Nghiên cứu hiệu quả điều trị hóa chất bổ trợ trước bằng phác đồ TC và tỷ lệ bộc lộ một số dấu ấn liên quan đến tiên lượng ung thư lưỡi giai đoạn III IV (m0)

1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư lưỡi (UTL) u ác tính nguyên phát lưỡi ung thư thường gặp ung thư vùng khoang miệng, UTL phần cố định chiếm 0,43% tổng dân số giới [1] Một nghiên cứu hồi 226 bệnh nhân UTL giai đoạn 1980-1996 bệnh viện Canniesburn, Glasgow Haddadin KJ công bố năm 2000 cho biết UTL nam nhiều nữ, tỷ lệ nam/nữ 1,2/1; tỷ lệ ung thư lưỡi phần di động/ ung thư lưỡi phần cố định 1,8/1; bệnh nhân có độ tuổi trung bình 64 23% bệnh nhân giai đoạn T1; giai đoạn T2 50%; 27% giai đoạn T3/T4 [2] Theo nhiều nghiên cứu, typ mô học chủ yếu UTL ung thư biểu mô vảy tỷ lệ bệnh nhân trẻ ngày có xu hướng gia tăng [2, 3] Theo thống kê Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ, toàn giới hàng năm có khoảng 263.900 ca mắc khoảng 128.000 trường hợp tử vong [4] Tính đến thập niên 50 kỷ trước, điều trị UTL chủ yếu xạ trị; năm tiếp theo, nhờ tiến chuyên ngành ngoại khoa, phẫu thuật coi phương pháp điều trị ung thư lưỡi Tuy nhiên, phẫu thuật điều trị ung thư lưỡi giai đoạn III, IV phẫu thuật lớn đòi hỏi phẫu thuật viên phải có nhiều kinh nghiệm, hậu phẫu nặng nề, có nhiều di chứng sau phẫu thuật, người ta sử dụng Robot để phẫu thuật ung thư vòm miệng lưỡi [5, 6] Thậm chí đến năm 1990, việc sử dụng hóa xạ trị (chemoradiation therapy) để điều trị UTL typ tế bào vảy trở thành phác đồ chuẩn, không cần can thiệp phẫu thuật [6] Những báo cáo gần điều trị hóa chất bổ trợ trước cho ung thư biểu mơ giai đoạn muộn khẳng định vai trò hóa chất làm thay đổi định phẫu thuật [7, 8, 9] Ở nước ta trước điều trị UTL giai đoạn I, II chủ yếu phẫu thuật đơn phẫu thuật kết hợp với xạ trị Ở giai đoạn III, IV điều trị xạ trị đơn phối hợp phẫu thuật với xạ trị hoá chất đường động mạch lưỡi [10, 11] Người ta thấy rằng, UTL bệnh phát chẩn đốn sớm Tuy nhiên, tỷ lệ bệnh nhân UTL đến điều trị giai đoạn muộn nước ta cao, hạn chế hiệu điều trị, thời gian sống thêm không bệnh sống thêm toàn chưa cao Do vậy, bên cạnh việc cần chẩn đốn sớm cần phải có kết hợp nhiều phương pháp điều trị nhằm nâng cao hiệu Một phương pháp điều trị hố chất tân bổ trợ (hay gọi điều trị hoá chất trước phẫu thuật xạ trị) Mục đích điều trị hố chất bổ trợ trước nhằm hạ thấp giai đoạn bệnh, tạo thuận lợi cho phẫu thuật, xạ trị, làm giảm biến chứng, hạn chế di xa Trên giới, nhiều nghiên cứu đánh giá vai trò hố chất bổ trợ trước điều trị ung thư vùng đầu mặt cổ nói chung ung thư lưỡi nói riêng cho thấy có nhiều kết khả quan Hiện có nhiều phác đồ hoá chất khác ứng dụng điều trị ung thư vùng đầu mặt cổ phác đồ docetaxel, methotrexate, paclitaxel paclitaxel phối hợp với cisplatin…Trong số phác đồ điều trị UTL, phác đồ có cisplatin cho kết đáp ứng cao 5fluorouracil thuốc có tác dụng hiệp lực với cisplatin thường sử dụng phối hợp với cisplatin điều trị ung thư đầu mặt cổ Phác đồ rẻ tiền, phổ biến, thực đơn giản, tác dụng khơng mong muốn so với phác đồ khác đem lại hiệu cao [21, 22] Từ 10-2006, FDA chấp thuận phác đồ TCF để điều trị ung thư biểu mơ vảy đầu cổ nói chung, UTL nói riêng sau kết nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng đa trung tâm cho thấy hiệu điều trị cao lại tác dụng khơng mong muốn phác đồ TCF so với phác đồ khác Trong điều trị ung thư nói chung, UTL nói riêng, việc đánh giá xác tiên lượng bệnh vô quan trọng Để đánh giá tiên lượng UTL, người ta dựa vào giai đoạn lâm sàng, typ mô bệnh học (MBH), tuổi bệnh nhân, kết phẫu thuật Tuy nhiên, nghiên cứu gần cho thấy ngồi yếu tố trên, tiên lượng bệnh phụ thuộc vào số dấu ấn sinh học phân tử u bộc lộ p53, Ki67, EGF…[12, 13, 14, 15, 16, 17, 18,19, 20] Những dấu ấn khơng nhằm mục đích đánh giá tiên lượng bệnh mà hướng tới mục tiêu điều trị đích (target therapy), Cetuximab FDA chấp thuận dùng để điều trị ung thư biểu mô vảy đầu cổ vào 10-2008 [23, 24] Ở Việt Nam nghiên cứu vai trò hố chất bổ trợ trước ung thư đầu mặt cổ nói chung, ung thư lưỡi nói riêng ít, đặc biệt chưa có nghiên cứu đánh giá kết điều trị hoá chất bổ trợ trước kết hợp với phẫu thuật xạ trị điều trị ung thư lưỡi phác đồ TC Mặt khác, số yếu tố tiên lượng UTL hướng tới điều trị đích có đề tài nghiên cứu Bởi vậy, lý để lựa chọn đề tài: “Nghiên cứu hiệu điều trị hóa chất bổ trợ trước phác đồ TC tỷ lệ bộc lộ số dấu ấn liên quan đến tiên lượng ung thư lưỡi giai đoạn III- IV (M0)” nhằm mục tiêu sau: Đánh giá hiệu quả, tỷ lệ đáp ứng điều trị, thời gian sống thêm ung thư lưỡi giai đoạn III- IV phác đồ TC bổ trợ trước phẫu thuật và/hoặc xạ trị Xác định tỷ lệ bộc lộ dấu ấn p53, EGFR, Her2 số yếu tố liên quan tiên lượng ung thư lưỡi giai đoạn III- IV(Mo) Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 DỊCH TỄ HỌC VÀ YẾU TỐ NGUY CƠ 1.1.1 Dịch tễ học Theo ghi nhận ung thư Bệnh viện K Hà nội năm 1995-1996, tỷ lệ mắc ung thư khoang miệng nam 2,9/100.000 dân/ năm, nữ 2,7/100.000 dân/ năm [25] Ghi nhận ung thư giai đoạn 2001 - 2004 tỉnh thành cho thấy, tỷ lệ mắc ung thư khoang miệng nam 4,0/100.000 dân/ năm, nữ 2,7/100.000 dân/ năm Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi UTL khu vực Hà Nội 1,9/100.000 dân, đứng thứ 14; Hải Phòng 2,0/100.000 dân, đứng thứ 9; Thái Nguyên 0,7/100.000 dân, đứng thứ 16; Thừa Thiên Huế 1,6/100.000 dân; Cần Thơ 1,3/100.000 dân, đứng thứ 16 [26] Ung thư lưỡi thường gặp lứa tuổi từ 50-60, nam gặp nhiều nữ, tỷ lệ nam/nữ =3/1 [27] Theo thống kê Hiệp hội ung thư Hoa Kỳ, toàn giới hàng năm có khoảng 263.900 ca mắc khoảng 128.000 trường hợp tử vong [28] Tại Mỹ, năm 2009 có 10.530 trường hợp ung thư mắc, 1900 trường hợp tử vong tỷ lệ nam/nữ =2/1 [28] Tại Pháp ung thư khoang miệng chiếm từ 11-16% ung thư nam giới, khoảng 75% ung thư khoang miệng gặp nam giới 18% ung thư lưỡi [29] Ấn Độ nước có tỷ lệ mắc UTL cao [30] Ở Nhật Bản, thống kê giai đoạn 1995-2005 có 4099 nam 5679 nữ tử vong ung thư khoang miệng; ung thư lưỡi, họng hạ họng hay gặp nữ, ung thư lưỡi, nướu hai ung thư phổ biến [31] Một thống kê NCI (2008) bảng cho biết tỷ lệ mắc ung thư khoang miệng số khu vực, chủng tộc tính chung tồn giới sau: Tỷ lệ Toàn Da trắng Da đen Mỹ da đỏ, thổ dân Alaska Châu Á, Giới Toàn Nam Nữ Toàn Nam Nữ Toàn Nam Nữ Toàn Nam Nữ Toàn Toàn tuổi 10.5 15.5 6.1 10.6 15.7 6.1 10.7 17.2 5.7 7.4 9.7 5.3 7.9 0-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-60 70-79 80+ 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 0.3 0.4 0.2 0.1 0.0 0.1 0.2 0.8 0.8 0.9 0.8 0.7 0.8 0.9 0.8 0.9 0.5 0.3 0.6 1.3 2.4 2.8 1.9 2.1 2.5 1.7 2.3 2.7 2.0 2.1 3.1 1.0 3.7 8.7 12.7 4.7 8.5 12.5 4.4 10.2 14.6 6.2 6.6 8.8 4.6 8.1 21.7 33.8 10.2 21.8 33.8 10.1 25.9 43.2 11.3 17.5 24.7 10.9 15.0 33.9 51.9 17.9 34.7 52.7 18.4 35.8 61.0 16.2 28.9 39.5 19.7 23.4 40.2 58.9 26.0 41.7 60.7 27.0 37.0 61.6 20.5 22.6 29.0 17.4 25.1 40.0 59.4 29.4 41.2 62.0 30.0 27.6 43.4 19.5 16.6 15.2 18.5 31.2 Nam 10.9 0.2 1.2 4.2 11.5 21.8 34.4 36.0 35.6 Nữ 5.5 0.2 1.3 3.2 5.1 9.1 14.2 17.2 28.2 Toàn 6.1 0.2 0.5 1.3 4.4 11.4 20.1 25.4 27.8 Tây ban Nha Nam 9.2 0.2 0.5 1.5 6.1 17.3 32.9 38.7 39.7 Nữ 3.6 0.2 0.6 1.0 2.7 5.9 9.2 15.6 20.9 Nguồn: Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program, National Cancer Institute Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) Program SEER*Stat Database: Incidence - SEER 17 Regs Limited-Use + Hurricane Katrina Impacted Louisiana Cases, Nov 2008 Sub (2000-2006), National Cancer Institute, DCCPS, Surveillance Research Program, Cancer Statistics Branch, released April 2009, based on the November 2008 submission đảoThái bình dương + Tính chung toàn giới, tỷ lệ mắc bệnh 10,5/100.000 người lớn có khả ung thư khoang miệng + Bệnh có tần suất cao đáng kể giới nam + Tần suất mắc bệnh tăng theo tuổi, gia tăng nhanh 50 tuổi đạt đỉnh cao tuổi 60-70 1.1.2 Yếu tố nguy Ở hầu hết trường hợp ung thư lưỡi không tìm nguyên nhân bệnh sinh, nhiên người ta thấy có số yếu tố nguy liên quan đến bệnh bao gồm: - Hút thuốc lá: Nghiên cứu Gehanno cho thấy hút 15 điếu/ngày kéo dài 20 năm, nguy mắc bệnh ung thư cao gấp lần so với người không hút [32] - Rượu thuốc lá: Theo O’Sullivan CS, hút thuốc uống rượu nguy mắc ung thư đầu mặt cổ tăng lên 10-15 lần [33] Theo Abraham CS (2010) tỷ lệ 15 - 40 lần [34] - Nhai trầu: yếu tố nguy ung thư khoang miệng Người nhai trầu có nguy mắc cao gấp 4-35 lần so với người không nhai trầu - Tình trạng vệ sinh miệng: vệ sinh miệng kém, hàm giả không tốt, mẻ kích thích lâu ngày đưa đến dị sản ung thư - Nhiễm HPV: Nhiễm virus HPV chứng minh nguyên nhân gây 99,7% ung thư cổ tử cung người ta xác định HPV typ 16, 18 tế bào u UTL chúng coi nguyên nhân gây UTL ngày phổ biến [35] - Chế độ dinh dưỡng: chế độ dinh dưỡng thiếu vitamin A, E, D, sắt, hoa yếu tố nguy bệnh UT khoang miệng gia tăng chất oxy hóa thể Sharma M CS cho biết, bệnh nhân bị tress nhiều gia tăng mạnh chất oxy hóa làm tổn hại tế bào gia tăng nguy ung thư lưỡi [36] - Một loạt thay đổi bệnh lý từ tổn thương tiền ung thư đến ung thư xảy Trong số tổn thương tiền ung thư bao gồm: bạch sản (leukoplakia), hồng sản (erythroplakia) loạn sản Bạch sản đặc trưng sản sừng thường liên quan với tăng sản biểu mơ Trong trường hợp khơng có loạn sản, tỷ lệ biến đổi ác tính ít, khoảng 5% [37] Hồng sản đặc trưng mảng màu đỏ bề mặt ranh giới với niêm mạc bình thường Thường kết hợp với loạn sản biểu mơ có liên quan với ung thư biểu mô chỗ ung thư xâm lấn lên đến 40% trường hợp Loạn sản có đặc điểm mơ bệnh học diện phân bào nguyên nhiễm hạt nhân Dày toàn niêm mạc thường gọi ung thư biểu mô chỗ Loạn sản gắn liền với tiến triển đến ung thư xâm lấn từ 15-30% trường hợp [38] - Những biến đổi mức phân tử: Các tiến y học gần cho phép người có hiểu biết sâu chế sinh học phân tử ung thư Người ta xác định số gen liên quan đến ung thư lưỡi Ví dụ: tăng biểu mức gen sinh ung thư Bcl-2 nằm vị trí chuyển đoạn đảo ngược nhiễm sắc thể 18, tăng biểu mức gen chống lại chết theo chương trình tế bào đột biến gen ức chế ung thư P53 hay gia tăng mức thụ thể phát triển biểu bì (EGFR) [16, 17, 39] 1.2 ĐẶC ĐIỂM BỆNH HỌC 1.2.1 Triệu chứng lâm sàng 1.2.1.1 Giai đoạn đầu Triệu chứng nghèo nàn hay bị bỏ qua - Cơ năng: thường người bệnh có cảm giác có dị vật xương cá cắm vào lưỡi, khó chịu qua nhanh - Thực thể: Khám lưỡi: Có thể thấy lưỡi điểm phồng với thay đổi màu sắc, niêm mạc trắng, xơ hoá tổn thương vết loét nhỏ Sờ thấy tổn thương chắc, rắn, không mềm mại bình thường Khám hạch: Hạch thường xuất sớm, khoảng 50% bệnh nhân có hạch từ đầu Vị trí hay gặp hạch cằm, hàm, cảnh cao Khả di hạch vùng từ 15%-75% tuỳ thuộc vào độ xâm lấn u nguyên phát Hạch nhóm I có tần xuất bị di cao, sau đến nhóm II, III, IV [10, 27] - Ba loại thương tổn giai đoạn sớm chữa khỏi PT XT: + Thể nhú sùi: tạo thành thương tổn hình đồng xu, màu ghi hồng, sờ vào thấy mềm không thâm nhiễm + Thể nhân: tạo thành nhân nhỏ cứng, nằm dính niêm mạc, niêm mạc bị đội lên, nhẵn bóng vỡ + Thể loét: đám lt nơng khó nhận thấy, giới hạn không rõ, bao bọc vùng đỏ xung huyết, tổn thương thường đau không thâm nhiễm 1.2.1.2 Giai đoạn toàn phát Giai đoạn toàn phát phát đau ăn uống, đau kéo dài gây khó khăn nói, nuốt [10, 40] - Tồn thân: sốt nhiễm trùng, khơng ăn nên thể suy sụp nhanh - Cơ + Đau: tăng lên nói, nhai ăn thức ăn cay, nóng, đơi đau lan lên tai + Tăng tiết nước bọt + Chảy máu: nhổ nước bọt lẫn máu + Hơi thở hôi thối: hoại tử tổn thương gây + Một số trường hợp gây khít hàm, cố định lưỡi khiến bệnh nhân nói nuốt khó khăn - Thực thể + Khám lưỡi: ổ loét lưỡi, ổ loét phủ giả mạc dễ chảy máu, loét phát triển nhanh, lan rộng làm lưỡi bị hạn chế vận động, không di động + Tổn thương thường sùi loét, tạo thành từ vết lt khơng đáy có mủ, máu, bờ nham nhở, chảy máu va chạm Đơi khơng có dấu hiệu lt, nhân lớn gắn chặt xuống lớp dưới, nhô lên lớp niêm mạc căng nhẵn, có màu tím nhạt, lớp niêm mạc lỗ rỗ lổ nhỏ, ấn vào làm rỉ chất trắng, mơ hoại tử phía + Ở giai đoạn tiến triển, thể loét chiếm ưu thế, loét sâu lan rộng xuống bề mặt vào mặt dưới, gây đau đớn, gây bội nhiễm, có mùi hơi, dễ chảy máu, chí gây chảy máu trầm trọng Thường phải khám BN trạng thái gây tê để hạn chế phản ứng BN đau đớn + Việc thăm khám ngón tay quan trọng để đánh giá độ thâm nhiễm xuống phía dưới, độ xâm lấn vào mô tiếp cận: sàn miệng, trụ amiđan, amiđan, rãnh lưỡi,…và đo kích thước khối u + Khám hạch: khoảng 40 - 50% trường hợp có hạch từ lần khám đầu tiên, 3/4 hạch di Hạch cằm, hàm hay gặp, gặp hạch cảnh - Vị trí hình thái tổn thương hay gặp: + Vị trí: 80% gặp bờ tự lưỡi, 10% gặp mặt lưỡi, 8% gặp mặt lưỡi, 2% gặp đầu lưỡi [1] + Hình thái tổn thương: sùi, loét, thâm nhiễm kết hợp - Một loạt thay đổi bệnh lý từ tổn thương tiền ung thư đến ung thư xảy Trong số tổn thương tiền ung bao gồm bạch sản (leukoplakia), hồng sản (erythroplakia) loạn sản [38] 1.2.2 Cận lâm sàng 1.2.2.1 Tế bào học mô bệnh học - Chọc hút kim nhỏ: Chọc hút hạch bất thường cổ kim nhỏ để tìm tế bào ác tính hạch tìm tế bào ác tính tổn thương lưỡi áp lam - Mơ bệnh học: Chẩn đốn xác định mơ bệnh học qua mảnh sinh thiết u trước điều trị bắt buộc coi tiêu chuẩn vàng Đa số trường hợp typ UT biểu mơ vảy (chiếm tỷ lệ 95%-99%), lại 1-5% UT biểu mô tuyến tuyến nang, UT dạng biểu bì nhầy, u lympho khơng Hodgkin, u hắc tố [29, 30, 41, 75] Các UT biểu mô vảy có thay đổi lớn biệt hố, biệt hố cao có hình thành cầu sừng Những u biệt hố có chứa nhóm tế bào hình dậu khơng có sừng hố rõ rệt xếp vào loại biệt hoá vừa Các u biệt hố có liên két tế bào lỏng lẻo, nhiều tế bào có nhân bất thường, nhiều nhân chia khơng thấy dấu hiệu sừng hóa Broders đưa độ mô học để đánh giá khả phát triển ung thư theo độ ác tính, song chủ yếu dùng cho sacôm mô mềm [42] Tuy nhiên việc đánh giá chủ quan thực hành hợp lý xác định ba độ: biệt hố cao, biệt hố khơng biệt hố theo phân độ ung thư biểu mô vảy 10 [72] Nói chung độ mơ học cao tiên lượng xấu độ nhạy cảm với xạ trị hoá trị lớn [42] 1.2.2.2 Chụp X quang - Chụp xương hàm dưới: đánh giá tổn thương xâm lấn xương - Chụp tim phổi: đánh giá di 1.2.2.3 Chụp CT - Scanner MRI - Đánh giá xâm lấn mô xương, phần mềm xung quanh hạch cổ - Chụp CT scan MRI phát hạch di mà lâm sàng không thấy - Việc đánh giá di hạch vùng có giá trị để từ đề biện pháp vét hạch điều trị bệnh * CT scanner • Vị trí u nguyên phát: ung thư khoang miệng, CT scan có tiêm thuốc cản quang giúp xác định mức độ xâm lấn khối u vào hệ thống lưỡi sâu có khơng có liên quan tới xương hàm CT scan đặc biệt hữu ích đánh giá giai đoạn ung thư xâm lấn chỗ lan tràn vào cấu trúc bên cạnh CT scan cung cấp thơng tin xâm lấn đánh giá hạch trước cổ hạch trước khí quản [43] • Hạch vùng: so sánh với khám lâm sàng đơn thuần, việc bổ sung CT scan cải thiện khả phát di hạch cổ Các bệnh lý hạch bạch huyết thường xác định tia Xquang hạch lớn 10-11 mm đường kính hạch có hoại tử trung tâm Hạn chế CT scan khó phát hạch có kích thước giáp ranh, hạch không hoại tử, lan tràn vỏ hạch Và khơng phân biệt CT scan hạch phản ứng hay hạch ung thư Đây vấn đề quan trọng, đặc biệt với trường hợp di hạch cổ kích thước 10 mm hạch di ẩn [43, 44] * Chụp cộng hưởng từ 25 mặt tế bào, protein xuyên màng có trọng lượng phân tử 170 kDa, kích hoạt gắn kết với ligand đặc hiệu yếu tố tăng trưởng (EGF) hay yếu tố chuyển dạng tăng trưởng anpha (TGF) EGFR bắt cặp với thành viên khác gia đình Her (bắt cặp khác loại) bắt cặp với (bắt cặp loại) Sau bắt cặp, miền nội bào phosphoryl hóa, kích hoạt hàng loạt dòng thác tín hiệu nội bào thơng qua hai đường tín hiệu PLC/PKC RAS/RAF/MEK/ERK [68] EGFR gọi Her-1 hay yếu tố tăng trưởng biểu bì thuộc nhóm thụ thể yếu tố tăng trưởng [64, 66] Sự liên quan EGFR ung thư sở sinh học cho liệu pháp điều trị đích (targeted therapy, số ung thư, có ung thư vùng đầu cổ, liệu pháp trúng đích làm giảm tỷ lệ tái phát, tử vong ngày có nhiều thuốc điều trị trúng đích đưa vào sử dụng lâm sàng) Sự hoạt hóa EGFR cho thấy có gia tăng tiến trình tăng trưởng diễn tiến u, bao gồm thúc đẩy tăng sinh tế bào u, tăng sinh mạch, tăng xâm lấn di đồng thời làm tế bào u trở nên Sự biểu EGFR có liên quan đến diễn tiến nhanh bệnh, tiên lượng xấu, đáp ứng điều trị kháng lại hóa trị quy ước [67] Gia đình Her: Gen HER1 HER2 HER3 HER4 Vị trí nhiễm săc thể 7p12 17q21 12q13 2q33.3–34 Thụ thể màng tế bào HER1 HER2 HER3 HER4 Trọng lượng phân tử 170-kDa 185 kDa 160/180kDa 180 KDa 26 Cấu tạo EGFR (Her-1) Tác động Her sau bắt cặp Các cặp Her Đích điều trị EGFR cho ung thư biểu mô vảy đầu cổ Những nghiên cứu trước cho thấy nhiều bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào không nhỏ phổi có đáp ứng với chất ức chế EGFR gefitinib erlotinib khối u đột biến EGFR Một số nghiên cứu gần tác giả Carlynn Willmore-Payne, Joseph A Holden and Lester J Layfield (2006), đột biến thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR/Her-1) xảy khoảng > 70% bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào vảy vùng đầu cổ Điều cho thấy bệnh nhân bị ung thư biểu mô vảy vùng đầu cổ có u bộc lộ đột biến EGFR hưởng lợi từ việc điều trị gefitinib erlotinib bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào không nhỏ phổi [69] Một số nghiên cứu khác lại cho thấy bộc lộ mức EGFR ung thư biểu mô vảy vùng đầu cổ liên quan đến 27 tiên lượng xấu bệnh [65, 66, 70] Nhóm tác giả Carlynn WillmorePayne, Joseph A Holden and Lester J Layfield (2006) xác định biểu EGFR series nghiên cứu kỹ thuật HMMD, kết cho thấy 24 trường hợp nghiên cứu có trường hợp âm tính (8%), có trường hợp (33%) dương tính (++) 13 trường hợp (54%) dương tính (+++) [69] Trong nghiên cứu khác Miyaguchi M, Takeuchi T, Morimoto K, Kubo T (1998), cho thấy biểu gia tăng EGFR có liên quan với tỉ lệ tái phát cao ung thư biểu mô vảy đầu cổ xạ trị Khi so sánh, tác giả thấy bệnh nhân không tái phát tìm bộc lộ EGFR HMMD thấy âm tính dương tính nhẹ (+), bệnh nhân có tái phát cho kết nhuộm EGFR dương tính (+ +) trở lên Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê (kiểm tra xác suất xác Fisher, P