TỔNG QUAN THÀNH PHẦN hóa học và tác DỤNG dược lý của MĂNG cụt

măng cụt là một trong “mười siêu trái cây”, mệnh danh là ‘’ nữ hoàng trái cây’’, được xếp vào nhóm thực phẩm chức năng, chứa một lượng lớn các loại xanthon. Điều này giải thích vì sao từ hàng nghìn năm nay, các chất pha chế từ quả măng cụt được sử dụng rộng khắp trên toàn thế giới như một phương thuốc chữa bệnh hay một loại thuốc bổ, có tính chống oxy hóa, kháng khuẩn, kháng viêm, giảm đau, kháng nấm, giúp hệ tiêu hóa tốt...vv. Gần đây, người ta còn khám phá ra khả năng chữa bệnh tim, tác dụng bảo vệ gan, mật, hay hơn nữa là chống được các bệnh như ung thư, HIV... Tuy nhiên, điều đặc biệt ở chỗ, các hoạt tính đó của trái măng cụt xuất phát chủ yếu từ vỏ quả măng cụt – phần mà chúng ta thường loại bỏ sau khi lấy phần thịt quả.

TỔNG QUAN THÀNH PHẦN HÓA HỌC VÀ TÁC DỤNG DƯỢC LÝ

CỦA MĂNG CỤT

1.1 Cây măng cụt (Garcinia mangostana L.) [2- 4]

Măng cụt có tên tiếng Anh, Mỹ là mangosteen; Pháp: Mangoustanier;Trung Quốc: Sơn trúc tử; Thái Lan: Mankhut

1.1.1 Đặc điểm thực vật

Cây thường xanh, khác gốc, cao 6-25m, thân lớn, đường kính có thểlên đến 25-35cm, có nhựa vàng Lá dày cứng, mọc đối, không lông, mặtdưới có màu nhạt hơn mặt trên Hoa đa tính, thường có hoa cái và hoa lưỡngtính Hoa lưỡng tính có cuống có đốt, 4 lá đài, 4 cánh hoa màu trắng, 16-17nhị và bầu 5-8 ô Quả tròn mang đài tồn tại có vỏ quả rất dai, xốp, màu đỏ

như rượu vang chứa 5-8 hạt, quanh hạt có lớp áo hạt trắng, ngọt ngon [7]

1.1.2 Nguồn gốc và phân bố

Măng cụt được khai hóa đầu tiên ở Thái Lan hoặc My-an-mar, cáchđây ít nhất 2000 năm, và sau đó được mở rộng sang những vùng nhiệt đớikhác Hiện có khoảng 10 loài khác nhau được trồng để lấy quả Cây măngcụt ưa khí hậu nóng ấm Ở Việt Nam loài cây này được trồng phổ biến ởđồng bằng Sông Cửu Long và Đông Nam Bộ, nhiều nhất ở Lái Thiêu, Thủ-Dầu-Một Ở các nước Đông Nam Á, măng cụt được trồng nhiều tại TháiLan, Cam-pu-chia, My-an-mar, Sri Lanka và Phi-lip-pin

Măng cụt cho trái sau 10–15 năm trồng nhưng cây có thể sống trên

50 năm Cây tốt có thể cho trái sau 7–8 năm trồng (vùng Lái Thiêu, Dầu-Một, Việt Nam) Tại miền nam nước ta, măng cụt trổ hoa vào tháng 1 –

Thủ-Hình 1.1 Thủ-Hình ảnh cây măng cụt ( Garcinia Mangostana L.)

Hình 1.2 Hình ảnh quả măng cụt ( Garcinia Mangostana L.)

1.1.3 Hóa thực vật của cây măng cụt

1.1.3.1 Tinh dầu [2, 3]

Hương thơm của trái măng cụt có được là do nó có chứa một số lớncác chất dễ bay hơi Điều này được xác định thông qua GC-MS sử dụng EI-MS

Sắc ký khí-lỏng phát hiện trong tinh dầu măng cụt có 52 chất chính,trong đó khoảng 28 chất đã được xác định Thành phần thơm quan trọngnhất là hexyl acetate (7,80 %), cis-hex-3-enyl acetate (1,40%) và cis-hex-3-en-1-ol (27,27 %) Các chất còn lại tuy chiếm thành phần ít hơn nhưng cũngđóng góp tạo nên hương vị của trái măng cụt, phức tạp và thoảng qua: mùitrái cây (hexenal, hexanol, -bisabolen), mùi xoài (-copaen), mùi hoa nhài(furfuryl methylceton), mùi huệ dạ hương (phenyl axetaldehit), mùi cỏ(hexenol, hexanal), mùi cỏ héo (pyridin), mùi lá ướt (xylen), mùi hoa khô(benzaldehit), mùi hồ đào (-cadinen) Axeton, ethyl xyclohexan đóng góptính chất dịu ngọt trong lúc toluen, -terpinol đem lại mùi đường thắng,methyl butenol, guaien mùi dầu, valenxen đặc biệt mùi mứt cam

1.1.3.2 Các axit phenolic được tách ra từ quả măng cụt

Theo các nghiên cứu trước đây, đã có khoảng 10 axit phenolic (chủ yếu

là các dẫn xuất của axit hydroxybenzoic) được xác định trong cây măng cụtthông qua GC-MS Ngoài một số axit như vanillic, veratric, caffeic, p-coumaric, ferulic, p-hydroxyphenylaxetic, benzoic, cinnamic, mandelic thìnổi trội lên là một số axit phenolic có hàm lượng lớn hơn hẳn ở các bộ phậnkhác nhau của cây măng cụt như: axit protocatechuic (vỏ quả và vỏ cây); axitp-hydroxybenzoic (áo hạt); axit m-hydroxybenzoic (vỏ quả); 3,4–

OH OH

3,4 – dihydroxymandelic axit protocacheuic

OH

OH O

OH O

O H

axit p-hydroxybenzoic axit m-hydroxybenzoic

1.1.3.3 Các xanthon được tách ra từ vỏ quả măng cụt

Trái măng cụt đã được chỉ ra là có chứa một lượng lớn các chất

chuyển hóa thứ cấp như là prenyl xanthon và oxygen xanthon[13,14, 28, 49].

Xanthon hay xanthen-9H-one là chất chuyển hóa thứ cấp được tìmthấy trong một số họ thực vật lớn, nấm và địa y Chúng là một trong nhữngngành quan trọng của hợp chất dị vòng được oxy hóa Khung cơ bản củaxanthon được biết đến như 9-xanthenone hay dibenzo-γ-pyron và được sắpxếp một cách cân đối (hình 3) Các nguyên tử cacbon được đánh số theo sựthuận tiện của tổng hợp sinh học Các nguyên tử cacbon ở vị trí từ 1-4 đượcđánh số theo vòng B có nguồn gốc từ shikimate, và cacbon từ 5-8 được đánh

số theo vòng A có nguồn gốc từ axetat [15, 27].

6

10a

4a

Hình 1.3 Khung cơ bản của xanthon

Xanthon được phân thành năm nhóm: xanthon oxy hóa đơn giản,xanthon glycosid, prenyl xanthon, xanthonolignoid và xanthonmiscellaneous Trong đó, các xanthon oxy hóa đơn giản lại được chia nhỏ

thành 6 nhóm theo mức độ oxy hóa [9, 15, 23, 30, 38]

Năm mươi xanthon đã được tách ra từ vỏ quả măng cụt Hợp chất đầu

tiên trong số chúng được đặt tên là mangostin (1) (sau được đổi thành

α-mangostin), được tách ra vào năm 1855 (Schmid, 1855) Chất này mangmàu vàng, thu được từ vỏ hoặc nhựa khô của cây măng cụt (Dragendorff,1930)

Sau này, Dragendorff (1930) và Murakami (1932) đã làm sáng tỏ cấutrúc của mangostin Yates và Stout (1958) đã đưa ra công thức phân tử, phânloại và vị trí của các nhóm thế của α-mangostin Hơn thế nữa, Dragendorff

chưa được làm sáng tỏ cho đến năm 1968 (Yates và Bhat, 1968) Jefferson(1970) và Govindachari và Muthukumar-aswamy (1971) cũng tách được α

OH

2

Một số xanthon khác được tách ra từ vỏ quả măng cụt được trình bày

trong bảng 1

Bảng 1.1 Các xanthon được tách từ vỏ quả măng cụt.

O

O OH

OH HO

6

O OH

OH HO

HO HO

8

O

O OH

OH HO

O O

OH

14

O OH

16

O

O OH

O

O

O OH HO

OH O

O

24

O OH

O OH

25

O

O

O OH

OH OH

OH OH

OH

29 1.2 Công dụng và các hoạt chất sinh học

1.2.1 Ứng dụng trong y học dân gian

Trái măng cụt thơm ngon cũng còn cống hiến nhiều môn thuốc Từlâu, ở Á châu, bên Ấn Độ, hệ thống y học ayurvedic đã kê nó vào nhiềuthang thuốc cổ truyền, đặc biệt chống viêm, chữa tiêu chảy, ức chế dị ứng,làm giãn phế quản trong cuộc điều trị hen suyễn Nó cũng được xem như làthuốc chống dịch tả, bệnh lỵ, kháng vi khuẩn, kháng vi sinh vật, chống suygiảm miễn dịch Người Thái dùng nó để chữa vết thương ngoài da NgườiMalaysia, Philipin dùng nước sắc vỏ chữa lỵ, đau bụng, đi tiêu lỏng, bệnhvàng da Ngoài ra, người ta còn dùng lá và vỏ cây măng cụt sắc lấy nướclàm thuốc hạ nhiệt, điều trị bệnh tưa miệng ở trẻ em, nấm candida ở phụ nữ

và rối loạn đường tiết niệu Rễ cây măng cụt sắc lấy nước uống giúp điềuhòa kinh nguyệt Nước sắc vỏ quả cũng được dùng làm nước rửa âm đạo

trong trường hợp bị bệnh bạch đới, khí hư[3].

Tinh dầu trích từ vỏ măng cụt được dùng để chữa bệnh eczema (chàmbội nhiễm) và các rối loạn về da khác

Vỏ măng cụt đem sắc lấy nước uống còn chữa được viêm bàngquang, và dùng ngoài da để chữa bệnh lậu, ung nhọt

Theo Đông y, vỏ quả măng cụt có vị chua chát, tính bình, đi vào haikinh phế và đại tràng, có công năng thu liễn, sáp trường, chi huyết, dùng trịtiêu chảy, ngộ độc chất ăn, khi bệnh thuyên giảm thì thôi, dùng lâu sinh táobón Sau đây là một số bài thuốc từ quả măng cụt: chữa tiêu chảy, kiết lỵ,tiêu độc, chữa rối loạn tiêu hóa

- Lấy khoảng mười cái vỏ cho vào một nồi đất, đậy thật kín bằng mộttàu lá chuối Sau đó đun sôi cho đến khi nước có màu thật sẫm, uống mỗingày 3-4 chén

- Ở vùng nóng người ta còn phối hợp với các vị thuốc khác; bài 1: vỏMăng cụt khô 60g, hạt Mùi 5g hạt thìa là 5g đem sắc với 1200ml nước Ðunsôi kỹ, còn lại 600ml chiết ra để uống, ngày hai lần, mỗi lần 120ml Nếu làngười lớn, đau bụng, có thể thêm thuốc phiện; bài 2: vỏ quả măng cụt (1quả), rau sam, rau má, cỏ mực mỗi thứ 20 gam, cỏ sữa lá nhỏ (hoặc lớn), rễcây mua mỗi thứ 8 g, cam thảo đất, vỏ quýt, gừng tươi mỗi vị 4 g, thêm 1 lítnước, sắc còn phân nửa, uống trong ngày

- Lấy một nắm vỏ khoảng 50g, đem cắt ra từng khoanh, cho vào nồiđất với hai bát nước, sắc như sắc thuốc, đun nhỏ lửa cho sôi từ 15-30 phút.Sau đó để nước âm ấm, chiết lấy nước uống làm nhiều lần, mỗi lần độ 1 lynhỏ Thuốc sắc ngày nào thì uống trong ngày đó, có thể thêm đường để uống

và đỡ khát

- Lấy vỏ quả măng cụt thái nhỏ, phơi khô, tẩm rượu, sao thơm rồi tánthành bột mịn Khi ăn phải những thức ăn ôi thiu gây rối loạn tiêu hóa, ănkhông tiêu, đi tả, nôn mửa nên lấy ngay một thìa bột thuốc nói trên hòa với

nước đun sôi, cho thêm ít muối trắng, uống ngay lúc nước còn nóng sẽ thấyđỡ.

1.2.2 Các hoạt tính sinh học của cây măng cụt (Garcinia mangostana L.) 1.2.2.1 Hoạt tính chống oxy hóa [13,22,24, 26, 41]

Năm 1994, Yoshikawa và các cộng sự thực hiện phương pháp dọngốc 2,2-diphenyl-1-picrylhydrazyl (DPPH) đối với phần chiết metanol từ vỏquả măng cụt α và β mangostin đã chỉ ra hoạt tính chống oxy hóa thông qua

sử dụng phương pháp sắt thiocyanat Năm 1995, Williams và các cộng sự đãphát hiện ra α-mangostin làm giảm quá trình oxy hóa LDL (low densitylipoproteins) đối với con người, được cảm ứng bởi đồng hay gốc peroxyl

Họ cũng phát hiện ra rằng α-mangostin, thứ nhất là kéo dài thời gian chậmtrế của các đien liên hợp ở 234 nm theo liều lượng, thứ hai là giảm bớt quátrình sản xuất TBARS (thiobarbituric reactive substances), và thứ ba là làmgiảm khả năng tiêu thụ α-tocopherol, được cảm ứng bởi sự oxi hóa LDL.Sau đấy, năm 2000, Mahabusarakam và các cộng sự cũng nhận ra rằng α-mangostin và những dẫn xuất tổng hợp từ đó ngăn cản quá trình giảm mứctiêu thụ α-tocopherol, được cảm ứng bởi sự oxy hóa LDL Những tác giảnày cũng nhận ra rằng sự thay đổi cấu trúc của α-mangostin cũng làm thayđổi hoạt tính chống oxy hóa Cụ thể, sự thay thế giữa C-3 và C-6 với dẫnxuất aminoethyl làm tăng hoạt tính; bất kỳ sự thay thế nào cùng với cácnhóm metyl, axetat, propanediol hay nitrile đều khử hoạt tính chống oxyhóa

Mặt khác, Leong và Shui (2002) đã so sánh toàn bộ khả năng chốngoxy hóa của 27 loại trái cây có giá trị trên thị trường Singapo, bao gồm cảmăng cụt, có sử dụng phép phân tích ABTS và DPPH; và họ chỉ ra rằng cácchất tách ra từ trái măng cụt có vị trí thứ 8 về hiệu quả chống oxy hóa

Năm 2006, Weecharangsan và các cộng sự đã nghiên cứu hoạt tínhchống oxy hóa và bảo vệ thần kinh của bốn phần chiết thu được từ vỏ tráimăng cụt (bao gồm: nước, 50 % etanol, 95 % etanol, và etyl axetat) Khảnăng chống oxy hóa được đánh giá dựa vào phương pháp DPPH sử dụng 1,

10, 50 và 100 μg/mL ở mỗi phần chiết Phần chiết từ nước và etanol (50 %)chỉ ra khả năng chống oxy hóa cao (nồng độ ức chế theo thứ tự định sẵn ở

50 % (IC50) là 34,98 ± 2,24 và 30,76 ± 1,66 μg/mL) Khả năng chống oxyhóa của những phần chiết này được kiểm nghiệm trên dòng tế bào ung thư

ngoài sọ (neuroblastoma – NG108-15) thông qua H2O2; cả 2 phần chiết đềubộc lộ tính bảo vệ thần kinh khi được sử dụng ở nồng độ 50 μg/mL Phầnchiết chứa 50 % etanol có tính bảo vệ thần kinh cao hơn phần chiết nước.Gần đây hơn, năm 2007, Chomnawang và các cộng sự đã chỉ ra là cặn chiếtetanol từ măng cụt sở hữu hoạt tính chống oxy hóa đáng kể, được xác địnhthông qua sự ức chế về thông tin của các gốc DPPH là 50 % Phần tách ranày đã thể hiện chỉ số IC50 ở 6,13 μg/mL bằng cách so sánh với các cặn

etanol của Houttuynia cordata, Eupatorium odoratum và Senna alata (theo

thứ tự IC50 là 32,53, 67,55 và 112,46 μg/mL) Thêm vào đó, phần chiết từtrái măng cụt khử được đáng kể sản phẩm ROS (reactive oxygen species)của PML (polymorphonuclear leucocytes) với 77,8 % tỉ lệ ức chếsuperoxide anion, theo thứ tự là 62,6 %, 44,9 % và 35,18 % Cũng trongnăm 2007, Haruenkit và các cộng sự đã chỉ ra tính chống oxy hóa của măngcụt dựa vào phân tích DPPH và ABTS Họ đã tìm ra chỉ tiêu của các chấttương đương trolox trên 100 g tính theo khối lượng tươi, theo các phân tíchDPPH và ABTS lần lượt là 79,1 và 1268,6 μM Bên cạnh đó, với các loàichuột được cho ăn theo khẩu phần ăn kiêng cơ bản bổ sung thêm 1%cholesterol cộng với 5% măng cụt thì sự tăng thể huyết tương và sự giảm

Năm 2004, Moongkarndi và các cộng sự đã chỉ ra rằng phần chiết từmăng cụt làm giảm hiệu quả quá trình sản xuất ROS nội bào, thông quaphương pháp DCFH-DA (2,7-dichlorofluorescein diacetate) trong dòng tếbào SKBR3.

Năm 2008, Chin và các cộng sự đã nghiên cứu khả năng hoạt độngloại bỏ HO. của các xanthon tách ra từ măng cụt Trong số 16 xanthon đượckiểm nghiệm chỉ có duy nhất γ-mangostin có khả năng này (IC50 0,2μg/mL) Sau đó, họ cũng kiểm tra các xanthon tương tự thông qua quá trìnhcảm ứng của khử quinone ( QR, phase II drug-metabolizing enzyme), thửnghiệm trên các tế bào murine hepatoma Tất cả các xanthon, ngoại trừ α-mangostin đều gây cảm ứng với hoạt động khử QR Nồng độ làm gấp đôigiá trị hoạt động cảm ứng QR của các hợp chất trên lần lượt là: 1,3 μg/mL( 1,2-dihydro-1,8,10-trihydroxy-2-(2-hydroxypropan-2-yl)-9-(3-methylbut-2-enyl)furo[3,2-a]xanthen-11-one), 2,2 μg/mL (6-deoxy-7-demethylmangostanin), 0,68 μg/mL (1,3,7-trihydroxy-2,8-di-(3-methylbut-2-enyl)xanthon, 0,95 μg/mL (mangostanin)

1.2.2.2 Hoạt tính kháng ung thư [13,31]

Rất nhiều nghiên cứu cho thấy xanthon trong vỏ măng cụt có hoạttính chống ung thư Các loại dòng tế bào như: Dòng tế bào ung thư biểu môgan (2002), dòng tế bào ung thư vú ở người SKBR3 (2004) và dòng tế bàobạch cầu ở người (2003) được sử dụng

Năm 2002, Ho và các cộng sự đã nhận ra rằng garcinone E gây hiệuquả độc tố tế bào rất mạnh mẽ trên dòng tế bào ung thư biểu mô gan Họ đãnghiên cứu hiệu quả độc tố tế bào của 6 xanthon được tách ra từ vỏ quảmăng cụt và nhận thấy rằng garcinone E là độc tố tốt nhất Chính vì vậy,garcinone E được thử nghiệm chống lại các dòng tế bào ung thư gan

HCC36, TONG, HA22T, Hep3B, HepG2 và SK-Hep-1; dòng tế bào ung thưphổi NCI-Hut 125, CH27 LC-1, H2891 và Calu-1; dòng tế bào ung thư dạdày AZ521, NUGC-3, KATO-III và AGS Garcinone E đã tỏ rõ sự phân bốlớn về hiệu quả phụ thuộc liều lượng và thời gian độc tố tế bào chống lại cácdòng tế bào ung thư khác nhau; ngoại trừ tế bào ung thư phổi CH27 LC-1,tất cả các dòng tế bào được kiểm nghiệm đều bị tiêu diệt Chỉ số về liềulượng gây chết người ở garcinone 50% (LD50) chống lại các dòng tế bào trên

là khoảng từ 0,1–5,4 μM Hiệu quả chống ung thư của garcinone E theo thứ

tự là như sau: SK-hep-1 > HA22T > HepG2 > Hep3B > HCC36

Năm 2003, Matsumoto và các cộng sự đã nghiên cứu ảnh hưởng của

6 xanthon (α, β và γ-mangostin, mangostinone, garcinone E và 1,7-dihydroxyl-3-methoxy xanthon) được tách ra từ vỏ quả măng cụt vớikhả năng ức chế sự phát triển tế bào của dòng tế bào mắc bệnh bạch cầu ởngười HL60 Họ đã khảo sát hiệu quả độc tố tế bào 72h tính từ sau khi ủbệnh với các xanthon ở 5 hay 40 μM Tất cả các xanthon đã chỉ ra hiệu quả

2-isoprenyl-ức chế hoàn toàn, nhưng α, β và γ-mangostin hiệu quả hoàn toàn từ 10 μMtrở đi Hợp chất có hàm lượng lớn nhất trong cặn là α-mangostin, đó cũng làchất có hoạt tính ức chế cao nhất (IC50 10 μM) Sau này, α- mangostin đượcphát hiện ra là có cả hiệu quả đối với các dòng tế bào mắc bệnh bạch cầukhác: K562, NB4 và U937 Những dòng tế bào này thường bị α- mangostin

ức chế ở 5–10 μM

Năm 2005, Matsumoto và các cộng sự đã nghiên cứu khả năng chốngtăng trưởng của 4 prenyl xanthon (α, β, γ-mangostin và methoxyl-β-mangostin) trên tế bào ung thư ruột người DLD-1 Ngoại trừ methoxyl-β-mangostin, 3 xanthon còn lại ức chế mạnh mẽ sự phát triển tế bào ở 20 μM

và 72h; khả năng chống ung thư của chúng phụ thuộc vào số nhóm hydroxy

Năm 2006, Suksamrarn và các cộng sự đã tách được 3 prenyl xanthonmới từ vỏ quả măng cụt (mangostenones C, D và E), cùng với 16 xanthonđược biết đến trước đó Khả năng gây độc tố tế bào của các xanthon nàyđược kiểm nghiệm chống lại 3 dòng tế bào ung thư khác nhau: ung thư biểu

bì mồm (KB), ung thư vú (BC-1), và ung thư phổi (NCI-H187).Mangostenone C đã được chứng minh hiệu quả độc tố tế bào chống lại 3dòng tế bào này, với IC50 theo thứ tự là 2,8, 3,53, 3,72 μg/mL Tuy nhiên, α-mangostin hiệu quả nhất với tế bào BC-1 (IC50 0,92 μg/mL), tốt hơn thuốcellipticine (IC50 1,46 μg/mL); α-mangostin cũng có hiệu quả độc tố tế bàochống lại tế bào KB (IC50 2,08 μg/mL); và gartanin cũng có thể ức chế sựtăng trưởng của NCI-H187 (IC50 1,08 μg/mL)

Năm 2007, Nakagawa và các cộng sự đánh giá hoạt tính của mangostin thông qua thí nghiệm với các tế bào DLD-1 Kết quả là số lượng

α-tế bào quan sát được bị giảm đi nhờ xử lý với mangostin 20 μM Hiệu quảcàng rõ rệt hơn khi xử lý kết hợp giữa mangostin 2,5 μM với 5-fluorouracil2,5 μM (5-FU)

Tóm lại, các kết quả chỉ ra rằng α-mangostin và các chất tương tự cóthể sẽ là những “ ứng cử viên” trong việc chữa và điều trị ung thư

1.2.2.3 Hoạt tính chống viêm và chống dị ứng [11- 13,18,20,21,33-36, 43-48]

Có những bằng chứng về khả năng chống viêm và chống dị ứng củamăng cụt trên những mẫu thí nghiệm khác nhau, ví dụ như tế bào RBL-2H3(2002) và tế bào u thần kinh đệm ở chuột (2002, 2004, 2006), động mạchchủ ở ngực loài thỏ và khí quản ở chuột lang (1996) và vài mẫu thí nghiêmtrên loài gặm nhấm (1979, 2004)