đánh giá đáp ứng với hóa trị bổ trợ trước (neoadjuvant) phác đồ doxorubicin kết hợp cisplatin bệnh sacôm xương thể thông thường giai đoạn ii

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư xương nguyên phát đứng hàng thứ 16 trong tổng số các ung thư cả hai giới, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi 1,7 trên 100.000 dân [12]. Bệnh Sacôm xương (Sacôm tạo xương) chiếm tỷ lệ cao nhất trong các ung thư xương nguyên phát, khoảng 57,5% đến 60%. Chẩn đoán bệnh Sacôm xương cần sự kết hợp giữa các triệu chứng lâm sàng, hình ảnh X quang, mô bệnh học, trong đó mô bệnh học quyết định chẩn đoán. Trong các thể mô bệnh học của Sacôm xương, loại Sacôm tạo xương thể thông thường chiếm chủ yếu ,loại này có độ ác tính cao mức độ di căn xa sớm và nhanh. Trước đây với phương pháp điều trị phẫu thuật đơn thuần chỉ đạt kết quả sống thêm sau điều trị 5 năm từ 5% đến 20%. Các bệnh nhân tử vong chủ yếu do bệnh di căn đến phổi. Các kết quả nghiên cứu từ những năm 1970 biện pháp điều trị hóa chất kết hợp phẫu thuật mang lại kết quả sống thêm khả quan cho các bệnh nhân ung thư xương nguyên phát. Điều trị hóa chất sau phẫu thuật mặc dù góp phần làm tăng đáng kể tỷ lệ sống sau điều trị nhưng để lại tỷ lệ tàn phế cao. Kết quả nghiên cứu của tác giả Trần Văn Công (2009) điều trị hóa chất sau phẫu thuật bằng phác đồ Doxorubicin và Cisplatin cho bệnh Sacôm tạo xương giai đoạn 2 đạt kết quả sống thêm toàn bộ sau 5 năm 62,6%, không bệnh 5 năm 58,1%, tuy nhiên tỷ lệ bệnh nhân phải cắt cụt và tháo khớp còn cao (chiếm 84,2 %) [7]. Điều trị hóa chất trước phẫu thuật lần đầu tiên được áp dụng tại bệnh viện Memorial Sloan Kettering [55] đạt được kết quả hạn chế sự phát triển của khối u góp phần giảm khả năng phải cắt cụt hoặc tháo khớp. Kết quả điều trị liệu trình hóa chất trước phẫu thuật, phẫu thuật, hóa chất sau phẫu thuật được minh chứng bởi các nghiên cứu của viện Rizzoli (1986-1990) với phác đồ Methotrexat liều cao Doxorubicin, Cisplatin, sau 2 phẫu thuật điều trị hóa chất phác đồ cũ hoặc đổi phác đồ (nếu còn tế bào u trên 10% ) nghiên cứu này đã cho kết quả sống thêm 5 năm 71%, Bacci và cộng sự (2005) [25]. Tác giả Picci và cộng sự (2007) điều trị hóa chất trước phẫu thuật đạt kết quả sống thêm 5 năm 60% đến 70 % giảm tỷ lệ cắt cụt còn 30 %[26], [27]. Phác đồ Doxorubicin, Cisplatine điều trị hóa chất trước phẫu thuật có mức độ độc tính chấp nhận được nhưng chưa đánh giá được mức độ hoại tử khối u, mức độ thoái lui. Vậy vấn đề được đặt ra việc điều trị hóa chất trước phẫu thuật bằng phác đồ Doxorubicine, Cisplatine đạt kết quả thực tế như thế nào đã đặt ra cho chúng tôi hướng tới và thực hiện đề tài này với hai mục tiêu: Mục tiêu nghiên cứu 1. Đánh giá đáp ứng với hóa trị bổ trợ trước (Neoadjuvant) phác đồ Doxorubicin kết hợp Cisplatin bệnh Sacôm xương thể thông thường giai đoạn II. 2. Nhận xét một số yếu tố liên quan đến đáp ứng sau điều trị. 3 Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Một số đặc điểm phôi thai, giải phẫu và mô học của xương 1.1.1. Phôi thai Nguồn gốc mô xương: Xương có nguồn gốc trung mô. Ngay từ đầu tuần thứ 5 của thai nhi mầm chi trước và chi sau đã xuất hiện. Trong quá trình phát triển phần tận cùng của mầm chi dẹt lại, được phân cách với đoạn gần hình trụ của chi và 4 rãnh xuất hiện phân cách 5 vùng dày hơn ở phần này tạo ra các ngón. Ðoạn gần của chi cũng được phân ra thành 2 đoạn và 3 phần đặc trưng của chi đã xuất hiện cùng với sự phát triển của khớp khuỷu và khớp gối, phần xa của chi uốn cong về phía bụng. Chi trên và chi dưới bị xoắn 90 độ theo trục dọc nhưng hướng ngược nhau, nên khuỷu tay ở phía lưng, đầu gối ở phía bụng [10]. Vào cuối ba tháng đầu của thai kì, đầu gối và khuỷu tay hình thành rõ, các xương của khung xương bắt đầu hóa xương. Quá trình hóa xương bắt đầu với sự hình thành sụn, các sụn được vôi hóa trở thành hệ xương sau này. Ba tháng giữa và ba tháng cuối của thai kì, các phần của chân và tay tiếp tục phát triển dài ra. Phần chính của xương được cốt hóa hình thành thân xương. Hai đầu tận của mỗi xương có cấu trúc mô sụn, được gọi là đầu xương. Thân xương và đầu xương liên kết với nhau bởi đĩa tăng trưởng, giúp tạo ra xương mới làm dài thân xương. Các đĩa tăng trưởng vẫn nằm tại vị trí này cho tới khi trẻ ra đời và duy trì tới lứa tuổi trưởng thành (lúc trẻ đã ngừng tăng trưởng). Xương sọ tạo hình dạng “cánh” ở vùng đỉnh trán của đầu. Thóp hình thành ở vùng đỉnh đầu của hộp sọ thai nhi. Kích thước của thóp thu hẹp dần khi các xương sọ phát triển lấp đầy dần khoảng trống của thóp, nhưng thóp vẫn hiện diện cho tới khi trẻ ra đời. 4 Xương cột sống: gồm nhiều xương nhỏ gọi là đốt sống hợp thành. Cột sống gồm 29 đốt sống gắn chắc với nhau ở giữa bởi các đĩa gian đốt sống. Các xương và đĩa này được gắn chặt với các dây chằng. Mỗi đốt sống gồm thân đốt sống phía trước và lỗ đốt sống phía sau. Các lỗ đốt sống này hợp lại tạo thành một cột sống. Cột sống chứa tủy sống. Xương cột sống được chia thành 4 phần khi thai nhi ở 18 tuần tuổi gồm: - Cột sống cổ: là phần trên cùng của cột sống từ đáy sọ tới vai, bao gồm 7 xương đốt sống. - Cột sống ngực: là phần cột sống kế tiếp cột sống cổ, gồm 12 xương đốt sống từ vai tới phần lưng bụng trên. - Cột sống thắt lưng: là phần cột sống nối tiếp với cột sống ngực gồm 5 đốt sống thắt lưng nằm phía sau bụng. - Cột sống cùng - cụt: Là phần cột sống cùng ngay bên dưới các xương đốt thắt lưng gồm 5 xương đốt sống dính liền nhau tạo thành một khối xương. Xương đốt sống cùng gắn với xương chậu ở hai bên. Tiếp giáp với xương cùng là xương cụt Quá trình tạo xương là một quá trình diễn ra từ từ. Khởi đầu mỗi xương đốt sống bao gồm một vòng sụn hoàn chỉnh bao quanh tủy sống. Trong quá trình mang thai, xương bắt đầu thế chỗ sụn qua ba “trung tâm cốt hóa” riêng biệt trong mỗi xương đốt sống. Dần dần phần xương này phát triển lớn hơn, nhưng ở các xương đốt sống, sụn không bị cốt hóa hoàn toàn cho tới khi trẻ ngừng tăng trưởng [10]. 5 1.1.2. Giải phẫu 1.1.2.1. Bộ xương Bộ xương người chia làm ba phần là xương đầu (gồm: các xương mặt và xương sọ), xương thân mình (gồm: xương ức, xương sườn và xương sống) và xương chi gồm xương chi trên (tay) và xương chi dưới (chân). Khi mới sinh trẻ có 300 chiếc xương riêng rẽ trong quá trình phát triển các xương hợp nhất lại cho đến tuổi trưởng thành người lớn có 206 chiếc xương riêng rẽ. Khối xương sọ gồm 8 xương ghép lại hình thành hộp sọ. Cột sống gồm 33 - 34 đốt sống khớp với nhau và cong ở 4 chỗ, thành 2 chữ S tiếp nhau. Các xương sườn gắn với cột sống và gắn với xương ức tạo thành lồng ngực. Xương tay và xương chân có các phần tương ứng với nhau nhưng phân hóa khác nhau phù hợp với chức năng đứng thẳng và lao động [9], [10], [21]. 1.1.2.2. Phân loại xương Căn cứ vào hình dạng và cấu tạo chia ra 3 loại xương gồm [9], [10], [21]: - Xương dài: + Hình dạng: đây là loại xương có số lượng nhiều nhất, xương có dạng hình ống (hay hình trụ), giữa chứa tủy đỏ ở trẻ em, chứa mỡ vàng ở người trưởng thành như: xương ống tay, xương đùi, xương cẳng chân. + Cấu tạo: Thân xương hình ống, cấu tạo từ ngoài vào trong: có màng xương, màng xương mỏng, tiếp đến mô xương, trong là khoang xương. Hai đầu xương có cấu trúc là mô xương xốp gồm các nan xương, các nan xương xếp theo hình vòng cung, ở hai đầu của xương dài là lớp sụn bọc hai đầu xương. 6 - Xương ngắn: + Hình dạng: kích thước ngắn không có cấu tạo hình ống như: xương đốt sống, xương cổ tay, xương cổ chân + Cấu tạo: bên ngoài là mô xương cứng, bên trong là mô xương xốp gồm các nan xương và các hốc nhỏ. - Xương dẹt: + Hình dạng: hình bản dẹt, mỏng như xương sọ, xương bả vai, xương cánh chậu. + Cấu tạo: giống như xương ngắn. 1.1.2.3. Các khớp xương Khớp xương là nơi tiếp giáp giữa các đầu xương. Khớp xương chia làm 3 loại: khớp động, khớp bán động và khớp bất động [9], [10], [21]. - Khớp động là loại khớp cử động dễ dàng và phổ biến nhất như khớp xương cánh chậu và xương đùi, khớp xương đùi và xương chày, ở mỗi xương có một lớp sụn trơn, bóng và đàn hồi, lớp sụn có tác dụng làm giảm ma sát giữa hai đầu xương. Giữa khớp có một bao đệm chứa đầy chất dịch nhầy do thành bao tiết ra gọi là bao hoạt dịch. Bên ngoài khớp động là những dây chằng dai và đàn hồi, đi từ đầu xương này qua đầu xương kia làm thành bao kín để bọc hai đầu xương lại. Nhờ cấu tạo đó mà loại khớp này cử động dễ dàng. Khớp động có giá trị rất lớn trong đời sống của con người. Trong phẫu thuật ung thư xương việc bảo toàn được khớp, phẫu thuật tiết kiệm chi phí sẽ giúp cho bệnh nhân một số hoạt động cơ năng nâng cao chất lượng cuộc sống cho người bệnh. 7 - Khớp bán động là loại khớp mà giữa hai đầu xương khớp với nhau thường có một đĩa sụn làm hạn chế cử động của khớp. Khớp bán động điển hình là khớp đốt sống, khớp háng. Ở trẻ em các đĩa sụn đàn hồi hơn người lớn. - Khớp bất động: Xương được khớp cố định với nhau, như xương hộp sọ và một số xương mặt. Các xương này khớp với nhau nhờ các răng cưa nhỏ hoặc do những mép xương lợp lên nhau kiểu vảy cá nên khi cơ co không làm khớp cử động 1.1.3. Mô học Trong giai đoạn sớm của quá trình hình thành xương các tế bào tạo nên các lớp xương khởi đầu các tế bào nằm ngoài sụn, phôi hoặc màng sau khi cấu trúc này bị hủy cốt bào (tế bào hủy xương) ăn mòn. Nguyên bào xương cùng mạch máu lẫn vào trong tạo nên các thớ xương, sau đó nguyên bào xương bám vào các cấu trúc vĩnh viễn của xương hình thành các trung tâm hóa xương, các tế bào xương nằm giữa các trung tâm hóa xương. Mô xương là loại mô đặc biệt của mô liên kết, chất căn bản của mô xương có nhiễm ossein và can xi [8], [11], [19]. Các nguyên bào để tạo nên mô xương, mô sụn, mô sợi, màng khớp, mạch máu và mô tuỷ, phân biệt được nhờ chất căn bản do chúng tạo ra Cấu trúc vi thể: Xương lúc đầu gồm các bè xương non, khi các bè xương non trưởng thành và chịu tác dụng của lực thì các bè xương được sắp xếp theo đường sức dưới tác động của nguyên bào xương và đại bào huỷ xương, xương trưởng thành gọi là xương phiến. Vỏ xương đặc cấu tạo bởi các phiến xương đồng tâm tạo nên một “đơn vị xương” bao quanh và được nuôi dưỡng bởi kênh Havers chạy dọc theo trục xương và các kênh Volkmann nhỏ hơn và thẳng 8 góc với trục xương, các kênh này thông với nhau, chứa mạch máu, thần kinh và mô liên kết.Các loại tế bào xương: - Tế bào gốc tạo xương: ưa bazơ, nhân bầu dục, khi biệt hóa trở thành nguyên bào xương, khi hợp lại trở thành đại bào hủy xương. - Nguyên bào xương: hình thành do tế bào gốc biệt hóa, bào tương ưa kiềm, có một nhân, hạt nhân nổi rõ. 9 - Tế bào xương: là nguyên bào xương bị bao quanh bởi các chất căn bản, khi rời khỏi chất căn bản trở thành tế bào gốc tạo xương và nguyên bào xương, có hình bầu dục, có nhánh bào tương kéo dài, nằm trong hố nhỏ của chất gian bào gọi là “ổ xương” các nhánh bào tương nằm trong các khe nhỏ gọi là vi quản xương, các vi quản xương của hai tế bào xương có thể nối thông với nhau, bào quan kém phát triển, không có trung thể. - Đại bào huỷ xương: kích thước lớn hơn, có nhiều nhân, từ 3 đến vài chục nhân, nhân tụ họp ở phần không tiếp xúc với xương bào tương ưa bazơ nhẹ, đôi khi ưa axit. Trong bào tương có nhiều ty thể, bào quan kém phát triển, bào tương nhợt màu chứa nhiều không bào[17]. 1.2. Nguyên nhân bệnh sinh của sacôm tạo xương 10 Nguyên nhân chưa được giải thích rõ [19]. Tuy nhiên có một số yếu tố được các tác giả mô tả như sau: Năm 1912 Tác giả Rous ở Đại học Rockefeller (New York –Mỹ ) là tác giả đầu tiên công bố bằng chứng nguyên nhân virut gây ra bệnh Sacôm xương. Virut này được đặt tên là virus sarcoma Rous (RSV). Các Virus Rous Sacoma (một retrovirus hoặc RNA) có chứa gene được gọi là V-Src. Năm 1975 nghiên cứu tương tự của Pritchard [55] cho là một proto-oncogen. Một Oncogen tự nhiên được gọi là c-Fos đã được phát hiện ở nhóm bệnh nhân ung thư xương đáp ứng kém với hóa trị liệu (Kakar năm 2000) [63 ]. Theo Fuchs và Pritchard năm 2002 [55] các yếu tố được đề cập có liên quan tới bệnh như: hóa chất, tia xạ, vi rút, các yếu tố hóa học như Beryllium và Methylcholanthrene. Tia xạ được cho là một trong những nguyên nhân gây bệnh. Theo các tác giả Weatherby 1981, Huvos 1985 [86], Tucker 1985, 1987 [92], Enzinger 1990, 1995 [47] thì những bệnh nhân bị ung thư khi điều trị tia xạ có nguy cơ mắc ung thư xương cao hơn. Những bệnh nhân có bệnh Paget có nguy cơ mắc ung thư xương cao hơn nhưng người không bị bệnh Paget. Những người có sự tổn thương của nhiễm sắc thể 18 do mất Heterozygosity có nguy cơ mắc ung thư xương cao. 1.3. Chẩn đoán bệnh ung thư xương 1.3.1. Chẩn đoán lâm sàng 1.3.1.1. Dấu hiệu lâm sàng Triệu chứng cơ năng: Đau là dấu hiệu phổ biến nhất của ung thư xương. Các dấu hiệu khác như giảm cơ năng hay giảm vận động, đôi khi gãy xương. Đau tại chỗ là dấu hiệu đầu tiên khiến người bệnh quan tâm và đến khám bệnh, đặc điểm đau lúc đầu đau mức độ nhẹ, không thường xuyên sau đó đau mức độ tăng lên đau liên tục và kéo dài thường xuyên. Khoảng 87,5% bệnh nhân ung thư xương có triệu chứng đau. Một số các triệu chứng [...]... giá đáp ứng với hóa chất: Đáp ứng với hoá chất ở mức độ III, IV là đáp ứng tốt Những bệnh nhân có tỷ lệ đáp ứng mức độ III và IV theo Huvos sau 21 điều trị hoá chất trước phẫu thuật thì có đáp ứng tốt khi tiếp tục điều trị hóa chất sau phẫu thuật Do tiên lượng xấu của những bệnh nhân sacôm xương nếu chỉ điều trị bằng phẫu thuật, từ 1970 hóa chất đã dược áp dụng để điều trị bổ trợ sau khi bệnh nhân... tế thế giới phân loại sacôm xương gồm: 8 loại Sacôm tạo xương thể thông thường Sacôm tạo xương dạng dãn mạch Sacôm tạo xương tế bào nhỏ Sacôm tạo xương trung tâm ác tính thấp Sacôm tạo xương thứ phát Sacôm tạo xương cận vỏ Sacôm xương màng xương Sacôm tạo xương bề mặt ác tính cao 1.6 Các phương pháp điều trị sacôm tạo xương Nhiều yếu tố được xem xét để quyết định phương pháp điều trị tốt nhất là: vị... nhân phải cắt cụt và tháo khớp chiếm 84,2 % [7] Một số phác đồ điều trị hoá chất với sacôm xương khác như phác đồ T10, phác đồ Methotrexat liều cao và Doxorubicin (HDMTX-DOX), IE cũng có những giá trị nhất định Phác đồ EOI ( European osteosarcoma Intergroup) gồm Doxorubicin kết hợp Cisplatin đã được sử dụng trong điều trị bệnh Sarcôm xương Đánh giá sự thoái lui của mô u dựa vào lâm sàng đo kích thước... Giải phẫu bệnh – Tế bào Bệnh viện K ) Theo các nghiên cứu của EOI khi được điều trị bằng phác đồ Doxorubicin, cisplatin trước phẫu thuật, tỷ lệ hoại tử u trên mô bệnh học từ 90 % trở lên xếp nhóm đáp ứng tốt, dưới 90 % xếp nhóm đáp ứng không tốt, tương ứng với độ III, độ IV là đáp ứng tốt, độ I, độ II là nhóm đáp ứng không tốt - Nhận xét một số các yếu tố liên quan đến hoại tử u trên mô bệnh học chia... mạch chậm kết hợp corticoide nhằm tăng hiệu quả chống nôn Chu kỳ điều trị là 21 ngày Bệnh nhân được điều trị 3 đợt 29 Sau từng đợt điều trị bệnh nhân được xét nghiệm lại công thức máu, chức năng gan, thận và đánh giá độc tính của hóa chất, những bệnh nhân đủ điều kiện mới được điều trị tiếp Sau 3 đợt điều trị bệnh nhân được đánh giá bằng lâm sàng và các xét nghiệm Đánh giá kết quả đáp ứng hóa chất... đối chứng bệnh nhân bị ung thư xương khi được điều trị hóa chất phác đồ Cisplatin kết hợp Doxorubincin cho kết quả sống thêm khả quan hơn những phác đồ kinh điển trước đó như phác đồ Methotrexat và có sự liên quan chặt chẽ giữa mức độ hoại tử u trên mô bệnh học sau điều trị với liều hóa chất và thời gian sống thêm Bảng 1.2 Mức độ hoại tử u trên mô bệnh học theo Huvos Độ Tỷ lệ hoại tử u (%) I 0-49 II 50... trị tại bệnh viện K từ tháng 1 năm 2010 đến tháng 9 năm 2012 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn: - Có đủ hồ sơ bệnh án - Giai đoạn IIA, IIB theo phân loại của Ennerking - Chụp X quang trước và sau điều trị hóa chất - Chụp phim MRI trước và sau điều trị hóa chất 3 đợt, kết quả được đọc tại khoa chẩn đoán hình ảnh Bệnh viện K - Sinh thiết mở chẩn đoán mô bệnh học trước điều trị - Điều trị hóa chất phác đồ Doxorubin... cứu: Xét mục tiêu nghiên cứu, lấy mức độ thoái lui tế bào u trên mô bệnh học làm tiêu chí đánh giá Theo nghiên cứu của EOI năm 2007 đánh giá đáp 27 ứng tốt trên mô bệnh học của bệnh nhân Sacôm xương là 36% khi được điều trị hóa chất phác đồ Doxorubicin, Cisplatin trước phẫu thuật, tỷ lệ hoại tử u trên mô bệnh học > 90 % xếp nhóm đáp ứng tốt Ước lượng sai số khoảng 15 % Áp dụng công thức tính cỡ mẫu ước... có di căn xa, sử dụng dễ dàng so sánh kết quả của các liệu pháp điều trị hiện tại, sacôm xương thể thông thường là loại sacôm có độ ác tính cao xếp G2 Bảng 1.1: Hệ thống giai đoạn theo Enneking và cộng sự với ung thư xương Giai đoạn Độ mô học U nguyên phát Di căn IA G1 T1 M0 IB G1 T2 M0 IIA G2 T1 M0 IIB G2 T2 M0 III Bất kỳ G Bất kỳ T M1 18 1.5 Phân loại sacôm xương theo WHO (World Health Organization)... cứu vai trò của phim MRI và đáp ứng với hoại tử u trên mô bệnh học trong ung thư xương giai đoạn sớm được điều trị bằng hóa chất trước phẫu thuật (2006-2008) cho kết quả có mối liên quan trên hình ảnh phim MRI với mức độ hoại tử u trên mô bệnh học sau điều trị Hình ảnh trên phim MRI được xem như một dự báo đáp ứng với điều trị, dựa trên các thông số trên phim MRI và ước tính thể tích u theo công thức . cứu 1. Đánh giá đáp ứng với hóa trị bổ trợ trước (Neoadjuvant) phác đồ Doxorubicin kết hợp Cisplatin bệnh Sacôm xương thể thông thường giai đoạn II. 2. Nhận xét một số yếu tố liên quan đến đáp ứng. xương thể thông thường Sacôm tạo xương dạng dãn mạch Sacôm tạo xương tế bào nhỏ Sacôm tạo xương trung tâm ác tính thấp Sacôm tạo xương thứ phát Sacôm tạo xương cận vỏ Sacôm xương màng xương Sacôm. % [7]. Một số phác đồ điều trị hoá chất với sacôm xương khác như phác đồ T- 10, phác đồ Methotrexat liều cao và Doxorubicin (HDMTX-DOX), IE cũng có những giá trị nhất định. Phác đồ EOI ( European