Bước đầu đánh giá kết quả điều trị cấp cứu ngộ độc paraquat tại Trung tâm chống độc bệnh viện Bạch Mai

độc paraquat được cứu sống, lọc máu hấp phụ và dùng các thuốc chống oxy hoá đang được quan tâm.Với mong muốn tìm ra các đặc điểm về lâm sàng cũng như cận lâm sàng của các trường hợp ngộ

là một cation tan trong nước, nhanh chóng bị bất hoạt và huỷ hoại trong đất Paraquat được phổ biến ra thị trường và từ năm 1962 được sử dụng rộng rãi,

vì paraquat là một trong nhóm hoá chất diệt cỏ có nhiều ưu điểm nh: hiệu quả,

rẻ tiền, được phân huỷ nhanh trong đất… Tuy nhiên nếu bị ngộ độc paraquat qua đường tiêu hoá thì rất nguy kịch và tỷ lệ tử vong rất cao Điều này hiện nay cũng là một vấn đề hết sức bức xúc ở các nước đã phát triển cũng nh ở các nước đang phát triển, trong đó có Việt Nam chóng ta

Trường hợp đầu tiên tử vong do ngộ độc Paraquat được báo cáo năm

1966, sau đó số ca tử vong tăng nhiều qua các báo cáo, 60 trường hợp tử vong một năm tại Pháp, và tại Nhật khoảng 1000 trường hợp mỗi năm Tỉ lệ tử vong theo các tác giả là 70 - 80% [17], [18]

Ở Việt Nam: Tại Trung tâm chống độc (TTCĐ) bệnh viện Bạch Mai theo nghiên cứu của tác giả Đặng Thị Xuân, Nguyễn Thị Dụ (2007) ngộ độc paraquat có tỷ lệ tử vong là 72,5% [20]

Ở một số tỉnh phía nam theo nghiên cứu của tác giả Lê Hồng Hà bệnh viện Chợ Rẫy tỷ lệ tử vong do ngộ độc paraquat là 85% [8]

Ở Bệnh viện tỉnh Bến Tre theo báo cáo của tác giả Lê Mộng Toàn về tình hình ngộ độc hoá chất tại Bệnh viện tỉnh trong 2 năm 2004 - 2005, ngộ độc do Paraquat có 7 bệnh nhân và cả 7 bệnh nhân này đều tử vong [12]

Hiện nay với sự tiến bộ của y học, ngày càng có nhiều trường hợp ngộ

độc paraquat được cứu sống, lọc máu hấp phụ và dùng các thuốc chống oxy hoá đang được quan tâm.

Với mong muốn tìm ra các đặc điểm về lâm sàng cũng như cận lâm sàng của các trường hợp ngộ độc paraquat nhằm định hướng cho việc điều trị có hiệu quả hơn, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này với 2 mục tiêu:

1 Đánh giá biểu hiện lâm sàng và cận lâm sàng của ngộ độc paraquat.

2 Bước đầu đánh giá kết quả điều trị cấp cứu ngộ độc paraquat tại

Trung tâm chống độc bệnh viện Bạch Mai.

Chương 1TổNG QUAN

1.1 Khái niệm hóa chất bảo vệ thực vật và hoá chất diệt cỏ

1.1.1 Hóa chất bảo vệ thực vật ( pesticide).

- Hóa chất bảo vệ thực vật là những hợp chất nguồn gốc tự nhiên hoặc tổng hợp dùng để phòng và trừ sâu bệnh (insecticide), cỏ dại (herbicide), diệt chuột (rodenticide),trừ nấm mốc (fungicide) gây hại cây trồng và nông sản Hóa chất bảo vệ thực vật gồm nhiều nhóm khác nhau, gọi theo nhóm sinh vật hại, như hóa chất trừ sâu dùng để trừ sâu, trừ bệnh, nh nâu rầy, dạ ôn… [2], [9], [14]

- HCBVTV nhiều khi còn được gọi là hóa chất trừ dịch hại và khái niệm nầy bao gồm cả hóa chất trừ các loài ve, bọ chét, rệp hại vật nuôi và hóa chất trừ côn trùng y tế, hóa chất làm rụng lá cây, hóa chất điều hòa sinh trưởng cây trồng [9]

1.1.2 Hoá chất diệt cỏ

Theo quyết định số 59/2006/QĐ - BNN và PTNT ngày 02 tháng 08 năm 2006 của Bộ trưởng Bộ Nông nghiệp và PTNT - các loại hoá chất bảo vệ thực vật được đăng ký bổ sung vào danh mục hoá chất BVTV được phép sử dụng ở Việt Nam thì danh sách hoá chất diệt cỏ được phép lưu hành tại Việt Nam hơn 40 loại gồm: paraquat, Acetochlor, glyphosate IRA Salt, Pyrazosulfuron Ethy, Piuron, glyprosate ammonium, Butachlor, 2, 4D, Metolachlor…

Hóa chất diệt cỏ (herbicides) thường sử dụng ở nước ta và gây ra ngộ độc chết người là paraquat và diquat

Paraquat là hoá chất diệt cỏ được sử dụng phổ biến nhất và đang được tiêu thụ mạnh nhất ở hơn 100 quốc gia trên thế giới Paraquat là loại hoá chất

trừ cỏ có tác dụng tiếp xúc rất nhanh và bị bất hoạt ngay khi chạm đất, không

để lại tác dụng độc hại nào trong đất Việc sử dụng thường xuyên không gây tác động nguy hại gì cho đời sống hoang dại và môi trường cũng như không

hề gây hại gì cho sức khỏe người đi phun Paraquat với công dụng diệt cỏ cho nhiều loại cây trồng khác nhau, đã giúp tăng năng suất và sản lượng nông nghiệp ở các nước đã phát triển cũng như ở các nước đang phát triển Tuy nhiên, nếu bị ngộ độc do vô ý uống nhầm paraquat, hay bị đầu độc thì dẫn đến

tử vong rất cao

Thông qua việc giảm chi phí công lao động trong canh tác đồng thời ngăn ngừa sự sói mòn đất và giúp duy trì độ Èm của đất Paraquat đã tạo điều kiện thuận lợi cho việc canh tác mà không cần làm đất, tiết kiệm được thời gian và chi phí công lao động

1.2 Các nguy cơ gây ngộ độc hóa chất diệt cỏ

* Hóa chất diệt cỏ luôn chiếm số lượng chủ yếu trong số các HCBVTV

và phần lớn là các hóa chất có độc tính cao

Trong nhiều năm qua paraquat đã chiếm một phần lớn trong số các mặt hàng hóa chất nông nghiệp bán ra nhiều nhất của hãng Zeneca (24% vào năm 1987) với sản phẩm chủ yếu là Gramoxon, paraquat ở dạng dung dịch 20%, đóng chai nhựa 100ml, và hiện nay vẫn là một sản phẩm chính trong danh mục vốn đầu tư hóa chất nông nghiệp của hãng

* Nhiều vùng nông thôn trình độ dân trí thấp, nhiều nơi còn thiếu các phương tiện thông tin đại chúng hoặc hoạt động tuyên truyền chưa hiệu quả đến người dân về HCBVTV

* Phần lớn người nông dân không xử dụng trang bị hoặc thiếu các trang thiết bị an toàn lao động khi xử dụng hóa chất, không biết về các tác hại của HCBVTV với cơ thể người

1.3 Tình hình ngộ độc các hóa chất bảo vệ thực vật

1.3.1 Trên thế giới.

Tại Mỹ, trung tâm chống độc đã nhận được 97.677 cuộc điện thoại gọi đến để tư vấn về ngộ độc hóa chất bảo vệ thực vật (chiếm 4.1% tổng số các cuộc gọi điện thoại đến trung tâm) và đứng hàng thứ 9 trong số các nhóm độc chất được tư vấn trong năm 2003 [28]

Tại Trung Quốc, hàng năm có khoảng 600.000 tấn HCBVTV được xử dụng (loại có đăng ký ) Từ năm 1992 đến 1995, có 214.094 ca ngộ độc HCBVTV và 22.545 ca tử vong Trong đó, ngộ độc trong khi xử dụng HCBVTV chiếm 25% và tỷ lệ tử vong dưới 1%, ngộ độc do cố ý hoặc ăn uống nhầm chiếm 75% và tử vong khoảng 10% [46]

Tại Nhật Bản hàng năm có hơn 1000 người chết do uống paraquat, điều này đã dẫn đến việc chính phủ nước này năm 1986 cấm sử dụng paraquat ở nồng độ 20% [17], [18], [21]

Tại Malaysia, một báo cáo trong 10 năm có 700 cas ngộ độc, 73% do tự

tử, còn lại là tai nạn nghề nghiệp, uống Paraquat tử vong 60%

Tại Mỹ, hiệp hội các trung tâm chống độc của nước này thông báo 3 trường hợp tử vong do diquat và 29 trường hợp tử vong do paraquat từ năm

1983 đến 1998 Hầu hết các trường hợp ngộ độc đó đều do cố tình uống, chỉ một vài trường hợp ngộ độc do cố ý tiêm chích

Tại Pháp 60 trường hợp tử vong do ngộ độc paraquat trong 1 năm [17], [18], [21]

Tại Ên Độ theo nghiên cứu trong vòng 5 năm (1998 - 2002) của tác giả Sandhu J.S có 17 bệnh nhân bị ngộ độc paraquat được điều trị khỏi là 7 bệnh nhân (41,2%), xin ra viện không theo ý kiến của y tế 4 BN (23,5%) và tử vong 6 bệnh nhân (35,3%) [60]

1.3.2 Tại Việt Nam.

Số liệu từ cuộc điều tra trên 39 bệnh viện trên toàn quốc từ năm 1996 đến 2000 của Bộ Y Tế:

Bảng 1.1: Số bệnh nhân ngộ độc cấp và tử vong do thuốc BVTV

Ở một số tỉnh phía Nam: theo nghiên cứu của tác giả Lê Hồng Hà - Bệnh viện Chợ Rẫy Phân tích tình hình ngộ độc ngộ độc paraquat được gửi đến bệnh viện Chợ Rẫy trong 3 năm (1995 - 1997) cho thấy: số bệnh nhân ngộ độc paraquat ngày càng gia tăng Trong 42 bệnh nhân được gửi đến bệnh viện Chợ Rẫy 3 năm qua thì 95% là do tự tử Tỷ lệ tử vong là (85%) Tỉnh gửi bệnh nhân đến nhiều nhất là Đồng Nai (27 bệnh nhân), chiếm (62,8%), rồi tới Bà Rịa - Vũng Tàu, Bình Thuận, Tiền Giang, Lâm Đồng [8]

Theo nhóm nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thị Kim Thoa, Hoàng Trọng Kim bệnh viện Nhi đồng I - TP Hồ Chí Minh từ tháng 1/1997 đến tháng 3/2002 có 12 trẻ

em bị ngộ độc paraquat Tỷ lệ tử vong là 58,3% [10]

Tác giả Nguyễn Thị Kim Thoa còn báo cáo một trường hợp ngộ độc paraquat sơ sinh do mẹ tự tử [11]

MỘT SỐ SẢN PHẨM THƯƠNG MẠI CỦA PARAQUAT TRÊN THỊ TRƯỜNG

1.4 Paraquat và Diquat

Paraquat và diquat là các hợp chất bipyridylium (BHs), chất diệt cỏ qua tiếp xúc trực tiếp và không diệt riêng loại cỏ nào; hai hợp chất nầy trước tiên được các cơ quan chính phủ và ngành công nghiệp đưa vào xử dụng rộng rãi trong nông nghiệp, nhằm diệt trừ cỏ dại Vì paraquat là một thuốc diệt cỏ dùng không hạn chế, dưới hầu hết các dạng, để đáp ứng hầu hết các yêu cầu

xử dụng ở Hoa Kỳ, thì chính việc xử dụng rộng rãi thuốc như vậy đã dẫn tới hậu quả là việc dùng thuốc không đúng cách,và gây ra các trường hợp ngộ độc ngẫu nhiên và cố ý Paraquat và diquat là các hợp chất có độc tính rất cao,

và việc chăm sóc các bệnh nhân bị ngộ độc bởi hai chất này yêu cầu người thầy thuốc phải có kỹ năng và kiến thức về các biện pháp điều trị thật đúng đắn

[31], [58] Hầu hết lượng paraquat sau khi uống thì nhanh chóng tới ruột non, đặc biệt là khi được uống lúc đói (dạ dày rỗng) Nồng độ paraquat trong huyết tương đạt tới đỉnh điểm sau từ 0,5 đến 2 giê.

Sau khi được hấp thụ ở đường tiêu hoá, paraquat sẽ được phân bố tới hầu hết các cơ quan của cơ thể Nồng độ cao nhất đầu tiên thấy ở thận, và sau đó

là phổi [31] Thận là cơ quan chủ yếu giữ vai trò chính trong việc bài xuất paraquat ra khỏi cơ thể Trong máu, paraquat không gắn kết với protein của huyết tương Chất độc này được phân bố chủ yếu vào các cơ quan bao gồm phổi và cơ paraquat lại tái phân bố chậm vào dòng máu Điều này, phần nào giải thích cho việc paraquat được bài xuất liên tục vào trong nước tiểu vào nhiều ngày tới hàng tuần sau khi uống chất độc này

Trong vòng 24 giờ đầu tiên sau khi uống, paraquat được bài xuất một cách đều đặn vào trong nước tiểu [47], [58], ngay cả ở những bệnh nhân xảy

ra suy thận Trước khi suy thận xảy ra, tốc độ thanh thải của thận đối với paraquat là lớn hơn, so với tốc độ thanh thải creatinin, vì có thêm sự chế tiết của các ống thận [58] Cùng với chức năng thận bị suy giảm dần, thì tốc độ thanh thải paraquat của thận cũng giảm theo, vì vậy vào giai đoạn cuối thì thời gian bán huỷ trong huyết tương của paraquat đã tăng lên; điều này giải thích lý do tại sao vẫn có thể phát hiện thấy paraquat trong nước tiểu của bệnh nhân trong nhiều ngày tới hàng tuần sau khi uống [58]

Paraquat không chuyển hoá đáng kể, và được bài xuất ra ngoài cơ thể qua lọc ở tiểu cầu thận, và bởi chế tiết ở các ống thận [55] Các ống thận chỉ tái hấp thu một lượng tối thiểu paraquat Một số lượng paraquat đã được hấp thu lại được bài xuất qua mật vào đường tiêu hoá

Phân tử paraquat có đường kính tương đối nhỏ (0,702nm) và không gắn kết với protein của huyết tương Paraquat tù do qua lọc ở tiểu cầu thận, và không bị chuyển hoá bởi thận hoặc bất kỳ cơ quan nào [25] Trước khi suy

thận cấp khởi phát, thì tốc độ thanh thải paraquat vượt quá tốc độ lọc ở tiểu cầu thận, điều này cho phép nghĩ rằng, paraquat còn được bài xuất tích cực bởi một hệ thống chuyển tải ở trong các ống thận [25], [44].

1.4.1.3 Độc chất học:

* Hấp thu:

- Tốc độ hấp thu của parquat và diquat giống nhau ở đường tiêu hoá paraquat được hấp thu rất nhanh nhưng Ýt (5 - 10%) Hấp thu chủ yếu ở ruột non Khi dạ dày ruột bị tổn thương lan rộng, số lượng chất độc được hấp thu

sẽ tăng lên Paraquat không gắn với protein huyết tương Nồng độ đỉnh của paraquat trong huyết tương đạt được trong vòng 2 giê sau uống

- TiÕp xóc qua da, hấp thu vào cơ thể nói chung chỉ xảy ra khi tiếp xóc kéo dài hoặc da bị tổn thương

- Trong hoàn cảnh nghề nghiệp hoặc nông nghiệp, tiếp xúc với paraquat qua đường hô hấp không làm cho lượng paraquat được hấp thu đến mức đủ để gây nhiễm độc Bởi vì kích thước các hạt chứa paraquat trong không khí lớn (hầu hết trên 5µm) làm cho paraquat không đi sâu được xuống đường hô hấp

để cho hoạt động hấp thu xảy ra

- Người ta đã thông báo một trường hợp tử vong do ngộ độc paraquat qua đường âm đạo Mắt tiếp xúc với paraquat sẽ bị tổn thương nhưng nếu đơn thuần thì không đủ để gây nhiễm độc toàn thân

* Phân bố

- Ngoài mật, paraquat phân bố nhanh chóng nhất tới phổi, thận, gan, và

cơ Thể tích phân bố của paraquat là 1,2 - 1,6L/kg Cũng ngoài mật, diquat phân bố chủ yếu tới thận, và với số lượng Ýt hơn tới lách, phổi, gan và cơ

- Paraquat đạt được nồng độ cao hơn và tồn tại lâu hơn trong phổi, nồng

độ trong phổi có thể cao hơn so với nồng độ huyết tương gấp 50 lần Sau

uống 5 - 7 giờ, nồng độ paraquat trong tổ chức phổi đạt cao nhất khi chức năng thận bình thường Paraquat được các phế bào type I và II đón nhận mà không phụ thuộc bậc thang nồng độ Hiện tượng này xảy ra theo cơ chÕ vận chuyển tích cực phụ thuộc vào ATP Số lượng paraquat huyết tương cần đạt đến một ngưỡng tới hạn để cho quá trình đón nhận ở phổi diễn ra Trên thực nghiệm,

xơ phổi có thể xảy ra sau khi cho phổi chuột tiếp xóc với diquat nhưng với paraquat thì theo cách tiếp xóc này phải cần liều cao hơn nhiều

- Paraquat qua được nhau thai, trong một nghiên cứu, nồng độ paraquat trong dịch ối và máu dây rốn, bào thai đã cao hơn nồng độ trong máu người mẹ

4 - 6 lần Không có bào thai nào sống sót Tuy nhiên nếu người mẹ đã tiếp xóc với paraquat còn sống thì đến lần có thai sau không nguy hiểm đến bào thai

* Chuyển hoá, thải trừ:

- Paraquat được đào thải hầu nh hoàn toàn qua thận nhờ cả quá trình lọc của cầu thận và quá trình bài tiết tích cực của ống thận Trong vòng 12 - 24 giê sau uống, trên 90% paraquat được đào thải dưới dạng không đổi qua thận, nếu chức năng thận bình thường Tuy nhiên có thể xét nghiệm thấy paraquat trong nước tiểu vài ngày sau do có sự tái phân bố paraquat từ các cơ quan Nửa đời sống của paraquat có thể kéo dài 12 - 120 giờ hoặc lâu hơn khi có suy thận Với diquat uống vào được đào thải qua cả thận và dạ dày ruột

1.4.1.4 Bệnh sinh:

- Paraquat trải qua chu trình oxy hoá/ khử cùng với NADPH (Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate) và oxy dẫn tới hình thành gốc superoxide (CO2) Bipyridyls có hai ion dương bị NADPH khử thành các gốc tự do có một ion dương và theo chu trình trở về dạng ban đầu của chúng bằng việc cho oxy một điện tử để hình thành gốc superoxide

- Trong giai đoạn đầu của chu trình này, paraquat hai ion dương (PQ2+) cùng với NADPH trải qua một phản ứng tạo ra ion paraquat bị khử (PQ1+) và NADP+ PQ1+ phản ứng hầu nh ngay lập tức với oxy tái tạo lại PO2+ và gốc superoxide Có sẵn NADPH và oxy, chu trình oxy hoá - khử của paraquat xảy ra

liên tục, với việc NADPH liên tục bị mất đi và không ngừng tạo ra gốc superoxide Gốc tù do superoxide sau đó phản ứng với bản thân nó để tạo ra peroxide hydro (H2O2), và với H2O2 + sắt để tạo thành gốc tự do hydroxyl (OH).Chu kyứ oxy hoaự khửỷ: Redox cycling

- Chu trình oxy hoá - khử liên quan đến paraquat, oxy, NADPH cũng như

là việc sau đó tạo thành gốc tự do hydroxyl dẫn tới nhiều cơ chế làm tổn thương

tế bào Can thiệp NADPH dẫn tới chết tế bào Các gốc tự do hydroxyl có độc tính cao và phản ứng với lipid trên màng tế bào, đây là một quá trình huỷ hoại được biết với tên gọi là peroxide hoá lipid DNA và các protein tối cần thiết cho

tế bào sống sót cũng bị các gốc tự do hydroxyl phá huỷ

- Hậu quả trên tế bào do việc hình thành các gốc tự do (superoxide và các gốc tự do khác) là đối tượng của rất nhiều các tài liệu trong y học Người

ta đã tiến hành các thử nghiệm điều trị nhằm vào việc thay đổi các gốc tự do bằng các chất như desferioxamine, superoxide dismutase, alpha - tocopherol

và vitamin C cùng với bài niệu cưỡng bức Không may là cho đến hiện nay không có chất nào trong số này được khuyến cáo dùng

- Mặc dù chi tiết đầy đủ về độc chất học của các gốc tự do do paraquat sinh ra vẫn chưa được biết nhưng những gì người ta đã biết về cơ sở để ngộ độc là sự tương tác giữa paraquat, NADPH và oxy Sau đó, ở mức độ tế bào, oxy là yếu tố tối cần thiết cho việc hình thành bệnh lý do paraquat Đây là cơ

sở cho việc hạn chế cung cấp oxy trong việc điều trị ban đầu bệnh nhân ngộ độc paraquat.

- Bipyridyls có tính ăn mòn và gây tổn thương giống như kiềm khi tiếp xúc với da, mắt và các niêm mạc Các cơ quan đích bị tổn thương trong ngộ độc toàn thân paraquat là đường tiêu hoá, thận và phổi Dạ dày ruột bị tổn thương nặng nề do tác dụng ăn mòn trực tiếp khi bệnh nhân uống paraquat có chủ ý với nồng độ cao Thận là cơ quan đào thải paraquat và diquat và có nồng độ bipyridyls cao hơn so với các cơ quan khác

- Riêng paraquat được phổi đón nhận tích cực nhờ quá trình phụ thuộc năng lượng

1.4.1.5 Giải phẫu bệnh:

- Sau khi tiếp xúc với paraquat, phổi tổn thương qua 2 giai đoạn Giai đoạn phá huỷ đặc trưng bởi huỷ hoại biểu mô phế nang do hậu quả của chu trình oxy hoá khử Sau đó là giai đoạn tăng sinh, kế tiếp của giai đoạn huỷ hoại, giai đoạn này gây huỷ hoại thêm Trong giai đoạn 2, các tế bào biểu

mô bình thường bị thay thế bởi tổ chức xơ, dẫn tới xơ phổi ồ ạt, thiếu oxy

và tử vong

- Ở người, chuột, chó bị ngộ độc paraquat, mổ tử thi cho thấy phổi bị phù

và xuất huyết, xuất huyết khoảng giữa các phế nang, huỷ hoại tế bào phế nang, thâm nhập các tế bào xơ, sau đó phổi bị mất tính đàn hồi, hoạt động hô hấp bị giảm, trao đổi khí kém hiệu quả Trên động vật bị ngộ độc, thường không thấy các tác dụng ngay lập tức, tuy nhiên trong vòng 10 - 14 ngày, con vật bị suy hô hấp, các thay đổi hình thái bao gồm thoái hoá và hình thành các không bào ở các phế bào, tổn thương với các tế bào biểu mô phế nang type I

và II, huỷ hoại màng biểu mô, tăng sinh tế bào sợi Gan bị hoại tử trung tâm tiểu thuỳ, thận bị hoại tử ống thận, cầu thận Trọng lượng phổi của con vật tăng đáng

kể nhưng cân nặng toàn thân của con vật lại bị giảm

Hình 1.1 Bệnh sinh của ngộ độc paraquat

1 Cấu trúc của paraquat và putrescine cả hai có khoảng cách giữa hai nguyên tử N +

(mang điện tích dương) gần bằng nhau: paraquat 0,702nm và putrescine là 0,622nm.

2 Receptor được coi là chịu trách nhiệm trong hoạt động gắn paraquat vào tế bào biểu

mô phế nang (alveolar epithilial cells).

3 Ban đầu nhờ có các enzyme mà paraquat (PQ 2+ ) trở thành gốc đơn (PQ +•) Trong sự

có mặt của oxy, phản ứng tự nhiên giữa (PQ +•) với O 2 sẽ tạo thành các gốc tự do (superoxide radical (O 2 +•) và PQ 2+ và như vậy phản ứng oxy hoá khử lại nhanh chóng được thực hiện

4 Tạo thành các gốc OH• hyroxyl (OH•) từ đây sinh ra những hậu quả độc làm chết tế bào.

5 Sự khử độc của hydrogen peroxide (H 2 O 2 )

1.4.2 Biểu hiện lâm sàng và các biến chứng gây tử vong

1.4.2.1 Gây độc tại chỗ:

* Da: Bình thường, lớp biểu bì bề mặt của da là một rào cản tuyệt vời

đối với paraquat [69], ngoại trừ các trường hợp da có các thương tổn [54] Paraquat pha loãng ở nồng độ để phun thì không có khả năng kích thích da, ngoại trừ trường hợp găng tay của người phun thuốc bị rách lâu ngày [20], hoặc dụng cụ phun thuốc bị rò rỉ [20], [42], [44], [51], hoặc người phun thuốc không mang quần áo bảo hộ lao động [51]

Các hạt phun mù paraquat có đường kính khoảng 5 micromet, có nghĩa

là các hạt này không tác động đến màng phế nang để gây ra độc, kể cả tại chỗ lẫn toàn thân, khi người ta hít phải chúng Áp suất bốc hơi của paraquat là thấp làm cho không có khả năng người ta hít phải hơi này Tuy nhiên, nếu hít phải nhiều quá các hạt phun mù paraquat, thì có thể gây ra viêm miệng, chảy máu mũi, nhức đầu, và đau họng [22]

Paraquat với dung dịch đậm đặc, có tác động kích thích mạnh Nếu bị phơi nhiễm lâu hoặc với dung dịch đậm đặc, thì có thể xuất hiện các nếp ngang và móng tay lõm thành các rãnh, tiến triển dần tới thân móng (nail plate) biến dạng không đều và mất móng Sau nhiều tuần phơi nhiễm với paraquat, thì có thể nhìn thấy rõ các vết nằm ngang màu trắng do mất màu ở phần thân móng [67], [75] Nếu ngừng phơi nhiễm với paraquat, thì một thời gian sau móng bình thường lại mọc lại

Đã có các báo cáo cho biết phơi nhiễm với paraquat gây ra các tổn thương da sau đây: ban đỏ, bọng nước, kích thích và loét [24], [59], viêm da chàm (eczematous dermatitis) [67] Cũng đã xảy ra trường hợp tử vong do paraquat tiếp xúc với da [21] Có trường hợp một người đi xe đạp đèo bình paraquat, người này bị ngã xe và sau đó 12 ngày thì chết Do sử dụng nhầm,

paraquat đã gây ra suy thận và suy hô hấp Đôi khi người ta đã sử dụng sai paraquat để giết chấy rận và điều trị ghẻ [42], [53].

* Mắt: Nếu mắt bị phơi nhiễm với dung dịch paraquat đậm đặc, thì có thể gây ra viêm mắt nặng [59] Viêm mắt tiến triển dần, và đạt tới đỉnh điểm sau 12 đến 24 giờ, và có thể tiến triển tới loét kết mạc và giác mạc [65] Mặc

dù thời gian phục hồi các tổn thương mắt này kéo dài, nhưng thường là khỏi hoàn toàn [40] Người ta chưa biết liệu có thể xảy ra các biến chứng mắt khác nữa không, nếu mức phơi nhiễm với paraquat là nghiêm trọng, ví dụ: giảm thị lực đáng kể vì phù giác mạc hoặc giác mạc bị đục [65], biến chứng hẹp ống dẫn lệ sau khi phơi nhiễm với paraquat cũng đã được báo cáo

1.4.2.2 Gây độc toàn thân (hệ thống)

Mức độ gây độc toàn thân của paraquat phụ thuộc vào lượng thuốc mà bệnh nhân đã uống [37] Cũng đã từng có trường hợp ngộ độc toàn thân do tiêm dưới da, tiêm vào ổ phúc mạc, và tiêm tĩnh mạch dung dịch paraquat [45], [71] Tuy nhiên, đường uống vẫn thường hay gặp hơn cả trong các trường hợp ngộ độ nặng paraquat

- Đường tiêu hoá đoạn dạ dày - ruột: paraquat tự nó trực tiếp gây ra các triệu chứng: buồn nôn, nôn (trong một số trường hợp chất nôn có máu), và ỉa chảy; các triệu chứng này được coi như tác động tại chỗ của paraquat trên đường tiêu hoá đoạn dạ dày - ruột Các chế phẩm dạng hạt có chứa thêm sulfat magie có khả năng gây ra ỉa chảy Các bệnh nhân bị ngộ độc từ trung bình tới nặng thường có các triệu chứng khó chịu, đau ở miệng, ở họng, vùng sau xương ức, và ở bụng Triệu chứng đau bụng, nôn, và ỉa chảy thường hay xuất hiện sớm sau khi bệnh nhân uống paraquat Loét ở miệng họng gây bong lớp niêm mạc ở các cơ quan này, làm cho bệnh nhân không nuốt được nước bọt, khó nuốt, và mất tiếng là triệu chứng phổ biến [23], [59] Các hiệu quả gây loét càng về sau càng trở nên nặng hơn sau khi bệnh nhân uống paraquat

Đã có báo cáo về hình thành giả mạc rõ rệt ở họng [45], và thủng thực quản [63], dẫn tới viêm trung thất, khí phế thũng và tràn khí màng phổi hoặc tràn dịch màng phổi, kết hợp với viêm phổi [69].

* Gan: Vàng da, viêm gan, và đau bụng ở sâu do viêm gan, cũng là các

biến chứng hay gặp Khi mổ tử thi các bệnh nhân này, người ta phát hiện thấy các dấu hiệu hoại tử tế bào gan ở trung tâm tiểu thuỳ và ứ mật [30], [39] Mức enzyme transaminase trong huyết thanh cũng có thể cao [23]

* Thận: Suy thận thiÓu niệu hoặc không thiểu niệu có thể xảy ra bất ngờ

là do hoại tử ống thận cấp tính; tổn thương này sẽ trở nên rất nặng sau khoảng

24 giờ Hiếm khi gặp các tổn thương xuất huyết tiểu cầu thận hoặc xuất huyết ống thận [76] Trong các trường hợp khác, thì rối loạn chức năng ống lượn gần có thể xảy ra trong vòng từ 2 đến 6 ngày, và có thể tiến triển tới vô niệu Rối loạn chức năng thận phổ biến kèm theo các dấu hiệu labô prôtein niệu, đái máu vi thể, glucose niệu, acid amin niệu, phosphat niệu, và mất quá nhiều natri và urat Mô bệnh học phát hiện thấy hình ảnh thoái hoá và hoại tử tế bào

ở ống lượn gần và ở tiểu cầu thận [59], [70] Suy thận không phải là nguyên nhân phổ biến gây tử vong trong các trường hợp ngộ độc paraquat [32]

* Phổi: Hầu hết các bệnh nhân ngộ độc paraquat đều có triệu chứng ho,

có thể ho có đờm và có lẫn máu Khó thở là đặc điểm nổi bật của biểu hiện phổi ở các bệnh nhân đã uống một lượng lớn paraquat, và trong các trường hợp này, khó thở là biểu hiện của hội chứng suy hô hấp cấp người lớn Ở các bệnh nhân mà ngộ độc paraquat nhẹ hơn, thì triệu chứng khó thở có thể khởi phát muộn hơn và là biểu hiện của xơ phổi Các trường hợp hiếm gặp hơn là tràn khí màng phổi kết hợp với viêm trung thất, tràn dịch màng phổi

và phù phổi do thầy thuốc, các thương tổn này làm cho triệu chứng khó thở càng nặng thêm

Cộng thêm với các sự kiện là yếu tố chuyển vận khí và dung lượng sống của phổi bị giảm, các bệnh nhân ngộ độc paraquat nặng còn có phân áp oxy thấp và giảm dần, tạo thành tình trạng tím tái trung ương Các biến đổi xquang không phải bao giờ cũng song hành với các triệu chứng lâm sàng Hình ảnh xquang lồng ngực có thể bình thường, đặc biệt là ở các bệnh nhân tử vong sớm do suy đa cơ quan Xảy ra phổ biến hơn là hình ảnh thâm nhiễm từng mảng, có thể từ đó tiến triển tới mờ toàn bộ một hoặc cả hai phế trường Các bệnh nhân ngộ độc paraquat sống sót, có thể còn lại di chứng là rối loạn chức năng phổi thuộc týp hạn chế.

* Hệ thống tim mạch: Ngoại trừ dấu hiệu nhịp xoang nhanh, thường

không phát hiện thấy các biến chứng ở hệ tim mạch, cho tới khi ngộ độc tiến tới pha cuối cùng Nhịp nhanh nhất, rối loạn dẫn truyền nội - thất, và các biến đổi sóng T không đặc hiệu trên điện tâm đồ có thể xuất hiện ở pha cuối cùng này Cũng có thể bất ngờ xảy ra nhịp tim chậm, tụt huyết áp, và ngừng tim Hình ảnh xquang lồng ngực cho thấy bóng mờ tim rất to, và khám nghiệm tử thi cho thấy các dấu hiệu viêm cơ tim do độc chất [29], [56]

* Hệ thống thần kinh: Ở các bệnh nhân ngộ độc paraquat nặng, hôn mê

là sự kiện xảy ra cuối cùng và phổ biến, mặc dù đôi khi cũng có thể xuất hiện một số dấu hiệu khác ví dụ như thất điều và liệt mặt nhẹ [74] Đã có báo cáo

về dấu hiệu co giật, và dấu hiệu này được cho là do phù não mà truyền dịch quá tải cho bệnh nhân sẽ làm cho nhanh chóng xuất hiện [35]

* Hệ thống nội tiết: Khám nghiệm tử thi các bệnh nhân chết do ngộ

độc paraquat thường hay phát hiện được các dấu hiệu hoại tử ở tuyến thượng thận [57], [76], nhất là ở các bệnh nhân ngộ độc nhẹ với hội chứng suy đa cơ quan Ý nghĩa lâm sàng của phát hiện này còn chưa được rõ, vì khi sử dụng corticosteroid cho các bệnh nhân ngộ độc paraquat cũng không hiệu chỉnh được

hạ huyết áp, tình trạng này có nhiều khả năng hơn là do suy cơ tim gây ra

* Các dấu hiệu huyết học: Tăng bạch cầu hạt là một phát hiện thường

gặp, nhưng bất sản hồng cầu dẫn tới thiếu máu đẳng sắc [50], và thiếu máu tan huyết [34] cũng đã được báo cáo Nhiễm acid máu là phổ biến Giảm calci huyết đôi khi gây ra co giật, và có thể sau đó thận cũng bị hư hại [35], khiến cho phải điều trị bệnh nhân bằng biện pháp bài niệu cưỡng bức hoặc lọc máu với than hoạt Tăng hoạt tính của creatinine kinase là dấu hiệu thứ phát từ thương tổn các cơ do paraquat gây ra [69]

1.4.3 Triệu chứng lâm sàng

- Việc hỏi bệnh sử cần nhanh chóng nhưng nhất thiết vẫn phải đảm bảo đầy đủ Chú ý chính xác tên của hoạt chất, của thương phẩm, các thành phần khác đồng thời có trong đó, liệu chất đó đã được pha loãng hay chưa, số lượng bệnh nhân uống, thời gian từ khi bệnh nhân uống, sự có mặt của thức

ăn trong ruột và liệu bệnh nhân đã nôn tự nhiên hay chưa

- Khám thực thể cẩn thận, bao gồm đánh giá các tổn thương với miệng,

da hoặc các niêm mạc Đánh giá màu sắc của chất nôn, màu xanh hay có máu

và cần lưu lại để xét nghiệm

- Các dấu hiệu tại chỗ sau khi tiếp xúc với paraquat 12 - 24 giờ có thể vẫn chưa đạt đỉnh điểm

- Cách tiếp cận lâm sàng bệnh nhân là trẻ em bị ngộ độc paraquat và diquat tương tự như với người lớn

Ngộ độc paraquat có thể được chia thành 3 bệnh cảnh lâm sàng tuỳ thuộc vào số lượng paraquat

1.4.3.1 Ngộ độc nặng:

- Uống ion paraquat với số lượng lớn hơn 40mg/kg (>20ml) dẫn tới suy

đa phủ tạng tiến triển nhanh chóng, tử vong trong 2, 3 ngày đầu

- Các triệu chứng sớm bao gồm tổn thương tại chỗ với đường tiêu hoá, bao gồm cả thực quản Lúc đầu bỏng miệng họng, hoại tử và bong niêm mạc miệng, họng, viêm dạ dày ruột nặng với tổn thương thực quản, dạ dày Bệnh

nhân nôn nhiều, đau bụng, chảy máu đường tiêu hoá cũng như các triệu chứng toàn thân Các biến chứng của giai đoạn sớm này gồm tràn khí màng tim, tràn khí trung thất và tràn khí màng phổi.

- Hô hấp: khó thở, ho, suy hô hấp tiến triển

- Tổn thương thận bao gồm hoại tử ống thận, cầu thận, xuất hiện rõ sau

24 giờ, biểu hiện protein niệu, tế bào và trụ, tăng urê, creatinin máu, thiểu niệu, vô niệu Trong một nghiên cứu, suy thận báo hiệu một tiên lượng xấu 95% (19/20) bệnh nhân có suy thận đã tử vong

- Thượng thận/gan: giải phẫu bệnh thấy hoại tử vỏ thượng thận, tổn thương gan biểu hiện sớm với tăng bilirubin, AST, ALT, suy gan

- Tim mạch: điện tim thay đổi từ nhịp nhanh xoang đến các loạn nhịp thất, suy tim

- Thần kinh: Hôn mê, phù não, co giật, xuất huyết vỏ não, thân não

- Máu: tăng bạch cầu, DIC Giai đoạn sau, tuỷ xương bị ức chế biểu hiện bằng thiếu máu, giảm tiểu cầu và giảm bạch cầu

- Bệnh nhân bị hoại tử cơ lan rộng, hoặc suy tuỵ, có thể tử vong trong thời gian tính bằng giờ tới tối đa là vài ngày, thường do sốc tim

1.4.3.2 Ngộ độc trung bình:

- Uống paraquat với số lượng từ 20mg - 40mg/kg (10ml - 20ml) gây một bệnh cảnh âm thầm hơn

- Các triệu chứng tại chỗ da, niêm mạc tiến triển từ từ hơn

- Phổi: Suy hô hấp tiến triển nặng dần Lúc đầu, trong vòng vài ngày đầu phim x quang phổi bình thường, sau đó, sang giai đoạn tổn thương thứ 2, thâm nhiễm và mờ hai bên phổi

- Tổn thương thận, suy thận tiến triển nặng dần và có thể dẫn tới tăng creatinin nhanh một cách khác thường không tương ứng với urê máu (tỷ lệ Bun/creatinin thấp) Trong một trường hợp các tác giả quan sát thấy giá trị creatinin tăng cao bất thường khi so với giá trị urê máu và bệnh nhân bị xuất huyết tiêu hoá trên (lẽ ra tăng cao urê chứ không phải creatinin), điều này giúp tác giả chẩn đoán ngộ độc paraquat mặc dù bệnh nhân phủ nhận việc uống paraquat.

- Cuối cùng với các trường hợp bệnh nhân uống paraquat với số lượng trung bình, hiện tượng xơ phổi xuất hiện sau nhiều ngày đến nhiều tuần Đa

số các bệnh nhân uống 20 - 40mg/kg ion paraquat sẽ tử vong trong 2, 3 tuần sau

1.4.3.3 Ngộ độc nhẹ:

- Uống ion paraquat với số lượng dưới 20mg/kg (<10ml) không gây triệu chứng gì hoặc chỉ các triệu chứng nhẹ đường tiêu hoá Tất cả các trường hợp như vậy sẽ hy vọng hồi phục hoàn toàn Tác giả Bismuth coi liệu dưới 30mg/kg là lành tính, 30 - 50mg/kg có thể gây ngộ độc trung bình và trên 55mg/kg là gây tử vong

- Mặc dù nguyên nhân của hầu hết các trường hợp bị ngộ độc nặng paraquat là tiếp xúc đường uống hoặc tiêm, nhưng mức độ ngộ độc nặng hoặc gây tử vong có thể do tiếp xúc các đường khác

- Tiếp xúc qua da có tổn thương có thể dẫn tới tử vong khi tiếp xúc kéo dài hoặc theo cách khác thường với BHs dạng đậm đặc Đã có các trường hợp

tử vong do ngộ độc paraquat khi bệnh nhân bôi chất này lên râu và tóc để diệt trấy hoặc bôi toàn thân (trừ mặt) để chữa ghẻ Có nhiều thông báo tử vong do ngộ độc paraquat khi người ta nhúng chất này đậm đặc lên quần áo và mặc trong thời gian kéo dài Tiếp xóc với paraquat qua da với nồng độ loãng theo đúng hướng dẫn hoặc với dạng đậm đặc nhưng trong thời gian ngắn thì không

gây ngộ độc toàn thân Mắt tiếp xúc với paraquat đậm đặc sẽ bị tổn thương ăn mòn phụ thuộc vào thời gian tiếp xúc và nồng độ.

- Ở California, cộng đồng dân cư tiếp xúc với môi trường bị ô nhiễm paraquat đã biểu hiện rất nhiều- triệu chứng tại chỗ và một số triệu chứng toàn thân, bao gồm ho, ỉa chảy, đau đầu, mệt mỏi, chảy nước mũi, chảy nước mắt nhiều Các triệu chứng này tăng đáng kể so với nhóm cộng đồng làm chứng Tiếp xúc trong nghề nghiệp do bất cẩn có thể gây kích ứng niêm mạc, viêm kết mạc, giác mạc, chảy máu mũi và đau họng

1.4.4 Cận lâm sàng

- Các xét nghiệm gián tiếp có thể giúp đánh giá bệnh nhân và tránh phải tiến hành các biện pháp xâm nhập và không hiệu quả ở những bệnh nhân không có hy vọng sống sót Làm hàng loạt các xét nghiệm chức năng thận bao gồm creatinin máu, urê máu, điện giải máu giúp đánh giá mức độ nặng và tiến triển của tổn thương ống thận Sự có mặt của hoại tử ống thận cấp là một dấu hiệu xấu trong bệnh cảnh ngộ độc các thuốc trừ cỏ nhóm bipyridyl Cần chụp phim xquang phổi ban đầu cho tất cả các bệnh nhân ngộ độc paraquat để giúp đánh giá, theo dõi sau này

* Các phương pháp xét nghiệm paraquat

- Xét nghiệm độc chất nhanh: sự có mặt của cả paraquat và diquat có thể được xác định nhanh chóng bằng xét nghiệm định tính nước tiểu có dùng kiềm/natri dithionite Xét nghiệm này được dùng chủ yếu để chẩn đoán loại trừ tiếp xúc của bệnh nhân Xét nghiệm này được tiến hành bằng cách thêm 10ml nước tiểu vào 2ml dung dịch natri dithionite 1% trong NaOH 1N Khi

có màu xanh da trời xuất hiện cho thấy có paraquat trong khi diquat cho màu xanh nõn chuối Nguyên lý của xét nghiệm là thuốc trừ cỏ nhóm bipyridyl bị khử thành gốc ion dương, gây nên sự thay đổi màu của nước tiểu Thời gian xét nghiệm chỉ tốn 5 phút Với chức năng thận bình thường, xét nghiệm này

có thể phát hiện được paraquat trong nước tiểu trong 24 giờ, nếu suy thận, trong vài ngày sau uống vẫn có thể tìm thấy Nếu trong vòng 4 - 6 giê sau tiếp xúc, xét nghiệm âm tính sẽ cho thấy lượng paraquat hấp thu không đủ để gây tổn thương phổi trong những ngày sau Nếu xét nghiệm dương tính, có thể làm tiếp xét nghiệm định lượng nồng độ paraquat trong máu để giúp tiên lượng.

- Sắc ký láng cao áp: độ nhạy cao

- Miễn dịch phóng xạ: nhanh chóng thường được sử dụng nhất

- Các phương pháp đo màu, sắc ký khí: không nhanh chóng, thường dành cho nghiên cứu

- Đánh giá tiên lượng:

+ Xét nghiệm định lượng các thuốc trừ cỏ nhóm bipyridyl hiếm khi có được trong hoàn cảnh lâm sàng, chỉ có ở một vài labo chuẩn mực Các xét nghiệm độc chất có thể được dùng để khẳng định bệnh nhân đã tiếp xúc và trong trường hợp ngộ độc paraquat để ước tính tiên lượng Nếu thời gian bệnh nhân uống paraquat được xác định thì với nồng độ trong máu và đồ thị Hart

có thể ước tính khả năng bệnh nhân tử vong

+ Đồ thị ước tính khả năng sống sót của bệnh nhân (%) dựa trên đường cong xác suất được xác định bởi nồng độ paraquat đo được ở từng thời điểm

cụ thể sau uống

+ Nồng độ các thuốc trừ cỏ nhóm bipyridyl không cho thấy sự cần thiết

để điều trị can thiệp đặc hiệu như trường hợp đồ thị acetaminophen, do đó thời gian không mang tính thúc bách trong việc có được kết quả Nồng độ ở đây giúp dự báo mức độ nặng và khả năng tử vong

+ Chỉ số phổi: người ta đã đưa ra chỉ số phổi (RI) để đánh giá diễn biến chức năng phổi trong ngộ độ paraquat Điều này có thể có giá trị hơn ở những bệnh nhân đến viện sau uống hơn 36 giê Trong một nghiên cứu 51 bệnh nhân, tất cả 43 bệnh nhân có chỉ số phổi ≥ 1,5 đều tử vong, tất cả 8 bệnh nhân

có RI < 1,5 đã sống sót (p < 0,0001) RI được tính dựa trên thông số khí máu hoặc bằng A - DO2/PO2

RI = 713 x FiO2 - PCO2[FiO2 + (1 - FiO2)/R] - PO2 = A - DO2/PO2

Thương số hô hấp R được cho là 0,8

1.4.5 Chẩn đoán xác định

- Tiếp xúc với paraquat

- Tổn thương niêm mạc: miệng, họng, thực quản,…

- Nếu bệnh nhân đến trong vòng 24 giờ: xét nghiệm nhanh paraquat, trong nước tiểu giúp khẳng định chẩn đoán

1.4.6 Chẩn đoán phân biệt

Một bệnh nhân đến viện với bệnh sử uống BHs và có suy đa tạng thì chẩn đoán không có gì quá khó khăn Các trường hợp khó khăn là do vô tình, tai nạn, mức độ nhỏ, đầu độc hoặc bệnh nhân cố tình che đậy

- Ngộ độc Diquat: cũng là hóa chất diệt cỏ nhưng không gây xơ phổi, liều tử vong ở người lớn 30-60ml dd 20%, triệu chứng chính là niêm mạc dạ dày ruột, mất dịch, điện giải gây suy thận, có thể nhồi máu, chảy máu ở não, tiểu não

- Ngộ độc Nereistoxin: là hóa chất trừ sâu không thuộc nhóm kháng cholinesteraza, triệu chứng ngộ độc chủ yếu là đường tiêu hóa, sốc, co giật, suy hô hấp

1.4.7 Chẩn đoán mức độ ngộ độc:

Chẩn đoán mức độ ngộ độc theo PSS (Poisoning severity score) Bước 1: Đánh giá riêng biệt độ nặng của triệu chứng từng cơ quan theo nhóm cơ quan ở 12 cơ quan như tuần hoàn, hô hấp, tiêu hoá, thần kinh … theo

5 mức độ

• Không ngộ độc (0): có bị nhiễm, nhưng không có triệu chứng ngộ độc

• Nhẹ (1): nhẹ, thoáng qua, có triệu chứng có thể tự hồi phục

• Trung bình (2): triệu chứng rõ hoặc kéo dài

• Nặng (3): triệu chứng nặng, đe doạ tính mạng

- Nhiều biện pháp điều trị cho ngộ độc toàn thân các thuốc trừ cỏ nhóm bipyridyl dựa trên bệnh sinh của các tác nhân này nhưng không may là hầu hết các biện pháp này đều không cho thấy có hiệu quả Ở thời điểm bệnh nhân đến gặp thầy thuốc thì kết quả cuối cùng đã được xác định bởi mức độ tiếp xúc Tuy nhiên, các biện pháp điều trị hỗ trợ có thể cần thiết ở các bệnh nhân

có tiên lượng tốt và vẫn nên được áp dụng cho các bệnh nhân có tiên lượng tồi

1.4.8.1 Loại bỏ chất độc

- Mặc dù loại bỏ chất độc qua đường tiêu hoá chưa bao giờ được chứng minh là thay đổi được kết quả cuối cùng của ngộ độc các thuốc trừ cỏ nhóm bipyridyl nhưng nếu thực hiện sớm có lẽ là một biện pháp có giá trị nhất hiện nay trong các trường hợp tiếp xúc đường tiêu hoá Fuller's earth và bentonite

clay đã từng được đưa vào danh sách thuộc các tác nhân được lựa chọn nhưng than hoạt dễ kiếm hơn và có hiệu quả không kém Cần dùng than hoạt 100g với người lớn và 1g/kg cho trẻ em trừ khi có chống chỉ định nh nôn nhiều không kiểm soát được hoặc bỏng nặng niêm mạc miệng Dùng than hoạt đa liều chưa được nghiên cứu trong ngộ độc các thuốc trừ cỏ nhóm bipyridyl tuy nhiên cách dùng than hoạt này sẽ không có hại một khi nôn được kiểm soát tốt Dùng tổng cộng 3 liều, mỗi liều cách 2 giê Fuller's earth được dùng ở dạng dung dịch treo (15 hoặc 30%), người lớn dùng 100g - 150g uống nhiều lần cho đến khi thấy bệnh nhân đại tiện ra thuốc, liều trẻ em 1 - 2g/kg Bentonite clay 100 - 150gam, trẻ em 2g/kg (pha dung dịch treo 7%) Trong điều kiện tại hiện trường xảy ra ngộ độc, ví dụ tại cánh đồng, không có các thuốc giải độc thông thường này thì có thể tạm thời cho bệnh nhân uống nước pha đất sét (pha tới mức đặc sánh) sau khi đã gây nôn thì cũng có tác dụng tốt.

- Sodium polystyrene sulfonate (SPS) (Kayexalate (R)): cần có thêm các nghiên cứu trước khi khuyến cáo dùng thuốc này Trên thí nghiệm, thuốc có khả năng hấp phụ cao hơn than hoạt gấp 15 lần Liều dùng cao hơn nhiều so với dùng trong điều trị tăng kali máu

- Việc các thuốc trừ cỏ nhóm bipyridyl được hấp thu nhanh chóng và khả năng tổn thương đường tiêu hoá do ăn mòn cũng nh thiếu bằng chứng cho thấy hiệu quả đã khiến cho rửa dạ dày, syro ipeca hoặc rửa ruột toàn bộ không thể hiện được vai trò Ipeca có thể có Ých trong hoàn cảnh gia đình nếu áp dụng ngay lập tức Cần cân nhắc nguy cơ nặng thêm tổn thương đường tiêu hoá với số lượng thuốc trừ cỏ bệnh nhân đã uống Rửa dạ dày có thể giá trị nếu được làm sớm trong vòng 1 giờ nhưng cần phải cân nhắc với nguy cơ thủng đường tiêu hoá

- Tiếp xúc qua da và mắt cần được xử trí bằng rửa nhiều nước Khi tiếp xúc qua mắt, cần theo dõi pH và rửa tới pH trở về bình thường

1.4.8.2 Loại bỏ chất độc bằng biện pháp thay thế thận

- Vì nồng độ đỉnh của paraquat trong máu đạt được sau uống 2 giê, trong vòng 4 giê sau uống, paraquat khuếch tán vào các tế bào biểu mô phế nang, tất cả các biện pháp nhằm tăng thải trừ paraquat đều phải được bắt đầu tiến hành càng sớm càng tốt Lọc máu hấp phô qua cột than hoạt là một biện pháp điều trị còn tranh cãi trong điều trị ngộ độc các thuốc trừ cỏ nhóm bipyridyl có thể gây tử vong Dựa trên lý thuyết là paraquat mặc dù đi vào phổi nhanh chóng, nhưng thể tích phân bố 1,2 - 1,6L/kg và gắn với protein kém nên nhiều tác giả đã cố gắng tiến hành lọc máu hấp phụ, hemodialysis, bài niệu cưỡng bức để trực tiếp loại bỏ chất độc miễn là tiến hành rất sớm hoặc nồng độ paraquat trong máu thuộc đường ranh giới tử vong Widdop gây độc paraquat cho chó với liều thấp 10mg/kg, sau đó lọc máu hấp phụ trong vòng 6 giê sau uống thấy cải thiện tỷ lệ tử vong Hampson thử nghiệm trên chó thấy tất cả con vật bị ngộ độc paraquat với liều gây chết khi được lọc máu hấp phụ sau uống 12 giờ đều đã chết bất kể thời gian lọc kéo dài bao lâu, chỉ 50% trong số các con vật được lọc máu trong vòng 2 giê sau uống mới sống sót Do đó nếu lọc máu sau 6 giờ, tỷ lệ tử vong không được cải thiện Suzuki

"lọc máu hấp phụ tích cực" (ngày đầu tiên lọc liên tục 10 giờ hoặc hơn) trên

40 bệnh nhân nhưng không cải thiện tỷ lệ tử vong Nh vậy, lọc máu hấp phụ được tiến hành sớm, 4 - 6 giê sau khi bệnh uống paraquat, có thể là một biện pháp có vai trò rõ ràng trong điều trị hiện nay

- Mặc dù Okenek và các cộng sự đã chứng minh độ thanh thải của paraquat tăng lên khi lọc máu hấp phụ qua cột than hoạt trên chuột và các tác giả này đã mạnh mẽ ủng hộ biện pháp này nhưng thống nhất hiện nay là lọc máu hấp phụ không làm thay đổi kết quả cuối cùng Mặc dù lọc máu hấp phụ qua cột than hoạt có thể làm tăng thải trừ các thuốc trừ cỏ nhóm bipyridyl nhưng tiên lượng không thay đổi Điều này bởi vì Ýt nhất có 3 yếu tố: (1)

bệnh nhân thường uống liều cao gấp nhiều lần liều chết, (2) không có cách nào tin cậy để tách biệt các trường hợp uống số lượng có thể gây chết và không gây chết và (3) thời gian trì hoãn trước khi tiến hành biện pháp này thường đủ để cho các thuốc trừ cỏ nhóm này được hấp thu và phân bố với số lượng gây chết, ngay cả khi quyết định lọc nhanh chóng Hơn nữa, khi chức năng thận còn bình thường, khả năng đào thải paraquat của thận hiệu quả hơn lọc máu hấp phụ 3 - 10 lần.

- Lọc máu liên tục: có thể giúp loại bỏ lượng paraquat được tái phân bố

từ các tổ chức trở lại tuần hoàn khi bệnh nhân ở giai đoạn muộn

- Hemodialysis có thể được tiến hành vì suy thận cấp nhưng cả hemodialysis và lọc màng bụng đều không có hiệu quả trong việc làm tăng độ thanh thải chất độc

1.4.8.3 Điều trị hỗ trợ:

- Việc truyền dịch tinh thể sớm là quan trọng để điều trị mất nước, thường là nặng, duy trì lưu lượng nước tiểu 1 - 2ml/kg/h Con đường đào thải các thuốc trừ cỏ nhóm bipyridyl chủ yếu là thận Lưu lượng nước tiểu đầy đủ

là tối cần thiết để đào thải sớm chất độc và có thể làm chậm sự xuất hiện của suy thận Tuy nhiên bài niệu cưỡng bức lại không có vai trò gì

- Ôxy có thể làm nặng thêm tổn thương phổi bằng việc cung cấp thêm

cơ chất cho quá trình hình thành các gốc superoxide Có tài liệu (Rhodé, 1974) cho thấy trên động vật, cho thở ôxy 10% tốt hơn 21% (khí phòng), các nghiên cứu khác trên chuột cho thấy tỷ lệ tử vong tăng lên khi cho chuột thở ôxy lên cao Theo Haley, 1979 và Hayes, 1982, cung cấp ôxy đảm bảo PaO2

ở mức >40-50mmHg Tuy nhiên, cho bệnh nhân thở bằng hỗn hợp khí Ýt ôxy cũng không ngăn cản được quá trình tổn thương phổi, chưa có các nghiên cứu

có tính chất kết luận về quan điểm này, do đó khi bệnh nhân thiếu ôxy vẫn cần được cung cấp ôxy, chỉ không nên cung cấp ôxy một cách thường quy

- Với ngộ độc paraquat mức độ gây tử vong, việc điều trị với mục đích giảm nhẹ là cách tốt nhất Điều trị hỗ trợ tốt, bao gồm giảm đau và chống lo lắng là rất quan trọng bởi vì điều trị nội khoa lại thất bại một cách tồi tệ trong việc làm cho bệnh nhân từ mức độ ngộ độc các thuốc trừ cỏ đây chính

là biện pháp tiếp cận cực kú khéo léo trước một cái chết đang đến gần Trung thực với tiên lượng, không lấy đi niềm hi vọng, nhấn mạnh những điều có thể làm được (ví dụ giảm đau, các dịch vụ chăm sóc về xã hội, vai trò của mục sư) là rất cơ bản trong một tình huống ác nghiệt

- Ghép phổi đã được người ta làm nhưng không thành công

1.4.8.4 Điều trị tích cực:

- Mặc dù người ta vẫn tích cực tìm kiếm nhưng cho tới nay vẫn chưa có biện pháp điều trị đặc hiệu nào có Ých lợi Chưa có bằng chứng lâm sàng nào ủng hộ cho việc sử dụng thuốc giảm độc paraquat

- Các biện pháp đặc hiệu trong nghiên cứu ngộ độc paraquat:

+ Không cho thở ôxy (chỉ thở ôxy một bên phổi): Fogt và Zilker (1989) dùng biện pháp hoá học để thắt phế quản gốc một bên trên chuột, làm ngừng cung cấp ôxy và xẹp phổi hoàn toàn (qua đó làm giảm tưới máu phổi), phổi còn lại được tiếp tục cung cấp ôxy Sau thắt 2 giờ, chuột bị gây độc paraquat với liều chết 4-12 ngày sau đó, các con chuột đã chết, tổn thương

mô bệnh học của phổi bên bị thắt không có đặc điểm của nhiễm độc paraquat Liệu kết quả này có ý nghĩa điều trị?

+ Desferrioxamine: nhiều tác giả áp dụng nguyên lý ôxy hoá sắt và hình thành hydroxyl trên chuột, dùng desferrioxamine để gắp sắt sẽ làm giảm

việc hình thành các gốc tự do hydroxyl độc, cải thiện tỷ lệ tử vong ở chuột bị ngộ độc Tuy nhiên kết quả là tỷ lệ tử vong đều không được cải thiện

+ Các chất chống ôxy hoá và các chất điều hoà sinh hoá khác: lập luận dùng các chất này dựa trên hiện tượng các chất chống ôxy hoá và chất điều hoà sinh hoá hoạt động giống nh các chất làm giảm và dọn dẹp các gốc tự do

(1) Năm 1984, Schvartman thử nghiệm dùng hỗn hợp vitamin C và riboflavin trên chuột thấy cải thiện tỷ lệ sống

(2) Nhiều tác giả khác đã nghiên cứu nhưng không thấy Ých lợi khi dùng vitamin E, niacin, glutathione, GSH, selenium, N - Acetylcystein (chất cho nhóm sulphydryl), superoxide dismutase (để phá huỷ các superoxide dư thừa), clofibrate (kích thích hoạt tính enzym catalase)

+ Chất ức chế nhập paraquat vào phổi: trên nghiên cứu, người ta chưa thấy được lợi Ých của các chất polyamine, putrescine, D- propranalol, propranalol trong ngộ độc paraquat

Cortocoid, cyclophosphamide, chất ức chế collagen (L - 3, 4 - dehydroproline): kết hợp corticoid và cyclophosphamide đã giảm được tỷ lệ tử vong ở các bệnh nhân ngộ độc paraquat mức độ trung bình và nặng nhưng không làm thay đổi tỷ lệ tử vong khi ngộ độc ở mức độ tối cấp, tuy nhiên đây vẫn là một biện pháp đang được áp dụng và hy vọng hiện nay Có nhiều phác

đồ đã được áp dụng, ví dô:

Phác đồ:

Methylprednisolone: 15mg/kg/ngày, pha truyền lĩnh mạch Trong 3 ngày Và: cyclophosphamide: 15mg/kg/ngày, pha truyền lĩnh mạch Trong 2 ngày

Sau đó có thÓ cho thêm: Dexamathasone 8mg/lần x3 lần/ngày, trong

14 ngày, tiêm tĩnh mạch

1.4.9 Hướng Xử trí:

- Tất cả các bệnh nhân nghi ngờ uống các thuốc trừ cỏ nhóm bipyridyl cần được khẩn cấp sơ cứu và được đưa tới các cơ sở y tế gần nhất Việc sơ cứu theo các nguyên tắc chung, đặc biệt là gây nôn và uống than hoạt hoặc đất sét hoặc các chế phẩm từ đất sét Tại các cơ sở y tế, việc tích cực loại trừ các chất độc qua đường tiêu hoá, bài niệu tích cực, các kĩ thuật lọc máu có trong tay cùng với các biện pháp hồi sức, chống ôxy hoá, cortcoid và cyclophosphamide cần được tiến hành nhanh chóng, khẩn trương, đồng thời với nhau để cho ra một kết quả tốt nhất có thể Việc áp dụng các kỹ thuật lọc máu sớm và các phác đồ dùng corticoid và cyclophosphamide mặc dù cần được nghiên cứu thêm nữa cho đầy đủ nhưng cũng đang góp phần lớn đem lại

hy vọng sống cho bệnh nhân

1.4.10 Di chứng:

- Các bệnh nhân tiếp xúc với các thuốc trừ cỏ nhóm bipyridyl thường tử vong hoặc nếu không thì hồi phục hoàn toàn Với các trường hợp ngộ độc trung bình và nhẹ, khoảng thời gian giữa thời điểm uống và tử vong thường

20 - 30 ngày, thậm chí có trường hợp tới 102 ngày Người ta đã thông báo về hiện tượng xơ phổi kéo dài ở những người sống sót sau uống paraquat và người ta biết còn rất Ýt về các hậu quả lâu dài ở những người sống sót

Chương 2ĐốI TƯợNG Và PHƯƠNG PHáP NGHIÊN CøU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Đối tượng

- Bệnh nhân được chẩn đoán là ngộ độc cấp hoá chất diệt cỏ paraquat, điều trị nội trú tại TTCĐ bệnh viện Bạch Mai từ tháng 1/2004 đến tháng 8/ 2008

2.1.2 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân.

1 Có bằng chứng bệnh nhân uống paraquat

Hỏi bệnh trực tiếp bệnh nhân nếu bệnh nhân còn tỉnh hoặc người nhà bệnh nhân về loại hoá chất bệnh nhân uống để có thể khẳng định bệnh nhân

đã uống hoá chất diệt cỏ paraquat hoặc các chất có thành phần hoá học paraquat

Có bằng chứng vÒ việc bệnh nhân uống paraquat như lọ thuốc, nhãn thuốc… được mang đến

2 Có biểu hiện lâm sàng của ngộ độc cấp hoá chất diệt cỏ.

Sau khi uống paraquat bệnh nhân thường nôn, lúc nhập viện bệnh nhân thường than nuốt khó, nuốt đau hoặc kèm theo đau bụng, khám họng sẽ phát hiện những dấu hiệu bỏng niêm mạc miệng, tương tự như uống chất ăn mòn: niêm mạc đỏ, loét miệng, đôi khi có viêm họng giả mạc (giả bạch hầu), những ngày sau có thể có triệu chứng vàng da và thiểu niệu …

3 Xét nghiệm độc chất

Xét nghiệm độc chất trong nước tiểu hoặc dịch dạ dày, sử dụng dung dịch kiềm và natridithionit Hỗn hợp chuyển sang màu xanh là dương tính

2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ.

- Bệnh nhân ngộ độc cấp PHC, clo hữu cơ, carbamat hay các hoá chất diệt cỏ khác

- Ngộ độc cấp paraquat phối hợp với các hoá chất trừ sâu khác

2.1.4 Tiêu chuẩn chia nhóm.

Độc tính của paraquat trên cơ thể người phụ thuộc vào liều lượng uống Dựa vào báo cáo của tác giả Nguyễn Thị Dụ [3] chúng tôi chia đối tượng nghiên cứu thành 3 nhóm:

- Nhóm I: bệnh nhân uống < 20mg/kg (10ml): chỉ có biểu hiện nhẹ tại miệng họng

- Nhóm II: bệnh nhân uống 20 - 40mg/kg (10ml - 20ml):

+ Gây các triệu chứng tại chỗ ở da, niêm mạc

+ Tổn thương phổi: suy hô hấp tiến triển nặng dần

+ Tổn thương thận, suy thận tiến triển nặng dần và có thể dẫn tới tăng creatinin nhanh

- Nhóm III: bệnh nhân uống > 40mg/kg (> 20ml):

+ Suy đa tạng tiến triển nhanh chóng trong 2, 3 ngày

+ Tổn thương tại chỗ đường tiêu hoá

+ Khó thở, suy hô hấp tiến triển

+ Tổn thương thận bao gồm hoại tử ống thận, cầu thận với protein niệu,

tế bào và trụ, tăng urê, creatinin máu, thiểu niệu, vô niệu

+ Tổn thương gan với tăng bilirubin, AST, ALT

2.2 Phương pháp nghiên cứu.

2.2.1 Loại hình nghiên cứu.

Nghiên cứu hồi cứu và tiến cứu mô tả thống kê

2.2.2 Tiến hành nghiên cứu.

Học viên trực tiếp nghiên cứu hồ sơ bệnh án hồi cứu Khám và làm bệnh

án bệnh nhân mới vào viện theo mẫu thống nhất Bệnh nhân nghiên cứu được thu thập thông tin về:

a) Hành chính.

- Họ tên, tuổi, giới, nghề nghiệp, địa chỉ

- Lý do vào viện

- Hoàn cảnh xảy ra ngộ độc (tự tử, nhầm lẫn, bị đầu độc)

- Số lượng hoá chất diệt cỏ paraquat bệnh nhân đã uống

- Triệu chứng xuất hiện đầu tiên

- Thời gian từ khi uống đến khi vào viện

- Điều trị của tuyến trước: rửa dạ dày, uống than hoạt, đặt nội khí quản, truyền dịch, thuốc khác…

- Tiền sử ngộ độc và tiền sử bệnh tật

b) Thăm khám lâm sàng khi vào viện và trong quá trình điều trị.

- Toàn thân: chiều cao, cân nặng, nhiệt độ, da (tím, dãn mạch), cân nặng được đo hàng ngày

 Thiểu niệu (<500ml/24h)  Vô niệu (< 300ml/24h)

 Khác

- Mắt, tai mũi họng:

- Da:

- Biến chứng:

 Suy đa tạng

c) Cận lâm sàng và các biện pháp điều trị

- Xét nghiệm độc chất trong nước tiểu hoặc dịch dạ dày, sử dụng dung dịch kiềm và natridithionit Hỗn hợp chuyển sang màu xanh là dương tính

- Công thức máu, đông máu cơ bản

- Xét nghiệm hóa sinh: chức năng thận (ure, creatinin ), tổn thương gan (AST, ALT, prothrombin)

- Điện giải đồ, CK, cholinesterase

- Khí máu: pH, PaCO2, PaO2, HCO3-, SPO2

- Chụp phổi: trong 5h, 10h, 24h

- Điện tim

- Biện pháp điều trị: chia 2 nhóm:

+ Nhóm 1: Dùng Methylprednisolone phối hợp với cyclophosphamide.+ Nhóm 2: Điều trị triệu chứng và hồi sức cơ bản

d) Các tiêu chuẩn chẩn đoán áp dụng trong nghiên cứu

- Chẩn đoán tiêu cơ vân cấp

Chúng tôi dựa vào tiêu chuẩn của Gobow (1982): giá trị CK tăng gấp 5 lần bình thường (xét nghiệm CK > 1000UI/l), nước tiểu màu đỏ nâu, tiêu chuẩn này được áp dụng rộng và áp đáp ứng nhu cầu chẩn đoán nhanh tiêu cơ vân [1]

- Chẩn đoán suy thận cấp

Chúng tôi dựa vào tiêu chuẩn của tác giả Vũ Văn Đính [6] chẩn đoán suy thận cấp khi creatinin máu > 130µmol/l

- Chẩn đoán xuất huyết tiêu hoá

Khi bệnh nhân có nôn ra máu tươi hoặc đi ngoài ra máu

- Toan chuyển hoá

Chúng tôi dựa theo tiêu chuẩn của tác giả Vũ Văn Đính [7] toan chuyển hoá được xác định khi tỷ lệ bicarbonat huyết tương giảm dưới 20mmol/l có kèm theo PaCO2 bình thường hoặc thay đổi

Chúng tôi tính khoảng trống anion dựa vào công thức:

Khoảng trống anion = Na - (Cl + HCO3)

Khoảng trống anion bình thường nằm trong khoảng 7mEq/L ± 4

- Tổn thương gan: triệu chứng lâm sàng (vàng da, vàng mắt), xét nghiệm

có AST, ALT tăng cao, bilirubin tăng, prothrombin thấp

- Suy hô hấp: khó thở, tím, PaO2 < 60mmHg

- Tụt huyết áp: huyết áp tâm thu < 90mmHg

- Xơ phổi: đánh giá dựa trên phim Xquang và CT Scan phổi

- Suy đa tạng: khi có tổn thương 2 tạng

e) Điều trị

Điều trị theo phác đồ trung tâm chống độc.

- Đào thải độc chất và hồi sức:

• Cho uống than hoạt ngay 1 -2g/kg và nhắc lại sau 2 giê

• Rửa dạ dày chỉ thực hiện trong vòng 1 giê sau khi uống

• Duy trì đường thở và hỗ trợ hô hấp khi cần thiết

• Thăng bằng nước và điện giải bằng các dung dịch đẳng trương

để tăng đào thải qua thận

• Hạn chế tối đa đưa oxy vào với ngộ độc paraquat vì O2 sẽ làm tăng phản ứng với phổi bởi peryoxy hoá lipid, chỉ cho oxy khi PaO2 ≤ 60mmHg

• Lọc máu hấp phụ (Hemoperfusion) có hiệu quả trong 6giờ đầu sau khi uống

- Điều trị theo phác đồ của TTCĐ bệnh viện Bạch Mai

mạch, trong 14ngày, nếu không có dạng tiêm tĩnh mạch có thể dùng dạng viên uống

- Bệnh nhân tử vong: gồm bệnh nhân tử vong tại viện và bệnh nhân hấp hối gia đình xin về nhà để chết.

2.3 Phương tiện phục vụ nghiên cứu.

- Xét nghiệm huyết học: làm tại khoa huyết học bệnh viện Bạch Mai

- Xét nghiệm sinh hoá máu, nước tiểu: làm tại khoa sinh hoá bệnh viện Bạch Mai

- Xét nghiệm phân: làm tại khoa vi sinh bệnh viện Bạch Mai

- Máy chụp Xquang tại giường

- Máy nội soi tiêu hoá tại giường

- Xét nghiệm khí máu: làm tại phòng xét nghiệm TTCĐ, khoa Cấp cứu, khoa Điều trị tích cực bệnh viện Bạch Mai

- Xét nghiệm độc chất: làm tại phòng xét nghiệm độc chất TTCĐ

2.4 Xử lý số liệu.

Áp dụng phương pháp xử lý số liệu:

- Phương pháp thống kê tính số thập phân để tính tỷ lệ %

- Dùng test χ2 để so sánh 2 tỷ lệ, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê khi p < 0,05

- Dùng test t - student để so sánh hai sè trung bình, sự khác biệt cao có ý nghĩa thống kê khi p < 0,05

Tất cả số liệu được xử lý bằng chương trình EPI - INPO 6.04 và SPSS 11.5 for Windows

2.5 Khía cạnh đạo đức của đề tài

- Nghiên cứu được sự thoả thuận của thân nhân và bệnh nhân