AMIKACIN Ở TRẺ EM
1.3.1.Sự thay đổi dƣợc động học của AG ở trẻ em
Những trẻ sơ sinh khỏe mạnh thƣờng có thể tích dịch ngoại bào lớn hơn ngƣời lớn (khoảng 45% so với 20%) làm cho thể tích phân bố của AG tăng cao. Ở trẻ rất nhỏ, tổng lƣợng nƣớc trong cơ thể rất cao (80-90% trọng lƣợng cơ thể) làm cho thể tích phân bố tăng cao hơn nữa [106]. Thể tích phân bố của thuốc trở về bình thƣờng sau vài tháng đầu và đạt tới xấp xỉ giá trị thƣờng thấy ở trẻ lớn (bảng 1.3).
Bệnh nhi bị bệnh tim bẩm sinh có bất thƣờng về sinh lý có thể làm thay đổi dƣợc động học của AG. Ví dụ, còn ống động mạch ở trẻ sơ sinh làm tăng thể tích phân bố và giảm độ thanh thải của AG. Hơn nữa, trẻ em bị bệnh tim bẩm sinh (bệnh mạch vành) đang điều trị đồng thời thuốc lợi tiểu và các thuốc có khả năng độc thận khác nhƣ thuốc ức chế enzym chuyển đổi angiotensin (ACE), có thể tiếp tục làm thay đổi các thông số dƣợc động học của AG.
Sự thải trừ thuốc qua thận ở trẻ em, đặc biệt là trẻ sơ sinh, liên quan chặt chẽ tới sức lọc của thận và tuổi thai. Tốc độ lọc cầu thận (GFR) hoàn thiện dần trong năm đầu đời của trẻ. Trong giai đoạn sơ sinh sự thải trừ của các AG bị hạn chế do sự non nớt của GFR và sự bài tiết ở ống thận. Ở trẻ sơ sinh đủ tháng, GFR tỷ lệ với tuổi thai. Hơn nữa, sự gia tăng GFR tƣơng quan với tuổi thai hơn tuổi sau sinh, do đó trẻ sinh thiếu tháng biểu thị giá trị GFR thấp hơn nhiều so với trẻ sơ sinh đủ tháng [37], [44]. Kết quả phân tích dƣợc động học của nhiều tác giả đã đi đến kết luận rằng yếu tố chính quyết định sự thải trừ AMK chính là tốc độ lọc của cầu thận. Ở trẻ sơ sinh, độ thanh thải AMK có thể đƣợc dự đoán bởi trọng lƣợng cơ thể (phản ánh tình trạng trƣởng thành của thận trƣớc sinh), tuổi sau sinh (phản ánh sự trƣởng thành của thận sau khi
27
sinh) và việc sử dụng đồng thời ibuprofen. Do đó mô hình phản ánh sự trƣởng thành của GFR cho phép điều chỉnh chế độ liều của các AG ở trẻ sơ sinh [44]. Khi trẻ đạt khoảng 1 tuổi tới vài tuổi, tốc độ lọc AG khỏi huyết tƣơng đạt tƣơng tự ở ngƣời lớn (bảng 1.3) [101]. Vào khoảng 2 tuổi, lúc này GFR tƣơng quan chặt chẽ với diện tích bề mặt cơ thể với trẻ em có chức năng thận bình thƣờng và tƣơng tự nhƣ ở ngƣời lớn [114].
Độ thanh thải AG gần đây đã đƣợc khuyến nghị là một dấu hiệu của sự trƣởng thành thận ở trẻ sơ sinh [44], [159].
Bảng 1.3. Các thông số dược động học của AG theo lứa tuổi
Tuổi Vd (L/kg) Cl (l/giờ/kg) t1/2 (giờ) Thời gian đạt ổn định (giờ) Sơ sinh (0 – 1 tháng) 0,45 ± 0,1 0,05 ± 0,01 6 ± 2 20 - 40 Trẻ nhỏ (1 tháng – 1 tuổi) 0,40 ± 0,1 0,1 ± 0,05 4 ± 1 15 – 25 Trẻ em (1 - 18 tuổi) 0,35 ± 0,15 0,13 ± 0,03 1,5 ± 1 3 – 12 Trẻ vị thành niên 0,30 ± 0,1 0,11 ± 0,03 1,5 ± 1 3 – 12 Ngƣời lớn 0,30 ± 0,13 0,08 ± 0,03 2 ± 1 5 – 15 1.3.2.Chế độ liều dùng và hƣớng dẫn sử dụng AG ở trẻ em 1.3.2.1. Chế độ liều dùng
Do đặc điểm tác dụng diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ và tác dụng PAE, xu hƣớng hiện nay trên thế giới trong việc sử dụng AG là chế độ liều 1lần/ngày (Once daily dose – ODD) hay chế độ liều giãn cách (Extended Interval Dosage - EID). Đó là việc dùng liều cao hơn liều thông thƣờng với tổng liều thuốc đƣợc đƣa vào một lần trong ngày và khoảng cách liều kéo dài tới 24 giờ hoặc 36 giờ, (thậm chí có thể tới 48 giờ nếu cần) ở trẻ em [39].
Các nghiên cứu về chế độ liều dùng AG đã đƣợc tổng kết qua y văn đã cho thấy việc giãn liều làm cho thuốc nhanh chóng đạt nồng độ đỉnh cao trong máu từ đó làm
28
tăng hiệu quả diệt khuẩn đồng thời làm cho nồng độ đáy thấp dƣới ngƣỡng gây độc. Bên cạnh đó giảm số lần đƣa thuốc còn làm giảm thời gian tiếp xúc của vi khuẩn đối với thuốc làm giảm sự kháng thuốc [134]. Trên thực tế, điều quan trọng không kém là việc giảm số lần đƣa thuốc sẽ tiết kiệm đƣợc thời gian, chi phí điều trị và giảm các rủi ro trong việc chăm sóc bệnh nhân.
Các nghiên cứu lâm sàng [59], [101] so sánh hiệu quả và độc tính giữa chế độ liều nhiều lần trong ngày và chế độ liều giãn cách đã ủng hộ chế độ liều ODD và hiện nay đang đƣợc áp dụng rộng rãi tại các cơ sở điều trị. Cho đến nay, chế độ liều ODD và chế độ liều giãn cách (EID) đã đƣợc khuyến cáo trên trẻ em trong nhiều hƣớng dẫn sử dụng AG cho nhi khoa [37], [166].
1.3.2.2. Hướng dẫn sử dụng các AG
Đường dùng và cách dùng
Theo Dƣợc thƣ quốc gia Việt Nam [3], các AG đƣợc sử dụng theo đƣờng tiêm bắp hoặc truyền tĩnh mạch. Theo BNFC [166], các AG có thể đƣợc dùng theo cách tiêm tĩnh mạch chậm cả liều (slow bolus injection) với thời gian đƣa thuốc không nhanh hơn 3 phút (3-5 phút). Tuy rằng đƣờng đƣa thuốc này đƣợc nêu trong một số tài liệu của châu Âu nhƣng trong thực hành sử dụng AG cho trẻ em hầu hết các bệnh viện lại chỉ hƣớng dẫn việc sử dụng thuốc đƣờng truyền tĩnh mạch (với trẻ nhỏ) hoặc tiêm bắp (với trẻ lớn) [53]. Cách đƣa thuốc đƣờng tĩnh mạch chậm không đƣợc khuyến cáo ngay cả cho ngƣời lớn ở các nƣớc bắc Mỹ.
Các nghiên cứu dƣợc động học đã cho thấy việc nồng độ thuốc trong máu tăng quá nhanh trong khoảng thời gian trƣớc khi đạt trạng thái ổn định có thể làm tăng tích lũy thuốc tại các mô làm tăng nguy cơ gây độc và tai biến [124]. Ở trẻ sơ sinh, đặc biệt là trẻ thiếu tháng thì điều này lại càng đặc biệt nguy hiểm vì lƣợng nƣớc ở ngoại bào nhiều. Việc sử dụng kỹ thuật tiêm tĩnh mạch chậm cả liều (3-5 phút) trên thực tế khó áp dụng và khó có thể kiểm soát đƣợc tốc độ đƣa thuốc chƣa kể tới những mối nguy cơ do việc tăng nhanh nồng độ thuốc trong máu làm che lấp pha phân bố của thuốc và những khả năng xảy ra tai biến.
Đối với trẻ em, việc kiểm soát tốc độ tiêm thuốc với các AG là một yêu cầu trong sử dụng thuốc. Hiện nay, bơm tiêm điện (tiêm máy) hiện nay đƣợc sử dụng rộng rãi trong khoa nhi tại nhiều cơ sở điều trị. Kỹ thuật này cho phép kiểm soát chính xác tốc
29
độ đƣa thuốc đồng thời tiết kiệm thời gian chăm sóc bệnh nhân. Các AG đƣợc pha loãng cho phù hợp với tốc độ tiêm thuốc. Dung môi pha loãng thƣờng là dung dịch NaCl 0,9% hoặc glucose 5%. Tốc độ tiêm từ 1-2 giờ đối với trẻ nhỏ và từ 30 -60 phút đối với trẻ lớn [152].
Ngoài đƣờng tiêm thuốc vào tĩnh mạch, các AG có thể đƣợc đƣa vào trong tủy sống hoặc trong não thất nhƣ một đƣờng dùng phối hợp với tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp trong điều trị viêm màng não hoặc nhiễm khuẩn hệ thần kinh. Đối với đƣờng tiêm bắp, AG đƣợc dùng với nồng độ 50 hoặc 250 mg/ml mà không cần pha loãng. Vị trí tiêm là ¼ cơ mông trên ngoài [152].
1.3.3.Một số hƣớng dẫn TDM aminoglycosid trên trẻ em
Việc lựa chọn chế độ liều dùng ban đầu cho phù hợp với dƣợc động học của bệnh nhân cần đƣợc xác định ngay từ đầu trong qui trình TDM aminoglycosid ở trẻ em. Giám sát điều trị trên đối tƣợng này chủ yếu nhằm mục tiêu đánh giá nồng độ đáy của bệnh nhân nhằm đảm bảo an toàn đối với mức liều dùng đƣợc lựa chọn.
Các khuyến cáo trong y văn đối với chế độ liều MDD cho trẻ sơ sinh là nồng độ đáy từ 0,5 đến 2µg/ml đối với cho gentamicin, tobramycin và netilmicin và < 10 µg/ml đối với AMK (Bảng 1.4). Cho đến nay, đích nồng độ đáy AMK đƣợc khuyến cáo trong các hƣớng dẫn TDM đối với trẻ em, đặc biệt là trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ có nhiều mức khác nhau. BNFC [166] khuyến cáo đích nồng độ đáy AMK là < 5µg/ml cho chế độ liều ODD. Với trẻ sơ sinh, Neonatal Formulary 6 khuyến cáo giám sát nồng độ đáy < 8 µg/ml trong các trƣờng hợp dùng AMK liều cao với khoảng cách liều 24-36 giờ hoặc thƣờng qui đối với những trẻ dƣới 10 ngày tuổi và/hoặc có khả năng suy thận [52].
30
Thuốc Chế độ liều dùng Đích Cpeaka (µg/ml) Đích Ctroughb (µg/ml) Gentamicin /tobramicin ODD 5 – 7 mg/kg NA NA MDD: 2 – 2,5 mg/kg/8-12 giờ 3mg/kgc 5 – 10 [166] 3 – 5c [166] < 2 [166] Amikacin ODD: 15 – 20 mg/kg [17], [18], [75], [128], [154], [163], [166] NA < 2 – 5 [17], [18], [75], [128], [154], [163], [166] , < 8 [52] MDD: 7,5mg/kg/8-12 giờ 20 – 30 [166] < 10 [166]
a: Cpeak đƣợc lấy tại 1 giờ kể từ khi bắt đầu tiêm/truyền; b:Ctrough đƣợc lấy ngay trƣớc khi dùng liều kế tiếp; c: đối với viêm màng trong tim; NA: không khuyến cáo.
1.3.4.Sử dụng amikacin ở trẻ em
1.3.4.1. Chỉ định của amikacin
Amikacin là thuốc đƣợc lựa chọn trong điều trị khởi đầu nhiễm khuẩn nặng trong bệnh viện do vi khuẩn Gr (-) bao gồm Acinetobacter, Escherichia coli, Enterobacter, Klebsiella, Proteus, Providencia, Pseudomonas và Serratia marcescens, đặc biệt khi mà các vi khuẩn này đã kháng với gentamicin và tobramycin. Thuốc ít đƣợc khuyến cáo trong điều trị nhiễm khuẩn do tụ cầu ngoại trừ một số trƣờng hợp nhiễm khuẩn nặng do cả vi khuẩn Gr (-) nhạy cảm và tụ cầu [75], [94]. Trong điều trị nhiễm khuẩn hệ thần kinh, AMK đƣợc sử dụng phối hợp với một kháng sinh khác phù hợp (β-lactam, carbapenem, vancomycin). Thuốc không đƣợc sử dụng đơn độc trong điều trị viêm màng não vì nồng độ thuốc trong dịch não tủy khó đoán trƣớc và tƣơng đối thấp [33].
Đối với nhiễm khuẩn nặng trong ổ bụng (kể cả viêm phúc mạc cấp) do các vi khuẩn Gr (-) nhạy cảm, AMK [152] thƣờng đƣợc sử dụng phối hợp với các kháng sinh khác nhƣ penicillin kháng trực khuẩn mủ xanh (ticarcillin phối hợp với clavulanat, piperacillin phối hợp với tazobactam), carbapenem (imipenem hoặc meropenem), ceftazidim, hoặc cefepim phối hợp với metronidazol [94].
Trong điều trị theo kinh nghiệm chống nhiễm khuẩn hoặc nghi ngờ nhiễm khuẩn ở bệnh nhân sốt có giảm bạch cầu trung tính, amikacin và các AG khác (gentamicin,
31
tobramycin) đƣợc sử dụng phối hợp với một cephalosporin thích hợp (ceftazidim, ceftriaxon, cefepim), một carbapenem (imipenem, meropenem), hoặc một penicillin hoạt phổ rộng (piperacillin phối hợp với tazobactam, ticarcillin phối hợp với clavulanat) [41], [152], [166].
Amikacin, streptomycin và kanamycin đƣợc sử dụng phối hợp với các thuốc chống lao khác trong điều trị lao trên lâm sàng và đƣợc sử dụng phối hợp với các thuốc kháng sinh khác trong điều trị nhiễm mycobacteria các loài nhƣ Mycobacterium avium complex (Mac), M. abscessus, M. chelonae, M. fortuitum và M. kansasii. Ngoài ra AMK còn đƣợc sử dụng trong điều trị các nhiễm khuẩn do Nocardia và
Rhodococcus equi [94].
1.3.4.2. Chế độ liều dùng AMK trên trẻ sơ sinh
Bên cạnh chế độ liều MDD, chế độ liều EID với tổng liều đƣợc đƣa duy nhất một lần trong ngày hiện nay đƣợc áp dụng rộng rãi trên trẻ em, kể cả trẻ sơ sinh. Có rất nhiều mức liều dùng khác nhau đƣợc khuyến cáo trong các hƣớng dẫn sử dụng AMK. Mức liều dùng AMK có thể bằng hoặc cao hơn so với liều thông thƣờng ở ngƣời lớn, từ 15 – 20mg/kg/ngày. Khoảng cách liều có thể dao động từ 24 đến 48 giờ tùy thuộc vào tuổi thai hoặc tuổi sau sinh của trẻ. Một số hƣớng dẫn khuyến cáo liều dùng dựa trên tuổi sau sinh (Bảng 1.5. Tổng hợp các chế độ liều dùng AMK cho trẻ sơ sinh)
32
Bảng 1.5. Tổng hợp các chế độ liều dùng AMK cho trẻ sơ sinh
TLTK Tuổi (tuần) Liều
(mg/kg) Khoảng cách (giờ) Allegaert [17], [18] ≤ 30a 20 36 – 42 31–37a 18,5 - 17 30 > 37a 15,5 24 Neofax 2009 [154] <30a 18 48 30-34a 18 36 > 34a 15 24 Sherwin [128] < 29 a 15 36 ≥ 29a 14 24 Antibiotic essentials, 7th edition, 2008 [75] < 1 tuầnb 27a 18 48 28-30a 18 36 31-33a 16 36 34a 15 24 > 1 tuầnb 15 24
Viện Nhi khoa Hoa kỳ (AAP) [37] < 1 tuầnb < 1,2 kg 7,5 18-24 < 1,2 -2 kg 7,5 12 > 2 kg 7,5-10 12 1 tuần - 1 thángb < 1,2 kg 7,5 18-24 ≥ 2 kg 7,5 - 10 12
Dƣợc thƣ Anh cho Nhi khoa (BNFC) [166]c 15 24
10 – 7,5 8 - 12
Chú thích: a: Tuổi thai; b: Tuổi sau sinh; c: Cho trẻ từ 1-28 ngày tuổi.
1.3.4.3. Chế độ liều dùng AMK cho trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi
Mức liều dùng AMK áp dụng cho trẻ từ 1 tháng – 18 tuổi từ 15 – 20 mg/kg/ngày (Bảng 1.6). Khoảng cách liều thƣờng đƣợc áp dụng tại các cơ sở điều trị là 24 giờ. Trong một số trƣờng hợp nhiễm khuẩn nặng, mức liều 20mg/kg/24 giờ cũng có thể đƣợc áp dụng.
33
Bảng 1.6. Tổng hợp các chế độ liều dùng AMK cho trẻ từ 1 tháng – 1 tuổi
TLTK Tuổi Liều (mg/kg) Khoảng cách (giờ)
[166] 1 tháng – 18 tuổi 7,5 12
15 24
[75] 1 tháng – 18 tuổi 5 – 7,5 8
15 24
[70], [141], [147] 1 tháng – 14 tuổi 20 24
1.4. CÁC NGHIÊN CỨU DƢỢC ĐỘNG HỌC VÀ TDM AMINOGLYCOSID TRÊN TRẺ EM
1.4.1.Các nghiên cứu trên thế giới
Năm 2002, nghiên cứu dƣợc động học quần thể của amikacin trên trẻ sơ sinh, trẻ nhỏ và trẻ em. Kết quả cho thấy các yếu tố chính làm giảm sự dao động của Cl và Vd tới trên 10% chính là tuổi sau sinh (43 và 28%) và trọng lƣợng cơ thể (30,4 và 17,4%).
Năm 2009, Pacifici [105] tiến hành tổng quan hệ thống về các nghiên cứu dƣợc động học của AG ở trẻ sơ sinh. Kết quả cho thấy ở trẻ sơ sinh Cl giảm và t1/2 kéo dài hơn so với ở ngƣời lớn. Thể tích phân bố của các AG tăng cao do thuốc tan nhiều trong nƣớc. Sự trƣởng thành thận sau sinh là một yếu tố quan trọng làm cho Cl của các AG tăng nhanh. Các thông số dƣợc động học của AG cần phải đƣợc xem xét từ trƣớc để thiết lập chế độ liều dùng cho trẻ.
Sherwin [128] tiến hành nghiên cứu PK/PD amikacin trên 80 trẻ sơ sinh để từ đó lên kế hoạch chế độ liều dùng mới phù hợp với dƣợc động học của bệnh nhân. Tác giả khuyến cáo mức liều dùng mới là 15 mg/kg/36 giờ, 14 mg/kg/24 giờ và 15 mg/kg/ 24 giờ cho trẻ sơ sinh có tuổi thai tƣơng ứng là ≤28 tuần, 29–36 tuần và ≥37 tuần. Tóm tắt một số nghiên cứu về các thông số dƣợc động học của AG trên trẻ sơ sinh đƣợc trình bày trong Bảng 1.7.
34
Bảng 1.7. Một số nghiên cứu về dược động học của amikacin trên trẻ sơ sinh
Tuổi Liều/24 giờ N Vd (L/kg) T1/2 (h) TLTK
Trẻ sơ sinh 7,5mg/kg/ODD 22 0,66 ± 0,19 6,0 ± 2,0 [123] Trẻ sơ sinh < 2 tuần,
thiếu tháng 5mg/kg/ODD 19 0,72 ± 0,49 9,0 ± 5,0 [106]
Trẻ sơ sinh < 2 tuần,
đủ tháng 5mg/kg/ODD 13 0,56 ± 0,26 5,5 ± 1,8 [21]
Trẻ sơ sinh thiếu tháng 7,2mg/kg/ODD 29 0,49 ± 0,18 6,8 ± 2,9 [21]
Trẻ sơ sinh thiếu tháng 7,5mg/kg x 2 lần
*
7,5mg/kg x3 lần** 28 0,57 ± 0,11 8,4 ± 2,5 [71] Chú thích: *: trẻ < 7 ngày. **: trẻ ≥ 7 ngày
Mục tiêu của TDM các AG trên trẻ em là điều chỉnh chế độ liều dùng bao gồm mức liều dùng ban đầu và khoảng cách liều cho phù hợp với dƣợc động học của cá thể bệnh nhân và độ nhạy cảm của vi khuẩn. Do vậy, việc giám sát nồng độ thuốc trong máu thƣờng chỉ tập trung vào Ctrough để đảm bảo an toàn trên bệnh nhân. Trong một số trƣờng hợp, đích nồng độ đỉnh cũng đƣợc giám sát để đảm bảo hiệu quả diệt khuẩn (tỷ số Cpeak/MIC ≥ 8 – 10). Tác giả Daniel J. Touw [42] cho rằng TDM các AG thực sự cần thiết trong sử dụng AG ở trẻ em. Tuy nhiên cho đến nay, ngoài các nghiên cứu PK/PD, các nghiên cứu TDM các AG trên trẻ em hầu nhƣ chƣa đƣợc thấy qua các báo cáo.
1.4.2.Các nghiên cứu trong nƣớc
Nghiên cứu dƣợc động học lâm sàng và giám sát thuốc điều trị (TDM) là lĩnh vực còn rất ít đƣợc biết đến ở Việt Nam. Việc triển khai các nghiên cứu dƣợc động học của thuốc đƣợc phát triển trong khoảng năm năm trở lại đây và phần lớn đƣợc tiến hành qua các nghiên cứu của bộ môn Dƣợc lâm sàng – Đại học Dƣợc Hà Nội.