Bài giảng Chuyển hóa xenobiotic - ThS. Bùi Bá Minh

Bài giảng Chuyển hóa xenobiotic gồm có những nội dung chính sau: Quá trình biến đổi chung của xenobiotic, các phản ứng trong chuyển hóa xenobiotic, cơ chế chuyển hóa xenobiotic trong tế bào, các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa xenobiotic và ý nghĩa. Mời các bạn cùng tham khảo.

     CHUYỂN HĨA XENOBIOTIC               Ths. Bùi Bá Minh Mở đầu       ­ Cơ thể là hệ thống mở, tiếp nhận nhiều chất từ bên ngồi ­ Xenobiotic: chất lạ sinh học, gồm thuốc, hóa chất, gia vị, … ­ Nghiên cứu chuyển hóa xenobiotic giúp cho phòng chống  độc, sử dụng thuốc an tồn hiệu quả CHUYỂN HĨA XENOBIOTIC 1­ Q trình biến đổi chung của xenobiotic 2­ Các phản ứng trong chuyển hóa xenobiotic  3­ Cơ chế chuyển hóa xenobiotic trong tế bào 4­ Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa xenobiotic  và ý nghĩa 1. Q trình biến đổi chung của xenobiotic         XENOBIOTIC Hấp thu Các Tổ chức Phân bố Hệ tuần  hồn Gan Cq bài tiết Chuyển hóa Thải trừ Tác dụng lên các cơ quan Độc tính Hiệu quả điều  trị 1. Quá trình biến đổi chung của xenobiotic 1.1. Hấp thu (Absorption)  Xenobiotic xõm nhập qua đường tiờu húa, hụ hấp, da­niờm  mạc, tiờm truyền,… Phụ thuộc cấu trỳc của tổ chức, pH mụi trường, cấu tạo của  xenobiotic,… Chủ yếu theo qui luật vật lý, theo gradient (bậc thang) nồng độ 1. Quá trình biến đổi chung của xenobiotic 1.2. Phõn bố (Distribution) Tựy thuộc tớnh chất: ớt tan trong nước, ưa lipid sẽ vào cơ quan  nhiều lipid, vd như chloroform, hexobarbital  Trong huyết tương: 1 phần xenobiotic gắn với protein HT  (albumin). Đặc điểm của sự gắn xenobiotic với protein:    ­Càng ớt tan trong nước thỡ gắn với protein HT càng nhiều    ­Cú sự cõn bằng động giữa phần tự do và phần gắn với protein Xenobiotic   +   Protein HT     Xenobiotic­protein      Dạng tự do là dạng hoạt động (tỏc dụng hoặc độc tớnh)    ­ Cú sự cạnh tranh giữa cỏc xenobiotic khi gắn với protein:        vớ dụ Tolbutamid ­ Phenylbutazon   ­ Khả năng gắn cú giới hạn, phụ thuộc hàm lượng protein HT 1. Q trình biến đổi chung của xenobiotic 1.3. Chuyển hóa (Metabolism) Cơ quan chuyển hóa: gan. Suy gan  giảm chuyển hóa Mục đích: nhằm tạo các dx dễ tan trong nước, mất độc tính Thường gồm 2 giai đoạn (phase):                     Phase 1       Phase 2         X  ──────→     X­OH    ──────→   X­O­CO­R Khó tan trong nước       Dễ tan trong nước         Sản phẩm đào thải   ­ Giai đoạn I: biến đổi do oxy hóa, khử, thủy phân,…  để tạo ra  các nhóm chức như –OH; =O; ­SH; ­NH2 dễ liên hợp.  Trong giai đoạn này, Cytochrom P450 có vai trò quan trọng.       Tác dụng của xenobiotic có thể mất, giảm hoặc tăng lên ­ Giai đoạn II: liên hợp với glucuronic, sulfuric, acetic, glutathion  để tạo thành các sản phẩm mất độc tính, dễ dàng đào thải 1. Q trình biến đổi chung của xenobiotic 1.4. Thải trừ (Elimination) Chủ yếu qua nước tiểu, một phần qua phân, mồ hơi, hơi thở,… ­  Đa số xenobiotic chuyển thành dx tan trong nước, thải ra nước  tiểu ­ Một số chất có phân tử lượng lớn, ít tan trong nước, được gan  đào thải qua mật, xuống ruột rồi ra ngồi theo phân.  “thời gian bán thải” (T1/2) là thời gian để thải một nửa lượng  chất so với ban đầu Phụ thuộc nhiều vào chức năng thận.  Khi thận suy, làm giảm thải trừ, tăng độc tính CHUYỂN HĨA XENOBIOTIC 1­ Q trình biến đổi chung của xenobiotic 2­ Các phản ứng trong chuyển hóa xenobiotic  3­ Cơ chế chuyển hóa xenobiotic trong tế bào 4­ Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa xenobiotic  và ý nghĩa 2. Các phản ứng chuyển hóa  Xenobiotic Giai đoạn 1: các phản ứng biến đổi để tạo ra, lộ ra nhóm chức ­ Phản ứng thủy phân                                        Cholinesterase     Acetylcholin    +   H2O   ──→   Cholin  +   Acetic ­ Phản ứng khử: Chloral    ──→    Trichloethanol                        Cl3C­CHO    ──→    Cl3C­CH2­OH ­ Phản ứng oxy hóa, thường là hydroxyl hóa (gắn gốc –OH)         Hydroxyl hóa gốc alkyl, tạo alchol         Hydroxyl hóa nhân thơm, tạo phenol         Oxy hóa­O­khử alkyl: Phenacetin  Paracetamol          CH3­CO­NH­C6H5­O­C2H5    CH3­CO­NH­C6H5­OH          Oxy hóa­N­khử alkyl: ephedrin, erythromycin, diazepam          Khử amin oxy hóa: amphetamin  Phenylaceton  +  NH3                       C6H5­CH2­CH­CH3    C6H5­CH2­C­CH3  + NH3                                     NH O 2. Các phản ứng chuyển hóa  Xenobiotic Giai đoạn 2: các phản ứng liên hợp ­ Liên hợp với acid glucuronic: dạng hoạt động là UDPGA  (uridyldiphosphoglucuronic acid) G­1 P   +   UTP  ──→   UDPG  + PP                       UDPG dehydrogenase                         2NAD        2NADH2      UDPG         ───────→   UDPGA                       UDP­Glucuronyltransferase     UDPGA  +  X­OH  ─────→  X­glucuronid  + UDP    Ví dụ: UDPGA  +  phenol  ───→  phenylglucuronid  + UDP ­ Liên hợp với sulfonic:     Phenol   +  sulfonic  ─────→  phenylsulfonid   ­ Liên hợp với acetic: acid paraaminobenzoic, các sulfamid Ngoại lệ: acetylsulfamid khơng độc, khó tan  uống nhiều nước CHUYỂN HĨA XENOBIOTIC      Mở đầu 1­ Q trình biến đổi chung của xenobiotic 2­ Các phản ứng trong chuyển hóa xenobiotic  3ưCchchuynhúaxenobiotictrongtbo 4ưCỏcyutnhhngnchuynhúaxenobiotic výngha 3ưCchchuynhúaxenobiotictrongt bo 3.1.Enzym:Enzymthngcú:chuynhúaG,L,P Enzymchuynhúaxenobiotic Đặc tính Ccht Số lượng Tính đặc hiệu Tính cảm ứng Khu trú Đk tổ hợp Vỏ phospholipid Vai trò chính  E th­ê ng  c ã Quen Nhiều Cao Khơng rõ Rộng Khơng bắt buộc Khơng cần thiết Chuyển hóa các chất,  cung cấp năng lượng  E xe no b io tic Lạ Ít Thấp Rất rõ, quan trọng Microsome Bắt buộc Cần thiết Khử độc  3­ Cơ chế chuyển hóa xenobiotic trong tế  bào 3.2. Thành phần cấu tạo của Enzym chuyển hóa  xenobiotic Phức hợp Microsomal Mixed Function Oxydase – MMFO:  Cytochrom P450, enzym có CoE là NADPH, FADH, Cyt B5.  ­Cytochrom P450 : vai trò chính ­Đỉnh hấp thụ cực đại ở 450 nm khi gắn với CO ­2 dạng phổ khi gắn xenobiotic:  Dạng 1: +hexobarbital, cực đại ở 390nm, cực tiểu ở  OD 420nm Loại 1  Dạng 2: + anilin, có cực tiểu ở 390nm, cực đại ở 420nm có 2 trung tâm hoạt động.  Loại 2 390   420  (nm) 3­ Cơ chế chuyển hóa xenobiotic trong tế  bào 3.2. Thành phần cấu tạo của hệ Enzym chuyển hóa  xenobiotic ­Các enzym có CoE là NADPH2, FADH2: Là 1 flavoprotein, KLPT từ 79 – 761 000 Chức năng: vận chuyển điện tử từ NADPH đến Cyt P450  ­ở gan: trực tiếp ­ở thượng thận: cần 1 protein trung gian chứa Fe và S ­Cyt B5: gián tiếp bổ sung cho chuyển hóa xenobiotic, như  là 1 chất cạnh tranh hoặc gây hiệu ứng Cyt P450­reductase  để điều hòa chuyển hóa xenobiotic.  3­ Cơ chế chuyển hóa xenobiotic trong tế  bào 3.3. Đặc tính về cảm ứng Enzym chuyển hóa xenobiotic: ­Chất gây cảm ứng: Rifampicin, Barbituric,  tăng chuyển    hóa của dicoumaron, corticoid, sulfamid hạ đường  huyết   giảm tác dụng của các thuốc này ­Chất ức chế:  chloramphenicol làm tăng tác dụng của    sulfamid ­Chất gây cảm ứng enzym chuyển hóa bản thân chúng     (VD phenobarbital)  nhờn thuốc 3.4. Chu trình phản ứng của Cyt.P450 1­ Gắn cơ chất vào Cyt.P450:           Cyt.P450(Fe+3) + Thuốc           Cyt.P450 (Fe+3) –Thuốc  2. Khử lần 1: NADP+ H+ NADP+          Cyt.P450(Fe+3)­Thuốc                      Cyt.P450(Fe+2)­Thuốc  3. Gắn oxygen tạo phức tam phân:        Cyt.P450 ­ (Fe+2) + O2                   Cyt.P450 ­ (Fe+2) Thuốc                                      Thuốc­O2                              4. Khử lần 2: tạo hydroxyl (OH) của phức Cyt.P450 ­ (Fe+2): + +2 +3 H2 O 2H                Cyt.P450  ­ (Fe )                 Cyt.P Thu c­ ) Thu  ốc­O2 450 ­ố  (Fe OH 5. Giải phóng Thuốc­OH & tạo lại Cyt.P :       +3) Cyt.P450450  (Fe ốc­ +3 Cyt.PThu 450 ­ (Fe )                                   + Thuốc­OH                              OH 1­ Gắn cơ chất­> Cyt.P450 3­ Gắn O2 ­> P450­Thuốc­O2 2­ khử lần 1­> P450­Thuốc 4­ khử lần 2 ­> P450­Thuốc­OH 5­ Giải phóng P450 ban đầu, Thuốc­OH  CHUYỂN HĨA XENOBIOTIC      Mở đầu 1­ Q trình biến đổi chung của xenobiotic 2­ Các phản ứng trong chuyển hóa xenobiotic  3­ Cơ chế chuyển hóa xenobiotic trong tế bào 4­ Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa xenobiotic  và ý nghĩa 4­ Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa       xenobiotic và ý nghĩa 4.1. Tuổi ­ Người già: tỷ lệ nước giảm, bệnh mạn tính, xơ hóa, khó  chuyển hóa, đào thải xenobiotic ­ Trẻ sơ sinh (đb thiếu tháng) có hệ enzym chưa hồn  thiện, chưa chuyển hóa hết được các xenobiotic nên dễ bị  ngộ độc 4.2. Giới:  Nam giới thường chuyển hóa tốt hơn nữ giới 4.3. Tình trạng bệnh lý ­ Giảm protein HT do Suy dinh dưỡng, suy gan, thận hư  tăng phần xenobiotic tự do  dễ ngộ độc ­ Bệnh gan: suy gan làm giảm chuyển hóa xenobiotic ở  gan ­ Bệnh thận: giảm đào thải, tăng độc tính.  4­ Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa       xenobiotic và ý nghĩa 4.4. Ảnh hưởng của các chất khác: tương tác  ­ Cạnh tranh gắn protein huyết tương: Phenylbutazon đẩy Tolbutamid khỏi protein HT, tăng mức  độ hạ đường huyết ­ Cảm ứng enzym chuyển hóa, làm giảm tác dụng:    Rifampicin giảm tác dụng của Tolbutamid ­ Ức chế enzym chuyển hóa:    Chloramphenicol tăng tác dụng sulfamid hạ đường huyết ­ Cạnh tranh đào thải Probenecid cạnh tranh bài tiết qua ống thận, làm giảm đào  thải, tăng tác dụng của penicillin ­ Thay đổi pH, ảnh hưởng đến hấp thu hoặc đào thải Kiềm hóa nước tiểu để tăng đào thải phenobarbital  ... 1­ Q trình biến đổi chung của xenobiotic 2­ Các phản ứng trong chuyển hóa xenobiotic 3­ Cơ chế chuyển hóa xenobiotic trong tế bào 4­ Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa xenobiotic và ý nghĩa 2. Các phản ứng chuyển hóa Xenobiotic. .. 1­ Q trình biến đổi chung của xenobiotic 2­ Các phản ứng trong chuyển hóa xenobiotic 3­ Cơ chế chuyển hóa xenobiotic trong tế bào 4­ Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa xenobiotic và ý nghĩa 1. Q trình biến đổi chung của xenobiotic. .. Ngoại lệ: acetylsulfamid khơng độc, khó tan  uống nhiều nước CHUYỂN HĨA XENOBIOTIC      Mở đầu 1­ Q trình biến đổi chung của xenobiotic 2­ Các phản ứng trong chuyển hóa xenobiotic 3­ Cơ chế chuyển hóa xenobiotic trong tế bào 4­ Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa xenobiotic