Nghiên cứu hiệu quả điều trị hóa chất bổ trợ trước bằng phác đồ TC và tỷ lệ bộc lộ một số dấu ấn liên quan đến tiên lượng ung thư lưỡi giai đoạn III, IV (m0)

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGÔ XUÂN QUÝ TÊN CHUYÊN ĐỀ CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI - 2017 BỘ Y TẾ BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ======= NGÔ XUÂN QUÝ TÊN CHUYÊN ĐỀ Người hướng dẫn khoa học: Cho đề tài: Nghiên cứu hiệu điều trị hóa chất bổ trợ trước phác đồ TC tỷ lệ bộc lộ số dấu ấn liên quan đến tiên lượng ung thư lưỡi giai đoạn III, IV (M0) CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ Chuyên ngành : Ung thư Mã số : 62720149 HÀ NỘI – 2017 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư khoang miệng biến đổi ác tính niêm mạc phủ phần đường hơ hấp tiêu hố Mặc dù ung thư vùng đầu cổ chiếm 5% tất loại ung thư, có tới 30% số ung thư khoang miệng Ung thư lưỡi ung thư thường gặp ung thư vùng khoang miệng, chiếm tỷ lệ 30-40%, bệnh hay gặp nam giới 50 tuổi Ung thư khoang miệng liên quan đến loại mơ riêng biệt nhiều mô Mô học vùng khoang miệng bao gồm xương, răng, cơ, thần kinh, mạch máu, tuyến nước bọt, tuyến nhầy Khối u xuất phát từ loại tế bào có nhiều biến thể mô học typ ung thư Typ mô bệnh học phổ biến ung thư khoang miệng ung thư biểu mô vẩy, chiếm 95% Các týp mô bệnh học khác ung thư khoang miệng bao gồm ung thư biểu bì dạng nhày, ung thư biểu mô nang hạch lympho, ung thư tổ chức liên kết ung thư hắc tố Ngay loại ung thư biểu mô tế bào vảy kèm theo biến thể, xảy vị trí với biểu lâm sàng, điều trị tiên lượng khác Do việc phân loại mô bệnh học chi tiết có giá trị tiên lượng giúp cho lâm sàng có thái độ điều trị đắn Để tìm hiểu sâu thêm mơ bệnh học nhằm nâng cao chất lượng điều trị tiến hành thực chuyên đề nhằm phục vụ cho luận án " Nghiên cứu hiệu điều trị hóa chất bổ trợ trước phác đồ TC tỷ lệ bộc lộ số dấu ấn liên quan đến tiên lượng ung thư lưỡi giai đoạn III, IV (M0)" VỊ TRÍ VÀ PHÂN LOẠI UNG THƯ BIỂU MƠ KHOANG MIỆNG Mặc dù lý thuyết gặp loại ung thư vùng khoang miệng từ ung thư biểu mô (của biểu mô phủ tuyến) đến ung thư xuất nguồn từ mô liên kết (mô xơ, thần kinh, mạch máu, mô mỡ, mô lympho, thần kinh nội tiết ) song typ ung thư phổ biến khoang miệng ung thư biểu mô tế bào vảy (UTBMV) Typ ung thư ước tính chiếm đến 94% tổng số u ác tính khoang miệng [1], nhiều đến mức người ta đồng nghĩa ung thư khoang miệng ung thư biểu mô vảy [2] Các ung thư biểu mô vảy gặp định vị khác khoang miệng với tần suất khác chúng có đặc điểm lâm sàng, bệnh học (dịch tễ, nhân trắc) cách điều trị tiên lượng khác nhau, vậy, chúng thường phân chia sau: 1.1 Theo vị trí - Ung thư biểu mơ vảy mơi - Ung thư biểu mô vảy niêm mạc miệng - Ung thư biểu mô vảy sàn miệng - Ung thư biểu mô vảy lưỡi - Ung thư biểu mô vảy lợi - Ung thư biểu mô vảy tam giác sau hàm lớn - Ung thư biểu mô vảy cứng 1.2 Phân loại theo typ mô học Ung thư biểu mô vảy sừng hóa typ mơ học phổ biến (Keratinizing squamous cell carcinoma - KSCC), nhiên, có số biến thể mô học khác mang ý nghĩa tiên lượng khác, có khác biệt sinh bệnh học bệnh cảnh lâm sàng [3] Các biến thể bao gồm: - Ung thư biểu mô vảy không sừng hóa - Ung thư biểu mơ vảy dạng đáy - Ung thư biểu mô tuyến vảy - Ung thư biểu mô vảy dạng tuyến nang - Ung thư biểu mô vảy mụn cơm - Ung thư biểu mô vảy nhú - Ung thư biểu mô vảy tieu gai - Ung thư biểu mơ vảy tế bào hình thoi (sarcomatoid) SINH HỌC PHÂN TỬ VÀ GEN HỌC UNG THƯ KHOANG MIỆNG Ung thư biểu mô tế bào vảy giống nhiều loại ung thư biểu mô khác phát triển thơng qua tích tụ nhiều gen bất thường thay đổi sinh học trải qua nhiều giai đoạn khác [4], [5] Những thay đổi di truyền thường gặp ung thư khoang miệng dị hợp tử (Heterozygosity LOH) vị trí gen bình thường gen áp chế khối u đột biến methyle hóa promoter (gen khởi đầu) gen áp chế u hay làm khuếch đại bộc lộ mức gen sinh ung thư làm thay đổi DNA trình sửa chữa Các LOHs thường gặp quan sát nhiễm sắc thể 3p, 9p 17p Việc xóa hai gen nằm cánh tay ngắn nhiễm sắc thể 3; thuốc thay gen ức chế khối u (FHIT -Fragile histidine triad ba histtidine dễ gẫy) receptor acid retinoic (RAR) -b đóng vai trò việc phát sinh ung thư khoang miệng [6] P16INK4a (P16), gen ức chế khối u thành viên đường retinoblastoma, nằm nhiễm sắc thể 9p21 ung thư biểu mô tế bào vảy khoang miệng người ta gặp tần số cao việc đột biến đoạn gen P16 tác nhân kiểm sốt phân bào thơng qua tăng methyl hóa promoter TP53 (p53) gen ức chế khối u nằm cánh tay ngắn nhiễm sắc thể 17, thường bị đột biến đa số bệnh ung thư khoang miệng thường gặp tình trạng đoạn [6], [7] Sự bộc lộ mức gen Cyclin D1 p63 gặp ung thư khoang miệng Khuếch đại gen biểu mức gen EGFR thường gặp ung thư đầu cổ nói chung Sự biểu mức EGFR cyclooxygenase-2 (COX-2) coi quan chúng đích phân tử nhằm điều trị ung thư đầu cổ nói chung, ung thư biểu mơ vảy khoang miệng nói riêng [8] MƠ BỆNH HỌC UNG THƯ KHOANG MIỆNG THEO WHO 2005 Theo phân loại TTYTTG năm 2017 [9], ung thư khoang miệng bao gồm typ mô học sau đây: Typ mô học Mã COD Ung thư biểu mô vảy (Squamous cell carcinoma) 8070/3 Ung thư dạng mụn cơm (Verrucous carcinoma) 8051/3 Ung thư biểu mô vảy dạng đáy (Basaloid squamous cell carcinoma) Ung thư biểu mô vảy nhú (Papillary squamous cell carcinoma) Ung thư tế bào hình thoi (Spindle cell carcinoma) Ung thư biểu mô vảy tiêu gai (Acantholytic squamous cell carcinoma) 8083/3 8052/3 8074/3 8075/3 Ung thư biểu mô tuyến vảy (Adenosquamous carcinoma) 8560/3 Ung thư biểu mô vảy tạo hang (Carcinoma cuniculatum) 8051/3 Ung thư biểu mô loại lympho biểu mô (Lymphoepithelial carcinoma) 8082/3 3.1 Ung thư biểu mô vảy - Hình ảnh mơ bệnh học: Đây u biểu mơ ác tính cho thấy có biệt hóa sừng cầu nối gian bào [9] Ung thư biểu mô vảy chia thành nhóm: sừng hóa khơng sừng hóa chia thành mức độ biệt hóa tốt, biệt hóa vừa biệt hóa UTBMV khơng sừng hố cho thấy tế bào u hình tròn, đa diện, xếp thành lớp vảy cá, mái ngói (hình 3) Tế bào ưa kiềm, nhân to nhỏ không đều, chất nhiễm sắc thô, hạt nhân to, rõ Mơ đệm thường có phản ứng xơ hóa Typ UTBMV sừng hóa cao hình thái vi thể tương tự UTBMV khơng sừng hóa với tế bào u tập trung thành đám đặc, bào tương hẹp rõ, dễ nhận, nhân lớn, chất nhiễm sắc thô, ưa kiềm điểm quan trọng để xếp typ sừng hóa có vùng tế bào u biệt hóa sừng tạo thành cầu sừng (hình 2) UTBMV khơng sừng hóa (tế bào trụ, chuyển tiếp) có đặc trưng mẫu cấu trúc dạng ruy băng, thường xâm nhập mô đệm Tuy nhiên, đánh giá xâm nhập khó khăn ổ tế bào u nhỏ [11] Đặc điểm tế bào học quan trọng Như tên gọi u, nói chung khơng thấy biệt hóa sừng có biệt hóa sừng mức độ tối thiểu Một đơi tế bào có bào tương chế nhầy thấy Hình Đại thể ung thư biểu mơ vảy sừng hóa [10] 10 Hình Ung thư biểu mơ vảy sừng hóa HE x 200 [10] Hình Ung thư biểu mơ vảy sừng hóa mơi HE x 200 [10] 26 ung thư biểu mô vảy đường hô hấp- tiêu hóa từ 15% đến 20% ung thư khoang miệng, sau ung thư môi lưỡi [49] Ở phía trước sàn miệng, ống tuyến nước bọt hàm khu trú hai bên mở vào khoang miệng Ung thư biểu mô vảy vị trí làm tắc dòng chảy tuyến nước bọt làm cho tuyến to giống di hạch bạch huyết hàm Do đặc điểm này,nên thăm khám lâm sàng thường nghĩ di hạch (dương tính lâm sàng âm tính mơ học, tỷ lệ từ 24% đến 56%) [57] Tuy nhiên, ung thư biểu mô vảy lan tới ống [49] Ung thư biểu mô vảy sàn miệng định giai đoạn giống ung thư biểu mô vảy lưỡi; T1, T2, T3 theo kích thước T4 u xâm nhập vào cấu trúc kế cận, lan theo đường nằm ngang vào xương hàm vào bờ bên lưỡi xâm lấn trực tiếp vào sâu sàn miệng - Điều trị tiên lượng: Khoảng 9% đến 30% ung thư biểu mô vảy sàn miệng có hạch di tiềm ẩn Di tới hạch bạch huyết xảy 9%, 29% 68% tương ứng với giai đoạn T1, T2 T3 theo thứ tự [49] Các hạch bạch huyết hàm chuỗi hạch bị tổn thương Tỷ lệ sống thêm năm liên quan với kích thước u giảm từ 90% đến số 0%.[49], [53] Nghiên cứu ung thư sàn miệng, tỷ lệ sống thêm không bệnh năm giai đoạn T1No (70%) T1N1 (62%) [52] Điều trị ung thư biểu mô vảy sàn miệng chủ yếu phẫu thuật, bao gồm riềm nhỏ xương hàm u lan tràn cách xa xương