Vaccin niem mạc và ứng dụng

Từ thời điểm Edward Jenner thử nghiệm thành công phương thức tiêm chủng virusđậu bò cách đây hơn 200 năm, hiện nay căn bệnh truyền nhiễm gây ra nhiều trận dịchnguy hiểm đã được loại trừ hoàn toàn. Khám phá của Jenner cùng với những bước tiếnsau này của Pasteur đánh dấu sự bắt đầu cho một lĩnh vực mới – lĩnh vực miễn dịchhọc. Miễn dịch ở niêm mạc là một trong những cơ chế hữu hiệu của cơ thể chống lạibệnh tật, và cũng là một tiểu phần của lĩnh vực miễn dịch học. Với mối quan tâm đếnsự xâm nhiễm của các tác nhân gây bệnh truyền nhiễm, niêm mạc được xem là cửangõ của cơ thể động vật, là nơi tiếp xúc với những mối nguy từ môi trường sống.Chính vì thế sự hiểu biết về cơ chế hoạt động đáp ứng miễn dịch ở niêm mạc đóng vaitrò hết sức quan trọng trong công tác phòng và trị bệnh cho động vật nói chung và conngười nói riêng. Quan trọng không kém, việc ứng dụng những hiểu biết được đào sâuqua nhiều năm vào sản xuất vaccine niêm mạc cũng là mục tiêu đã và đang được đặtra. Vì lý do trên, trong nội dung của đồ án môn học này, hai nội dung chính được xoáyquanh là cơ chế phòng ngự ở niêm mạc cũng như những ứng dụng kỹ thuật trongnghiên cứu vaccine niêm mạc.

1 ĐẠI HỌC QUỐC GIA THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA KHOA KỸ THUẬT HÓA HỌC BỘ MÔN CÔNG NGHỆ SINH HỌC    ĐỒ ÁN MÔN HỌC VACCINE NIÊM MẠC CƠ CHẾ VÀ ỨNG DỤNG GVHD: PGS. TS. Nguyễn Thúy Hương SVTH: Trần Hoàng Lâm Lớp: HC07BSH MSSV: 60701248 Tp. HCM, Tháng 06/2011 i Lời mở đầu Từ thời điểm Edward Jenner thử nghiệm thành công phương thức tiêm chủng virus đậu bò cách đây hơn 200 năm, hiện nay căn bệnh truyền nhiễm gây ra nhiều trận dịch nguy hiểm đã được loại trừ hoàn toàn. Khám phá của Jenner cùng với những bước tiến sau này của Pasteur đánh dấu sự bắt đầu cho một lĩnh vực mới – lĩnh vực miễn dịch học. Miễn dịch ở niêm mạc là một trong những cơ chế hữu hiệu của cơ thể chống lại bệnh tật, và cũng là một tiểu phần của lĩnh vực miễn dịch học. Với mối quan tâm đến sự xâm nhiễm của các tác nhân gây bệnh truyền nhiễm, niêm mạc được xem là cửa ngõ của cơ thể động vật, là nơi tiếp xúc với những mối nguy từ môi trường sống. Chính vì thế sự hiểu biết về cơ chế hoạt động đáp ứng miễn dịch ở niêm mạc đóng vai trò hết sức quan trọng trong công tác phòng và trị bệnh cho động vật nói chung và con người nói riêng. Quan trọng không kém, việc ứng dụng những hiểu biết được đào sâu qua nhiều năm vào sản xuất vaccine niêm mạc cũng là mục tiêu đã và đang được đặt ra. Vì lý do trên, trong nội dung của đồ án môn học này, hai nội dung chính được xoáy quanh là cơ chế phòng ngự ở niêm mạc cũng như những ứng dụng kỹ thuật trong nghiên cứu vaccine niêm mạc. ii MỤC LỤC Lời mở đầu i Danh mục từ viết tắt iv Danh mục hình ảnh vi Danh mục bảng biểu vii Danh mục đồ thị vii Chương 1 Khái quát về miễn dịch niêm mạc 1 1.1. Hệ thống tổ chức miễn dịch niêm mạc 2 1.2. Phân loại tế bào lympho T ở niêm mạc đường tiêu hóa 5 1.2.1. Tuýp a 6 1.2.2. Tuýp b 9 1.3. Tế bào B và sự sản xuất kháng thể ở niêm mạc 12 1.3.1. Sự nhận diện kháng nguyên bởi tế bào B 12 1.3.2. Sự di chuyển của tế bào B 13 1.3.3. Sự sản xuất kháng thể 15 1.3.4. Sự cảm ứng và điều hòa tế bào B tiết IgA 18 1.3.5. Chức năng hoạt động của các lớp kháng thể ở mô niêm mạc 21 1.4. Tế bào M: nguồn gốc, hình thái, vai trò đối với miễn dịch niêm mạc và sự xâm nhiễm của tác nhân gây bệnh 22 1.4.1. Nguồn gốc và sự hình thành tế bào M 22 1.4.2. Đặc điểm hình thái của tế bào M 24 1.4.3. Chức năng của tế bào M 25 1.4.4. Sự xâm nhiễm của các tác nhân gây bệnh thông qua tế bào M 26 1.5. Dung nạp miễn dịch qua đường niêm mạc (Mucosal tolerance) 27 Chương 2 Chất phụ trợ và hệ thống chuyển giao kháng nguyên ứng dụng trong vaccine theo đường niêm mạc 31 2.1. Chất phụ trợ vaccine (Adjuvants) 31 2.1.1. Độc tố Cholera (Cholera toxin) 31 2.1.2. Độc tố ruột không bền nhiệt (heat-labile enterotoxin, LT) 35 2.2. Hệ thống chuyển giao vaccine 37 2.2.1. Sử dụng vector là vi khuẩn và virus sống tái tổ hợp 37 2.2.2. Chuyển giao vaccine theo đường niêm mạc nhờ các hạt polymer kích thước micromet (microparticle) 47 iii 2.2.3. Liposome và ISCOM 49 2.2.4. Vaccine thực vật: gạo chuyển gen cảm ứng dung nạp miễn dịch trong trị liệu dị ứng tuýp 1 53 Chương 3 Ứng dụng các hạt polymer kích thước nano làm hệ thống chuyển giao vaccine đường miệng. 57 3.1. Tổng quan ứng dụng hạt polymer nano chuyển giao vaccine 57 3.1.1. Giới thiệu 57 3.1.2. Sự hình thành và tính chất hóa lý của hạt nano 58 3.1.3. Sự vận chuyển hạt nano qua niêm mạc ruột 61 3.1.4. Một số ứng dụng hạt nano trong chuyển giao vaccine đường miệng 67 3.2. Kết quả nghiên cứu ứng dụng polymer PLGA-PEG kích thước nano chuyển giao vaccine đường miệng định hướng mục tiêu tế bào M. 69 3.2.1. Tính chất vật liệu polymer và đặc điểm hóa lý của hạt nano 69 3.2.2. Tổng hợp và định tính hạt nano gắn phân tử RGD 71 3.2.3. Kết quả chuyển giao hạt nano in vitro 73 3.2.4. Kết quả chủng ngừa với hạt nano mang kháng nguyên ovalbumin trên chuột 76 3.2.5. Kết luận 76 Chương 4 Kết luận và đề nghị 78 Tài liệu tham khảo 80 iv Danh mục từ viết tắt AICD: Activation induced cell death – Sự kích hoạt cảm ứng cái chết tế bào APCs: Antigen presenting cells – Tế bào trình diện kháng nguyên CCL, CXCR – là ligand của các thụ thể CCR và CXCR CCR, CXCR – là các thụ thể biểu hiện đặc trưng trên các tế bào CD: cluster of differentiation – Dấu ấn trên lympho T CSR: Class switch recombination – Sự tái tổ hợp chuyển lớp kháng thể CT: Cholera toxin – Độc tố cholera (gồm cả hai tiểu đơn vị), dạng tiểu đơn vị A (CT- A), dạng tiểu đơn vị B (CT-B) CTL: Cytotoxic T lymphocyte – Tế bào T độc tế bào DC: Dendritic cell – Tế bào hình gai DTH: Delayed-type hypersensity – Phản ứng quá mẫn muộn FAE: Follicular associated epithelium – Tế bào biểu mô ruột liên kết với nang lympho FDC: Follicular dendritic cell – Tế bào hình gai liên kết trong nang lympho GALT, NALT: Gut-associated lymphoid tissues, Nasal-associated lymphoid tissues – Tổ chức mô lympho liên kết với hệ thống tiêu hóa và đường hô hấp. GC: Germinal center – Trung tâm mầm HEV: High endothelial venules – Tĩnh mạch cho phép sự lưu thông của các tế bào lympho từ mạch máu đến các hạch lympho. IEC: Intraepithelial cell – Tế bào biểu mô IEL: Intraepithelial lymphocyte – Tế bào lympho trong cấu trúc biểu mô IL: Interleukine LP: lamina propria LPL: Lamina propria lympho – Tế bào lympho trong cấu trúc lamina propria LPS: Lipopolysaccharide – Nội độc tố của vi khuẩn ruột v LT: Heat-labile enterotoxin – Độc tố ruột không bền nhiệt từ vi khuẩn E. coli MHC: Major histocompatibility comple – Phức hợp phù hợp tổ chức MLN: Mesenteric lymp node – Hạch lympho ở mô niêm mạc ruột NK cell: Natural killer cell – Tế bào diệt tự nhiên OVA, KLH: Ovalbumin, keyhole limpet hemocyanin – Kháng nguyên được dùng trong các thử nghiệm PCL: poly( ε-caprolactone) PEG: poly(-ethylene glycol) pIgR: polymeric Immunoglobulin receptor – Thụ thể vận chuyển kháng thể IgA, IgM (có kết hợp mảnh tiết) qua nội mô tế bào ruột. PLGA: poly(-lactic-co-glycolic acid) PP: Payer patch – Mảng Payer RGD: phân tử protein là ligand của thụ thể β1 và α5β1 integrin SC: Secretory component – Mảnh tiết TCR: T cell receptor – Thụ thể tế bào T TI antigen: - T cell independent antigen – Kháng nguyên không phụ thuộc tế bào T TLR: Toll-like receptor – Thụ thể nhận diện không đặc trưng kháng nguyên, thuộc về cơ chế miễn dịch bẩm sinh. β1 integrin, α5β1 integrin: thụ thể integrin biểu hiện trên một số tế bào ví dụ như tế bào M vi Danh mục hình ảnh Hình 1. 1: Hệ thống tổ chức các vùng cơ quan tham gia đáp ứng miễn dịch niêm mạc đường tiêu hóa 4 Hình 1. 2: Sơ đồ di chuyển của các tế bào tham gia miễn dịch ở niêm mạc đường tiêu hóa 5 Hình 1. 3: Sự chọn lọc dòng tế bào T ở tuyến ức và sự phân hóa các lớp tế bào T 11 Hình 1. 4: Sự di chuyển của các tế bào lympho và sự biểu hiện các thụ thể chemokine . 14 Hình 1. 5: Cấu trúc kháng thể IgA dạng tiết (SIgA) . 16 Hình 1. 6: Mô hình cơ chế tiết kháng thể lớp IgA, IgM và IgG ở niêm mạc 17 Hình 1. 7: Tái tổ hợp trên gen mã hóa chuỗi nặng của kháng thể chuyển từ sản xuất IgM sang IgA1. 18 Hình 1. 8: Các yếu tố điều hòa biểu hiện chuỗi J ở chuột . 20 Hình 1. 9: Vị trí tế bào M trong cấu trúc biểu mô liên kết nang lympho (FAE) ở mảng Payer. 24 Hình 2. 1: Cấu tạo bộ gen và các tiểu phần chức năng của poliovirus 42 Hình 2. 2: Sự hình thành vỏ capsid của bộ gen cDNA poliovirus đã loại bỏ gen mã hóa capsid thông qua trung gian virus vaccinia VV-P1 để biểu hiện protein P1. 43 Hình 2. 3: Thiết kế một poliovirus replicon với đoạn gen VP4 được giữ lại 44 Hình 2. 4: Cấu trúc không gian của liposome 51 Hình 2. 5: Cấu trúc không gian của hạt ISCOM rỗng không chứa thuốc. 52 Hình 3. 1: Con đường di chuyển của hạt nano 62 Hình 3. 2: Mô hình nuôi cấy hình thành tế bào FAE in vitro. 73 Hình 3. 3: Sự biểu hiện thụ thể integrin β1 và α5β1 bởi mô hình giống tế bào M. 75 vii Danh mục bảng biểu Bảng 2. 1: Đặc điểm của độc tố cholera trong vai trò một kháng nguyên niêm mạc (mucosal immunogen) . 33 Bảng 2. 2: Đặc điểm sử dụng của độc tố cholera. 33 Bảng 2. 3: Tiềm năng ứng dụng vaccine trị liệu từ thực vật (cụ thể là gạo) 55 Bảng 3. 1: Giải pháp cải thiện khả năng được hấp thu của hạt nano chuyển giao vaccine theo đường miệng 64 Bảng 3. 2: Đáp ứng miễn dịch và dung nạp miễn dịch thu được sau chủng ngừa với hạt polymer kích thước nano vận chuyển vaccine theo đường miệng (tất cả các nghiên cứu đều thực hiện trên chuột) 68 Bảng 3. 3: Mô tả tính chất hóa học của các polymer . 70 Bảng 3. 4: Thành phần (% khối lượng) các polymer trong các công thức khảo sát . 70 Bảng 3. 5: Tính chất hóa lý của hạt nano tạo thành từ các công thức khảo sát . 71 Danh mục đồ thị Đồ thị 3. 1: Thử nghiệm đánh giá tính ổn định của hạt nano trong môi trường mô phỏng dịch dạ dày. 72 Đồ thị 3. 2: Kết quả so sánh sự vận chuyển hạt nano (công thức A, B, C) qua mô hình nuôi cấy đơn và đồng nuôi cấy 74 Đồ thị 3. 3: Kết quả khảo sát tác động của việc gắn RGD lên hạt nano đến hiệu quả vận chuyển hạt nano qua mô hình nuôi cấy đơn và đồng nuôi cấy. 75 Đồ thị 3. 4: Kết quả đánh giá mức đáp ứng kháng thể IgG và lượng IFN-γ được sản xuất khi chủng ngừa với hạt nano mang kháng nguyên (ovalbumin) theo các công thức qua đường miệng. 77 ĐỒ ÁN MÔN HỌC GVHD: PGS. TS. NGUYỄN THÚY HƯƠNG Miễn dịch niêm mạc: Cơ chế & Ứng dụng SVTH: TRẦN HOÀNG LÂM 1 Chương 1 Khái quát về miễn dịch niêm mạc Bề mặt niêm mạc chiếm một diện tích vô cùng lớn (niêm mạc ruột chiếm 300-400 m 2 ) [14] , nhưng lại có đặc điểm là rất dễ bị tổn thương do cấu trúc chỉ gồm một hoặc một vài lớp tế bào mỏng manh. Niêm mạc được xem là vị trí thường xuyên bị tấn công bởi nhiều loại vi sinh vật nhất. Ví dụ, niêm mạc ở ruột và dạ dày của người, hàng ngày qua việc ăn uống của con người mà niêm mạc ở đây tiếp xúc với hàng loạt những tác nhân gây bệnh như vi khuẩn, các độc tố, các protein kháng nguyên, hay thậm chí là virus. Một ví dụ khác là niêm mạc trong mũi và đường hô hấp, do hoạt động hít thở mà vô tình đã đem vào cơ thể những chất độc hại như khói bụi, vi sinh vật tồn tại trong không khí, hay những virus gây bệnh truyền nhiễm qua đường hô hấp… Nhưng con người nói riêng hay động vật nói chung đều duy trì được trạng thái khỏe mạnh, đó là nhờ cơ chế bảo vệ phức tạp. Hiệu quả của niêm mạc đáp ứng lại các tác nhân gây bệnh, gọi là hoạt động của hệ miễn dịch ở niêm mạc. Khi niêm mạc bị tổn thương hay hệ miễn dịch ở niêm mạc hoạt động bất thường, niêm mạc không có khả năng ngăn cản sự xâm nhiễm thì sự chống chọi với điều kiện xấu sẽ giảm sút làm giảm khả năng bảo vệ cơ thể trước các tác nhân gây bệnh. Hệ thống miễn dịch niêm mạc theo giải phẩu học và chức năng được chia thành 2 vị trí. Đầu tiên là nơi mà kháng nguyên lạ bị phát hiện và bắt giữ gọi là vị trí cảm ứng (Inductive sites, IS), sau đó những hoạt động liên tiếp như trình diện kháng nguyên, kích hoạt hệ thống tế bào lympho để các tế bào này biệt hóa và phát triển diễn ra tại một mô đặc biệt gọi là vùng hiệu lực (Effector tissuses, ET). Hệ thống này kết hợp hài hòa và được điều hòa một cách rất chặt chẽ, các hoạt động phối hợp với nhau tạo nên hàng rào phòng thủ bảo vệ cơ thể khỏi sự xâm nhiễm. Vị trí cảm ứng và hiệu lực nằm rải rác khắp các vùng, cơ quan, bộ phận có hệ thống niêm mạc như hệ thống dạ dày – ruột, niêm mạc ở mũi, mắt, trong tai, hệ thống tiết niệu, cơ quan sinh dục [14]. Một đặc điểm quan trọng của miễn dịch niêm mạc là khả năng không chỉ tạo được đáp ứng miễn dịch tại vị trí niêm mạc chịu sự tấn công của mầm bệnh mà còn tạo ra sự bảo vệ hiệu quả tương tự ở các vị trí niêm mạc ở xa khác và kích hoạt cả hệ thống miễn dịch trung tâm [14]. Đây là một ưu điểm đặc trưng của hệ thống miễn dịch niêm mạc, vì trái lại với hệ thống miễn dịch niêm mạc, hệ thống miễn dịch trung tâm không tạo được đáp ứng miễn dịch tại các vị trí niêm mạc. Nguyên nhân dẫn đến hiện tượng này là do tế bào B được kích hoạt ở niêm mạc có mang những thụ thể đặc biệt như CCR10, α 4 β 7 -integrin hay L-selectin nên có khả năng di cư đến nhiều mô cơ quan cụ thể là những mô niêm mạc khác hay hệ thống miễn dịch ngoại vi như hạch lympho, lách. Tế bào B được kích hoạt ở hạch lympho ngoại vi thì không thể hiện những thụ thể nói trên nên không có khả năng di cư đến vùng niêm mạc. Ngoài ra, tế bào gai ở niêm mạc (mucosal DCs) cũng có thể di cư và mang theo kháng nguyên đến cơ quan ĐỒ ÁN MÔN HỌC GVHD: PGS. TS. NGUYỄN THÚY HƯƠNG Miễn dịch niêm mạc: Cơ chế & Ứng dụng SVTH: TRẦN HOÀNG LÂM 2 lympho ngoại vi. Tính chất di cư này cũng được thể hiện tương tự ở tế bào CD8 + T, nhưng về lâu dài thì tế bào nhớ biệt hóa từ CD8 + T lympho này cho thấy hiệu quả hoạt động ở mô, cơ quan mà tại đó kháng nguyên bị bắt giữ [20]. Nhờ đặc tính quan trọng trên mà việc chủng ngừa theo con đường niêm mạc càng tạo ra ý nghĩa to lớn hơn. Nhưng để phát triển mạnh hơn vaccine niêm mạc thì những hiểu biết về cơ chế hoạt động ở mức độ tế bào và phân tử cần được đào sâu hơn, nội dung của chương này sẽ trình bày một cách khái quát nhất về cơ chế hoạt động cũng như cơ chế điều hòa của hệ thống miễn dịch niêm mạc với mục đích là nền tảng phục vụ cho hướng phát triển vaccine theo con đường niêm mạc. 1.1. Hệ thống tổ chức miễn dịch niêm mạc Như đã giới thiệu, hệ thống tổ chức miễn dịch niêm mạc gồm tâp hợp các mô lympho nằm rải rác khắp các bộ phận của cơ thể. Thí dụ, mô niêm mạc phần trên cơ thể gồm có hệ thống mô lympho liên quan đến niêm mạc mắt, hay mũi (nasal- associated lymphorecticular tissues, NALT) hay hệ thống niêm mạc ở đường hô hấp như cuống họng, thanh quản, kéo dài tới khí quản, phổi là nơi tiếp xúc với lượng lớn tác nhân gây bệnh qua việc hít thở hàng ngày. Phần dưới cơ thể gồm có hệ thống mô lympho liên quan đến niêm mạc dạ dày, ruột (gut-associated lymphorecticular tissuses, GALT) chịu trách nhiệm bảo vệ cơ thể chống lại mầm bệnh qua đường ăn uống, hay hệ thống niêm mạc theo đường tiết niệu, cơ quan sinh dục của cả nam và nữ. Trong đó các hệ thống được nghiên cứu khá chi tiết đó là NALT và GALT đặc biệt là GALT, vì hệ thống niêm mạc ruột chiếm diện tích lớn nhất 300-400 m 2 và số lượng các loại mầm bệnh tiếp xúc với cơ thể qua đường tiêu hóa là rất nhiều, do đó trong phần này chỉ đề cập đến những chi tiết liên quan đến cấu tạo cũng như cơ chế hoạt động của hệ thống mô lympho liên quan đến niêm mạc dạ dày, ruột (GALT) [14]. Nhìn chung, một kháng nguyên khi xâm nhập và tiếp xúc với cơ thể qua niêm mạc sẽ dẫn đến đáp ứng miễn dịch với cùng một đặc điểm ở tất cà các hệ thống niêm mạc đó là sự tương tác với tổ chức tế bào biểu mô gồm một hay vài lớp tế bào kích thích hệ thống bên trong tạo ra đáp ứng miễn dịch, sự tương tác này diễn ra tại vị trí cảm ứng IS (inductive sites) và sự tương tác ngược lại của cơ thể đối với kháng nguyên lạ này lại diễn ra ở một vị trí hiệu lực khác gọi là ET (effector tissues). Cụ thể hơn tại vị trí cảm ứng, tế bào B và T lympho tương tác với tế bào trình diện kháng nguyên (APCs) đã bắt kháng nguyên tiếp xúc với niêm mạc, sau đó tế bào B và T phát triển, biệt hóa và di chuyển đến vùng hiệu lực để thực hiện chức năng loại bỏ mối nguy hiểm. Trên đường tiêu hóa có rất nhiều vị trí cảm ứng đã được biết đến như hệ thống mảng Payer (Payer patch, PP), ruột già và rất nhiều hạch lympho nằm rải rác khắp hệ thống dạ dày, ruột. Mảng Payer là hệ thống cấu trúc dạng vòm được bao phủ bởi 1 lớp biểu mô lympho đặc hiệu không có khe hốc hay lông nhung, chứa nang trung tâm và có sự phân đới mô, tế bào rất rõ ràng [33]. Ngay bên dưới cấu trúc dạng vòm là vùng [...]... huyết thanh và niêm mạc gọp lại [14] 3 ĐỒ ÁN MÔN HỌC Miễn dịch niêm mạc: Cơ chế & Ứng dụng GVHD: PGS TS NGUYỄN THÚY HƯƠNG SVTH: TRẦN HOÀNG LÂM Hai vị trí IS và ET được nối kết với nhau thông qua những đường dẫn đến MLN (Mesenteric lymph node) là hạch lympho xuất hiện ở vùng dưới niêm mạc dạ dày ruột, hệ thống này cũng được nối kết với hệ thống mạch bạch huyết và mạch máu, do đó tín hiệu đáp ứng miễn dịch... hiện thụ thể CCR7+ tương ứng với các ligand thể hiện bởi các tế bào trên thành mạch là SLC (CCL21) và ELC 13 ĐỒ ÁN MÔN HỌC Miễn dịch niêm mạc: Cơ chế & Ứng dụng GVHD: PGS TS NGUYỄN THÚY HƯƠNG SVTH: TRẦN HOÀNG LÂM (CCL19) phân bố trên khắp bề mặt trong khoang mạch, nhờ vậy mà tế bào B và T có thể chui qua nhờ cơ chế thoát mạch Sau khi thoát khỏi mạch, các tế bào B phải di chuyển vào nang lympho đến vùng... di chuyển theo hệ thống mạch bạch huyết đến hạch lympho, trên đường di chuyển các APCs trưởng thành hoàn toàn, và mối liên kết giữa tế bào T và phân tử MHC của các APCs được hình hành ngay tại hạch lympho Lympho bào B, T trưởng thành và biệt hóa thành tế bào đặc hiệu (Effector cells) tiếp tục di chuyển theo con đường rời mạch lympho và mạch máu, kết quả là các tế bào xuất mạch và di chuyển đến vị trí... nguyên ở mô lympho niêm mạc sẽ di trú đến ruột, một vài tế bào T hiệu lực thực hiện chức năng tiêu 7 ĐỒ ÁN MÔN HỌC Miễn dịch niêm mạc: Cơ chế & Ứng dụng GVHD: PGS TS NGUYỄN THÚY HƯƠNG SVTH: TRẦN HOÀNG LÂM diệt tế bao nhiễm ở lớp biểu mô và cư ngụ tại đó như các tế bào nhớ Một vài nghiên cứu cũng được thực hiện khi chuyển tế bào nhớ CD8+ IEL định hướng một loại kháng nguyên xác định vào vật chủ đã bị xâm... bào, và thụ thể pIgR bị endoprotease phân cắt nhờ leupectin cảm ứng [23] Sự điều hòa tổng hợp và biểu hiện của SC và pIgR được điều khiển bởi hệ gen của tế bào tiết thuộc hàng rào biểu mô, nhưng sự biểu hiện có thể được tăng cường ở mức độ phiên mã bởi một số chất điều hòa miễn dịch như cytokine: Interferon-γ và IL-4 cũng như một số cytokine kích thích phản ứng viêm như TNF và IL-1 [23] 1.3.4 Sự cảm ứng. .. dịch niêm mạc: Cơ chế & Ứng dụng GVHD: PGS TS NGUYỄN THÚY HƯƠNG SVTH: TRẦN HOÀNG LÂM tolerance” (OL) và “Nasal tolerance” (NL) Khái niệm “Oral tolerance” được mô tả là trạng thái của hệ miễn dịch trung tâm không đáp ứng hay đáp ứng ở mức rất thấp (hyporesponsiveness) ở lần gặp sau khi niêm mạc ở ruột đã tiếp xúc với kháng nguyên qua con đường thức ăn trước Hiện tượng trên được mô tả lần đầu tiên vào năm... của TCR là CD4 và CD8αβ, thêm vào đó một số dấu ấn điển hình trên bề mặt thụ thể tế bào T cũng không được phát hiện như CD2, CD28, Thy-1 [10] 9 ĐỒ ÁN MÔN HỌC Miễn dịch niêm mạc: Cơ chế & Ứng dụng GVHD: PGS TS NGUYỄN THÚY HƯƠNG SVTH: TRẦN HOÀNG LÂM Dòng tế bào T này xuất hiện ở trẻ sau khi sinh, và duy trì mức cao ở động vật non, ở chuột già thì số lượng tế bào T tuýp b giảm đáng kể và thay thế bởi... dường như chúng không thể tăng sinh và duy trì trạng thái không hoạt động Tính chất này của tế bào IEL tuýp b để duy trì trạng thái cân bằng 11 ĐỒ ÁN MÔN HỌC Miễn dịch niêm mạc: Cơ chế & Ứng dụng GVHD: PGS TS NGUYỄN THÚY HƯƠNG SVTH: TRẦN HOÀNG LÂM giữa kích thích hoạt động miễn dịch và phản ứng quá mẫn của cơ thể Khi nhận được đầy đủ tín hiệu, chúng sẽ tăng sinh nhanh và thực hiện chức năng miễn dịch... năng tăng sinh mạnh và biệt hóa thành tế bào plasma [23] 1.3.2 Sự di chuyển của tế bào B Sự di chuyển và tương tác của tế bào B và T có thể được tóm tắt như sau: tế bào B và T từ cơ quan lympho trung tâm, nơi các tế bào này trưởng thành di chuyển đến các mô lympho thứ cấp trong đó có các mô niêm mạc nhờ hệ thống các tĩnh mạch chuyên biệt (High endothelial venules, HEV), đây là hệ thống mạch cho phép các... đóng vai trò quyết định tạo đáp ứng miễn dịch chống lại các tác nhân xâm nhiễm vào cơ thể là các tế bào lympho (tế bào NK của hệ thống miễn dịch bẩm sinh; tế bào B, T của hệ thống miễn dịch thích ứng) và hoạt động vô cùng quan trọng của các tế bào trình diện kháng nguyên cụ thể là DC, đại thực bào, hay thậm chí cả tế bào B, 4 ĐỒ ÁN MÔN HỌC Miễn dịch niêm mạc: Cơ chế & Ứng dụng GVHD: PGS TS NGUYỄN THÚY . và trị bệnh cho động vật nói chung và con người nói riêng. Quan trọng không kém, việc ứng dụng những hiểu biết được đào sâu qua nhiều năm vào sản xuất vaccine niêm mạc cũng là mục tiêu đã và. dịch qua đường niêm mạc (Mucosal tolerance) 27 Chương 2 Chất phụ trợ và hệ thống chuyển giao kháng nguyên ứng dụng trong vaccine theo đường niêm mạc 31 2.1. Chất phụ trợ vaccine (Adjuvants). và ISCOM 49 2.2.4. Vaccine thực vật: gạo chuyển gen cảm ứng dung nạp miễn dịch trong trị liệu dị ứng tuýp 1 53 Chương 3 Ứng dụng các hạt polymer kích thước nano làm hệ thống chuyển giao vaccine