ở lớp bệnh nhân sơ sinh. Điều này đƣợc lý giải bởi các bệnh nhân chủ yếu trong độ tuổi một tuần sau sinh, ở giai đoạn này chức năng thận đang hoàn thiện. Trong nghiên cứu của chúng tôi, các bệnh nhân ở cả hai nhóm có sự tƣơng đồng về tuổi, cân nặng và nồng độ creatinin máu. Hầu hết (97,6%) số bệnh nhân có nồng độ creatinin máu ≤ 70 µmol/L. Kết quả xét nghiệm chức năng thận trên trẻ sơ sinh cho thấy nồng độ creatinin máu dao động trong khoảng từ 54,91 – 89,13 ( mol/ml). Kết quả này phù hợp với nghiên cứu của Jean-Pierre Guignard và một số tác giả khác [58].
Tổn thƣơng thận thƣờng hay xảy ra trong trƣờng hợp nồng độ thuốc trong máu (Ctrough) tăng nhanh liên tục ở những bệnh nhân có biểu hiện giảm độ thanh thải creatinin hơn là ở những bệnh nhân có chức năng thận không thay đổi [44]. Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy hầu hết (≥ 97%) bệnh nhân cả hai nhóm không thấy có nguy cơ ngộ độc thận. Điều này cũng đƣợc xác nhận rõ qua tỉ lệ bệnh nhân đạt nồng độ đáy < 2,5 µg/ml trên hầu hết bệnh nhân (88,8%).
Theo báo cáo nghiên cứu của Sweileh [135], tỉ lệ bệnh nhân có biểu hiện độc trên thận (tăng nồng độ creatinin máu ≥ 0,5mg/dl so với nồng độ bình thƣờng) tại chế độ liều AMK 15mg/kg/ODD là 16,3%. Tuy nhiên tỉ lệ này ở trẻ em, đặc biệt là trẻ sơ sinh tăng mạnh có thể từ 20-50%, thậm chí có thể lên tới 62% ở trẻ thiếu tháng [130]. Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỉ lệ này chỉ chiếm 2,4% trên tổng số bệnh nhân nghiên cứu. Trong số 4 bệnh nhân có biểu hiện tăng nồng độ creatinin máu > 50% có 3 bệnh nhân nhóm CT – 1 (2,9%) và 1 bệnh nhân nhóm KCT – 2 (1,1%) trong đó trẻ sơ sinh và 2 trẻ từ 1 tháng – 1
108
tuổi. Tuy nhiên không có sự khác biệt thống kê về tỉ lệ xuất hiện nguy cơ ngộ độc thận trên cả hai nhóm bệnh nhân (p > 0,05). Nhƣ vậy khó có thể cho rằng việc xuất hiện nguy cơ ngộ độc thận trên bệnh nhân có liên quan đến việc tăng liều dùng AMK. Mặt khác, các bệnh nhân này có nồng độ đáy vẫn trong giới hạn cho phép và độ dao động nồng độ creatinin máu của 4 bệnh nhân này trong khoảng từ 22,4 đến 54,6 µmol/ml. Những bệnh nhân này sau đó đã ngừng dùng thuốc. Với sự giới hạn về thời gian và mục tiêu nghiên cứu của luận án này, chúng tôi khó có thể đánh giá hết các nguy cơ tổn thƣơng trên thận do dùng AMK.
Qua nghiên cứu này, chúng tôi không thấy có sự khác biệt về nồng độ creatinin máu sau khi tăng liều dùng AMK trên bệnh nhân và hầu hết số bệnh nhân (97,7%) có nồng độ creatinin máu không tăng cao sau khi dùng AMK là một bằng chứng về sự an toàn trên bệnh nhân tham gia nghiên cứu. Từ đó chúng tôi nhận thấy rằng việc tăng mức liều dùng AMK (20mg/kg) trong thử nghiệm TDM không làm tăng nguy cơ độc trên thận cho bệnh nhân. Bên cạnh đó, việc giám sát an toàn trong sử dụng AMK trên bệnh nhân ngoài việc giám sát nồng độ đáy và creatinin máu thì những thông số liên quan đến nguy cơ độc với thận nhƣ khí máu, điện giải đồ và thuốc dùng kèm (NSAIDs) cũng cần đƣợc cân nhắc trong việc đánh giá chức năng thận của bệnh nhân sau này.
Độc tính trên tai của các AG thƣờng khó phát hiện và có liên hệ tới việc duy trì nồng độ thuốc trong máu cao. Tuy nhiên, cơ chế dƣợc động học giải thích mối liên hệ giữa nồng độ thuốc trong máu và khả năng gây độc trên tai của các AG chƣa đƣợc sáng tỏ [145]. Một số nghiên cứu cho thấy việc tăng nồng độ thuốc trong máu có liên hệ đến độc tính trên tai, mặc dù những nồng độ này đều nằm trong khoảng điều trị [124]. Nghiên cứu trên động vật cho thấy việc giảm số lần dùng thuốc của chế độ liều ODD cho biểu hiện độc tính trên tai thấp hơn rõ rệt so với chế độ liều MDD [109]. Tuy nhiên, đối với trẻ sơ sinh, chƣa thấy có sự liên hệ giữa việc tăng nồng độ đáy AMK và độc tính trên tai [126].
Việc theo dõi độc tính trên thính giác và trên thần kinh cơ không đƣợc tiến hành trong nghiên cứu là một hạn chế trong khuôn khổ của đề tài này. Chúng tôi khuyến cáo việc nghiên cứu sâu hơn về độc tính trên tai của AMK trên trẻ em để làm sáng tỏ mối
109
liên hệ giữa nồng độ thuốc trong máu và khả năng xuất hiện ngộ độc. Từ đó có đƣợc phƣơng án can thiệp nhằm nâng cao tính an toàn trong sử dụng AMK.
Từ kết quả thu đƣợc của đề tài, chúng tôi thấy rằng việc tăng mức liều dùng trong qui trình TDM amikacin thể hiện rõ việc tăng hiệu quả điều trị ở trẻ dƣới 1 tuổi và mở rộng phổ tác dụng trên các vi khuẩn Gr (-) có MIC ≤ 6µg/ml. Điều làm cho các nhà lâm sàng lo ngại đó là việc tăng liều dùng AMK tiềm tàng nguy cơ độc đối với thận tuy nhiên kết quả giám sát nồng độ Ctrough và creatinin máu trong nghiên cứu của chúng tôi đã không thể hiện sự liên hệ giữa việc tăng độc tính trên thận và việc tăng liều dùng amikacin ở trẻ dƣới 1 tuổi. Đây chính là một trong những phát hiện có ý nghĩa quan trọng về mặt lâm sàng trong các nghiên cứu về dƣợc động học của AMK. Có thể việc áp dụng chế độ liều ODD đã giúp cho việc thải trừ thuốc triệt để hơn. Điều đáng quan tâm ở đây là việc giám sát nồng độ Ctrough cùng với biện pháp can thiệp giãn khoảng cách liều đã chứng tỏ một biện pháp đảm bảo an toàn cho bệnh nhân dùng amikacin khi cần phải tăng mức liều dùng. Từ đó cho thấy việc áp dụng TDM trong các trƣờng hợp bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng cần phải tăng liều dùng thực sự hữu ích trên lâm sàng.
110
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT KẾT LUẬN
Đề tài đã đạt đƣợc hai mục tiêu nghiên cứu đó là:
1. Xây dựng qui trình TDM amikacin trên trẻ em dƣới 1 tuổi
- Các thông số dƣợc động học của AMK ở trẻ sơ sinh và trẻ từ 1 tháng đến 1 tuổi tƣơng ứng là: Vd= 0,45 ± 0,12 L/kg và 0,34 ± 0,11 L/kg; t1/2 = 3,37 ± 0,83 giờ và 1,94 ± 0,58 giờ; Cl = 0,09 (0,03 – 0,28) L/giờ.kg và 0,13 ± 0,04 L/giờ.kg.
- Phân bố MIC amikacin của vi khuẩn Gr (-) gây bệnh thƣờng gặp trên thực tế tại bệnh viện Nhi TƢ cho thấy các vi khuẩn có MIC 4 - 6 µg/ml chiếm tỉ lệ đáng kể. Vi khuẩn K. pneumoniae và E. coli có dải phân bố MIC amikacin thấp nhất (chủ yếu ≤ 4 µg/ml). Serratia marcescens và Acinetobacter baumannii có dải phân bố MIC tƣơng đối cao (chủ yếu ≥ 4 -8 µg/ml). Trực khuẩn mủ xanh gần nhƣ kháng hoàn toàn với AMK.
- Thông qua việc tăng mức liều dùng ban đầu và can thiệp khoảng cách liều, qui trình TDM amikacin đƣợc xây dựng phù hợp với thực trạng sử dụng thuốc, đặc điểm dƣợc động học của bệnh nhân và thực tế MIC amikacin của vi khuẩn Gr (-) tại bệnh viện Nhi TƢ.
2. Thử nghiệm TDM amikacin trên trẻ em dƣới 1 tuổi tại bệnh viện Nhi TƢ
- Mức liều TDM amikacin (20mg/kg) cho kết quả Cpeak tăng rõ rệt trên bệnh nhân so với mức liều dùng hiện tại (15mg/kg), ở trẻ sơ sinh là 41,1 ± 6,2 µg/ml so với 31,7 ± 7,0 µg/ml và ở trẻ 1 tháng - 1 tuổi là 49,5 ± 7,8 µg/ml so với 34,5 ± 6,2 µg/ml. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
- Tỉ lệ đáp ứng tích lũy tại mức liều dùng 20mg/kg tăng cao hơn hẳn so với mức liều 15mg/kg, tăng 15% (từ 53,2% lên 68,2%) ở trẻ sơ sinh và tăng 27,7% (từ 60,2% lên 87,9%) ở trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi.
- Việc tăng mức liều dùng amikacin (20mg/kg/ODD) không làm tăng tỉ lệ bệnh nhân có Ctrough ≥ 2,5 µg/ml vì vậy không làm tăng nguy cơ ngộ độc trên bệnh nhân.
- Việc can thiệp giãn khoảng cách liều đạt kết quả trên 100% bệnh nhân.
Mục đích TDM đã đạt đƣợc vì vậy việc áp dụng TDM amikacin trên trẻ dƣới 1 tuổi là hoàn toàn khả thi.
111
ĐỀ XUẤT
Thƣờng xuyên cập nhật độ phân bố MIC của vi khuẩn để thiết kế mức liều dùng hợp lý trong chiến lƣợc sử dụng kháng sinh nhằm giảm thiểu tình hình vi khuẩn kháng thuốc.
Có thể tăng mức liều dùng lên 20mg/kg/ODD cho cả đối tƣợng trẻ sơ sinh và trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi khi có nhiễm khuẩn nặng và/hoặc nghi ngờ vi khuẩn kháng thuốc.
Áp dụng qui trình TDM amikacin nói riêng và kháng sinh AG nói chung trên trẻ em dƣới 1 tuổi tại các cơ sở điều trị cho nhi.
112
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ
1. Nguyễn Thị Kim Chi, Khu Thị Khánh Dung, Nguyễn Trung Hằng, Nguyễn Thị Hồng Hà, Hoàng Thị Kim Huyền, Nguyễn Thị Liên Hƣơng, Phạm Thúy Vân (2010), "Khảo sát nồng độ amikacin trong máu ở trẻ sơ sinh tại bệnh viện Nhi TW năm 2009", Tạp chí Nhi khoa, 3(3&4), tr. 70-73.
2. Nguyễn Thị Kim Chi, Hoàng Thị Kim Huyền, Khu Thị Khánh Dung (2013), " Khảo sát chế độ liều dùng amikacin ở trẻ dƣới 1 tuổi tại bệnh viện Nhi Trung ƣơng ", Tạp chí Dƣợc học, 51(418), tr. 14-22.
3. Nguyễn Thị Kim Chi, Hoàng Thị Kim Huyền, Khu Thị Khánh Dung, Lê Thị Minh Hƣơng, Đào Minh Tuấn, Nguyễn Thị Hồng Hà (2013), "Đánh giá qui trình giám sát điều trị qua xác định nồng độ AMK trong huyết tƣơng tại bệnh viện Nhi TƢ", Tạp chí Dƣợc học, 53(450), tr. 35-41.
4. Nguyễn Thị Kim Chi, Phạm Thị Hƣơng Lý, Hoàng Thị Kim Huyền, Khu Thị Khánh Dung, Đào Minh Tuấn, Trần Thị Chi Mai (2015), “Ứng dụng mô phỏng Monte Carlo trong lựa chọn liều dùng amikacin cho trẻ em dƣới 1 tuổi tại Bệnh viện Nhi trung ƣơng”, Tạp chí Dược học, 55 (466), tr. 7-12.
113
DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC
Phụ lục 1. Hƣớng dẫn pha thuốc tiêm và tính liều dùng trong qui trình TDM amikacin Phụ lục 2. Qui trình TDM amikacin trên trẻ em dƣới 1 tuổi
Phụ lục 3. Chấp thuận của HỘI ĐỒNG ĐẠO ĐỨC trong nghiên cứu y sinh học- Bệnh viện Nhi Trung Ƣơng
1
TÀI LIỆUTHAMKHẢO TIẾNG VIỆT
1. Anh Trần Thị Ngọc Anh (2007), "Sự đề kháng kháng sinh của vi khuẩn gây bệnh thƣờng gặp tại bệnh viện Nhi đồng 2 năm 2007", Y Hoc TP. Ho Chi Minh, 12(4 - 2008 (số bổ sung)), pp. 183 – 191.
2. Bích Nguyễn Thị Ngọc Bích, Trần Văn Ngọc, (2009), "Nghiên cứu đặc điểm vi khuẩn gây bệnh trong nhiễm khuẩn hô hấp dƣới và tình hình đề kháng kháng sinh tại bệnh viện Chợ Rẫy", Y học Thành phố Hồ Chí Minh, 13(1), pp. 55-60. 3. Bộ Y tế - Ban biên soạn Dƣợc thƣ quốc gia (2009), "Amikacin ", Dược thư
quốc gia Việt nam,1th, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội, pp. 155-157.
4. Chi Nguyễn Thị Kim Chi, Hoàng Thị Kim Huyền, Khu Thị Khánh Dung (2011), "Khảo sát chế độ liều dùng amikacin ở trẻ dƣới 1 tuổi tại BV Nhi Trung ƣơng trong năm 2009", Tạp chí Dược học, 418, pp. 14-22.
5. Chi Nguyễn Thị Kim Chi, Khu Thị Khánh Dung, Nguyễn Trung Hằng, Nguyễn Thị Hồng Hà, Hoàng Thị Kim Huyền, Nguyễn Thị Liên Hƣơng, Phạm Thúy Vân. (2010), "Khảo sát nồng độ amikacin trong máu ở trẻ sơ sinh tại bệnh viện Nhi TW năm 2009", Tạp chí Nhi khoa, 3(3&4), pp. 70-73.
6. Dũng Nguyễn Tiến Dũng (2011), Các chỉ số PK/PD và sử dụng kháng sinh hợp lý ở trẻ em, NXB Y học, Hà Nội.
7. Long Bùi Đức Long (2012), "Khảo sát vi khuẩn gây nhiễm khuẩn bệnh viện tại Khoa Hồi sức tích cực và Chống độc Bệnh viện Đa khoa tỉnh Hải Dƣơng năm 2011", Tạp chí Thông tin Y dược, 12 (1), pp. 28-33.
8. Nga Cao Minh Nga (2009), "Các vi khuẩn gây nhiễm khuẩn huyết và sự đề kháng kháng sinh", Y Hoc TP. Ho Chi Minh, 13(1 ), pp. 256 - 261.
(adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});