Bài giảng Chuyển hóa xenobiotic gồm có những nội dung chính sau: Quá trình biến đổi chung của xenobiotic, các phản ứng trong chuyển hóa xenobiotic, cơ chế chuyển hóa xenobiotic trong tế bào, các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa xenobiotic và ý nghĩa. Mời các bạn cùng tham khảo.
CHUYỂN HĨA XENOBIOTIC Ths. Bùi Bá Minh Mở đầu Cơ thể là hệ thống mở, tiếp nhận nhiều chất từ bên ngồi Xenobiotic: chất lạ sinh học, gồm thuốc, hóa chất, gia vị, … Nghiên cứu chuyển hóa xenobiotic giúp cho phòng chống độc, sử dụng thuốc an tồn hiệu quả CHUYỂN HĨA XENOBIOTIC 1 Q trình biến đổi chung của xenobiotic 2 Các phản ứng trong chuyển hóa xenobiotic 3 Cơ chế chuyển hóa xenobiotic trong tế bào 4 Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa xenobiotic và ý nghĩa 1. Q trình biến đổi chung của xenobiotic XENOBIOTIC Hấp thu Các Tổ chức Phân bố Hệ tuần hồn Gan Cq bài tiết Chuyển hóa Thải trừ Tác dụng lên các cơ quan Độc tính Hiệu quả điều trị 1. Quá trình biến đổi chung của xenobiotic 1.1. Hấp thu (Absorption) Xenobiotic xõm nhập qua đường tiờu húa, hụ hấp, daniờm mạc, tiờm truyền,… Phụ thuộc cấu trỳc của tổ chức, pH mụi trường, cấu tạo của xenobiotic,… Chủ yếu theo qui luật vật lý, theo gradient (bậc thang) nồng độ 1. Quá trình biến đổi chung của xenobiotic 1.2. Phõn bố (Distribution) Tựy thuộc tớnh chất: ớt tan trong nước, ưa lipid sẽ vào cơ quan nhiều lipid, vd như chloroform, hexobarbital Trong huyết tương: 1 phần xenobiotic gắn với protein HT (albumin). Đặc điểm của sự gắn xenobiotic với protein: Càng ớt tan trong nước thỡ gắn với protein HT càng nhiều Cú sự cõn bằng động giữa phần tự do và phần gắn với protein Xenobiotic + Protein HT Xenobioticprotein Dạng tự do là dạng hoạt động (tỏc dụng hoặc độc tớnh) Cú sự cạnh tranh giữa cỏc xenobiotic khi gắn với protein: vớ dụ Tolbutamid Phenylbutazon Khả năng gắn cú giới hạn, phụ thuộc hàm lượng protein HT 1. Q trình biến đổi chung của xenobiotic 1.3. Chuyển hóa (Metabolism) Cơ quan chuyển hóa: gan. Suy gan giảm chuyển hóa Mục đích: nhằm tạo các dx dễ tan trong nước, mất độc tính Thường gồm 2 giai đoạn (phase): Phase 1 Phase 2 X ──────→ XOH ──────→ XOCOR Khó tan trong nước Dễ tan trong nước Sản phẩm đào thải Giai đoạn I: biến đổi do oxy hóa, khử, thủy phân,… để tạo ra các nhóm chức như –OH; =O; SH; NH2 dễ liên hợp. Trong giai đoạn này, Cytochrom P450 có vai trò quan trọng. Tác dụng của xenobiotic có thể mất, giảm hoặc tăng lên Giai đoạn II: liên hợp với glucuronic, sulfuric, acetic, glutathion để tạo thành các sản phẩm mất độc tính, dễ dàng đào thải 1. Q trình biến đổi chung của xenobiotic 1.4. Thải trừ (Elimination) Chủ yếu qua nước tiểu, một phần qua phân, mồ hơi, hơi thở,… Đa số xenobiotic chuyển thành dx tan trong nước, thải ra nước tiểu Một số chất có phân tử lượng lớn, ít tan trong nước, được gan đào thải qua mật, xuống ruột rồi ra ngồi theo phân. “thời gian bán thải” (T1/2) là thời gian để thải một nửa lượng chất so với ban đầu Phụ thuộc nhiều vào chức năng thận. Khi thận suy, làm giảm thải trừ, tăng độc tính CHUYỂN HĨA XENOBIOTIC 1 Q trình biến đổi chung của xenobiotic 2 Các phản ứng trong chuyển hóa xenobiotic 3 Cơ chế chuyển hóa xenobiotic trong tế bào 4 Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa xenobiotic và ý nghĩa 2. Các phản ứng chuyển hóa Xenobiotic Giai đoạn 1: các phản ứng biến đổi để tạo ra, lộ ra nhóm chức Phản ứng thủy phân Cholinesterase Acetylcholin + H2O ──→ Cholin + Acetic Phản ứng khử: Chloral ──→ Trichloethanol Cl3CCHO ──→ Cl3CCH2OH Phản ứng oxy hóa, thường là hydroxyl hóa (gắn gốc –OH) Hydroxyl hóa gốc alkyl, tạo alchol Hydroxyl hóa nhân thơm, tạo phenol Oxy hóaOkhử alkyl: Phenacetin Paracetamol CH3CONHC6H5OC2H5 CH3CONHC6H5OH Oxy hóaNkhử alkyl: ephedrin, erythromycin, diazepam Khử amin oxy hóa: amphetamin Phenylaceton + NH3 C6H5CH2CHCH3 C6H5CH2CCH3 + NH3 NH O 2. Các phản ứng chuyển hóa Xenobiotic Giai đoạn 2: các phản ứng liên hợp Liên hợp với acid glucuronic: dạng hoạt động là UDPGA (uridyldiphosphoglucuronic acid) G1 P + UTP ──→ UDPG + PP UDPG dehydrogenase 2NAD 2NADH2 UDPG ───────→ UDPGA UDPGlucuronyltransferase UDPGA + XOH ─────→ Xglucuronid + UDP Ví dụ: UDPGA + phenol ───→ phenylglucuronid + UDP Liên hợp với sulfonic: Phenol + sulfonic ─────→ phenylsulfonid Liên hợp với acetic: acid paraaminobenzoic, các sulfamid Ngoại lệ: acetylsulfamid khơng độc, khó tan uống nhiều nước CHUYỂN HĨA XENOBIOTIC Mở đầu 1 Q trình biến đổi chung của xenobiotic 2 Các phản ứng trong chuyển hóa xenobiotic 3ưCchchuynhúaxenobiotictrongtbo 4ưCỏcyutnhhngnchuynhúaxenobiotic výngha 3ưCchchuynhúaxenobiotictrongt bo 3.1.Enzym:Enzymthngcú:chuynhúaG,L,P Enzymchuynhúaxenobiotic Đặc tính Ccht Số lượng Tính đặc hiệu Tính cảm ứng Khu trú Đk tổ hợp Vỏ phospholipid Vai trò chính E thê ng c ã Quen Nhiều Cao Khơng rõ Rộng Khơng bắt buộc Khơng cần thiết Chuyển hóa các chất, cung cấp năng lượng E xe no b io tic Lạ Ít Thấp Rất rõ, quan trọng Microsome Bắt buộc Cần thiết Khử độc 3 Cơ chế chuyển hóa xenobiotic trong tế bào 3.2. Thành phần cấu tạo của Enzym chuyển hóa xenobiotic Phức hợp Microsomal Mixed Function Oxydase – MMFO: Cytochrom P450, enzym có CoE là NADPH, FADH, Cyt B5. Cytochrom P450 : vai trò chính Đỉnh hấp thụ cực đại ở 450 nm khi gắn với CO 2 dạng phổ khi gắn xenobiotic: Dạng 1: +hexobarbital, cực đại ở 390nm, cực tiểu ở OD 420nm Loại 1 Dạng 2: + anilin, có cực tiểu ở 390nm, cực đại ở 420nm có 2 trung tâm hoạt động. Loại 2 390 420 (nm) 3 Cơ chế chuyển hóa xenobiotic trong tế bào 3.2. Thành phần cấu tạo của hệ Enzym chuyển hóa xenobiotic Các enzym có CoE là NADPH2, FADH2: Là 1 flavoprotein, KLPT từ 79 – 761 000 Chức năng: vận chuyển điện tử từ NADPH đến Cyt P450 ở gan: trực tiếp ở thượng thận: cần 1 protein trung gian chứa Fe và S Cyt B5: gián tiếp bổ sung cho chuyển hóa xenobiotic, như là 1 chất cạnh tranh hoặc gây hiệu ứng Cyt P450reductase để điều hòa chuyển hóa xenobiotic. 3 Cơ chế chuyển hóa xenobiotic trong tế bào 3.3. Đặc tính về cảm ứng Enzym chuyển hóa xenobiotic: Chất gây cảm ứng: Rifampicin, Barbituric, tăng chuyển hóa của dicoumaron, corticoid, sulfamid hạ đường huyết giảm tác dụng của các thuốc này Chất ức chế: chloramphenicol làm tăng tác dụng của sulfamid Chất gây cảm ứng enzym chuyển hóa bản thân chúng (VD phenobarbital) nhờn thuốc 3.4. Chu trình phản ứng của Cyt.P450 1 Gắn cơ chất vào Cyt.P450: Cyt.P450(Fe+3) + Thuốc Cyt.P450 (Fe+3) –Thuốc 2. Khử lần 1: NADP+ H+ NADP+ Cyt.P450(Fe+3)Thuốc Cyt.P450(Fe+2)Thuốc 3. Gắn oxygen tạo phức tam phân: Cyt.P450 (Fe+2) + O2 Cyt.P450 (Fe+2) Thuốc ThuốcO2 4. Khử lần 2: tạo hydroxyl (OH) của phức Cyt.P450 (Fe+2): + +2 +3 H2 O 2H Cyt.P450 (Fe ) Cyt.P Thu c ) Thu ốcO2 450 ố (Fe OH 5. Giải phóng ThuốcOH & tạo lại Cyt.P : +3) Cyt.P450450 (Fe ốc +3 Cyt.PThu 450 (Fe ) + ThuốcOH OH 1 Gắn cơ chất> Cyt.P450 3 Gắn O2 > P450ThuốcO2 2 khử lần 1> P450Thuốc 4 khử lần 2 > P450ThuốcOH 5 Giải phóng P450 ban đầu, ThuốcOH CHUYỂN HĨA XENOBIOTIC Mở đầu 1 Q trình biến đổi chung của xenobiotic 2 Các phản ứng trong chuyển hóa xenobiotic 3 Cơ chế chuyển hóa xenobiotic trong tế bào 4 Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa xenobiotic và ý nghĩa 4 Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa xenobiotic và ý nghĩa 4.1. Tuổi Người già: tỷ lệ nước giảm, bệnh mạn tính, xơ hóa, khó chuyển hóa, đào thải xenobiotic Trẻ sơ sinh (đb thiếu tháng) có hệ enzym chưa hồn thiện, chưa chuyển hóa hết được các xenobiotic nên dễ bị ngộ độc 4.2. Giới: Nam giới thường chuyển hóa tốt hơn nữ giới 4.3. Tình trạng bệnh lý Giảm protein HT do Suy dinh dưỡng, suy gan, thận hư tăng phần xenobiotic tự do dễ ngộ độc Bệnh gan: suy gan làm giảm chuyển hóa xenobiotic ở gan Bệnh thận: giảm đào thải, tăng độc tính. 4 Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa xenobiotic và ý nghĩa 4.4. Ảnh hưởng của các chất khác: tương tác Cạnh tranh gắn protein huyết tương: Phenylbutazon đẩy Tolbutamid khỏi protein HT, tăng mức độ hạ đường huyết Cảm ứng enzym chuyển hóa, làm giảm tác dụng: Rifampicin giảm tác dụng của Tolbutamid Ức chế enzym chuyển hóa: Chloramphenicol tăng tác dụng sulfamid hạ đường huyết Cạnh tranh đào thải Probenecid cạnh tranh bài tiết qua ống thận, làm giảm đào thải, tăng tác dụng của penicillin Thay đổi pH, ảnh hưởng đến hấp thu hoặc đào thải Kiềm hóa nước tiểu để tăng đào thải phenobarbital ... 1 Q trình biến đổi chung của xenobiotic 2 Các phản ứng trong chuyển hóa xenobiotic 3 Cơ chế chuyển hóa xenobiotic trong tế bào 4 Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa xenobiotic và ý nghĩa 2. Các phản ứng chuyển hóa Xenobiotic. .. 1 Q trình biến đổi chung của xenobiotic 2 Các phản ứng trong chuyển hóa xenobiotic 3 Cơ chế chuyển hóa xenobiotic trong tế bào 4 Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa xenobiotic và ý nghĩa 1. Q trình biến đổi chung của xenobiotic. .. Ngoại lệ: acetylsulfamid khơng độc, khó tan uống nhiều nước CHUYỂN HĨA XENOBIOTIC Mở đầu 1 Q trình biến đổi chung của xenobiotic 2 Các phản ứng trong chuyển hóa xenobiotic 3 Cơ chế chuyển hóa xenobiotic trong tế bào 4 Các yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa xenobiotic