Bài giảng Chuyển hoá Xenobiotic

Bài giảng Bài giảng ChuyÓn hãa xenobiotic ChuyÓn hãa xenobiotic Ts. Phan H¶i Nam Ts. Phan H¶i Nam NỘI DUNG NỘI DUNG : : Đại cương Đại cương I- Quá trình biến đổi chung của xenobiotic- Hệ thống LADME I- Quá trình biến đổi chung của xenobiotic- Hệ thống LADME II- Chuyển hóa xenobiotic trong tế bào II- Chuyển hóa xenobiotic trong tế bào 2.1. Enzym CH xenobiotic 2.1. Enzym CH xenobiotic 2.2. Thành phần cấu tạo của hệ thống enzym CH xenobiotic 2.2. Thành phần cấu tạo của hệ thống enzym CH xenobiotic 2.3. 2.3. Chu trình f/ư của cytochome P Chu trình f/ư của cytochome P 450 450 III-Các phản ứng trong CH xenobiotic III-Các phản ứng trong CH xenobiotic 3.1 Các f/ư gđ 1: (f/ư không tổng hợp). 3.1 Các f/ư gđ 1: (f/ư không tổng hợp). 3.2. Các f/ư gđ 2: (f/ư liên hợp hay tổng hợp). 3.2. Các f/ư gđ 2: (f/ư liên hợp hay tổng hợp). IV- Hiện tượng ức chế và cảm ứng các enzym CH xenobiotic IV- Hiện tượng ức chế và cảm ứng các enzym CH xenobiotic 4.1- Hiện tượng ức chế 4.1- Hiện tượng ức chế 4.2. Hiện tượng cảm ứng… 4.2. Hiện tượng cảm ứng… Mở đầu Mở đầu Cơ thể sống- hệ thống mở: luôn tiếp nhận Cơ thể sống- hệ thống mở: luôn tiếp nhận các chất các chất từ môi từ môi trường trường xung quanh. xung quanh. Khái niệm X Khái niệm X : Các chất hóa học có cấu tạo : Các chất hóa học có cấu tạo ≠ vào cơ thể: ≠ vào cơ thể: . Một số – chất h.cơ cấu tạo ~ chất cấu tạo cơ thể (G, L, P)… . Một số – chất h.cơ cấu tạo ~ chất cấu tạo cơ thể (G, L, P)… . Số còn lại có CT ≠ được gọi là các chất . Số còn lại có CT ≠ được gọi là các chất xenobiotic xenobiotic (chất lạ). (chất lạ). Các xenobiotic gồm Các xenobiotic gồm : : - Thuốc dùng/ điều trị - Thuốc dùng/ điều trị - Hóa chất dùng: - Hóa chất dùng: NN- thuốc trừ sâu diệt cỏ, thuốc kích thích sinh trưởng NN- thuốc trừ sâu diệt cỏ, thuốc kích thích sinh trưởng CN: Thuốc nhuộm, hóa mỹ phẩm, tẩy rửa CN: Thuốc nhuộm, hóa mỹ phẩm, tẩy rửa Các X -> cơ thể Các X -> cơ thể : dùng hợp lý- có lợi (điều trị bệnh) : dùng hợp lý- có lợi (điều trị bệnh) & & có hại có hại cho sức khoẻ (ko hợp lý, quá liều ) cho sức khoẻ (ko hợp lý, quá liều ) -> NC chuyển hóa X/cơ thể được đặc biệt quan tâm/ y học, hóa -> NC chuyển hóa X/cơ thể được đặc biệt quan tâm/ y học, hóa sinh độc học. sinh độc học. Quá trình biến đổi chung của xenobiotic Quá trình biến đổi chung của xenobiotic X -> cơ thể (tiêm truyền, tiêu hóa, hô hấp, da &NM ) ->biến đổi X -> cơ thể (tiêm truyền, tiêu hóa, hô hấp, da &NM ) ->biến đổi LADME LADME (Liberation, absorption, ditribution, metabolism, excretion (Liberation, absorption, ditribution, metabolism, excretion – – Giải phóng, hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ). Giải phóng, hấp thu, phân bố, chuyển hóa, thải trừ). 1- Giải phóng 1- Giải phóng : X tách ra khỏi các chất mà chúng gắn vào. : X tách ra khỏi các chất mà chúng gắn vào. 2- Hấp thu 2- Hấp thu : X qua màng TB-> máu và các t/chức theo cơ chế : X qua màng TB-> máu và các t/chức theo cơ chế ∈ ∈ Gradient nồng độ của X giữa trong và ngoài màng TB nhưng ko có Gradient nồng độ của X giữa trong và ngoài màng TB nhưng ko có biến đổi cấu trúc hoá học. biến đổi cấu trúc hoá học. 3- Phân bố 3- Phân bố : : Phân bố ở các mô,t/chức đặc trưng cho từng loại X, Phân bố ở các mô,t/chức đặc trưng cho từng loại X, ∈ ∈ t.c h.h của t.c h.h của X. X. VD: - Chloroform,hexobacbital (tan/Lipid)- mỡ. VD: - Chloroform,hexobacbital (tan/Lipid)- mỡ. - Pyramidon, antipyrin/ H.Cầu. - Pyramidon, antipyrin/ H.Cầu. Phân bố chủ yếu ở dạng kết hợp với protein h.tư (Albumin). Phân bố chủ yếu ở dạng kết hợp với protein h.tư (Albumin). X+ pro h.tư ->”X kết hợp”. X+ pro h.tư ->”X kết hợp”. X ko kết hợp với pro ->”X tự do”. Hai dạng có cân bằng X ko kết hợp với pro ->”X tự do”. Hai dạng có cân bằng động: động: X X TD TD + protein ->X + protein ->X KH KH (ko có tác dụng) (ko có tác dụng) 4- Chuyển hoá: 4- Chuyển hoá: Chuyển hoá các X gây ra những biến đổi sâu sắc cấu trúc của X-> Chuyển hoá các X gây ra những biến đổi sâu sắc cấu trúc của X-> thay đổi tính chất của các X. thay đổi tính chất của các X. Gồm 2 gđ: Gồm 2 gđ: X X-OH X-O-CO-R X X-OH X-O-CO-R Gđ 1: Gđ 1: các f.ư ko tổng hợp (f.ư thuỷ phân, f.ư O-K) các f.ư ko tổng hợp (f.ư thuỷ phân, f.ư O-K) Gđ 2 Gđ 2 : gồm các f.ư liên hợp(với a.glucuronic, a.sulfuric/ este) : gồm các f.ư liên hợp(với a.glucuronic, a.sulfuric/ este) các sp liên hợp dễ đào thải ra khỏi cơ thể. các sp liên hợp dễ đào thải ra khỏi cơ thể. ( Đa số X được CH theo 2 gđ. Tuy nhiên có chất chỉ CH qua gđ 1 rồi ( Đa số X được CH theo 2 gđ. Tuy nhiên có chất chỉ CH qua gđ 1 rồi đào thải ngay,cũng có chất bỏ qua gđ1 chuyển thẳng sang gđ 2 rồi đào thải ngay,cũng có chất bỏ qua gđ1 chuyển thẳng sang gđ 2 rồi đào thải) đào thải) 5- Thải trừ 5- Thải trừ : : Sản phẩm CH của X là chất dễ tan và dễ đào thải ra khỏi cơ thể Sản phẩm CH của X là chất dễ tan và dễ đào thải ra khỏi cơ thể chủ yếu theo cơ chế vật lý > cơ chế hoá học. chủ yếu theo cơ chế vật lý > cơ chế hoá học. - Theo các đường: qua da, hơi thở. qua thận và NT, qua đường - Theo các đường: qua da, hơi thở. qua thận và NT, qua đường tiêu hoá ra theo phân. tiêu hoá ra theo phân. I II 1- Enzym chuyển hoá X 1- Enzym chuyển hoá X : : - E chuyển hoá G, L, P – E thường có (Enzym normal). - E chuyển hoá G, L, P – E thường có (Enzym normal). - E ch.hoá các chất lạ vào cơ thể – E ch.hoá X–H.thống E oxidase/ - E ch.hoá các chất lạ vào cơ thể – E ch.hoá X–H.thống E oxidase/ MMFO( Microsomal mixted function oxidase). MMFO( Microsomal mixted function oxidase). - - Đặc tính xúc tác của 2 nhóm E Đặc tính xúc tác của 2 nhóm E : : II.Chuyển hoá xenobiotic trong tế bào Đặc tính Đặc tính E thường có E thường có E E xenobiotic xenobiotic Tính chất của cơ chất Tính chất của cơ chất Số lượng Số lượng Tính đặc hiệu Tính đặc hiệu Hiện tượng cảm ứng Hiện tượng cảm ứng Vị trí khư trú Vị trí khư trú Khả năng hydroxy hoá Khả năng hydroxy hoá Quen thuộc Quen thuộc Rất phong phú Rất phong phú Rất cao, rất chặt chẽ Rất cao, rất chặt chẽ Không rõ, ko quan trọng Không rõ, ko quan trọng Ty thể Ty thể và tiểu phần ko phải và tiểu phần ko phải là microsome là microsome Tham gia:Các con đường Tham gia:Các con đường CH chất & CH năng lượng CH chất & CH năng lượng Lạ Lạ ít, nghèo nàn ít, nghèo nàn Thấp Thấp Rất rõ và quan trọng Rất rõ và quan trọng Microsome Microsome Th.gia vào quá trình Th.gia vào quá trình khử độc bảo vệ cơ thể khử độc bảo vệ cơ thể Bắt buộc Bắt buộc Cần thiết Cần thiết Ko bắt buộc H.động/ điều kiện tổ hợp Vai trò của P.Lipid Ko cần thiết 2.2 Thành phần cấu tạo hệ thống E xenobiotic 2.2 Thành phần cấu tạo hệ thống E xenobiotic * Hệ thống E xenobiotic * Hệ thống E xenobiotic (MMFO): (MMFO): - Các E có CoE là NADP & NADPH - Các E có CoE là NADP & NADPH 2 2 - Các E có CoE là FAD & FADH - Các E có CoE là FAD & FADH 2 2 - Cytochrom P - Cytochrom P 450 450 – – vai trò then chốt- vai trò then chốt- > CH xenobiotic ( > CH xenobiotic ( thuốc thuốc ) ) - Cytochrom B - Cytochrom B 5 5 * * Cytochrom P Cytochrom P 450 450 : : có 2 dạng có 2 dạng - ở vị trí cuối cùng của hệ thống tạo phức với X để ch.hoá chúng - ở vị trí cuối cùng của hệ thống tạo phức với X để ch.hoá chúng - Kết hợp + CO -> phức Cyt.P - Kết hợp + CO -> phức Cyt.P 450 450 -CO (điểm hấp thụ max/450 nm) -CO (điểm hấp thụ max/450 nm) - Đặc điểm cấu tạo của Cyt.P - Đặc điểm cấu tạo của Cyt.P 450 450 : : Đặc điểm Đặc điểm Dạng 1 Dạng 1 Dạng 2 Dạng 2 KLPT KLPT KL chuỗi polypeptid KL chuỗi polypeptid H.Lượng Hem H.Lượng Hem (nmol/mg protein) (nmol/mg protein) H.L glucid H.L glucid (nmol/mg protein) (nmol/mg protein) Số lượng aminoacid Số lượng aminoacid (phân tử) (phân tử) 48.100 48.100 47.600 47.600 1 1 2,6 2,6 424 424 55.300 55.300 54.200 54.200 0,5-0,6 0,5-0,6 3,7 3,7 482 482 Hệ thống NADPH-Cyt Hệ thống NADPH-Cyt . . P P 450 450 Reductase Reductase : : - - Là 1 Flavoprotein Là 1 Flavoprotein - Cấu tạo: Chứa 1 phân tử FMN/FAD, gồm 1 chuỗi polypeptid. - Cấu tạo: Chứa 1 phân tử FMN/FAD, gồm 1 chuỗi polypeptid. - Chuỗi polypeptid của NADPH-Cyt Chuỗi polypeptid của NADPH-Cyt .P450 .P450 Reductase có 711 a.a (41 Lys, 20 Reductase có 711 a.a (41 Lys, 20 His, 36 Arg, 75 Asn, 45 Thr, 39 Ser, 91Glu, 36 Pro, 49 Ala, 52 Gly, His, 36 Arg, 75 Asn, 45 Thr, 39 Ser, 91Glu, 36 Pro, 49 Ala, 52 Gly, 6 Cys, 46 Val, 24 Met, 26 Ileu, 27 Tyr, 33 Phe, 1 Trp). 6 Cys, 46 Val, 24 Met, 26 Ileu, 27 Tyr, 33 Phe, 1 Trp). - Vai trò: Vận chuyển Vai trò: Vận chuyển e e - - từ NADPH -> Cyt.P từ NADPH -> Cyt.P 450 450 . . - Đặc tính quan trọng của cyt.P 450 : Nó + X -> 2 loại phổ: Loại 1 Loại 2 λ λ (nm) (nm) 390 420 OD L1: Đường biểu diễn có đỉnh hấp thụ cực đại ở 390 nm (hexobarbital, codein ) L2: Ngược lại- có đỉnh hấp thụ cực đại ở 420 nm (loại anilin, gồm: nicotin, VitaPP, cloramphenicol, Đặc tính quan trọng: chứng tỏ Cyt.P 450 là E chuyển hoá X, có 2 vị trí gắn ≠ ≠ Chu trình phản ứng Cyt.P Chu trình phản ứng Cyt.P 450 450 1- Gắn cơ chất vào Cyt.P 1- Gắn cơ chất vào Cyt.P 450 450 : : Cyt.P Cyt.P 450 450 (Fe (Fe +3 +3 ) + ) + Thuốc Thuốc Cyt.P Cyt.P 450 450 (Fe (Fe +3 +3 ) –Thuốc ) –Thuốc 2. P/ư khử lần 1: 2. P/ư khử lần 1: Cyt.P Cyt.P 450 450 (Fe (Fe +3 +3 )-Thuốc Cyt.P )-Thuốc Cyt.P 450 450 (Fe (Fe +2 +2 )-Thuốc )-Thuốc 3. P/ư gắn oxygen tạo phức tam phân: 3. P/ư gắn oxygen tạo phức tam phân: Cyt.P Cyt.P 450 450 - - (Fe (Fe +2 +2 ) + O ) + O 2 2 Cyt.P Cyt.P 450 450 - - (Fe (Fe +2 +2 ) ) Thuốc Thuốc Thuốc-O Thuốc-O 2 2 4. Khử lần 2: tạo hydroxyl ( 4. Khử lần 2: tạo hydroxyl ( OH OH ) của phức Cyt.P ) của phức Cyt.P 450 450 - - (Fe (Fe +2 +2 ): ): Cyt.P Cyt.P 450 450 - - (Fe (Fe +2 +2 ) Cyt.P ) Cyt.P 450 450 - - (Fe (Fe +3 +3 ) ) 5. Giải phóng 5. Giải phóng Thuốc-OH Thuốc-OH & tạo lại Cyt.P & tạo lại Cyt.P 450 450 : : Cyt.P Cyt.P 450 450 - - (Fe (Fe +3 +3 ) ) + + NADPH+ H + NADP + Thuốc-O 2 2H + H 2 O Thuốc-OH Thuốc-OH Cyt.P Cyt.P 450 450 (Fe (Fe +3 +3 ) ) Thuốc-OH: ít độc hơn, dễ đào thải hơn => Vai trò khử độc, bảo vệ cơ thể của gan Thuốc-OH Thuốc-OH 2.3 Chu trình f.ư Cyt.P 2.3 Chu trình f.ư Cyt.P 450 450 : Tham khảo : Tham khảo [...]... trong chuyển hoá Xenobiotic 1.Các f/ư trong gđ 1( f/ư ko tổng hợp): + f/ư thuỷ phân: vd: achetylcholin CHE H2O Cholin+a.acetic + f/ư khử : E= reductase VD: Cl3≡ C-CHO Reductase Cl3C-CH2-OH +2H Chloral Trichloethanol + f/ư oxy hoá (hydroxy hoá) : Hydroxyl hoá chuỗi alkyl:tạo thành alcol bặc 1 hoặc bậc 2 Hydroxyl hoá nhân thơm: tạo phenol là con đường CH chung của thuốc ở người.VD: tạo 4A từ TNT Oxy hoá- ... liên hợp với a sulfuric tạo este + Liên hợp mercapturic + Liên hợp acetyl: xảy ra với chất có nhóm amin như histamin + Metyl hoá: vd: Histamin + CH3 4- Metylhistamin IV Hiện tượng ức chế và cảm ứng Enzym CH Xenobiotic: 4.1.Hiện tượng ức chế E ch .hoá X: - Là hiện tượng E ch .hoá X bị ức chế một phần hoặc toàn bộ->X ít hoặc chậm bị biến đổi -> kéo dài thời gian td - Các chất ức chế hệ thống enzym MMFO... ch .hoá thuốc đó làm cho nó mất t/dụng Khi BN chuyển sang dùng loại thuốc ≠ cùng t/d nhưng cũng ko có kết quả vì CH thuốc này bị thuốc ban đầu c/ứng Đây chính là cơ chế của hiện tượng “nhờn thuốc” trong điều trị VD: Trước đây BN dùng Luminal, lâu ngày thuốc gây cảm ứng Cyt.P450, dần -> mất tác dụng BN chuyển dùng meprobamat nhưng cũng ko kết quả vì chuyển hoá chúng đã bị luminal cảm ứng + áp dụng hiện... ứng E ch .hoá X trên người: Chất gây cảm ứng là X Cơ chất Phenobarbital Phenylbutazon, Chloranhydrat Meprobamat DDT, 666 Diphenylhydantoin, Phenobarbital Niketamid, Phenylbutazon Diphenylhydantoin Dicoumaron Meprobamat Antipyrin Cortisol Bilirubin * ý nghĩa thực tiễn của hiện tượng cảm ứng E ch .hoá X + Khi BN dùng 1 thứ thuốc nhiều và trong thời gian dài, thuốc đó gây hiện tượng cảm ứng E ch .hoá thuốc... ứng: + Các chất lạ từ thức ăn: trong thức ăn thô có các chất có td cảm ứng E ch .hoá X như peroxxide, các steroid dạng oxy hoá như ergosterol + Các hydrocarbua đa vòng làm tăng độc tính của etyl-paranitrophenyl thiobenzen phosphat bằng cách cảm ứng E khử sulfo + Các chất gây cảm ứng là X: nhiều X lại là chất gây cảm ứng E ch .hoá X Cơ chất được tăng CH có thể là X khác với X gây cảm ứng nhưng cũng có trường... có lợi cho điều trị, tránh được việc kết hợp các thuốc c/ứng ch .hoá lẫn nhau, làm ↓/ mất tác dụng điều trị chính Vd: ko kết hợp dùng dicoumaron với phenobarbital (PB) để tránh chảy máu dữ dội nội tạng khi dùng PB Nếu BN điều trị dài ngày dicoumaron (liều 75 mg/ngày) thì do tác dụng gây cảm ứng của PB, nồng độ dicoumaron ↓ (nó bị chuyển hoá) - tác dụng chống đông máu ↓ Thấy vậy lại ↑liều dicoumaron đến... học X Gồm: - Yếu tố bên trong cơ thể, hoặc do chính bản thân X như cấu trúc hoá học, dạng bào chế, liều lượng - Yếu tố bên ngoài X như đặc điểm SL, SH người dùng thuốc, đặc điểm môi trường Dưới đây đề cập tới những yếu tố chính ảnh hưởng bên ngoài X: 1 Tuổi: Các lứa tuổi khác nhau có mức độ ch .hoá X khác nhau: -Trẻ sơ sinh: ch .hoá X diễn ra chậm do hệ thống MMFO sau khi sinh 3-6 tuần mới hoàn chỉnh Từ... thứ 7-10 hàm lượng Cyt.P 450 tiến tới trị số của người trưởng thành - Tuổi thanh thiếu niên: E ch .hoá X đạt cả số lượng và chất lượng như người trưởng thành [8] - Người trưởng thành:20-50 tuổi ch .hoá X mạnh vì hệ thống E - Người già: do những thay đổi về trạng thái tinh thần, SL nên khả năng hấp thu và bài tiết giảm 2.Giới: - ở ĐV giới tính có ảnh hưởng đến ch.hóa X Nhìn chung, ở giống đực ch.hóa X... trong 1 lồng hẹp thì độc tính của Emphetamin cao hơn là ở chuột nhắt được nhốt riêng lẻ 4 Chế đọ ăn: Chế độ ăn giàu nghèo protid có ảnh hưởng đến ch .hoá X vì aa là thành phần cấu tạo của E ch .hoá X Nếu chế độ ăn thiếu protid làm ↓ hoạt tính của E ch .hoá X Hiện tượng này xảy ra ở chuột nhắt trắng rất rõ nhất là ở ngững con đực ở các ĐV còn non, sự nhiễm độc một số thuốc như strignin, phenobarbital... ephedrin ý nghĩa thực tiễn điều trị trong trường hợp phối hợp 2 loại thuốc mà 1 thuốc ức chế thuốc còn lại và làm tăng td của thuốc bị ƯC Vd:kết hợp điều trị Tobutamid với Dicoumaron trên một BN có Trong chuyển hoá X bị ức chế do: 1 Giảm NADP và NADPH 2 Các chất nhận e (xanhmetylen, riboflavin) làm mất điện tử 3 Chất ƯC cạnh tranh với cơ chất, vd SKF 525 A 4 Chất ƯC nhóm –SH làm thay đổi cấu hình và hđ của . tiêu hoá ra theo phân. tiêu hoá ra theo phân. I II 1- Enzym chuyển hoá X 1- Enzym chuyển hoá X : : - E chuyển hoá G, L, P – E thường có (Enzym normal). - E chuyển hoá G, L, P – E thường có. KH (ko có tác dụng) (ko có tác dụng) 4- Chuyển hoá: 4- Chuyển hoá: Chuyển hoá các X gây ra những biến đổi sâu sắc cấu trúc của X-> Chuyển hoá các X gây ra những biến đổi sâu sắc cấu trúc. Bài giảng Bài giảng ChuyÓn hãa xenobiotic ChuyÓn hãa xenobiotic Ts. Phan H¶i Nam Ts. Phan H¶i Nam NỘI DUNG NỘI DUNG : : Đại cương Đại cương I- Quá trình biến đổi chung của xenobiotic-