ĐIỀU TRỊ CHỐNG ĐÔNG ppsx

ĐIỀU TRỊ CHỐNG ĐÔNG MỞ ĐẦU Điều trị chống đông là một công việc hàng ngày của các bác sĩ thuộc nhiều chuyên khoa như nội tim mạch, hồi sức cấp cứu, gây mê hồi sức và ngoại khoa. Tuy nhiên, theo khuynh hướng hiện nay ở nhiều nước trên thế giới là chuyển việc chăm sóc bệnh nhân mạn tính về tuyến, các bác sĩ đa khoa tổng quát cũng cần hiểu biết về điều trị chống đông, đặc biệt là cách sử dụng thuốc kháng vitamin K. Trong y văn tiếng Việt thường có sự lẫn lộn giữa 2 thuật ngữ là “điều trị chống huyết khối” và “điều trị chống đông”. Điều trị chống huyết khối (tiếng Anh là antithrombotic therapy) bao gồm 2 thành phần là điều trị chống tiểu cầu (tiếng Anh là antiplatelet therapy) và điều trị chống đông (tiếng Anh là anticoagulant therapy). Trong phạm vi bài này người viết chỉ đề cập đến điều trị chống đông, tức là điều trị nhằm ngăn ngừa sự hình thành cục huyết khối đỏ (huyết khối fibrin). Các thuốc chống đông hiện được dùng trong lâm sàng được liệt kê trên bảng 1. Các nhóm thuốc ức chế Xa và ức chế thrombin hiện chưa có mặt tại Việt Nam (và có lẽ sẽ không có mặt trong một tương lai gần), do đó trong bài viết này chỉ đề cập đến heparin không phân đoạn, heparin trọng lượng phân tử thấp, thuốc kháng vitamin K và cách dùng các thuốc này trong từng chỉ định cụ thể. Bảng 1 :Các thuốc chống đông. Nhóm Thuốc Heparin Heparin không phân đoạn Heparin trọng lượng phân tử thấp : ardeparin, dalteparin, enoxaparin, nadroparin, reviparin, tinzaparin Ức chế Xa Trực tiếp : rivaroxaban, apixaban Gián tiếp : fondaparinux, idraparinux Ức chế thrombin Đư ờng tĩnh mạch : hirudin (desirudin, lepirudin), argatroban, bivalirudin Đường uống : dabigatran Kháng Warfarin, acenocoumarol, phenprocoumon vitamin K HEPARIN KHÔNG PHÂN ĐOẠN 1) Cấu tạo và nguồn gốc :Heparin không phân đoạn (unfractionated heparin) là một hỗn hợp không đồng nhất những chuỗi mucopolysaccharide có chiều dài rất khác nhau (do đó có trọng lượng phân tử rất khác nhau, từ 3.000 đến 30.000 Da, trung bình 15.000 Da). Heparin đuợc tìm thấy trong các hạt của các dưỡng bào (mast cells) và các tế bào bạch cầu đa nhân ái kiềm của động vật có vú. Việc khám phá ra hoạt tính chống đông của heparin vào năm 1916 là do công của 2 người : Jay McLean khi đó đang là một sinh viên y khoa năm thứ 2 và thầy hướng dẫn của McLean là William Henry Howell 1 . Heparin được trích ly từ mô gan của chó thí nghiệm, do đó nó đã được Howell đặt tên là heparin (hepar tiếng Hy Lạp có nghĩa là gan). Heparin không phân đoạn dùng trong y khoa được trích ly từ màng nhày ruột heo hoặc bò, có hoạt tính được biểu thị bằng đơn vị quốc tế (international unit – IU). 2) Cơ chế tác dụng :Heparin thể hiện tác dụng chống đông với sự tham gia của một protein có trong huyết tương là antithrombin, gọi tắt là AT (tên gọi tắt trước đây là AT III). Phân tử heparin đóng vai trò như một trạm để AT và yếu tố đông máu kết hợp với nhau. Sau khi kết hợp với AT, yếu tố đông máu bị bất hoạt hóa. Phức hợp AT-yếu tố đông máu tách rời khỏi phân tử heparin nhường chỗ cho sự tạo thành những phức hợp mới, do đó một phân tử heparin có thể bất hoạt hóa nhiều yếu tố đông máu (hình 1) 2 . Với sự tham gia của AT, heparin bất hoạt hóa các yếu tố đông máu sau : IIa, IXa, Xa, XIa và XIIa. Heparin ức chế đường đông máu hoạt hóa tiếp xúc (contact activation pathway) do bất hoạt hóa XIa và XIIa và ức chế đường đông máu yếu tố mô (tissue factor pathway)do bất hoạt hóa IXa, Xa và IIa (hình 2) 3 . Vị trí gắn của AT trên phân tử heparin là một chuỗi pentasaccharide đặc hiệu. Chỉ có khoảng 1/3 các chuỗi mucopolysaccharide của heparin không phân đoạn có pentasaccharide đặc hiệu này. Các chuỗi không có pentasaccharide đặc hiệu có hoạt tính chống đông rất thấp khi heparin được dùng ở liều trị liệu. Ngày nay, pentasaccharide đặc hiệu này đã được tách rời ra thành thuốc chống đông fondaparinux, có tác dụng ức chế chọn lọc yếu tố Xa. 3) Dược động học :Heparin không hấp thu khi được dùng đường uống, thuốc chỉ có thể dùng đường tĩnh mạch hoặc tiêm dưới da. Sau khi được tiêm vào cơ thể, một phần heparin gắn vào các protein trong huyết tương (ngoài AT), các đại thực bào và các tế bào nội mô. Do đó, dù là dùng đường tĩnh mạch hoặc tiêm dưới cũng cần cho một liều nạp để bão hòa các vị trí gắn này.Thời gian bán loại thải của heparin tùy thuộc liều dùng. Ở liều trị liệu, heparin được loại thải chủ yếu trong đại thực bào và tế bào nội mô (do khử polymer). Ở liều cao, heparin được thải thêm qua đường thận (chậm hơn) 1 . 4) Liều dùng và theo dõi điều trị :Trong điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu và thuyên tắc động mạch phổi, heparin không phân đoạn được dùng với liều cao : liều nạp (tiêm tĩnh mạch trực tiếp) 80 đơn vị/kg, sau đó truyền tĩnh mạch khởi đầu 18 đơn vị/kg/giờ. Cũng có thể dùng đường tiêm dưới da (liều nạp tĩnh mạch 5000 đơn vị, sau đó tiêm dưới da 250 đơn vị/kg/12 giờ), tuy nhiên hiệu quả của đường tiêm dưới da kém hơn nhiều so với đường tĩnh mạch 1 . Trong điều trị hội chứng mạch vành cấp, liều heparin khởi đầu thấp hơn : liều nạp 60-70 đơn vị/kg, sau đó truyền tĩnh mạch 12-15 đơn vị/kg/giờ. Xét nghiệm đông máu dùng để theo dõi điều trị bằng heparin là APTT (activated partial thromboplastin time). Đối với đa số phòng xét nghiệm, APTT của bệnh nhân thường gấp 1,5-2,5 lần APTT chứng nếu heparin đạt nồng độ trị liệu trong máu (0,3-0,7 đơn vị/ml). Trong quá trình điều trị bằng heparin, APTT cần được kiểm tra thường xuyên (3-4 lần trong 24 giờ đầu, 2-3 lần trong các ngày sau đó). Có nhiều phác đồ điều chỉnh liều heparin dựa vào APTT được đưa ra, trong đó 2 phác đồ của Cruickshank và Raschke thường được nhắc đến (bảng 2 và 3) 4,5 . Bảng 2:Phác đồ điều chỉnh liều heparin theo Cruickshank 4 . APTT (giây) Li ều nạp lặp lại (đ ơn vị) Ngưng truyền (phút) Thay đổi vận tốc truyền ml/giờ ở nồng độ 40 đ ơn vị/ml (đơn vị/24 giờ) Th ời gian đến lần đo APTT k ế tiếp (giờ) < 50 5000 0 +3 (+2880) 6 50-59 0 + 3 (+2880) 6 60-85 0 0 (0) Sáng hôm sau 86-95 0 -2 (-1920) Sáng hôm sau 96-120 30 -2 (-1920 6 > 120 60 -4 (-3840) 6 Bảng 3:Phác đồ điều chỉnh liều heparin theo Raschke 5 . Thông số Điều chỉnh Liều khởi đầu Nạp 80 đơn vị/kg, sau đó 18 đơn vị/kg/giờ APTT < 35 giây Nạp 80 đơn vị/kg, sau đó tăng liều truyền 4 đơn vị/kg/giờ APTT 35-45 giây Nạp 40 đơn vị/kg, sau đó tăng liều truyền 2 đơn vị/kg/giờ APTT 46-70 giây Không thay đổi APTT 71-90 giây Giảm vận tốc truyền 2 đơn vị/kg/giờ APTT > 90 giây Ngưng truyền 1 giờ, sau đó giảm vận tốc truyền 3 đơn vị/kg/giờ * Khoảng APTT trị liệu 46-70 giây. 5) Tác dụng phụ : Heparin không phân đoạn có 2 tác dụng phụ chính là chảy máu và giảm tiểu cầu. Chảy máu thường do không kiểm soát chặt APTT, để APTT dài hơn 3 lần APTT chứng. Nguy cơ chảy máu tăng ở người lớn tuổi (> 65), suy thận và khi dùng kèm với thuốc tiêu sợi huyết hoặc thuốc đối kháng GP IIb/IIIa 2 . Để hóa giải tác dụng của heparin, người ta tiêm tĩnh mạch protamine sulfate. 1 mg protamine sulfate trung hòa 100 đơn vị heparin, do đó nếu một bệnh nhân chảy máu ngay sau khi được tiêm 5000 đơn vị heparin, liều protamine sulfate là 50 mg, còn nếu bệnh nhân chảy máu trong khi đang được truyền heparin 1250 đơn vị/giờ thì liều protamine sulfate là 30 mg (thời gian bán loại thải của heparin khi dùng đường tĩnh mạch là 60-90 phút, do đó khi tính liều protamine sulfate chỉ cần xem xét liều heparin đã được truyền trong 2-3 giờ trước đó). Giảm tiểu cầu do heparin (heparin-induced thrombocytopenia)có cơ chế miễn dịch, xuất hiện 5-10 ngày sau khi bắt đầu heparin (có thể sớm hơn nếu bệnh nhân đã từng tiếp xúc với heparin trước đó). Tiểu cầu giảm xuống < 150.000/mm3, đôi khi rất thấp (< 10.000/mm3, kèm theo chảy máu). 20-50% bệnh nhân bị các biến chứng huyết khối tắc mạch 6 . Xử trí là ngưng ngay heparin. Tiểu cầu thường trở về mức bình thường sau 4-14 ngày. Để điều trị các biến chứng huyết khối tắc mạch, ở nước ngoài người ta dùng các thuốc ức chế trực tiếp thrombin như lepirudin hoặc argatroban 6 . Biện pháp tốt nhất để phòng ngừa giảm tiểu cầu do heparin là hạn chế thời gian dùng heparin. Ngoài 2 tác dụng phụ chảy máu và giảm tiểu cầu, heparin không phân đoạn còn có thể gây loãng xương (khi dùng kéo dài), rụng tóc lông, hoại tử da và phản ứng dị ứng (rất hiếm gặp). HEPARIN TRỌNG LƯỢNG PHÂN TỬ THẤP 1) Cấu tạo và cơ chế tác dụng :Các heparin trọng lượng phân tử thấp – TLPTT (low-molecular-weight heparin) được bào chế bằng cách khử polyme heparin không phân đoạn (bằng tác nhân hóa học hoặc enzym). Kết quả của quá trình khử polyme là các chuỗi mucopolysaccharide ngắn, có trọng lượng phân tử trong khoảng từ 2000 đến 9000 Da (trung bình 4000-5000 Da). So với các chuỗi dài của heparin không phân đoạn, các chuỗi ngắn này có ái lực thấp hơn với nhiều protein và tế bào. Trên bảng 4 tóm tắt các hệ quả sinh học của sự giảm ái lực của heparin TLPTT với protein và tế bào (so sánh với heparin không phân đoạn). Cũng giống heparin không phân đoạn, heparin TLPTT thể hiện tác dụng chống đông với sự tham gia của AT. Tuy nhiên heparin TLPTT có chuỗi ngắn nên không thể đóng vai trò trạm cho AT kết hợp với thrombin, do đó heparin TLPTT có hoạt tính chống IIa yếu. So với heparin không phân đoạn có tỉ lệ chống Xa/chống IIa bằng 1, heparin TLPTT có tỉ lệ chống Xa/chống IIa >1. Qua hình 2 có thể thấy heparin TLPTT ức chế đường đông máu yếu tố mô thông qua bất hoạt hóa Xa và có tác dụng yếu trên đường đông máu hoạt hóa tiếp xúc. Trên bảng 5 tóm tắt đặc điểm của các heparin TLPTT hiện đang được sử dụng trong lâm sàng. Bảng 4:Hệ quả sinh học của sự giảm ái lực của heparin trọng lượng phân tử thấp với protein và tế bào 1 . Đích gắn Hiệu quả sinh học Hệ quả lâm sàng Thrombin Gi ảm hoạt tính chống IIa so với chống Xa Không rõ Protein Đáp ứng chống đông dễ dự Không cần thiết phải theo dõi m ức báo hơn chống đông Đ ại thực bào Đào thải qua thận Thời gian bán loại thải d ài hơn cho phép dùng 1 lần/ngày Tiểu cầu Giảm hình thành kháng th ể kháng tiểu cầu Giảm nguy cơ gi ảm tiểu cầu do heparin Tế b ào xương Giảm hoạt hóa tế bào h ủy xương Nguy cơ loãng xương giảm Bảng 5:Các heparin trọng lượng phân tử thấp đang được dùng trong lâm sàng. Thuốc Biệt dược Trọng lượng phân tử trung bình Tỉ lệ chống Xa/chống IIa Ardeparin Normiflo 6000 1,9 Dalteparin Fragmin 6000 2,7 [...]... thành bởi tiểu cầu (ban đầu) và mạng fibrin Do đó điều trị chống huyết khối trong hội chứng mạch vành cấp bao gồm điều trị chống tiểu cầu và điều trị chống đông Điều trị chống tiểu cầu trong mọi trường hợp hội chứng mạch vành cấp gồm aspirin (liều nạp 162-325 mg, duy trì 75-162 mg/ngày) và clopidogrel (liều nạp 300-600 mg, duy trì 75 mg/ngày) Điều trị chống đông có một số khác biệt trong từng tình huống... heparin)15,16 Các chế độ điều trị chống đông đối với bệnh nhân được dùng thuốc tiêu sợi huyết được nêu trên bảng 9 Phác đồ điều trị chống đông dành cho bệnh nhân được can thiệp mạch vành qua da cũng được nêu trên bảng 9 Đối với bệnh nhân không được tái thông mạch vành, điều trị chống đông bằng các thuốc ngoài heparin không phân đoạn được xem là hợp lý Trong trường hợp này, điều trị chống đông nên kéo dài suốt... được điều trị nội khoa bảo tồn Việc chọn thuốc chống đông theo chiến lược điều trị ban đầu được tóm tắt trên bảng 10 và liều dùng các thuốc chống đông được tóm tắt trên bảng 11 (theo hướng dẫn của Hội Tim mạch Châu Âu 17 và Trường Môn Tim mạch/Hiệp hội Tim Hoa Kỳ 18) Bảng 10:Chỉ định dùng thuốc chống đông trong hội chứng mạch vành cấp không ST chênh lên 17,18 CHỌN THUỐC CHỐNG ĐÔNG TÙY THEO CHIẾN LƯỢC ĐIỀU... qua da hoặc bệnh nhân không được tái thông mạch vành (điều trị nội khoa bảo tồn) Theo hướng dẫn của Trường Môn Tim mạch và Hiệp hội Tim Hoa Kỳ, bệnh nhân được tái thông mạch vành bằng thuốc tiêu sợi huyết cần được điều trị chống đông tối thiểu 48 giờ và tốt hơn hết là trong suốt thời gian nằm viện nhưng không quá 8 ngày (nếu muốn điều trị chống đông kéo dài hơn 48 giờ nên dùng các thuốc ngoài heparin... điều chỉnh khi INR giảm xuống mức trị liệu - Nếu bệnh nhân chảy máu nặng và có INR cao: Ngưng thuốc kháng vitamin K, tiêm tĩnh mạch 10 mg vitamin K và truyền huyết tương tươi đông lạnh, phức hợp prothrombin đậm đặc hoặc yếu tố VIIa tái tổ hợp CÁC CHỈ ĐỊNH ĐIỀU TRỊ CHỐNG ĐÔNG – PHÁC ĐỒ CHỐNG ĐÔNG TRONG TỪNG CHỈ ĐỊNH 1) Huyết khối tĩnh mạch sâu :Hiện có 3 loại thuốc chống đông được dùng trong giai đoạn... chống đông Điều này giải thích vì sao khi cần chống đông khẩn không thể dùng thuốc kháng vitamin K mà phải dùng heparin 3) Liều dùng và theo dõi điều trị :Nên bắt đầu thuốc với liều thấp (warfarin 5-10 mg/ngày, acenocoumarol 2-4 mg/ngày).Trước đây người ta đánh giá mức độ chống đông bằng thuốc kháng vitamin K dựa vào thời gian prothrombin (prothrombin time) là thời gian huyết tương khảo sát (được chống. .. và điều chỉnh liều thuốc kháng vitamin K tại nhà Một nghiên cứu phân nhóm ngẫu nhiên trên 737 bệnh nhân cho thấy tự theo dõi INR và điều chỉnh liều thuốc tại nhà với dụng cụ CoaguChek giúp đạt hiệu quả chống đông và độ an toàn tương đương điều trị chống đông qui ước tại phòng khám 8 4) Tương tác thuốc :Các thuốc kháng vitamin K tương tác với rất nhiều thuốc khác Một số thuốc tăng cường hiệu lực chống. .. theo dõi điều trị bằng các xét nghiệm đông máu Ngoại lệ là bệnh nhân béo phì, bệnh nhân suy thận và phụ nữ có thai Trong những trường hợp này nên đo hoạt tính chống Xa huyết tương Khi điều trị huyết khối tĩnh mạch sâu bằng enoxaparin tiêm 2 lần/ngày, hoạt tính chống Xa cần đạt là 0,6-1,0 đơn vị/ml (đo 4 giờ sau khi tiêm) 4) Tác dụng phụ :Protamine sulfate không hóa giải hoàn toàn tác dụng chống Xa... INR được xem là xét nghiệm chuẩn để đánh giá mức độ chống đông bằng thuốc kháng vitamin K Vì không thể có được một giá trị INR cố định trong suốt quá trình điều trị dài hạn, các hướng dẫn điều trị đưa ra một khoảng INR cần đạt đối với từng bệnh lý (ví dụ đối với người có van 2 lá cơ học khoảng INR cần đạt là 2,5 – 3,5) Liều thuốc kháng vitamin K được điều chỉnh để đạt INR trong khoảng này Duy trì INR... fondaparinux Các phác đồ dùng thuốc được nêu trên bảng 7 Heparin không phân đoạn được khuyên dùng cho những bệnh nhân suy thận nặng hoặc có nguy cơ chảy máu cao 11 Điều trị chống đông dài hạn sau một đợt thuyên tắc động mạch phổi cũng giống điều trị chống đông dài hạn sau huyết khối tĩnh mạch sâu : (1) Nếu nguyên nhân gây thuyên tắc động mạch phổi là thoáng qua (có thể đảo ngược), dùng thuốc kháng vitamin K . về điều trị chống đông, đặc biệt là cách sử dụng thuốc kháng vitamin K. Trong y văn tiếng Việt thường có sự lẫn lộn giữa 2 thuật ngữ là điều trị chống huyết khối” và điều trị chống đông . Điều. chống đông . Điều trị chống huyết khối (tiếng Anh là antithrombotic therapy) bao gồm 2 thành phần là điều trị chống tiểu cầu (tiếng Anh là antiplatelet therapy) và điều trị chống đông (tiếng Anh. ĐIỀU TRỊ CHỐNG ĐÔNG MỞ ĐẦU Điều trị chống đông là một công việc hàng ngày của các bác sĩ thuộc nhiều chuyên khoa như