bài giảng hóa dược

-1- CHƯƠNG 1: MỘT SỐ KIẾN THỨC CHUNG VỀ HÓA DƯỢC 1.1. Hóa dược – quá khứ, hiện tại và tương lai: 1.1.1. Mở đầu: - Hội nghị IUPAC 1970 định nghĩa về hoá dược: HOÁ DƯỢC LÀ NGÀNH KHOA HỌC CHUYÊN VỀ PHÁT HIỆN, SO SÁNH, PHÁT TRIỂN VÀ LÀM SÁNG TỎ CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA CÁC HỢP CHẤT CÓ HOẠT TÍNH SINH HỌC SỬ DỤNG TRONG PHÒNG NGỪA, ĐIỀU TRỊ BỆNH - HOÁ DƯỢC là môn khoa học nghiên cứu về tất cả các mặt của các hợp chất hoá học, các vật liệu sử dụng trong phòng ngừa và điều trị bệnh. - Các mặt: Hoá học (điều chế chất), sinh học (phát hiện tác dụng), dược học (dược lý, dược liệu, độc tính, liều dùng, tác dụng phụ,…), y học (tác dụng trị bệnh, so sánh tác dụng, nghiên cứu cơ chế tác dụng, nghiên cứu sử dụng trong điều trị bệnh). - HOÁ DƯỢC bao trùm các ngành có liên quan: Hoá học, vật lý, sinh hoá, hoá lý, dược lực, y học, vi sinh vật. Các ngành này có sự kết hợp chặt chẽ. - Yêu cầu đối với một nhà hoá dược: am hiểu các ngành khoa học có liên quan đến thuốc. - Đối tượng học môn hoá dược: + Y, bác sĩ (dược lý: đau cái gì?, dược lực: mạnh hay yếu?) + Dược sĩ (hoá dược) + Kỹ sư, cử nhân (hoá dược và kỹ thuật tổng hợp) - Người học hoá dược phải học: + Học nhóm thuốc tác dụng lên các bệnh + Học về bệnh (Khái niệm, nhóm thuốc trị bệnh đó) + Phải biết phương pháp điều chế nó (SX nguyên liệu) CÔNG NGHIỆP DƯỢC CÔNG NGHIỆP HOÁ DƯỢC CÔNG NGHIỆP BÀO CHẾ CN SẢN XUẤT NGUYÊN LIỆU CN SẢN XUẤT THUỐC THÀNH PHẨM KĨ SƯ CN HOÁ DÝỢC Đào tạo ở các trường ĐHKT, ĐH TỔNG HỢP (SP) DƯỢC SĨ Đào tạo tại các trường ĐH Dược Đại học Y Dược -2- + Phải biết liều tác dụng của thuốc ở khoảng nào + Đối với kỹ sư: phải biết công nghệ, thiết bị SX thuốc còn đối với cử nhân thì không đòi hỏi sâu - Tên thuốc gồm tên khoa học (IUPAC), tên riêng và tên biệt dược (do 1 công ty hoặc 1 nước nào đó sản xuất ra 1 chế phẩm sử dụng). - Các môn cần học trước: + Hoá vô cơ, hữu cơ (95% hợp chất hữu cơ có trong thuốc) + Các quá trình cơ bản tổng hợp hữu cơ và tổng hợp hoá dược - Các môn cần học cho hoá dược: + QTCB TH hữu cơ và TH hoá dược (1,2,3) + Các hợp chất có hoạt tính sinh học. + Hoá dược và kỹ thuật bào chế. + Cơ chế. + XĐ cấu trúc. + PT hoá lý. + Hoá học bài thuốc. - Mục tiêu học tập các học phần “ Hoá dược và KTTH 1, 2, 3” + Hiểu biết cơ bản trong nghiên cứu, sản xuất 1 hợp chất làm thuốc, hiểu biết cơ bản về thuốc. + Các yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng sinh học của 1 hợp chất trong việc nghiên cứu, tìm kiếm thuốc mới. + Số phận của thuốc trong cơ thể. + Về 1 số loại bệnh chủ yếu hiện hữu với loài người và thuốc trị bệnh, phương pháp tổng hợp, điều chế một số nhóm thuốc chủ yếu, thuốc thiết yếu sử dụng trong phòng ngừa và điều trị bệnh. 1.1.2. Đôi nét về lịch sử phát triển của hóa dược: - Từ 4000-5000 năm trước sử dụng thực vật để trị bệnh theo kinh nghiệm. - Thế kỷ thứ 4 trước CN: Hippokrates (Hy Lạp) đưa muối vào sử dụng để trị bệnh. - Thế kỷ thứ X và XI người Ba Tư đã đưa opi vào chữa ho, đưa Canhkina vào trị sốt rét. - Thế kỷ XVII, Canhkina vào Châu Âu, 1805: Serturner phân lập ra morphin, 1820 phân lập được quinin. - Thế kỷ XVIII dùng cây địa hoàng (foxglobe) điều trị bệnh tim. - Wohler 1828 tổng hợp ra cacbamit  mở đầu tổng hợp hữu cơ. - Một loạt các thuốc ra đời: 1.1.3. Tóm tắt về tình hình phát triển và hiện trạng của ngành dược và hóa dược Việt Nam 1. Từ thời hượng cổ đến thế kỷ thứ XVIII (kinh nghiệm, truyền miệng) - Từ ngàn xưa - Đời Hùng Vương (200 năm trước công nguyên) - Hơn 1000 năm phong kiến Trung Quốc 2. Thế kỷ thứ XIII và XIX (có sách vở ghi lại) - Chu Văn An (1292-1370): viết nhiều thuốc từ cây cỏ - Tuệ Tĩnh (Nguyễn Bá Tĩnh): Nam Dược thần diệu: 580 vị thuốc - Lê Hữu Trác (Hải Thượng Lãn Ông): 1720-1791: phát hiện thêm 300 vị thuốc nam, tổng hợp thêm 2854 phương thuốc dân tộc. -3- 3. Thời Pháp thuộc - Thuốc Tây xâm nhập - Đào tạo dược sĩ Đại học ở Việt Nam có từ năm 1930. 4. Sau cách mạng tháng tám - Tự lực cánh sinh là chính, không có thuốc ngoại - Tìm kiếm được nhiều bài thuốc, nhiều xưởng sản xuất thô sơ ra đời, các xưởng quân dược: CaCl2, cafein, morphine, dầu long não, NaCl tiêm, bột bó,… 5. Hoà bình lập lại - Hà Nội, Hải Phòng có 40 hiệu thuốc tư, toàn miền Bắc có khoảng 1000 đại lý thuốc Tây. - 1958: hình thành nền công nghiệp sản xuất dược phẩm. - 1961: thành lập 1 số nhà máy, xí nghiệp: XN Hoá dược-Thuỷ tinh, các XN dược TW-1,2,3. - 1964: Đại học Dược tách khỏi Đại học Y-Dược Hà Nội, Viện kiếm nghiệm, Viện Dược liệu được thành lập 6. Thời kỳ chiến tranh phá hoại miền Bắc - Các XN dược phẩm phân tán, hình thành các XN địa phương, mỗi tỉnh có 1 XN - Nhiệm vụ ngành dược lúc đó: phục vụ chiến tranh - Đặc thù của ngành: phân phối thuốc viện trợ. 7. Thời kỳ sau chiến tranh chống Mỹ đến năm 1990 (1975-1990) - Khôi phục các XN TW và phát triển các XN địa phương: XN-1, XN-2, XN-3,XN-5, XN-21, XN-22, XN-23,… - 61 tỉnh thành đều có XN. Bào chế các loại thuốc đơn giản từ nguyên liệu nhập ngoại. - Các nguyên liệu có thể sản xuất: + Các thuốc vô cơ: Al(OH)3, BaSO4, MgSO4, NaCl,… + Các tinh dầu (chàm, khuynh diệp, dầu bạc hà, quế, dầu sả,…) + Chiết xuất một số hoạt chất từ dược liệu (morphine, tetrahidropalmatine, palmatine, berberine, phytine, rutine, Camphor,…) + Một số thuốc hữu cơ đơn giản: etanol, ete mê, cloroform, paracetamol,…) 8. Trong thời kì mở cửa 1990 đến năm 2003 - Kinh tế thị trường định hướng xã hội chủ nghĩa - Đến năm 2002 toàn quốc đã có hơn 35.000 quầy bán lẻ trong đó có khoảng 4.400 quầy thuốc doanh nghiệp nhà nước, 120 doanh nghiệp nhà nước, 400 công ty tư nhân, 28 cơ sở đầu tư nước ngoài. - Số đơn vị tham gia SX nguyên liệu: XN Hoá dược, viện dược liệu, công ty dược liệu TWI,… - Số hoạt chất nhập khẩu 384, SX nguyên liệu trong nước chưa chiếm đến 5% trong đó có berberin, tetrahidropalmatine, một số đông dược,… - Năm 2002 SX 6184 biệt dược (từ 384 hoạt chất), nhập thành phẩm 4743 mặt hàng (từ 864 hoạt chất). -4- 9. Thời kỳ 2004 đến 2010, dự định - Cơ quan quản lý ngành CN Hoá dược thay đổi Bộ Y tế  Bộ Công Nghiệp. - 2004 đến nay: SX hoá dược chuyển cho Bộ Công thương. - 2005: thành lập chương trình trọng điểm quốc gia về phát triển Hoá dược. - Mục tiêu đầu tư của Bộ Công Nghiệp: + Xây dựng nhà máy SX kháng sinh -lactam (phía Bắc, 80 triệu USD). + Xây dựng nhà máy hoá dược vô cơ và tá dược thông thường tại Việt Trì (5 triệu USD). + Xây dựng nhà máy liên doanh SX hoá dược tại Hà Nội (20 triệu USD). + Xây dựng nhà máy liên doanh SX tá dược (miền Trung, 10 triệu USD). + Xây dựng nhà máy chiết xuất dược liệu ở miền Bắc (10 triệu USD). 1.1.4. Các vấn đề và tình hình nghiên cứu hóa dược trên thế giới hiện nay: - Cách đây khoảng 60-70 năm, bệnh viêm não, bệnh tim, bệnh phổi, các bệnh nhiễm khuẩn vô phương cứu chữa nhưng sau khi tìm ra các sunfamit, sau đó là các kháng sinh nấm thì tỷ lệ người chết được khống chế. - Hiện có khoảng 3000 hoạt chất  10.000 biệt dược nhưng thực tế vẫn chưa đáp ứng được cho chữa bệnh. Vì hiện tồn tại 30.000 loại bệnh nhưng thuốc chỉ trị được khoảng 1/3 trong các loại bệnh đó. - Các thuốc kháng virus, thuốc trị AIDS, thuốc ung thư, thuốc thần kinh TW, huyết áp (đặc biệt là huyết áp thấp), các thuốc về miễn dịch, về da là một áp lực cho việc điều trị bệnh, gần đây là bệnh SARS. 1.1.5. Điều chế thuốc: Hướng sản xuất thuốc: - Hiện tại 75-80% thuốc chữa bệnh sản xuất theo phương pháp hoá học cổ điển. - Câu hỏi đặt ra là trong tương lai sẽ điều chế ra thuốc chữa bệnh bằng phương pháp nào? Công nghệ sinh học hay vẫn dùng phương pháp hoá học?  Đại đa số các nhà khoa học lẫn nhà sản xuất vẫn cho rằng trong tương lai, phương pháp hoá học chiếm ưu thế. 1.1.6. Những thách thức trong điều trị bệnh , chí phí ngày một tăng: - Những thành tựu trong sản xuất thuốc chữa bệnh là điều không thể chối cãi. - Các tranh cãi chủ yếu về tác dụng phụ của thuốc đặc biệt là sau sự kiện xảy ra cách đây hơn 40 năm về biệt dược Contergan: thuốc an thần gây ngủ (gây khuyết tật uống khi có thai)  trước lúc đưa thuốc vào sử dụng cần phải kiểm tra, thử nghiệm chặt chẽ, nghiêm ngặt  kinh phí cho nghiên cứu và phát triển tăng dù rằng tỷ lệ chết do thuốc thấp so với các tai nạn khác. - Chi phí NC và PT thuốc mới 150-200 triệu USD. Thời gian 4-11 năm  chi phí NC và PT tăng. - Mâu thuẫn thời gian kéo dài, chi phí tăng nhưng thời gian lưu hành thuốc thì ngắn lại so với nhu cầu thuốc mới, tốt hơn ngày càng tăng. - Mỗi thời kỳ khác nhau, nhu cầu tiêu thụ loại thuốc một khác nhau. -5- 1.2. Các yếu tố hóa lý và cấu trúc hóa học ảnh hưởng đến tác dụng sinh học 1.2.1. Liên quan cấu trúc hóa học và tác dụng sinh học: Trước hết từ cây cỏ làm thuốc phân lập ra các hợp chất có hoạt tính tác dụng  tìm mối liên hệ giữa cấu trúc hoá học và tác dụng sinh học  bộ khung có tác dụng hoặc nhóm chức có tác dụng  tìm kiếm thuốc mới có tác dụng hoàn thiện hơn dựa trên việc thay đổi bộ khung hoặc thay đổi nhóm chức (thay đổi độ hoà tan, mùi vị, giảm độc tính). Mối quan hệ cấu trúc – tác dụng chỉ mang tính tương đối nên cho đến nay vẫn chưa thể áp dụng được một cách chắc chắn. Hiện nay có đưa máy tính vào việc tính toán, thiết kế thuốc mới nhưng vẫn đang trong thời kỳ mò mẫm, thử nghiệm. 1.2.2. Liên quan tính chất vật lý và hoạt tính sinh học: - Đầu thế kỷ XX người ta nhận thấy được liên quan giữa tính chất vật lý của các hợp chất với tác dụng sinh học của chúng. - Tính chất vật lý đóng vai trò hết sức quan trọng trong việc hấp thu, gắn kết, phân bố, thải trừ thuốc. - Theo Ehrlich: thuốc tác dụng tới các tế bào bằng các phản ứng hoá học, bằng các liên kết hoá học (VanderWalls, liên kết lưỡng cực - lưỡng cực, lưỡng cực – ion, liên kết hidro, liên kết ion, liên kết đồng hoá trị). Liên kết có thể thuận nghịch, cân bằng. Các thuốc khác nhau gắn kết vào 1 loại thụ thể cũng khác nhau. Ví dụ: nalorphine gắn kết vào thụ thể giảm đau mạnh hơn morphine rất nhiều nên để cho nồng độ hấp thu được giống nhau trên thụ thể giảm đau thì cần một lượng morphine gấp 40 lần so với nalorphine. 1.2.3. Vai trò của đẳng cấu điện tử và đẳng cấu điện tử sinh học trong nghiên cứu thuốc: - Lợi ích: Đẳng cấu điện tử (isosteric), đẳng cấu điện tử sinh học (bio-isosteric) giúp ích cho việc nghiên cứu tìm ra những thuốc mới có tác dụng như chất chủ vận (chất có tác dụng chính) hoặc tác dụng đối kháng. - Đẳng cấu điện tử, đẳng cấu điện tử sinh học là gì? Là việc thay thế một nguyên tử hoặc một nhóm nguyên tử của một chất ban đầu nào đó bằng một nguyên tử hoặc một nhóm nguyên tử có cấu hình không gian và cấu trúc điện tử tương tự nhờ thế tạo ra hợp chất có tác dụng vật lý, hoá học, sinh học tương tự hoặc có tác dụng đối kháng với chất đầu. - Khái niệm đẳng cấu điện tử được Lang muir đưa ra năm 1919. Thuyết cấu tạo phân tử là hình thức mới tiếp cận với đẳng cấu điện tử. Với các nhà Hoá dược, đẳng cấu điện tử là phương tiện quan trọng để nghiên cứu tìm các thuốc mới. - Phương pháp mới để điều chế một chất có đẳng cấu điện tử sinh học sinh học là tạo ra các hợp chất có các nhóm thế tương đương nhau, có cấu trúc giống nhau, có tính chất vật lý, hoá học giống như nhau  tác dụng sinh học tương đương. 1.3. Khái niệm về dược lý học: 1.3.1. Đôi nét về dược lý học - Dược lý học: là môn khoa học nghiên cứu về thuốc và tác dụng đến các hệ sinh học. -6- - Thuốc: là chất có tác dụng điều trị, dự phòng, chẩn đoán bệnh dùng cho người hoặc động vật - Dược lý học thực nghiệm: trên động vật - Dược lý học lâm sàng: trên người * Dược lý học: - Dược lực học: nghiên cứu tác động của thuốc trên cơ thể sống. Tác dụng chính, tác dụng phụ. - Dược động học: nghiên cứu tác động của cơ thể đến thuốc. Số phận của thuốc trong cơ thể. - Dược lý thời khác: ảnh hưởng của nhịp sinh học trong ngày, trong năm. - Dược lý di truyền: tính cảm thụ của từng cá thể, gia đình chủng tộc do tính di truyền. - Dược lý cảnh giác: nghiên cứu, đánh giá 1 cách có hệ thống các độc hại liên quan đến việc dùng thuốc của cộng đồng. Trong phạm vi chương trình chúng ta chỉ nghiên cứu về Dược lực học và Dược động học để có khái niệm cơ bản về số phận của thuốc trong cơ thể. - Vận chuyển thuốc vào cơ thể - Hấp thu - Phân bố - Chuyển hoá, tác dụng - Thải trừ Nhằm định hướng kết hợp công tác nghiên cứu tìm kiếm thuốc mới cũng như điều chế các hợp chất làm thuốc, những hợp chất có hoạt tính sinh học. 1.3.2. Số phận của thuốc trong cơ thể 1.3.2.1. Hấp thu của thuốc 3 yếu tố ảnh hưởng đến hấp thu 1.3.2.1.1. Cấu tạo và đặc trưng của màng sinh học - Cấu tạo: Màng sinh học có cấu tạo bằng lớp lipit với hai hàng phân tử, có cấu trúc mềm, thể lỏng đặc quánh, có các anbumin vận chuyển được qua màng. - Đặc trưng của màng: Có khả năng nhanh chóng thay đổi cấu trúc, các phân tử anbumin như đang bơi được trong màng, cấu trúc không gian biến đổi tới mức là trong màng tạo thành những rãnh để các phân tử có kích thước nhỏ, các chất hoà tan, các ion có thể đi qua được. Thụ thể hoặc enzym có thể bám được vào. 1.3.2.1.2. Tính chất hoá lý của phân tử thuốc và tác dụng pH tới sự hấp thu - Sự vận chuyển của thuốc qua màng phụ thuộc vào: Thuốc Máu Tế bào Nơi tác dụng Hấp thu Phân phối Màng sinh học -7- + Cấu tạo lipit của màng. + Hệ số phân bố lipit-nước. - Mức độ ion hoá ảnh hưởng đến hệ số phân bố lipit-nước. Mức độ ion hoá được biểu thị bằng hằng số phân ly Kd. Mối liên hệ giữa Kd và pH được Henderson – Hasselbach tính như sau: + Với trường hợp axit: + Với trường hợp bazơ: Trong đó pKd = -log Kd; Kd là hằng số phân ly. 1.3.2.1.3. Cơ chế vận chuyển của thuốc qua màng sinh học a. Khuyếch tán thụ động: Thuốc khuyếch tán qua màng nhờ chênh lệch nồng độ, thuốc chuyển từ nồng độ cao đến nồng độ thấp qua màng lipit, từ bên ngoài vào bên trong. b. Lọc - Độ chênh lệch áp suất giữa hai phía của màng sinh học tạo ra quá trình lọc. Áp lực để lọc là do huyết áp. - Đường kính lỗ xốp khoảng 7A 0 , với đường kính này các phân tử có trọng lượng <100 đơn vị mới đi qua được, các phân tử có phân tử lượng > 100 đơn vị thì đi qua các khe hở mà không qua được màng tế bào. - Kết quả lọc phụ thuộc vào đường kính ống dẫn, vào bậc thang thuỷ tĩnh, vào sự điện hoá hoặc sự thẩm thấu qua màng. c. Vận chuyển tích cực - Vận chuyển xảy ra không dựa vào chênh lệch nồng độ mà cần tới năng lượng. Hình thức vận chuyển này được hình thành trong việc vận chuyển các chất nội sinh (các phân tử đường, các axit amin, các nucleic tiền chất) và chỉ đặc hiệu cho loại vận chuyển các loại chất này. - Chỉ các chất thuốc có cấu trúc giống như các hợp chất nội sinh mới tham gia được vào quá trình vận chuyển tích cực. - Thành phần trong vận chuyển loại này là chất mang – có ái lực cao với thuốc, tạo phức với thuốc, dẫn dắt thuốc từ bên này màng sang bên kia màng, sau đó lại nhả thuốc ra và quay trở lại làm tiếp tục nhiệm vụ. - Đặc trưng của vận chuyển tích cực là gắn kết chọn lọc thông qua chất mang, vận chuyển một chiều, có tính bão hoà, có tính cạnh tranh và ức chế (có cấu trúc gần giống nhau có thể tranh chấp với nhau). - Năng lượng cho quá trình vận chuyển này do ATP cung cấp. d. Khuyếch tán thuận lợi - Đặc tính đặc trưng của khuyếch tán thuận lợi gần giống như quá trình vận chuyển tích cực (thông qua chất mang, gắn kết chọn lọc đặc hiệu, có tính bão hoà), pKd = pH + log axit ko phan ly axit ion hoa pKd = pH + log bazo ion hoa bazo ko phan ly -8- duy chỉ khác là vận chuyển theo hướng gradient nồng độ và không có nhu cầu năng lượng. - Chất mang là các anbumin. Hiệu suất vận chuyển này lớn hơn khuyếch tán thụ động. e. Vận chuyển cặp ion: Các phân tử có độ ion hoá cao (các amoni bậc 4) có hệ số phân bố lipit-nước thấp, có mức độ hấp thu qua dạ dày nhỏ, không vận chuyển theo cơ chế a,b,c,d kể trên. Các phân tử thế này tạo ra phức-cặp ion với chất nhầy của kênh dinh dưỡng. Nhờ vậy mà vận chuyển được qua màng bằng khuyếch tán thụ động. 1.3.2.2. Các vị trí hấp thu của thuốc Thuốc được đưa vào cơ thể qua nhiều vị trí hấp thu khác nhau. Sau đây là các vị trí chủ yếu: 1.3.2.2.1. Hấp thu qua khoang miệng: ở khoang miệng PH  6. Các hợp chất bazơ yếu chưa kịp phân ly. - Uống - Niêm mạc lưỡi ( đặt dưới lưỡi, dung dịch) nitroglyxerin, polinitrat điều trị giãn mạch vành). 1.3.2.2.2. Hấp thu thuốc từ dạ dày: Mạng lưới cung cấp máu dồi dào của bề mặt dạ dày là điều kiện thuận lợi cho sự hấp thu thuốc. Dịch vị dạ dày có độ pH từ 1-2. - các thuốc có tính bazơ cao ( pKa 4-11) khó hấp thụ qua dạ dày do hệ số phân bố lipoit- nước giảm. - Độ co bóp của dạ dày ảnh hưởng đến tốc độ thải trừ của thuốc ( lúc đói co bóp lớn nhất). - Các thuốc có tính axit sẽ hấp thụ tốt qua dạ dàydo thuốc ít bị ion hóa, hệ số phân bố lipoit- nước cao. 1.3.2.2.3. Hấp thu thuốc qua ruột: - Thuốc hấp thu được qua cả ruột non lẫn ruột già. Niêm mạc ruột non có bề mặt lớn, trên niêm mạc tua tủa nhung mao. Tổng diện tích nhung mao khá lớn ( 40m 2 ) - Hệ thống ruột có pH =5-6, là môi trường thích hợp cho các thuốc có tính kiềm. Ruột non hấp thu tốt hơn nhiều so với ruộ già. - Trực tràng là nơi hấp thu thuốc tốt nhất của ruột già và là nơi được sử dụng để đặt thuốc đạn, những thuốc có mùi vị khó uống hoặc những trường hợp không uống được ( hôn mê, tắc ruột, co thắt thực quản) thì đặt trực tràng là tốt nhất, nhất là tẻ em và người già. - Đặt trực tràng, thuốc vẫn qua gan, thuốc di chuyển nhanh từ hậu môn vào tực tràng, tan ở đó rồi thấm vào máu qua tĩnh mạch trực tràng. 1.3.2.2.4. Hấp thu thuốc qua phổi: - Phổi có bề mặt lớn (50-100m 2 ) có màng mỏng, lưu lượng cung cấp máu lớn, là nơi thuận lợi cho hấp thu thuốc. - Các thuốc dạng khí, dạng xịt có thể áp dụng hấp thu qua phổi. - Hệ số phân bổ giữa máu- không khí chi phối tới hấp thu của thuốc qua phổi. -9- - Việc vận chuyển thuốc qua phổi theo nguyên tắc khuyếch tán thụ động và khuyếch tán thuận lợi, các tiểu phân thể rắn vận chuyển theo nguyên lý thực bào. 1.3.2.2.5. Hấp thu thuốc qua da: - Bề mặt của da thích hợp cho việc hấp thu thuóc dù rằng trong lớp sừng của da có một hàng rào có nhiệm vụ ngăn chặn sự xâm nhập các chất lạ vào cơ thể. - Các tế bào biểu bì của da chứa nước và lipoit thấp hơn của niêm mạc dẫn đến xâm nhập qua da bị giảm. - Các thuốc có hệ số phân bố lipoit – nước lớn thì hấp thu qua da tốt, đặc biệt khi trên lớp da được phủ một lớp chống hay bay hơi dẫn đến lượng nước chứa ở lớp sừng tăng 40-50%, dẫn đến da bị trương lên, dẫn đến nồng độ thuốc có tính thân dầu tăng lên hàng trăm lần so với bình thường. - Thời gian lại gần đây các chế phẩm thuốc hấp thu qua da tăng ( thuốc dính tên băng, băng dán). Ưu điểm đảm bảo nồng độ ổn định, kéo dài thời gian, an toàn. 1.3.2.2.6. Hấp thu thuốc ngoài đường tiêu hóa: - Hình thức phổ biến nhất là tiêm bắp, tiêm dưới da. Đảm bảo cho việc hấp thu thuốc nhanh nhưng hình thức tiêm vào cơ nhanh hơn. Nhược điểm: gây đau lúc tiêm, có thể bị nhiễm trùng, gây áp xẻ, co kéo cơ, thuốc có tính kiềm cao gây hoại mô. - Tiêm ven: thuốc đi thẳng trực tiếp vào máu, thuốc có tác dụng ngay lập tức. Nhược điểm: đễ gây nhiễm trùng, quá liều. Các hình thức đưa thuốc vào cơ thể ( bảng 1.7) Bảng 1.7. các khả năng đưa thuốc vào cơ thể Vị trí đưa thuốc vào Phương thức đưa thuốc vào Các dạng thuốc thích hợp 1. Niêm mạc của hệ thống tiêu hóa Uống Ngậm Đặt dưới lưỡi Đặt trực tràng Dung dịch, hỗn hợp, viên nhộng Viên Viên Viên đặt 2. Các lo ại niêm mạc khác M ũi Cuống phổi, niêm mạc khí quản Màng mắt Âm đạo Đường tiểu tiện X ịt, thuốc giọt, bột hít Xịt, thuốc giọt, bột hít Dung dịch, nhỏ giọt, thuốc mỡ Thuốc đau, bi tròn, dung dịch Dung dịch 3. Da M ặt da Thu ốc mỡ bôi, b ăng dán, h ỗn hợp lắc 4. Ngoài hệ thống tiêu hóa ( thuốc tiêm) Qua da Dưới da Vào bắp cơ -10- Tĩnh mạch Tiêm vào ven ( intrathecal) Trong màng bụng Vào màng phổi Vào màng khớp Vào tủy xương Vào màng tim Dung dịch đã tiệt trùng là phù hợp 5. C ấy ghép d ư ới da Dư ới da Viên c ấy ghép, các vi tinh th ể. 1.3.2.3. Các quy luật phân phối thuốc: Nhiều yếu tố ảnh hưởng đến phân phối thuốc trong cơ thể: - Về phía cơ thể: tính chất màng tế bào, nơi tiếp nhận, pH. - Về phía thuốc: phân tử lượng, độ tan trong nước- dầu, tính axit hay bazơ, độ ion hóa, ái lực thuốc- receptor. 1.3.2.3.1. Kết hợp thuốc với protein huyết tương: Thuốc vào máu thành hai dạng là kết hợp và tự do. - Kết hợp với huyết tương ( gắn với anbumin, globulin), có loại gắn mạnh ( sunfamit chậm), gắn yếu ( bacbital), không gắn được ( các phân tử nhỏ, rất tan trong nước, glucozơ) - Ý nghĩa của gắn thuốc vào protein huyết tương + Ở dạng kết hợp chưa có tác dụng. + Tổng kho dự trữ thuốc, sau đó nhả dần. + Hai thuốc có ái lực gắn kết cùng một nơi dẫn đến cạnh tranh, dẫn đến tăng tác dụng, chú ý lúc kết hợp thuốc. + Liều đầu tiên của thuốc gắn mạnh vào protein, phải dùng liều tấn công ( cao), sau đó là liều duy trì. 1.3.2.3.2. Thụ thể ( receptor): - Thuốc chỉ gắn đặc hiệu vào một chỗ ( receptor) và phát huy hoạt tính của nó (chất chủ vận) hoặc để kìm hãm hoạt tính những thuốc khác (chất đối kháng). - Phân biệt khái niệm receptor thụ thể và acceptor (chất chấp nhận) - Có nhiều cách gắn thuốc vào receptor: liên kết hidro, liên kết ion, liên kết lưỡng cực- lưỡng cực, liên kết cộng hóa trị. - Một chất thuốc gắn vào receptor theo nhiều kiểu liên kết, một chất cũng gắn được vào nhiều receptor như adrenalin có cả tác dụng  và  đều nhau, histamin lên cả receptor H 1 , H 2 . - Có hai loại tạo phức với receptor + Chất chủ vận (agonist) dẫn đến hoạt tính (hiệu lực). + Chất đối kháng (antagonist) 1.3.2.3.3. Hàng rào thần kinh trung ương: - Não và dịch não tủy (DNT) được bảo vệ bởi một hệ hàng rào. Nhưng hàng rào này ngăn cản không cho nhiều thuốc thấm vào não. [...]... Đóng vòng - Mở vòng - N- cacboxyl hóa - Dime hóa - Chuyển tải amit - Decacboxyl hóa 1.3.2.4.1 Những phản ứng chuyển hóa ( giáng hóa pha I) 1.3.2.4.1.1 Phản ứng oxi hóa thông qua enzim lưới nội bảo ( microsoma oxidations) Hình thức chuyển hóa sinh học của thuốc phổ biến nhất là oxi hóa, còn chuyển hóa bằng khử hóa thì ít có ý nghĩa hơn - Enzim microsoma là enzim oxi hóa nhiều chức năng ( mixed function... chuyển hóa chất chuyển hóa vẫn có tác dụng: Chất ban đầu có tác dụng Chất chuyển hóa vẫn còn Tác dụng có tác dụng Imipramine Demethylimipramine Chống tầm cảm Phenylbutazone Oxyphenylbutazone Chống viêm Cloral hidrat Triclorethanol Thuốc ngủ Bảng 1.8 Các loại phản ứng giáng hóa pha I 1 các phản ứng oxi hóa (phụ thuộc P-450) - Oxi hóa nhân thơm - Oxi hóa mạch thẳng - Tạo epoxit - N-, O-, S- deankyl hóa. .. trọng trong chuyển hóa: + Gan, thận, ruột, cơ, lách, não, phổi -11- + Các loại enzim đóng vai trò trong chuyển hóa thuốc: esterase, oxidase, hidroxylase 1.3.2.4.1 Những phản ứng giáng hóa: Bao gồm các phản ứng oxi hóa, khử hóa hoặc thủy phân (gọi chung là phản ứng pha I) a/ Phản ứng oxi hóa: oxi hóa thuốc qua enzim lưới nội bào không hạt của tế bào gan Các yếu tố có hoạt tính enzim oxi hóa thuốc gọi là... NAD c Oxi hóa amin bằng aminoxidase (monoaminoxidase, diaminoxidase) O2 + H2O HO CH2CH2NH2 HO CH2CHO + NH3 + H2O2 d Thơm hóa CO S CoA CO O2 CoA H2O FAD S FADH2 1.3.2.4.1.3 các giáng hóa trên cơ sở khử hóa: Các loại giáng hóa tên cơ sở khử hóa: a Khử hóa azo bằng enzim aroreductase NH2 NO2 NH2 NH2 N N SO2NH2 H2N N N SO2NH2 + H2N sulfanilamide (co hoat tinh) prontosil NH2 triaminobenzen b Khử hóa nitro... yếu tố có hoạt tính enzim oxi hóa thuốc gọi là microsom 1.3.2.4 Chuyển hóa của thuốc: - Chuyển hóa của thuốc là gì? Vì sao thuốc phải chuyển hóa? - Những nhân tố và các vị trí có vai trò trong chuyển hóa thuốc? - Kết quả của quá tình chuyển hóa thuốc? Một số chất phải chuyển hóa mới có tác dụng Chất ban đầu chưa có Chất chuyển hóa có hoạt Tác dụng hoạt tính tính  - methyl- DOPA  - methyl- noradrenaline... O-, S- deankyl hóa - Oxi hóa – khử amin - S-, O- oxi hóa - Dechalogen hóa - Oxi hóa ancol 2 Oxi hóa có xúc tác của các enzim khác - Ancol dehidrogenase - Xantinoxidase - Aromatase - Andehidoxidase - Aminoxidase 3 Phản ứng khử - Khử azo - Khử nitro -12- - Khử epoxit - Khử các hợp chất dị vòng 4 Thủy phân - Thủy phân este - Thủy phân amit - Thủy phân azit 5 Hidrat hóa 6.Đồng phân hóa 7.Các phản ứng liên... Chlorpromazine-S-oxid Chlorpromazine j Dehalogen hóa F3C CH Br F3CCH2-OH F3C-COOH Cl axit triflo axetic halothan k Oxi hóa etanol CH3CH2OH CH3CHO 1.3.2.4.1.2 Các phản ứng oxi hóa không phải qua lưới nội bào (N0 microsoma oxidations) Các loại oxi hóa không thông qua lưới nội bào gồm các loại enzim sau: a Dehidro hóa ancol bằng enzim ancol-dehidrogenase -15- CH3CHO CH3CH2OH NADH + H NAD b Oxi hóa andehit bằng enzim andehit-oxidase... N-deankyl hóa CH3 O O H N N + HCHO N Cl N Cl nordiazepame diazepame e O-deankyl hóa CH3 CH3 N N + HCHO H3OC O OH HO O morphine codeine phenaxetin paracetamol + CH3CHO f S-deankyl hóa -14- OH SCH3 SH N N N N + HCHO N H N N H N S-metyltiopurin nor-S-metyltiopurin g Oxi-dezamin hóa CH2CH(CH3)NH2 CH2COCH3 amphetamine + NH3 phenylaxeton h N-oxit hóa N N H3C O H3 C 3-metyl-piridin-N-oxi i S-oxit hóa O S S... túy hóa lý, không cần có sự tham gia của tổ chức sống (như protein) Tương kỵ là đối kháng hóa học (các thuốc axit không trộn lẫn các thuốc bazơ, thuốc là protein khi gặp muối kim loại sẽ kết tủa hoặc mất tác dụng) - Đối kháng do ảnh hưởng tới dược động học + Cản trở hấp thuốc qua ống tiêu hóa + Cảm ứng enzim chuyển hóa thuốc ở gan Thuốc gây cảm ứng Cytocrom P 450 khiến nhiều thuốc khác chuyển hóa mạnh... p-aminobanzoic procainamide c Thủy phân hidrazit H2O N CONHNH2 N isonicotin hidrazide COOH + H2N - NH2 axit isonicotinic 1.3.2.4.2 Các phản ứng chuyển hóa thuốc pha II Bảng 1.9 các phản ứng chuyển hóa thuốc pha II Phản ứng Tạo glucuronid Sunfo hóa Metyl hóa Acyl hóa Aminoaxit-hợp Glutation-hợp Axit béo- hợp Ngưng tụ Enzim UDP glucuronid transferase Sunfo tranferase Metyl tranferase Acyl tranferase Glutation . tượng học môn hoá dược: + Y, bác sĩ (dược lý: đau cái gì?, dược lực: mạnh hay yếu?) + Dược sĩ (hoá dược) + Kỹ sư, cử nhân (hoá dược và kỹ thuật tổng hợp) - Người học hoá dược phải học: +. giáng hóa pha I 1. các ph ản ứng oxi hóa (phụ thuộc P - 450) - Oxi hóa nhân thơm - Tạo epoxit - Oxi hóa – khử amin - Dechalogen hóa - Oxi hóa mạch thẳng - N-, O-, S- deankyl hóa -. xuất dược phẩm. - 1961: thành lập 1 số nhà máy, xí nghiệp: XN Hoá dược- Thuỷ tinh, các XN dược TW-1,2,3. - 1964: Đại học Dược tách khỏi Đại học Y -Dược Hà Nội, Viện kiếm nghiệm, Viện Dược liệu