bệnh vàng da tăng bilirubin tự do ở trẻ sơ sinh và cách chăm sóc bệnh nhi

Theo Ngô Minh Xuân, vàng nhân não có xu nh ng ngày đ u sau sinh... trong n c nh ng có kh n ng tan trong dung môi nh chloroform... Chuy n hóa bilirubin thai nhi... Hb sinh ra 35 mg biliru

L I C M N

Trong quá trình h c t p nghiên c u, hoàn thành khóa lu n t t nghi p, tôi đã nh n

đ c s d y b o, giúp đ và s đ ng viên h t s c t n tình c a các th y cô, gia đình và

b n bè

V i lòng kính tr ng và bi t n sâu s c, tôi xin chân thành c m n GS TS Ph m

Th Minh c - Tr ng khoa i u D ng Tr ng i h c Th ng Long đã t n tình

h ng d n, giúp đ tôi trong quá trình h c tâp và hoàn thành khóa lu n

V i lòng kính tr ng và bi t n sâu s c, tôi xin chân thành c m n BS CKII inh Ph ng Anh đã t n tình h ng d n, tr c ti p giúp đ tôi trong quá trình hoàn thành khóa lu n

Tôi xin bày t lòng bi t n t i các th y cô trong Khoa i u D ng Tr ng i

h c Th ng Long đã t n tình ch b o, dìu d t, trang b ki n th c và đ o đ c ngh nghi p c a ng i th y thu c c ng nh giúp đ tôi trong quá trình h c t p và hoàn thành khóa lu n

Tôi xin bày t lòng bi t n đ n Ban Giám hi u Phòng ào t o Tr ng i h c

Th ng Long đã t o đi u ki n cho phép và giúp đ tôi hoàn thành khóa lu n Tôi vô cùng bi t n gia đình và nh ng ng i thân yêu, nh ng ng i b n đã luôn bên tôi, đ ng viên và giúp đ tôi hoàn thành khóa lu n

Tôi xin chân thành c m n!

Hà N i, tháng 2 n m 2011

Nguy n Th Bích Th y

1.3.2 S n xu t bilirubin, ch c n ng gan, s v n chuy n qua rau thai 7

CH NG 2: CH M SÓC VÀ THEO DÕI B NH NHÂN VÀNG DA 25

DANH M C CÁC CH VI T T T

A/B Albumin / Bilirubin

Bilirubin GT Bilirubin gián ti p

Bilirubin TP Bilirubin toàn ph n

đ c xem là vàng da b nh lý khi có s t ng s n xu t quá m c và s gi m đào th i bilirubin trong nh ng ngày đ u sau sinh, t ng ng v i n ng đ blilirubin TP ≥ 12,9 mg % Bi u hi n này g p 5 -25 % tr s sinh [13]

T i M , m i n m có t 60 -70% s tr s sinh, trong s 4 tri u tr m i sinh có tri u ch ng vàng da trên lâm sàng Vàng da c ng chính là m t nguyên nhân hay g p

nh t làm tr ph i tái nh p vi n nh ng ngày đ u sau sinh [5]

Vi t Nam, theo Cam Ng c Ph ng, vàng da s sinh g p 50% tr đ tháng

và đ c bi t g n 100% tr đ non Theo Ngô Minh Xuân, vàng nhân não có xu

nh ng ngày đ u sau sinh

Di n bi n t giai đo n vàng da s sinh n ng do t ng bilirubin GT sang giai

đo n vàng da nhân th ng x y ra r t nhanh và ph c t p đôi khi ch trong vòng vài

gi

Có r t nhi u nguyên nhân d n t i vàng da sinh t ng bilirubin GT, trong đó b t

đ ng nhóm máu n ng n nh t Tuy nhiên còn r t nhi u các tr ng h p, ng i ta v n không xác đ nh đ c c n nguyên

T i khoa s sinh b nh vi n ph s n trung ng trung bình 1 ngày có kho ng

20 b nh nhân đi u tr vàng da, chi m g n 25% các tr ng h p s sinh b nh lý Khi

tr b vàng da t ng bilirubin t do, vi c phát hi n s m b nh vàng da t ng bilirubin

t do và đi u tr hi u qu là đi u h t s c c n thi t, tuy nhiên ngoài vi c đi u tr b ng thu c b ng li u pháp ánh sáng r t c n có nh ng ch m sóc và theo dõi khoa h c, phù

h p vì v y ng i đi u d ng c n trang b cho mình nh ng ki n th c t ng h p, không ch v ch m sóc mà còn ph i b sung nh ng ki n th c v b nh vàng da t ng bilirubin t do tr s sinh Do đó tôi nghiên c u chuyên đ : "B nh vàng da t ng bilirubin t do tr s sinh” v i m c tiêu chính:

CH NG 1:

NH NG V N C B N V VÀNG DA T NG BILIRUBIN

TR S SINH

1.1 L ch s nghiên c u

Các nhà sinh lý h c đã ghi nh n nh ng tr ng h p vàng da s sinh t r t

s m Ngay t th k th 18, Morgagmi và c ng s đã mô t 15 đ a tr vàng da

Bi u hi n lâm sàng, d ch t h c c a vàng da s sinh đ c tìm th y trong các s li u

c a y v n th gi i th k 19: vàng da đ u tiên xu t hi n m t sau đó lan d n

xu ng thân, r i chân, tay và bi n m t theo chi u ng c l i Hi n t ng này là c

đ nh và đ c l p v i các y u t nguy c [16]

Ch n đoán chính xác b ng cách đ nh l ng bilirubin máu Theo nghiên c u

c a các tác gi ng i M , m c bilirubin trung bình trong máu r n tr s sinh bình

th ng là 1,4 – 1,9 mg/dl [13]

Trên th gi i h ng n m có r t nhiêu các nghiên c u v t l m c, nguyên nhân và các y u t nguy c , c ng nh các bi n pháp đi u tr vàng da t ng bilirubin

GT tr s sinh N ng đ bilirubin máu bình th ng ng i l n là 0,3 – 1mg/dl

tr em 3,3% có m c bilirubin không v t quá 1mg/dl, 8,2% không v t quá 1,5mg/dl [13] ;

T n th ng não do t ng bilirubin máu (VNN): đây là tình tr ng nhi m đ c t bào th n kinh vùng nhân xám trung ng hay nhân c a dây th n kinh ngo i vi do

t ng bilirubin máu N m 1940 -1950 VNN g p ch y u nh ng tr vàng da t ng bilirubin GT do b t đ ng Rh, còn b t đ ng ABO là r t ít [2] N m 1956, theo Kenneth t l này là 2,5%, trong đó có 6,7% tr có bilirubin máu trên 20mg/dl, 30,5% tr có bilirubin máu > 30,5mg/dl T l VNN t ng theo n ng đ bilirubin máu [10] N m 2001, Ebbesen ( an M ch): 6 tr ng h p [9] Vi t Nam: N m 1976, theo T Anh Hoa, có 10 trong s 25 tr vàng da đ c thay máu có d u hi u VNN [4] Trong 2 n m 1995 – 1996, t i vi n Nhi Trung ng có 126 tr vàng da n ng

ph i thay máu, 83% có bilirubin > 20mg/dl, 43% có bilirubin > 30mg/dl N m 1995

b nh viên Nhi ng 1 có 147 tr ng h p VNN N m 1996 là 158 tr ng h p N m

1997 là 238 tr ng h p b nh vi n T D , n m 1996 là 29 tr ng h p, n m 1997

là 6 tr ng h p [2], [5] T i BV Ph s n Trung ng ch a có s li u th ng kê VNN

1.2 S hình thành, c u trúc và đ c tính c a Bilirubin

1.2.1 S hình thành bilirubin

Bilirubin là s n ph m cu i cùng c a chuy n hóa Fe –protoporphyrin ( heme)

D i xúc tác c a enzym (heme – oxygenase) h liên võng n i mô, heme s đ c chuy n thành carbon monoxide (CO) và biliverdin (cân b ng nhau v s l ng) Sau phân tách Fe đ c gi l i trong c th , CO đào th i qua ph i, s c t m i biliverdin, do đ c tách t v trí c a vòng heme nên có công th c là Ix Biliverdin đ c bài ti t vào m t, d i tác d ng c a men NADPH ph thu c biliverdin reductase, biliverdin IX s đ c chuy n thành bilirubin IX ây là dang bilirubin GT có công th c hóa h c là ZZ

Ngoài ta ng i ta còn tìm th y trong huy t t ng các d ng đ ng phân khác

c a bilirubin bao g m bilirubin Ix , IX , Ix t ng ng v i các v trí phân tách , , c a vòng heme [2][5][13]

1.2.2 C u trúc c a bilirubin

C u t o c b n c a bilirubin bao g m 4 vòng pyrrole, đ c g n k t v i nhau

b ng 3 c u n i carbon (methyl) S g n k t c a các chu i bên ( methyl, vynyl va propionic) t ng ng v i các ch t g c c a heme, protoporphyrin

Bilirubin đ c d n xu t t heme, b ng s tách ra t c u n i methyl C u t o hình th trên đ u n i C – 4 và C – 15 là quan tr ng nh t đ i v i c ch tác d ng c a quang tr li u

D ng ZZ là d ng đ c tr ng chính c a bilirubin GT, vì nó t o ra s thành l p các m i liên k t b ng các c u n i hydrogen n i t bào Chính vì lý do này, mà ph n

l n bilirubin không tan trong n c, mà l i có ái l c v i phospholipides, nó có th

l ng đ ng trên màng t bào và gây t n th ng t bào, nh t là các t bào th n kinh

[5][13]

1.2.3 Các d ng t n t i và đ c tính c a bilirubin

B ng ph ng pháp quang ph và c ng h ng t , ng i ta xác đ nh đ c c u trúc n đ nh c a bilirubin b i s có m t c a các liên k t hydrogen bên trong phân

t , có c c COOH a n c và nhóm NH không có kh n ng tan trong n c Nhóm không a n c hydrocarbon xung quanh làm cho phân t bilirubin không tan

trong n c nh ng có kh n ng tan trong dung môi nh chloroform Do đ c đi m này mà bilirubin gi ng nh các ch t a lipide khác là r t khó đ c bài ti t nh ng có

kh n ng xuyên màng sinh h c nh màng rau thai, hàng rào máu não, màng t bào gan m t cách d dàng

Brodersen cho r ng bilirubin là m t ch t a lipide, ông đã tìm th y ph c h p bilirubin v i phosphatidylcholin (lecithin) – m t thành ph n chính c a màng t bào, nên tan trong m i u đó c ng đ c kh ng đ nh b i Mc Donagh và các nghiên c u

g n đây [13]

Bilirubin gián ti p (GT) t n t i d i hai d ng :

A Bilirubin anion, ph n l n khi l u hành trong máu đ c g n v i albumin máu

B Bilirubin axit, đ c t o thành khi toan máu, có xu h ng k t t và g n lên màng

t bào

(A) D ng bilirubin (anion,dianion)hay bilirubin t do (TD) mang đi n tích âm,

nên khi l u hành trong máu chúng ph i g n v i albumin (vì albumin mang đi n tích

d ng)

(B) Bilirubin axit

Trong môi tr ng ki m, các c u n i H+

bên trong phân t bilirubin d b phá

v , làm xu t hi n hai nhóm COO- và bilirubin tr nên có đi n tích âm, vì v y phân

t này có th tan trong dung d ch mu i natri và kali Khi trong môi tr ng r u( ethanol, methanol) ngay l p t c x y ra ph n ng diazo ó là c s cho vi c đo bilirubin GT c a Vanden Bergh ( ph n ng Vanden Bergh) [13]

1.2.4 Các ch t đ ng phân c a bilirubin

Bilirubin là ch t duy nh t trong c th có kh n ng h p thu ánh sáng D i tác d ng c a ánh sáng ba ph n ng có th x y ra: quang oxy hóa, t o đ ng ph n c u trúc, t p đ ng phân hình thái

S n ph m đ c t o ra do quá trình quang oxy hóa là không đáng k , d đào

Quá trình t o đ ng phân hình thái x y ra r t nhanh tr em d ng (4Z;15E) chi m đa s và đi u ki n cân b ng, d ng đ ng phân này chi m 20% sau vài gi

đi u tr b ng ánh sáng T l này không b nh h ng b i c ng d ánh sáng [2][13]

Trong quá trình t o đ ng phân c u trúc, m t s n ph m m i đ c hình thành

là lumirubin ( ph thu c vào c ng đ ánh sáng) Trong quá trình đi u tr ánh sáng,

n ng đ lumirubin chi m kho ng 2 – 6% t ng s bilirubin trong huy t thanh Lumirubin đ c đào th i nhanh h n nhi u so v i (4Z;15E) do th i gian bán h y

ng n (2 gi ) và s l ng đ c t o ra không nhi u [5][13]

Nói chung, các s n ph m chuy n hóa này có c u trúc nh bilirubin nh ng khác nhau v tính ch t lí hóa, nên chúng đ c bài ti t không qua chuy n hóa và không có kh n ng ng m qua màng t bào nên không gây đ c t bào

1.2.5.Bilirubin tr c ti p (TT) hay bilirubin monoglucuronide, diglucuronide

Ph c h p bilirubin – albumin t i gan, bilirubin s tách kh i albunmin và s

k t h p v i đ ng và axit glucurinic d i xúc tác c a enzym UDPGT ( uridine diphosphate glucuronyl transferase) đ t o thanh bilirubin TT Tùy theo v trí este hóa ( C2 ho c C8) mà t o ra m t trong 2 đ ng phân c a bilirubin monoglucuronide,

n u c 2 v trí (C2 và C8) đ c este hóa thì t o ra bilirubin diglucuronide Bilirubin

TT tan trong n c tách kh i t bào gan qua đ ng m t t i ru t đ c đào th i qua phân và n c ti u [2][3][13]

1.3 Chuy n hóa bilirubin thai nhi

1.3.1 Bilirubin trong n c i

Bilirubin có th xu t hi n trong n c i t tu n th 12 c a thai kì, nh ng s

bi n m t vào tu n th 36 – 37 Ng i ta quan sát th y t ng bilirubin GT trong n c

i và có th dùng đ tiên l ng m c đ nghiêm tr ng c a b nh t o máu do b t đ ng nhóm máu m - con Rh

Ng i ta v n ch a bi t m t cách rõ ràng vì sao bilirubin l i có trong n c

i Có th là do bài ti t c a khí ph qu n; bài ti t ch t nh y c a d dày – ru t ho c

n c ti u và phân su; s th m qua dây r n và da c a thai nhi; và s quay l i c a máu m [13]

1.3.2 S n xu t bilirubin, ch c n ng gan, s v n chuy n qua rau thai

M c đ s n xu t bilirubin thai nhi v n ch a đ c xác đ nh nh ng ít ra nó

c ng gi ng nh là tr s sinh S v n chuy n bilirubin c a bào thai ch y u nh vào liên k t v i – fetoprotein thai nhi, n ng đ bilirubin máu th p, kh n ng

ti p nh n bilirubin t vòng tu n hoàn và chuy n thành bilirubin k t h p còn h n ch men UDPGT có th ho t đ ng t tu n thai th 16 Mãi t i g n đây, nh ng phân tích

m t cách chi ti t v men UDPGT v n ch a đ c hoàn thi n, tr c khi dùng ph ng pháp ghi s c d ch áp l c cao, ng i ta v n ch a có th đo đ c n ng đ r t th p c a bilirubin glucuronide

Tr c tu n thai th 14 s c t bilirubin ch a đ c phát hi n t tu n th 14 đ n 15, bilirubin Ix xu t hi n và là d ng bilirubin ch y u t i tu n th 20, m c dù gi a

tu n th 16 -17 đã có m t l ng nh bilirubin Ix Gi a tuân 20 – 30 , bilirubin IX

xu t hi n và tu n 30 thì d ng monoglucuronide c a bilirubin IX là ch y u Con đ ng bài ti t c a bilirubin bào thai là nh rau thai B i vì th c s t t c bilirubin bào thai d ng không k t h p, nó s xuyên qua rau thai đi vào vòng tu n hoàn m và đ c bài ti t nh gan m S d ng ph ng pháp ghi s c áp l c cao Rosenthal đã đo đ c n ng đ bilirubin trong đ ng m ch r n và t nh m ch r n tr

đ tháng m i sinh Trong t t c các tr ng h p bilirubin t n t i d ng không k t

h p N ng đ bilirubin trung bình trong máu đ ng m ch r n là 5,1±1,8 mg/dl (86,6±31,2µmol/l), trong t nh m ch r n là 2,7±0,7mg/dl (45,6±12,6 µmol/l) N ng

đ bilirubin trong máu t bào thai t i rau thai g p 2 l n t rau thai tr v bào thai,

ch ng t m t s l c r t hi u qu c a rau thai t tu n hoàn rau thai N ng đ bilirubin máu m trung bình là 0,5±0,16mg/dl ( 7,7±2,8 µmol/l) Do đó, tr s sinh hi m khi vàng da, tr tr ng h p tan máu nghiêm tr ng, khi đó có s tích l y

c a bilirubin không k t h p Bilirubin k t h p không đi qua rau thai, và có th tích

l y trong huy t t ng và các mô khác [13]

1.4 Chuy n hóa bilirubin tr s sinh

1.4.1 S t o thành bilirubin

S t o thành bilirubin x y ra h liên võng n i mô, là s n ph m cu i cùng

c a chuy n hóa heme G n 75% bilirubin đ c t o ra t hemoglobin (Hb), c 1 gam

Hb sinh ra 35 mg bilirubin Kho ng 25% đ c t o thành t các ngu n khác là myoglobin, cytochromes, catalase Quá trình này x y ra là nh tác d ng c a men heme oxygenase N u tính theo cân n ng, n ng đ heme oxygenase trong gan c a

tr s sinh cao g p 6 l n so v i ng i l n Chính men này đã kh i đ ng cho chu i

ph n ng d n đ n vi c s n xu t quá đ c a bilirubin (6 – 8mg/kg/24h, thay vì 3 – 4mg/kg/24h nh ng i l n) [2][3][5[13][17]

1.4.2 V n chuy n bilirubin và s ti p nh n bilirubin t bào gan

M t khi r i kh i h liên võng n i mô, bilirubin s đ c v n chuy n vào máu

và đ c g n v i bilirubin nh ng ch g n đ u tiên có ái l c cao v i s g n n đ nh

là 6,8x107mol-1 pH = 7,4 kh n ng hòa tan c a bilirubin r t th p kho ng 4nm/l (0,24mg/dl) - m c bilirubin bình th ng tr em và ng i tr ng thành, bilirubin

có th g n v i ch t mang albumin, vì v y mà n ng đ bilirubin t do trong máu là

r t th p

T bào nhu gan có kh n ng “h p d n” ch n l c và hi u qu cao bilirubin không

k p h p trong máu mà ng i ta v n ch a rõ c ch vì sao Khi ph c h p bilirubin – albumin ti p c n t bào gan, m t ph n bilirubin nh ng không g n albumin s xuyên màng đi vào t bào gan, nh ng ch g n tan trong protein S v n chuy n bilirubin

t máu t i bào gan là nh nh ng ch t mang trung gian Trong t bào gan, bilirubin

s g n v i ligandin ( – protein), glutathione S – transferase B và protein mang khác [13]

tr s sinh bilirubin v n hành qua màng theo c 2 chi u, ng i tr ng thành ch có 40% bilirubin M c dù ligandin không tham gia tr c ti p vào vi c b t

gi bilirubin, nh ng có kh n ng làm gi m dòng bilirubin quay tr l i máu, vì v y làm t ng rõ r t vi c b t gi Ch đ nh dùng Phenobarbital cho m tr c sinh làm

t ng n ng đ ligandin, góp ph n t ng v trí g n trong t bào Vì v y bilirubin có th xuyên màng tr c ti p

hóa s t o ra bilirubin monoglucuronide C hai v trí C2, C8 đ c este hóa t o ra bilirubin diglucuronide

Rosenthal và c ng s đã đo l ng bilirubin TT b ng ph ng pháp s c kí d ch

hi u su t cao trong máu ng i tr ng thành kh e m nh, ph n có thai đ tháng, dây r n v a đ c c t, n ng đ bilirubin toàn ph n không v t quá 2mg/dl, đa s là bilirubin GT Ng c l i n ng đ bilirubin máu r n c a nh ng tr có b t đ ng nhóm máu m - con, thi u oxy trong t cung cao h n 2mg/dl Con s này kh ng đ nh r ng

n ng đ bilirubin t ng cao trong t cung, bilirubin UDPGT ho t đ ng đã gây ra c n

đ non tr non tháng và đ tháng, bilirubin TT xu t hi n trong vòng 24 – 48 gi sau sinh Bilirubin digucuronide xu t hi n tr c bilirubin monoglucuronide 24 – 48

gi Vào ngày th 3 sau sinh, bilirubin diglucuronide chi m 21% S monoeste v trí C8 là ch y u Bilirubin TT đ c phát hi n khi mà n ng đ bilirubin TP trên 2mg/dl Vì v y mà bilirubin TT tr đ tháng cao h n tr non t 25 tu n, n ng đ bilirubin TT tr đ tháng cao h n tr non tháng H n n a, bình th ng t l bilirubin TT ch chi m 2 – 5% t ng l ng bilirubin[13]

1.4.4 S bài ti t bilirubin vào m t và đ ng ru t

Sau khi ti p h p t i gan, bilirubin TT đ c ti t vào vi m t qu n, r i xu ng

đ ng ru t M t ph n bilirubin TT có th b tác d ng c a men glucuronidase tr

l i bilirubin GT v gan trong chu trình ru t gan, còn ph n l n bilirubin TT đ c th i qua phân 90% ( kho ng 100 – 200 mg sterobilinogen/ngày) và 10% qua n c ti u (kho ng 4mg urobilinogen/ngày)

(H liên võng n i mô) D hóa Hb(75%) 25%( T ngu n khác)

Nhi u nghiên c u cho th y trên 56% tr s sinh vàng da b nh lí không tìm

th y nguyên nhân M t khác, ng i ta c ng ch ng minh đ c r ng có nhi u y u t

liên quan đ n t ng bilirubin máu, s đ c mô t d i b ng d i đây [13]

B ng 1.1 Các y u t nh h ng đ n n ng đ bilirubin máu ( theo Maisel 1994)

Phenobarbital Meperdine Reserpine Aspirin Chloral hydrate Heroin

Phenytoin Antipyrine

Gi i nam

Ch m k p r n Bilirubin máu dây r n cao

Ch m th i phân su

Bú m Cung c p thi u calo

S t cân sinh lý nhi u

Zn, mg huy t thanh th p Dùng thu c cho con Chloral hydrate