Viêm khớp dạng thấp - TS BS Đặng Hiểu Nhân

Định nghĩaViêm khớp dạng thấp là bệnh lý viêm mô hoạt dịch ở khớp kéo dài gây ăn mòn xương, phá hủy sụn và mất toàn bộ cấu trúc của khớp...  Khớp thường bị bệnh nhất là khớp cổ tay, khớ

VIÊM KHỚP DẠNG THẤP

Ts.Bs Đinh Hiếu Nhân

Định nghĩa

Viêm khớp dạng thấp là bệnh lý viêm mô hoạt dịch ở khớp kéo dài gây ăn mòn xương, phá hủy sụn và mất toàn bộ cấu trúc của khớp

VIÊM KHỚP DẠNG THẤP

ĐỐI XỨNG

MẠN TÍNH

KHÔNG BiẾT NGUYÊN NHÂN

Bệnh đặc trưng bằng sự thay đổi màng bao hoạt dịch  kết quả gây biến dạng và mất chức năng khớp

Khoảng 1% dân số người lớn (UK/US)

Trong vòng 3 năm sau khi chẩn đoán, nếu không điều trị , bệnh sẽ gây ra tàn phế vĩnh viễn

YẾU TỐ NGUY CƠ

Nữ giới.

Tiền sử gia đình có người bị viêm khớp dạng thấp.

Lớn tuổi.

Tiếp xúc với silic.

Hút thuốc lá.

Uống cà phê nhiều hơn 3 ly mỗi ngày

Di truy n ền

Những yếu tố có thể làm giảm bệnh:

• Uống trà.

có cải thiện triệu chứng quan trọng trong thai kỳ, nhưng thường tái phát triệu chứng sau khi sinh

BiỂU HiỆN LÂM SÀNG

 - Bệnh khởi phát từ vài tuần đến vài tháng với những triệu chứng báo trước như : ăn không ngon, yếu, mệt Một số trường hợp ( khoảng 15%) bệnh khởi phát rất

nhanh

 Đau và cứng khớp ở nhiều khớp Khoảng 1/3 trường hợp bệnh nhân chỉ khởi đầu bệnh ở 1 khớp hay có thể đau ở vài khớp rải rác

 Khớp thường bị bệnh nhất là khớp cổ tay, khớp liên đốt gần, khớp bàn ngón Khớp liên đốt xa và khớp cùng – chậu thường không bị bệnh

Biểu hiện lâm sàng

 - Khớp bị bệnh thường sưng, đau khi sờ, nóng nhưng không bị đỏ da vùng khớp bệnh

 - Có thể có nổi hạch ở vùng trên ròng rọc, hạch nách hay hạch cổ

 - Teo cơ , yếu cơ nơi khớp bị bệnh

 - Cứng khớp vào buổi sáng, kéo dài ít nhất khoảng 45 phút sau khi bắt đầu cử động khớp

 - Bệnh nhân thường giữ khớp gấp nhẹ để giảm đau do căng bao khớp

 - Có thể có sốt nhẹ, mệt mõi

CẤU TRÚC KHỚP BÌNH THƯỜNG

VIÊM KHỚP DẠNG THẤP

Normal knee Damaged Knee

Yếu tố thấp RF

Yếu tố thấp dương tính khoảng 80% trường hợp

Yếu tố thấp

• Mức độ nặng

• Biến đổi ăn mòn xương trên phim X quang

• Dự hậu xấu

Biểu hiện ngồi khớp

• Thiếu máu

• Sicca syndrome (trầm cảm và rối loạn giấc ngủ, khô mắt và miệng )

• Viêm màng ngồi tim

• Viếm máng phổi / xơ hĩa phổi

Nodule

Severe Pulmonary FibrosisNormal Lungs

TIÊN LƯỢNG

• Tăng nguy c NMCT và b nh lý m ch máu não ơ NMCT và bệnh lý mạch máu não ệnh lý mạch máu não ạch máu não

g p 2 l n ấp 2 lần ần

• Tăng nguy c nhi m trùng ơ NMCT và bệnh lý mạch máu não ễm trùng

• Tăng nguy c b nh lymphoma g p 3 l n ơ NMCT và bệnh lý mạch máu não ệnh lý mạch máu não ấp 2 lần ần

TỬ VONG

• Bệnh có thể giảm tuổi thọ 10 – 15 năm.

• ± 50% trường hợp tử vong sau 5 năm khởi bệnh ( nếu diễn tiến nặng)

• BN có biểu hiện triệu chứng ngoài khớp  tử vong có thể tăng gấp 2 lần so với BN chỉ có biểu hiện tại khớp

• Bệnh đồng phát và độc tính của thuốc có thể góp phần làm tăng tỉ lệ tử vong ( là 1 trong những nguyên nhân chính gây tử vong)

BỆNH TIM VÀ RA

TRẦM CẢM

• # 40% bệnh nhân có trầm cảm

Đánh giá giai đoạn

TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN

6 Yếu tố dạng thấp (RF) trong máu (+).

7 Thay đổi trên phịm X quang

TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP 1987 THEO ARA

(American Rheumatism Association )

1 Cứng khớp vào buổi sáng

Cứng khớp vào buổi sáng và vùng chung quanh khớp kéo dài ít nhất 1 giờ.

TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP 1987 THEO ARA

(American Rheumatism Association )

Ít nhất 3 khớp bị viêm cùng lúc

được khám thấy trên LS 14 vị trí khớp thường gặp cả 2 bên phải và trái là: khớp bàn ngón tay, khớp liên đốt gần, khớp cổ tay, khớp khuỷu, khớp gối, khớp mắt cá, khớp bàn ngón chân.

TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP 1987 THEO ARA

(American Rheumatism Association )

3 Viêm khớp bàn tay

Ít nhất có 1 vùng khớp bị sưng ở

khớp cổ tay, khớp liên đốt bàn tay

hay khớp bàn - ngón tay

At least one area swollen (as defined before) in a wrist, MCP or PIP

(proximal interphalangeal (PIP)

and metacarpophalangeal (MCP) joints)

TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP 1987 THEO ARA

(American Rheumatism Association )

4 Viêm khớp có tính

đối xứng

TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP 1987 THEO ARA

(American Rheumatism Association )

5 Nốt dạng thấp

Những nốt dưới da, nằm trên

vùng xương ahy ở phía mặt

duỗi, hay vùng gần khớp

TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP 1987 THEO ARA

(American Rheumatism Association )

6 Yếu tố dạng thấp (+)

TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP 1987 THEO ARA

(American Rheumatism Association )

7 Thay đởi trên phim X

quang khớp

Hình ảnh ăn mòn xương, loãng xương,

hẹp khe khớp, lệch trục

TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN VIÊM KHỚP DẠNG THẤP 1987 THEO ARA

(American Rheumatism Association )

trên , và các tiêu chuẩn phải kéo dài ít nhất

6 tuần

2010 ACR/EULAR Tiêu chuẩn phân loại viêm khớp dạng thấp

RF(+) cao hay ANTI-CCP(+) cao 3

Thời gian xuất hiện triệu chứng (0-1)

Phản ứng viêm cấp (0-1)

CRP bình thường và vận tốc lắng máu bình thường 0

CRP hay vận tốc lắng máu bất thường 1

≥6 = Xác định viêm khớp dạng thấp

ĐIỀU TRỊ

Tổn thương khớp bắt đầu bằng sự xâm nhập vào mô hoạt dịch

ở khớp của các đại thực bào và nguyên bào sợi sau một bệnh

lý nào đó gây khởi phát bệnh, như là bệnh tự miễn hay nhiễm

trùng ở khớp

Các tế bào lympho xâm nhập vào vùng quanh mạch máu khớp và có sự tăng sinh của tế bào nội mô ở khớp Sau đó có sự tăng sinh mạch máu tại khớp, các mạch máu tại khớp bị tắc do cục máu đông và các tế bào viêm

Qua thời gian mô hoạt dịch bị viêm tại khớp phát triển

không đồng đều hình thành những vị trí mô viêm xuất tiết trong bao khớp gây phá hủy xương và sụn khớp Các cytokine,

interleukin, proteinase, yếu tố tăng trưởng được phóng thích từ mô viêm xuất tiết gây phá hủy xương và sụn khớp nhiều hơn và có thể gây biến chứng lên toàn thân

SINH LÝ BỆNH HỌC

Choy, E H.S et al N Engl J Med 2001;344:907-916

Bệnh sinh viêm khớp dạng thấp

Choy, E H.S et al N Engl J Med 2001;344:907-916

Cytokine Signaling Pathways Involved in Inflammatory Arthritis

Production of collagenase and other

MỤC TIÊU ĐiỀU TRỊ

• * Ức chế tiến trình viêm tại khớp và các mô.

• * Duy trì chức năng khớp và phòng ngừa

biến dạng khớp.

• * Điều trị các tổn thương ở khớp để giảm

đau và phục hồi chức năng khớp

dừng diễn tiến bệnh)

Penicillamine

SulfasalazineAzathioprineCyclophosphamide

Methotrexate

Etanercept Leflunomide

Infliximab

Antiquity 1899 1935 1950 1960 1970 1987 1998 1999

LỊCH SỬ ĐiỀU TRỊ BỆNH RA

Rheumatoid Arthritis Approach to Therapy

Triple Drug Therapy

O’Dell, NEJM vol 334, pp 1287-1291

Triple Drug: 77% get 50

% improvement

Methotrexate: 33%

Plaquenil/Sulfasalazine: 40%

 Nhóm thuốc sinh học ( Biologic): anti- TNF,

Abatacept, Etanercept, Rituximab, Infliximab,

Adalimumab

 Nhóm thuốc không phải sinh học (Non- biologic):

Methotrexate, Leflunamide, Sulfasalazine,

Hydroxychloroquine, Minocycline, Gold

THUỐC GIẢM ĐAU

NSAIDs: thuốc kháng viêm không

Thuốc kháng viêm không Steroid

thuốc ức chế miễn dịch và thuốc điều hòa miễn dịch

• - Xuất hiện các triệu chứng đi kèm trầm trọng như

sốt, sụt cân hay khi có những biểu hiện ngoài khớp như viêm mạch máu, viêm kết mạc mắt, viêm màng phổi

• Làm chậm diễn tiến bệnh

• Cải thiện được chức năng

• Giảm đau

• Ngăn cản tiến trình viêm

• Làm chậm xuất hiện tiến trình ăn mòn khớp

DMARDS (Disease-Modifying Antirheumatic Drugs )

DMARDS (Disease-Modifying Antirheumatic Drugs)

DMARDS (Disease-Modifying Antirheumatic Drugs)

Traditional DMARD’s ( Non Biologic)

Treatment of Rheumatoid Arthritis:

DMARDs : Non Biologic

*Physicians’ Desk Reference, 1998 Recommended doses are not necessarily those utilized in clinical practice.

Agent

Azathioprine Cyclosporin Gold, oral Gold, parenteral

Hydroxychloroquine Leflunomide

Methotrexate

D -Penicillamine Sulfasalazine

Recommended Dose*

1.0-2.5 mg/kg/d 2.5-4.0 mg/kg/d 6-9 mg/d

25-50 mg every 2-4 weeks following initial weekly titration doses

200-400 mg/d

100 mg x 3 days loading; 20 mg/q.d.

7.5-20 mg/wk 125-750 mg/d 0.5-3.0 g/d

Selection of an Initial DMARD: Non Biologic

Toxicities to monitor

Myelosuppression, hepatotoxicity, lymphoproliferative Renal, hyperuricemia Myelosuppression, rash, proteinuria,

gastrointestinal Myelosuppression, rash proteinuria

Macular damage Hepatotoxicity, gastrointestinal Hepatotoxicity, pulmonary, myelosuppression Myelosuppression, proteinuria

Myelosuppression, gastrointestinal

Potential toxicity

Moderate

High Low Moderate

Low Low Moderate High

Low

Time to benefit

2-3 months

4-8 weeks 4-6 months 3-6 months

2-4 months 4-8 weeks 1-3 months 3-6 months 1-3 months

• Effective for mild-to-moderate RA

• Contraindicated in patients with sulfa intolerance or G6PD deficiency

• Toxicities: myelosuppression, gastrointestinal, CNS

• Rate of AEs dose-dependent

• CBC every 2-4 weeks for 3 months, then every 12 weeks

• Clinical effectiveness

demonstrated in

short-term use

• Mild level of toxicity

Selection of an Initial DMARD:

Sulfasalazine

Selection of an Initial DMARD:

Methotrexate

• Long-term clinical experience

• Favorable rate of continuation of therapy

• Proven efficacy in moderate to severe RA

• Laboratory monitoring every 4-8 weeks

• Toxicities: hepatotoxicity, myelosuppression, pulmonary

Combination DMARD Therapy

• Điều trị kết hợp

• Possible combinations

DMARDS (Disease-Modifying Antirheumatic Drugs)

• Key cytokine which drives inflammation and

damage in RA

• Recently CD20 depleting agent (Rituximab)

IL6 receptor inhibitors (Tucilizumab)

CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA

THUỐC Anti-TNFα

Biologic Therapy for Rheumatoid Arthritis

ĐIỀU TRỊ SỚM VỚI DMARDS

 Có th làm thay đ i di n ti n b nh trong nhi u năm ể làm thay đổi diễn tiến bệnh trong nhiều năm ổi diễn tiến bệnh trong nhiều năm ễm trùng ến bệnh trong nhiều năm ệnh lý mạch máu não ều năm

Patients were treated with chloroquine or azathioprine

Lard LR, et al Am J Med 2001;111:446–451.

Delayed Treatment (median treatment lag time = 123 days; n = 109)

Early Treatment (median treatment lag time = 15 days; n = 97)

TIẾP CẬN TRONG ĐIỀU TRỊ

• Biologics

• Combination therapy

Production of collagenase and other

ĐẶC ĐIỂM CỦA DMARDs Biologics

Etanercept Enbrel

Infliximab Remicade

Adalimumab Humira

Anakinra Kineret

Abatacept Orencia

Rituximab Rituxan

Target TNF TNF TNF ReceptorIL-1 T-Cell

Activation B-Cell

Half Life 3-5 Days 8-10 Days 10-20 Days 4-6 Hrs 13-16

Days 19 Days

Construct Human Chimeric Human Human Human Chimeric

Dosing Biweekly-Once

weekly

Once every 4-8 weeks Once every 1-2 weeks Once Daily MonthlyOnce every 6-12 Twice

months

Route Sub-Cut I.V Sub-Cut Sub-Cut I.V I.V.

Anti-TNF Monotherapy Improves Clinical

Signs & Symptoms

Moreland LW et al Ann Intern Med 1999;130:478-486.

ACR20 ACR50 ACR70

Breedveld FC Arthritis Rheum 2006; 54(1): 26-37

Combination Therapy of MTX & Anti TNFα

Half of Patients on Anti TNFα+MTX Achieve Clinical Remission by DAS28<2.6: 2-year Data

*p<0.001 vs adalimumab alone and MTX alone

Anti TNF + MTX Combination Slows

Placebo + MTX Infliximab + MTX

p < 0.001 p < 0.001 p < 0.001 p < 0.001

p values are versus placebo + MTX

Maini R et al Lancet 1999;354:1932-1939; Lipsky PE et al N Engl J Med 2000;343:1594-1602

Patients Treated Early Will Respond: Change in Total Sharp Score at 2 Years

Bathon et al NEJM 2000;343(1):1586-1593

7.0

2.8

0.4 -1

Mean Change in Total Sharp Score From Baseline

Disease Duration  3 Years All Patients

3.3

1.1*

-0.6* † -1

0 1 2 3 4 5 6 7 8

Methotrexate

Rituximab: Mechanism of Action

via macrophages and

natural killer (NK) cells

 Rituximab induces

apoptosis caspase-3,-9

CD20 Rituximab

Clynes RA et al Nat Med 2000;6:373-374; Reff ME et al Blood 1994;83:435-445.

B cell

B-cell lysis Apoptosis

Complement cascade

Macrophage

B cell

B Cell Depleting Therapy in RA Patients Refractory to Anti TNFα Therapy: ACR Responses at 6 Months

ACR20 ACR50 ACR70

B Cell Depleting Therapy in RA Patients Refractory to Anti TNFα Therapy: Radiographic Endpoints at 6 Months

1.2

0.5

0.8 0.6

0.4 0.2

0 0.5 1 1.5

Total Genant-Modified Sharp Score Narrowing ScoreJoint Space Erosion Score

*Statistically significant 24 Placebo and 30 rituximab patients were missing x-rays at week 24

Cohen S, et al Arthritis and Rheumatism 2006:54(9):2793-2806

CTLA4lg (Abatacept) Effectively Blocks CD28 Dependent Costimulatory Signals

Antigen Presenting Cell T Lymphocyte

TCR MHC II

IL-2 IL-4 IL-5 TNF-

Full Activation

Antigen specific

Costimulation

CTLA4lg

Inhibition of T-Cell Activation by Stimulatory Pathway Blockade in RA Patients

Co-With Inadequate MTX Response

6 Mos 12 Mos 6 Mos 12 Mos 6 Mos 12 Mos

1 Kremer et al Annals of Internal Medicine: 2006; 144:865-876

Placebo + MTX Abatacept + MTX

ACR Response

Biologics: Relative Contraindications

ĐIỀU TRỊ THEO KHUYẾN CÁO

ACR Algorithm for Management of RA

ACR Subcommittee on RA Guidelines Arthritis Rheum 2002;46:328-346.

Diagnosis

• Establish early diagnosis of RA

• Document baseline disease activity and damage

• Estimate prognosis of patient

Initiate therapy

• Patient education

• Start disease-modifying agent within 3 months

• Consider NSAID and/or local or low-dose steroids

• Physical/occupational therapy

Subjective criteria Physical exam Laboratory tests Radiography

DMARDs Biologics

Periodically assess disease activity

ACR Algorithm for Management of RA

ACR Subcommittee on RA Guidelines Arthritis Rheum 2002;46:328-346.

Periodically assess disease activity

Adequate response with

disease activity

Inadequate response (ongoing disease activity)

Change or add disease-modifying drugs

The 2008 ACR Recommendations for Rheumatoid

Arthritis Treatment

Initiate: MTX/ Lef in most patients

Mod to high D/S activity: MTX +HCQ

Mod to high D/S activity + poor prognosis:

MTX+HCQ+SSZ (if inadequate response  consider Rituximab and Abatacept)

High D/S activity + sx < 3 mo.s: anti- TNF

+MTX (pt w/o prior DMARD treatment)

TÓM TẮT ĐiỀU TRỊ

Điều trị sớm và kết hợp thuốc

The combination of a biologic plus MTX is

frequently more effective than either agent alone.

Thank you very much

 Positive rheumatoid factor

 Positive anti-CCP antibodies

 Poor functional status

 Lower socioeconomic class

Thang điểm đánh giá đau 1- 10

Comment Date

Last Name First Name Birth Date

Disease Activity Score (DAS)

Cells and cytokines in the

arthritic joint

ACR CRITERIA (American College of Rheumatology )

ACR criteria is indicated as ACR 20, ACR 50, and ACR 70

ACR criteria measures improvement in tender or swollen joint counts and improvement in three of the following five

patients achieved ACR 20, that means 55 percent of patients in the study

achieved a 20 percent improvement in tender or swollen joint counts as well as

20 percent improvement in three of the other five criteria.

DAS 28

• DAS28 = 0.56 * sqrt (TJC) + 0.28 * sqrt (SJC) +

0.70 *Ln (ESR) + 0.36* ln (CRP+1)+ 0.014 * VAS

• - Tender Joint Count (TJC)

• - Swollen Joint Count (SJC)

• - Erythrocyte Sedimentation Rate (ESR)

• - C-Reactive Protein (CRP)

• - Visual Analog Scale (VAS) estimation of pain

DAS28 provides you with a number on a scale from 0 to 10 indicating the current activity of the rheumatoid arthritis of the patient

• DAS28 above 5.1 : high disease activity

• DAS28 below 3.2 : low disease activity

• DAS28 lower than 2.6 : Remission (comparable to ARA remission criteria)