nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân ung thư đại trực tràng di căn gan

ĐẶT VẤN ĐỀ Theo tổ chức ghi nhận ung thư thế giới (GLOBOCAN 2008), ung thư đại trực tràng (UTĐTT) có tỉ lệ mắc cao thứ 3 và đứng thứ 6 về tỉ lệ tử vong ở cả hai giới [35]. Ước tính năm 2010 tại Mỹ, có khoảng 142.570 trường hợp UTĐTT mới mắc trong đó 51.370 trường hợp tử vong [66]. Tại Việt Nam, năm 2010 trên cả nước có khoảng 5434 người mới mắc đứng hàng thứ 4 ở cả hai giới, trong đó tỷ lệ mắc của nam và nữ tương ứng là 19,0 và 14,7 trên 100.000 dân [6]. Khoảng 70% bệnh nhân UTĐTT sẽ phát triển di căn gan trong suốt quá trình bệnh và được coi là nguyên nhân gây tử vong chính trong bệnh này. Trong số đó, có khoảng 1/3 số bệnh nhân chưa có di căn lan tràn ngoài gan. Mặc dù phẫu thuật cắt bỏ tổn thương di căn gan được coi là phương pháp điều trị triệt căn và mang lại hiệu quả điều trị cao nhất nhưng chỉ 20-25% bệnh nhân di căn gan có chỉ định phẫu thuật [54] [57] [58][59] [67]. Các bệnh nhân không phẫu thuật được có thể lựa chọn hóa chất toàn thân và các phương pháp điều trị tại chỗ như: hóa chất động mạch gan, tia xạ, đốt nhiệt sóng cao tần (ĐNSCT), tiêm ethanol, laser, tắc mạch Trong các kỹ thuật điều trị tại chỗ UTĐTT di căn gan thì ĐNSCT là phổ biến nhất. Đã có nhiều nghiên cứu chứng minh tính an toàn và vai trò của ĐNSCT trong kéo dài thời gian sống thêm ở bệnh nhân UTĐTT di căn gan không phẫu thuật được. Cho đến nay ĐNSCT được đề xuất như một phương pháp điều trị chuẩn cho bệnh nhân UTĐTT di căn gan không có chỉ định phẫu thuật mà không có di căn ngoài gan. Mặt hạn chế của ĐNSCT là vẫn còn một tỉ lệ khá cao bệnh nhân tái phát tại gan và ngoài gan sau điều trị mà nguyên nhân là do các vi di căn và do sự phá hủy khối u chưa triệt để [51] [67]. Vai trò của điều trị hóa chất toàn thân cũng đã được chứng minh ở nhóm bệnh 1 nhân này. Đặc biệt, FOLFIRI đã được coi là phác đồ điều trị chuẩn cho bệnh nhân UTĐTT di căn với mục đích: kiểm soát khối u, giảm nhẹ triệu chứng, nâng cao chất lượng và kéo dài thời gian sống. Việc kết hợp ĐNSCT với hóa chất toàn thân nhằm bổ xung mặt còn hạn chế, phát huy tác dụng tối đa của mỗi phương pháp để mang lại hiệu quả điều trị cao nhất [29] [34] [50] [59] [63] [64]. Trên thế giới, những nghiên cứu trong thời gian gần đây về kết hơp ĐNSCT với hóa chất toàn thân đã mang lại những kết quả đáng khích lệ [51] [57] [62] . Ở nước ta, ĐNSCT mới được ứng dụng trong một số trung tâm y tế lớn nhưng chủ yếu là để điều trị ung thư gan nguyên phát. Cho đến thời điểm hiện tại, chưa có nghiên cứu nào về ứng dụng của ĐNSCT trong điều trị UTĐTT di căn gan. Đặc biệt là nghiên cứu về sự kết hợp giữa ĐNSCT với điều trị hóa chất toàn thân. Chính vì vậy chúng tôi tiến hành nghiên cứu: “Đánh giá kết quả điều trị ung thư đại trực tràng di căn gan bằng đốt nhiệt sóng cao tần kết hợp với phác đồ hóa chất FOLFIRI” nhằm hai mục tiêu: 1. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân UTĐTT di căn gan. 2. Đánh giá kết quả điều trị kết hợp đốt nhiệt sóng cao tần và phác đồ hóa chất FOLFIRI ở các bệnh nhân này. 2 Chương 1 TỔNG QUAN 1.1. Phôi thai học, giải phẫu học, chức năng và sinh lý 1.1.1. Phôi thai học Thời kỳ phôi thai, ống tiêu hóa là một ống đứng thẳng giữa ổ bụng gồm quai dạ dày, quai tá tràng và quai ruột, sau đó quai ruột lại chia làm 2 ngành trên và dưới. Đại trực tràng có nguồn gốc từ ngành dưới của quai ruột. Ngành dưới từ ống noãn hoàng tới nụ manh tràng phát triển thành hồi tràng, nụ manh tràng biến thành manh tràng. Phần phía sau nụ manh tràng phát triển thành đại tràng lên và đại tràng ngang. Đoạn cuối của ngành dưới đi đến hậu môn và phát triển thành đại tràng xuống và trực tràng, đoạn này cùng với nang niệu chạy vào ổ nhớp, về sau sẽ phát triển thành bàng quang [11]. 1.1.2. Giải phẫu học - Đại tràng gồm hai phần: Đại tràng phải gồm manh tràng, đại tràng lên, đại tràng góc gan và phần phải của đại tràng ngang. Đại tràng trái gồm phần trái đại tràng ngang, đại tràng góc lách, đại tràng xuống, đại tràng sigma và phần nối của đại tràng sigma vào trực tràng. Đại tràng (ĐT) có chiều dài khoảng 1,4 - 1,8 m, thay đổi theo tuổi, cá thể, tộc người. Đường kính ĐT rộng nhất ở manh tràng và giảm dần theo khung đại tràng đến đại tràng sigma và hẹp nhất ở đoạn tiếp giáp bóng trực tràng. Mặt ngoài của ĐT có các dải cơ dọc, các bướu và các bờm mỡ. Tương ứng với các dải dọc, có 3 nếp dọc nhẵn chạy dài suốt ĐT, giữa chúng có những bóng phình và các nếp bán nguyệt [11]. 3 - Trực tràng là đoạn cuối cùng của đại tràng, nối tiếp với đại tràng xích ma. Gồm 2 phần: Bóng trực tràng nằm trong chậu hông bé, dài từ 12-15 cm có chức năng chứa phân, ống hậu môn nằm ở tầng sinh môn, hẹp và ngắn 2-3 cm [11] [13] có chức năng giữ và tháo phân. -Thành đại trực tràng được cấu tạo bởi 3 lớp [11]. + Lớp niêm mạc và dưới niêm + Lớp cơ nông là lớp cơ doc, sâu là lớp cơ vòng + Lớp thanh mạc - Có hai cơ thắt hậu môn: cơ thắt trong là cơ trơn, cơ thắt ngoài nằm bao quanh cơ thắt trong là cơ vân, do dây thần kinh thẹn chi phối nên kiểm soát việc đi đại tiện có ý thức. 1.1.3. Chức năng và sinh lý Đại tràng có khả năng hấp thu, bài tiết, vận động và chức năng sinh lý khác. Mỗi đoạn đại tràng có một chức năng khác nhau để cuối cùng biến các chất còn lại trong lòng hồi tràng thành phân và tống ra ngoài. Vận động của đại tràng có ba loại nhu động: nhu động phản hồi, nhu động cắt đoạn và chuyển động khối [11]. 1.2. Dịch tễ học và sinh bệnh học 1.2.1. Dịch tễ học Trên thế giới, ung thư đại trực tràng (UTĐTT) là một trong những loại ung thư phổ biến ở các nước phát triển, xu hướng ngày càng gia tăng ở các nước đang phát triển [9] [36] [56]. Ung thư đại trực tràng đứng hàng thứ 4 trong các loại ung thư: đứng sau ung thư vú, ung thư tiền liệt tuyến và ung thư phổi [35]. Sự phân bố bệnh rất khác biệt giữa các nước và các châu lục. Tỷ lệ mắc ung thư đại tràng cao 4 ở các nước Mỹ, Tây Âu. Ở các nước Đông Âu, tỷ lệ mắc bệnh ở mức trung bình. Tỷ lệ mắc bệnh thấp ở châu Phi, châu Á và một số nước Nam Mỹ [9] [28] [38]. Tỷ lệ mắc ở nam cao hơn ở nữ [26]. Tại Việt Nam, ghi nhận ung thư trên quần thể người Hà Nội và thành phố Hồ Chí Minh năm 2000, ung thư đại trực tràng đứng hàng thứ 4 ở nam và thứ 3 ở nữ [1] [14] [16]. Tỷ lệ mắc ung thư đại trực tràng trên người Hà Nội giai đoạn 2001 - 2004 ở nam là 13,5/100000 dân và ở nữ là 9,8/100000 dân [5] [7]. So sánh với giai đoạn 1996 - 1999, tỷ lệ mắc UTĐTT tăng ở cả hai giới [1]. Năm 2010, trên cả nước có khoảng 5434 người mới mắc đứng hàng thứ 4 ở cả hai giới. Trong đó tỷ lệ mắc của nam và nữ tương ứng là 19,0 và 14,7 trên 100.000 dân [6]. 1.2.2. Sinh bệnh học Các yếu tố liên quan đến sinh bệnh học UTĐTT gồm: yếu tố dinh dưỡng, yếu tố di truyền và các tổn thương tiền ung thư. 1.2.2.1. Chế độ dinh dưỡng Ung thư đại trực tràng liên quan chặt chẽ với chế độ ăn nhiều thịt, mỡ động vật. Béo phì là yếu tố nguy cơ độc lập làm tăng tỉ lệ mặc UTĐTT. Chế độ ăn ít chất xơ, làm giảm khối lượng phân, làm kéo dài thời gian phân ở lại trong ruột gây sinh ra các chất ung thư nội sinh. Chế độ ăn thiếu Vitamin đặc biệt là thiếu Vitamin D, Vitamin C làm tăng nguy cơ mắc UTĐTT, vì những chất này được coi là các chất làm giảm nguy cơ mắc ung thư [43]. 1.2.2.2. Các tổn thương tiền ung thư - Viêm đại tràng chảy máu và bệnh Crohn: các bệnh nhân bị viêm đại trực tràng chảy máu và bệnh Cronh tăng nguy cơ bị UTĐTT [31]. 5 - Polyp đại trực tràng là những tổn thương tiền ung thư. Có nhiều loại polyp: polyp tuyến, polyp tăng sản và polyp loạn sản phôi (Hamatomatous polyp) [52] [53] [57]. - Nguy cơ ung thư hóa của polyp tùy theo kích thước và loại mô học. Loại polyp tăng sản ít ác tính hóa hơn trong khi polyp nhung mao có nguy cơ ung thư hóa 25-40% [57]. Polyp có kích thước > 2 cm có nguy cơ ung thư cao [28] [53] 57]. 1.2.2.3. Yếu tố di truyền - Yếu tố di truyền có vai trò quan trọng trong sinh bệnh UTĐTT với các gen sinh ung thư và các hội chứng di truyền bao gồm: + Bệnh đa polyp đại trực tràng gia đình (Familial Adenomatous polyposis): liên quan đến đột biến gen APC, đây là gen chội nằm trên nhiễm sắc thể thường, biểu hiện trên 90% bệnh nhân. Đại trực tràng có hàng trăm, hàng ngàn polyp gặp ở mọi lứa tuổi. Tỉ lệ ung thư hóa của bệnh tới 100% nếu không được điều trị phẫu thuật cắt bỏ [31] [53]. + Hội chứng ung thư đại trực tràng di truyền không có polyp (Hội chứng Lynch): tiền sử gia đình có nhiều người mắc UTĐTT hoặc các ung thư biểu mô dạ dày, buồng trứng, thận [28] [31] [53] [57]. + Hội chứng Peutz – Jeghers: di truyền gen trội nằm trên nhiễm sắc thể thường. Bệnh nhân có nhiều polyp trong ống tiêu hóa kèm theo các vết sắc tố ở da, niêm mạc miệng [31]. + Hội chứng Gardner: gồm đa polyp kèm theo u bó sợi (Desmoid tumor) [61]. - Gen sinh ung thư: quá trình sinh bệnh ung thư liên quan chặt chẽ đến tổn thương hai nhóm gen; gen sinh ung thư và gen kháng ung thư [61]. Hai nhóm 6 gen này bình thường trong tế bào đóng vai trò quan trọng trong kiểm soát quá trình sinh sản, sự biệt hóa và chết theo chương trình của tế bào, tạo nên sự ổn định sinh học của cơ thể. - Tiền gen sinh ung thư (proto- oncogen) là dạng bình thường của gen sinh ung thư. Đây là các gen có chức năng sinh lý trong tế bào là điều hòa đường dẫn truyền tín hiệu để tế bào nhận các kích thích cho sự phân bào và chết theo chương trình. Khi gen này bị đột biến tạo ra các gen sinh ung thư gây ra sự tăng sinh của các tế bào không kiểm soát được. Trái ngược với gen sinh ung thư, gen kháng ung thư (tumor suppressor genes) có vai trò làm chậm sự phân chia tế bào. Hoạt động của hệ thống gen này cùng với hệ thống sửa chữa DNA là cần thiết cho sự ổn định vốn liếng di truyền. Khi các gen này bị đột biến, khiếm khuyết DNA có thể được di truyền qua tế bào mầm. Chúng là nguyên nhân của các hội chứng di truyền dễ bị ung thư. Trong UTĐTT người ta đã phát hiện ra một số gen bị đột biến: + Gen APC: là một gen kháng ung thư nằm trên nhánh ngắn của nhiễm sắc thể số 5. Gen này mã hóa cho một loại protein có chức năng làm kết dính giữa các tế bào. Trên 90% bệnh nhân đa polyp đại trực tràng gia đình có đột biến gen này [31]. + Gen K-Ras: là một tiền gen ung thư nằm trên nhiễm sắc thể số 12, mã hóa cho một loại protein gắn có chức năng truyền tín hiệu phân bào. Khoảng 40- 70% các u tuyến có kích thước lớn hơn 1 cm và những ung thư biểu mô sớm có đột biến gen K-Ras [31]. + Gen DCC: là một gen kháng ung thư nằm ở nhánh dài của nhiễm sắc thể 18. Đột biến gen này thấy ở khoảng 50% các u tuyến và hơn 70% UTĐTT [31]. + Gen p53: là gen kháng ung thư nằm ở nhánh dài của nhiễm sắc thể 17. Hầu hết các UTĐTT di căn có đột biến gen p53 [31]. 7 + Gen hMSH 1 và gen hMSH 2 là những gen nằm trên nhiễm sắc thể 2,3 kiểm soát việc sửa chữa ADN. Khi các gen này bị đột biến làm kém bền vững cấu trúc ADN, thúc đẩy đột biến gen sinh ung thư và gen kháng ung thư. Các gen này liên quan tới loại UTĐTT di truyền không polyp [31]. 1.2.2.4. Cơ chế sinh ung thư đại tràng Cơ chế sinh UTĐT hiện nay đã được sáng tỏ qua cơ chế gen sinh ung thư. Quá trình sinh UTĐTT trải qua nhiều giai đoạn, liên quan đến tổn thương nhiều gen sinh ung thư do tác động của các yếu tố gây ung thư. Một số nghiên cứu cho thấy, gen hMSH1 và hMSH2 là những gen kiểm soát sửa chữa DNA, khi đột biến đã làm các gen sinh ung thư mất bền vững, trở nên dễ bị đột biến khi có tác động của các yếu tố gây ung thư [61]. 8 Sơ đồ: Cơ chế sinh ung thư đại trực tràng (theo Fearon và Vogelstein) APC K-Ras DCC P53 APC: Gen kháng ung thư K-Ras: Gen sinh ung thư DCC: Gen kháng ung thư P53: Gen kháng ung thư hMSH 1 , hMLH 2: Gen kiểm soát sửa chữa ADN Sơ đồ 1: Cơ chế sinh ung thư đại trực tràng 9 Yếu tố gây ung thư (Tác nhân nhiễm trùng) Biểu mô tuyến bình thường Biểu mô tăng sản U tuyến sớm U tuyến trung gian Giảm methyl hóa ADN Mất bền vững AND do đột biến hMSH 1 , hMLH 2 - bất thường sửa chữa ADN U tuyến muộn Ung thư Di căn 1.3. Giải phẫu bệnh 1.3.1. Đại thể Cũng như các loại ung thư bề mặt khác, hình thái đại thể UTĐT là sự kết hợp giữa các dạng sùi, loét và thâm nhiễm, tùy thuộc chúng được phát hiện vào thời điểm nào trong quá trình tiến triển [17] [65]. - Thể sùi: khối u có hoặc không có cuống, màu sắc khác thường, trên bề mặt u sùi, đọng dịch lẫn chất nhầy bẩn. - Thể sùi-loét: chiếm khoảng 45% các trường hợp. Tổn thương dạng sùi và có loét rộng trên mặt, đáy nhiều giả mạc bám, bờ nhiễm cứng, có nhiều cục to nhỏ không đều, niêm mạc xung quanh nhạt màu. - Thể loét: bờ thẳng đứng hoặc hình vòng tròn bao quanh, đáy ổ loét bẩn, hoại tử, chảy máu. - Thể thâm nhiễm: ít gặp, u có dạng cứng, phẳng hoặc hơi nhô khỏi bề mặt với nếp niêm mạc ĐT thường tụ về trung tâm, đôi khi có loét nông hoặc chỉ hơi lõm, rất khó phát hiện. - Thể nhẫn: tỷ lệ gặp khoảng 15%, khối ung thư hình vòng bao quanh chu vi, giống vòng nhẫn, làm hẹp lòng ĐT, có khi chỉ còn là một lỗ nhỏ. 1.3.2. Vi thể - Phân týp mô bệnh học UTĐTT: cho đến nay, đã có nhiều bảng phân loại UTĐT được áp dụng và hoàn thiện dần qua thời gian. Năm 2000, WHO đã đưa ra một bảng phân loại mới khá đầy đủ và hiện đang được nhiều tác giả áp dụng [65]. Trong ung thư đại trực tràng, ung thư biểu mô chiếm 97% - 99% và gồm các týp mô bệnh học sau: + UTBM tuyến (Adenocarcinoma) 10 [...]... với trực tràng - Cắt đoạn đại tràng ngang: ít áp dụng - Cắt đại tràng gần toàn bộ hoặc toàn bộ: chỉ định với các trường hợp nhiều ổ ung thư ở cả đại tràng phải và đại tràng trái hoặc ung thư phối hợp với nhiều polyp ở các phần khác của đại tràng, nhất là bệnh polyp tuyến gia đình - Cắt đại tràng mở rộng: là phẫu thuật triệt căn khối ung thư tại đại tràng kèm theo cắt bỏ các tổ chức ung thư ngoài đại tràng. .. lưu thông của ruột 1.6.1.1 Phẫu thuật triệt căn - Cắt nửa đại tràng phải: chỉ định cho UTĐT phải (ung thư manh tràng, đại tràng lên và phần phải của đại tràng ngang) Phẫu thuật bao gồm cắt đoạn cuối hồi tràng, đại tràng lên và phần bên phải của đại tràng ngang; cắt các cuống mạch của đại tràng phải sát gốc; nạo vét hạch tới sát bờ phải của cuống mạch mạc treo tràng và kết thúc bằng nối hồi ĐT ngang bên-bên... u trong ổ bụng, thăm trực tràng có máu, sờ thấy hạch to + Triệu chứng do di căn hoặc lan tràn của ung thư: Di căn gan: đau hạ sườn phải, đầy bụng, khó tiêu 18 Di căn phổi: ho, ho ra máu, khó thở, đau ngực Di căn xương: đau xương, đặc biệt là xương châu, xương cùng cụt ,cột sống Di căn não: đau đầu, rối loạn vận động, rối loạn ý thức 1.5.2 Cận lâm sàng 1.5.2.1 Nội soi đại trực tràng Đây là phương pháp... đại tràng trái: chỉ định cho UTĐT trái Phẫu thuật bao gồm cắt bỏ từ phần trái của đại tràng ngang cho đến hết đại tràng sigma, cắt động mạch và tĩnh mạch mạc treo tràng dưới sát gốc cùng với nạo vét hạch Phẫu thuật kết thúc bằng việc nối đại tràng ngang và trực tràng với miệng nối tận-tận hoặc bên-tận - Cắt đoạn đại tràng trái: khi ung thư nằm ở góc lách đại tràng Phẫu thuật bao gồm cắt phần trái của. .. khám lâm sàng có thể phát hiện các triệu chứng giai đoạn muộn như di căn gan, hạch Troisier, dịch cổ trướng, di căn buồng trứng ở phụ nữ, giúp đánh giá mức độ tiến triển của bệnh - Triệu chứng lâm sàng của tái phát UTĐTT Hirotoshi Kobayachi và cộng sự, phân tích 6 nghiên cứu ngẫu nhiên với 5.230 bệnh nhân UTĐTT đã được phẫu thuật triệt căn thì có 16-66% bệnh nhân có biểu hiện triệu chứng lâm sàng tại... xâm lấn trực tiếp vào cơ quan hoặc cấu trúc lân cận − N (node): hạch bạch huyết vùng Nx: không thể đánh giá được hạch vùng No: không có di căn vào hạch vùng N1: di căn vào 1-3 hạch quanh đại tràng N1a : di căn vào 1 hạch vùng N1b : di căn 2-3 hạch vùng N1c : Chất lắng đọng của u lớp dưới thanh mạc, mạc treo ruột, mô quanh đại trực tràng (không phải phúc mạc) mà không có di căn hạch vùng N2: di căn vào... hiện lâm sàng - Triệu chứng toàn thân Ung thư đại trực tràng thư ng dẫn tới những rối loạn toàn thân như thiếu máu mãn tính, gầy sút 5-10 kg trong vòng 2-4 tháng, suy kiệt, sốt nhẹ kéo dài không rõ nguyên nhân [2] [8] 16 - Triệu chứng cơ năng + Ung thư đại trực tràng giai đoạn sớm thư ng không có triệu chứng Các triệu chứng lâm sàng chỉ xuất hiện khi bệnh đã tiến triển Các triệu chứng cũng không đặc. .. một phương pháp điều trị giảm nhẹ triệu chứng cho các bệnh nhân ung thư di căn gan có triệu chứng đau khu trú tại vùng gan Một trong những biến chứng nặng nhất của xạ trị toàn bộ gan là bệnh lý gan gây ra bởi tia xạ (radiation-induced liver disease – RILD), một hội chứng lâm sàng bao gồm gan to không vàng da, cổ trướng, tăng men gan và suy chức năng gan xảy ra trong vòng 3 tháng sau khi kết thúc xạ trị... hạch vùng N2: di căn vào từ 4 hạch quanh đại tràng trở lên N2a : di căn từ 4 đến 6 hạch vùng N2b : di căn nhiều hơn hoặc bằng 7 hạch vùng − M (metastasis): di căn xa Mo: chưa có di căn xa M1: có di căn xa M1a: di căn tới 1 vị trí hoặc 1 cơ quan ( hạch xa, gan, phổi, buồng trứng) M1b: di căn tới nhiều hơn 1 vị trí hoặc cơ quan hoặc phúc mạc - Phân loại giai đoạn bệnh theo TNM Giai đoạn 0: Tis N0 M0 Giai... dưới niêm, chưa di căn hạch + Dukes B1: u xâm lấn giới hạn ở lớp cơ, chưa di căn hạch + Dukes B2: u xâm lấn vượt thanh mạc, chưa di căn hạch + Dukes C1: u chưa xâm lấn hết thành đại tràng nhưng có di căn hạch + Dukes C2: u đã xâm lấn qua thành đại tràng và có di căn hạch + Dukes D: có di căn xa 1.4.3 Phân loại TNM Hệ thống phân loại TNM được Denoix đề xuất năm 1943, phân chia giai đoạn ung thư dựa trên . lên, đại tràng góc gan và phần phải của đại tràng ngang. Đại tràng trái gồm phần trái đại tràng ngang, đại tràng góc lách, đại tràng xuống, đại tràng sigma và phần nối của đại tràng sigma vào trực. tiêu: 1. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân UTĐTT di căn gan. 2. Đánh giá kết quả điều trị kết hợp đốt nhiệt sóng cao tần và phác đồ hóa chất FOLFIRI ở các bệnh nhân này. . tổn thư ng tiền ung thư - Viêm đại tràng chảy máu và bệnh Crohn: các bệnh nhân bị viêm đại trực tràng chảy máu và bệnh Cronh tăng nguy cơ bị UTĐTT [31]. 5 - Polyp đại trực tràng là những tổn thư ng