Nghiên cứu nồng độ và giá trị tiên lượng của một số dấu ấn sinh học (troponin t, CRP, NT proBNP) ở bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp được can thiệp động mạch vành qua da

ĐẶT VẤN ĐỀ Nhồi máu cơ tim (NMCT) cấp là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở Mỹ và các nước Châu Âu. Ước tính ở Mỹ có khoảng 1 triệu bệnh nhân (BN) nhập viện mỗi năm vì NMCT cấp và khoảng 200.000 đến 300.000 bệnh nhân tử vong hàng năm vì NMCT cấp 6. Ở Việt Nam, số lượng BN bị NMCT cấp có xu hướng gia tăng rất nhanh trong những năm gần đây và NMCT cấp đang trở thành vấn đề thời sự rất được quan tâm 1. Bệnh có nhiều biến chứng nguy hiểm, tỷ lệ tử vong cao, cần được tiên lượng đúng và có chiến lược điều trị thích hợp. Nhiều nghiên cứu đã ch ra các yếu tố tiên lượng trong NMCT cấp, bao gồm các yếu tố lâm sàng (tuổi cao, giới nữ, tiền sử đái tháo đường, hạ huyết áp tâm thuHATT, nhịp tim nhanh, phân độ Killip…), cận lâm sàng (NMCT thành trước, tăng bạch cầu, glucose máu lúc vào viện, rối loạn chức năng thất trái đánh giá trên siêu âm tim…) 34, 64, 65, 38, 27, 41, 42, … Một số dấu ấn sinh học (biomarkers) mới như Troponin, CRP, BNP (NTproBNP)… đã được chứng minh có vai trò tiên lượng trong NMCT cấp 18, 53, 55, 72, 22, 39, 68, 19, 24, 26, 43, 44, 61, ... Tuy nhiên, xét nghiệm các dấu ấn sinh học mang tính chất động học, giá trị tiên lượng khi xét nghiệm ở những thời điểm khác nhau như thế nào? Mối tương quan giữa các giá trị này với các yếu tố tiên lượng “truyền thống” (CK, CKMB) ra sao? Ngưỡng tiên lượng biến cố lâm sàng của các dấu ấn này khi theo dõi dọc theo thời gian là bao nhiêu? ... Ở Việt Nam chưa có nhiều nghiên cứu về vấn đề này, đ c biệt trên nhóm đối tượng BN NMCT cấp có đoạn ST chênh lên được can thiệp động mạch vành (ĐMV) qua da. 2 Do vậy, chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu n ng v giá trị tiên lượng của m t số dấu ấn sinh học (Troponin T, CRP, NT proBNP) ở bệnh nhân nh i máu c tim cấp ược can thiệp ng m ch v nh qua da” với 2 mục tiêu: 1. Nghiên cứu nồng độ của một số dấu ấn sinh học (Troponin T, CRP, NTproBNP) ở bệnh nhân NMCT cấp được can thiệp ĐMV qua da. 2. T m hi u giá trị tiên lượng biến cố lâm sàng của một số dấu ấn sinh học l c nh p viện ở bệnh nhân NMCT cấp được can thiệp ĐMV qua da.

ĐẶT VẤN ĐỀ

Nhồi máu cơ tim (NMCT) cấp là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở Mỹ và các nước Châu Âu Ước tính ở Mỹ có khoảng 1 triệu bệnh nhân (BN) nhập viện mỗi năm vì NMCT cấp và khoảng 200.000 đến 300.000 bệnh nhân tử vong hàng năm vì NMCT cấp [6] Ở Việt Nam, số lượng BN bị NMCT cấp có xu hướng gia tăng rất nhanh trong những năm gần đây và NMCT cấp đang trở thành vấn đề thời sự rất được quan tâm [1] Bệnh có nhiều biến chứng nguy hiểm, tỷ lệ tử vong cao, cần được tiên lượng đúng và có chiến lược điều trị thích hợp

Nhiều nghiên cứu đã ch ra các yếu tố tiên lượng trong NMCT cấp, bao gồm các yếu tố lâm sàng (tuổi cao, giới nữ, tiền sử đái tháo đường, hạ huyết áp tâm thu-HATT, nhịp tim nhanh, phân độ Killip…), cận lâm sàng (NMCT thành trước, tăng bạch cầu, glucose máu lúc vào viện, rối loạn chức năng thất trái đánh giá trên siêu âm tim…) [34], [64], [65], [38], [27], [41], [42], … Một số dấu ấn sinh học (biomarkers) mới như Troponin, CRP, BNP (NT-proBNP)… đã được chứng minh có vai trò tiên lượng trong NMCT cấp [18], [53], [55], [72], [22], [39], [68], [19], [24], [26], [43], [44], [61],

Tuy nhiên, xét nghiệm các dấu ấn sinh học mang tính chất động học, giá trị tiên lượng khi xét nghiệm ở những thời điểm khác nhau như thế nào? Mối tương quan giữa các giá trị này với các yếu tố tiên lượng “truyền thống” (CK, CK-MB) ra sao? Ngưỡng tiên lượng biến cố lâm sàng của các dấu ấn này khi theo dõi dọc theo thời gian là bao nhiêu? Ở Việt Nam chưa có nhiều nghiên cứu về vấn đề này, đ c biệt trên nhóm đối tượng BN NMCT cấp có đoạn ST chênh lên được can thiệp động mạch vành (ĐMV) qua da

Do vậy, chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu n ng v giá trị

tiên lượng của m t số dấu ấn sinh học (Troponin T, CRP, NT- proBNP) ở bệnh nhân nh i máu c tim cấp ược can thiệp ng m ch v nh qua da”

với 2 mục tiêu:

1 Nghiên cứu nồng độ của một số dấu ấn sinh học (Troponin T, CRP, proBNP) ở bệnh nhân NMCT cấp được can thiệp ĐMV qua da

NT-2 T m hi u giá trị tiên lượng biến cố lâm sàng của một số dấu ấn sinh học

l c nh p viện ở bệnh nhân NMCT cấp được can thiệp ĐMV qua da

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 TÌNH HÌNH MẮC NMCT CẤP TRÊN THẾ GIỚI VÀ Ở VIỆT NAM 1.1.1 Trên thế giới

Tại Mỹ, ước tính cứ mỗi 29 giây lại có một người mắc một biến cố liên quan tới bệnh lý ĐMV, cứ mỗi phút lại có một người tử vong vì bệnh ĐMV Hàng năm, có khoảng 1 triệu BN phải nhập viện vì NMCT cấp và có 220.000 người tử vong do NMCT cấp Trong vòng 6 năm kể từ khi bị NMCT có 18% nam giới và 35% nữ giới bị NMCT tái phát; 7% nam giới và 6% nữ giới tử vong; 22% nam giới và 46% nữ giới tiến triển thành suy tim [16], [75]

Tại Anh, mỗi năm có khoảng 105.000 người tử vong do bệnh lý ĐMV [67]

1.1.2 Ở Việt Nam

Năm 1960 có 2 trường hợp NMCT được chẩn đoán Nghiên cứu của Nguyễn Thị Bạch Yến trong 5 năm từ năm 1991 đến năm 1995 thấy có 82

ca NMCT vào nhập viện điều trị [8] Nghiên cứu của Nguyễn Quang Tuấn

từ 01/2002 đến 06/2003 thấy có 149 BN NMCT cấp nhập viện [5] Nghiên cứu của Phạm Việt Tuân trong 5 năm từ năm 2003 đến năm 2007 kết luận có 3.662 BN nhập viện Tim mạch Việt Nam vì NMCT [4]

Như vậy, ở Việt Nam, số lượng BN bị NMCT cấp có xu hướng gia tăng rất nhanh trong những năm gần đây và NMCT cấp đang trở thành vấn

đề thời sự rất được quan tâm [4], [5], [8]

1.2 CHẨN ĐOÁN NMCT CẤP

1.2.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán NMCT cấp

Chẩn đoán NMCT cấp khi có ít nhất 2 trong 3 tiêu chuẩn sau [21]:

1 Đau thắt ngực điển hình, kéo dài > 30 phút, dùng các thuốc dãn vành không đỡ

2 Điện tâm đồ có sóng ST chênh lên ≥ 1 mm ở ít nhất 2 chuyển đạo ngoại vi

ho c ≥ 2 mm ở ít nhất 2 chuyển đạo trước tim liên tiếp và/ho c có biểu hiện blốc nhánh trái mới hoàn toàn

3 Tăng men tim CK ít nhất gấp 2 lần giới hạn trên giá trị b nh thường

1.2.2 Tiêu chuẩn mới chẩn đoán NMCT

Theo thời gian, các phương tiện chẩn đoán hình ảnh và sinh hóa phát triển cho phép bác sỹ lâm sàng chẩn đoán được NMCT cấp ngay cả khi một lượng nhỏ cơ tim bị hoại tử Vì vậy, việc có một tiêu chuẩn chẩn đoán mới

về NMCT nhằm phục vụ cho việc thực hành lâm sàng, hệ thống chăm sóc sức khỏe, các nghiên cứu lâm sàng và dịch tễ là rất cần thiết Năm 2000, Hội Tim mạch châu Âu (ESC – European Society of Cardiology) và Trường môn Tim mạch Hoa Kỳ (ACC – American College of Cardiology) đã đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán mới về NMCT dựa trên 7 yếu tố: bệnh học, sinh hóa, điện tâm đồ, chẩn đoán hình ảnh, thử nghiệm lâm sàng, dịch tễ và chính sách cộng đồng

Đến năm 2007, Hội Tim mạch châu Âu, Trường môn Tim mạch Hoa

Kỳ và Liên đoàn Tim mạch Thế giới (WHF – World Heart Federation) đã thống nhất và đưa ra tiêu chuẩn chẩn đoán NMCT cấp như sau [2], [69]:

1 Có sự tăng và/ho c giảm các chất ch điểm cơ tim (tốt nhất là troponin)

với ít nhất một giá trị > 99% bách phân vị của giới hạn trên kèm theo bằng chứng thiếu máu cơ tim như có ít nhất một trong những dấu chứng sau:

a Triệu chứng lâm sàng của thiếu máu cơ tim

b Sự biến đổi của điện tâm đồ theo các biểu hiện thiếu máu cơ tim (ST mới biến đổi ho c blốc nhánh trái mới xuất hiện)

c Sự xuất hiện của sóng Q bệnh lý trên điện tâm đồ

d Phương pháp chẩn đoán hình ảnh cho phép xác định sự chết của cơ tim là mới ho c có bất thường vận động vùng cơ tim

2 Đột tử bao gồm ngừng tim, thường với triệu chứng gợi ý thiếu máu cơ tim, kèm theo sự mới chênh lên của ST ho c blốc nhánh trái mới xuất hiện, và/ho c bằng chứng của cục máu đông mới qua chụp mạch vành và/ho c khi phẫu thuật tử thi nhưng tử vong xảy ra lúc lấy máu ho c trước khi xuất hiện các ch điểm tim trong máu

3 Đối với can thiệp ĐMV qua da, với bệnh nhân có trị số troponin cơ bản bình thường, sự gia tăng ch điểm tim trên bách phân vị thứ 99 là một ch điểm hoại tử cơ tim khi tiến hành can thiệp Theo quy ước, sự gia tăng ch điểm tim trên 3 lần bách phân vị thứ 99 giới hạn trên có thể xem như là NMCT liên quan can thiệp Một nhóm nhỏ liên quan đến thuyên tắc stent

4 Đối với phẫu thuật bắc cầu nối chủ vành ở bệnh nhân có trị số troponin bình thường, sự gia tăng các chất ch điểm tim trên 5 lần bách phân vị thứ 99 giới hạn trên kèm theo sóng Q bệnh lý mới ho c blốc nhánh trái mới xuất hiện ho c chụp mạch vành cho thấy mới tắc rõ ĐMV ho c cầu nối mới ho c chẩn đoán hình ảnh cho thấy mất tính sống cơ tim thì có thể xác định NMCT liên quan phẫu thuật cầu nối

5 Các dấu chứng bệnh học cho thấy NMCT

1.3 CÁC YẾU TỐ TIÊN LƢỢNG BỆNH NHÂN NMCT CẤP

1.3.1 Lâm sàng

- Tuổi: các BN cao tuổi thường đến viện muộn, tổn thương nhiều nhánh

ĐMV, tỷ lệ bị các biến chứng tim mạch trong vòng 30 ngày cao hơn [34], [64]

- Giới nữ: Phụ nữ bị NMCT cấp có tỷ lệ tử vong và biến chứng cao hơn do

nữ giới mắc NMCT có tuổi cao hơn và nhiều bệnh phối hợp hơn nam giới [65]

- Đái tháo ường (ĐTĐ): BN bị ĐTĐ dù là ĐTĐ mới được chẩn đoán ho c

có tiền sử mắc ĐTĐ từ trước đều có nguy cơ tử vong cao hơn có ý nghĩa thống kê sau khi bị mắc NMCT so với những bệnh nhân không có tiền sử ĐTĐ [9], [52]

- Tụt HATT (< 100 mmHg): là yếu tố tiên lượng xấu cho BN NMCT cấp,

tụt huyết áp tâm thu thường xảy ra ở BN NMCT thành trước do kết quả của tổn thương cơ tim và giảm chức năng tống máu, tuy nhiên tụt HATT cũng

có thể xảy ra ở NMCT thành sau do tăng hoạt động của hệ thần kinh tự chủ (phản xạ Bezold-Jarisch) [15]

- Nhịp tim nhanh (> 90 chu k /phút): thường g p ở những BN có diện nhồi

máu lớn ho c nhồi máu thành trước, suy giảm chức năng thất trái [23]

- Phân Killip: phân độ Killip được áp dụng từ năm 1967 dựa vào sự xuất

hiện của các triệu chứng trên lâm sàng gợi ý suy chức năng thất trái [38]:

Bảng 1.1 Phân độ Killip và tiên lƣ ng t vong trong v ng 3 ngà

Killip Triệu chứng T vong trong v ng 3 ngà (%)

II Suy tim (tiếng T3, ran ẩm <

+ Tiền sử ĐTĐ, THA ho c đau ngực : 1 điểm

+ Huyết áp tâm thu <100 mmHg : 3 điểm

+ Tần số tim >100 chu kì/phút : 2 điểm

+ Trọng lượng < 67 kg : 1 điểm

+ NMCT thành trước ho c bloc nhánh trái : 1 điểm

+ Thời gian từ khi đau ngực tới khi tái tưới máu > 4giờ : 1 điểm

Điểm TIMI càng cao thì nguy cơ tử vong trong vòng 30 ngày và 1 năm càng cao như theo bảng sau:

Bảng 1.2 Thang điểm TIMI và tiên lƣ ng t vong trong v ng 3 ngà và 1 n m

Điểm TIMI T vong trong v ng 3

- Vị trí NMCT: NMCT thành trước có tỷ lệ tử vong trong 30 ngày và trong

năm đầu cao hơn NMCT thành dưới [6]

- Rối lo n nhịp tim trong vòng 24 ến 48 giờ ầu: sự xuất hiện của các rối

loạn nhịp tim (rung nhĩ, tim nhanh thất, rung thất, …) gợi ý tiên lượng xấu cho BN [10]

- Tăng b ch cầu lúc v o viện: trong nghiên cứu TIMI 10A, B các BN có

bạch cầu máu > 15G/l có tỷ lệ tử vong cao hơn nhóm còn lại (10,4% so với 4,9%) [14]

- Tăng glucose máu lúc v o viện (> 7,8 mmol/L theo khuyến cáo của ACC,

2008): Rất nhiều nghiên cứu chứng minh tăng glucose máu tại thời điểm

nhập viện là yếu tố tiên lượng độc lập biến cố tử vong tại viện, trong vòng

30 ngày và trong 1 năm đầu [27], [41], [42]

- Rối lo n chức năng thất trái trên siêu âm tim: BN có suy chức năng thất

trái trên siêu âm tim (EF < 30%) có tỷ lệ tử vong cao hơn ở tháng thứ 6 theo dõi [17]

1.4 CÁC DẤU ẤN SINH HỌC TRONG NMCT CẤP

1.4.1 Các dấu ấn sinh học “tru ền thống” [6]

1.4.1.1 Creatine kinase (CK) và isoenz me CK-MB: bình thường nồng

độ CK toàn phần trong huyết thanh là 24-190 U/L ở 370

C, CK-MB chiếm <

5 % lượng CK toàn phần, khoảng < 24 U/L

Enzyme này bắt đầu tăng 3-12h sau NMCT, đạt đ nh lúc khoảng 24h

và trở về bình thường sau 48-72h

Trước khi xét nghiệm Troponin được áp dụng thường quy, xét nghiệm

CK, CK-MB kết hợp với triệu chứng lâm sàng và điện tim là 3 tiêu chuẩn chẩn đoán NMCT cấp Tuy nhiên, men này có tính đ c hiệu không cao, có thể tăng trong 1 số bệnh lý không phải tim mạch như chấn thương sọ não, suy thận mạn, viêm cơ, chấn thương cơ, tiêu cơ vân…

1.4.1.2 Các transaminase (AST, ALT): ít đ c hiệu cho cơ tim, trong

NMCT AST tăng nhiều hơn ALT

1.4.1.3 Lactat dehydrogenase (LDH): LDH tăng 8-12h sau NMCT, đạt

đ nh sau 24-48h và kéo dài 10-14 ngày Tỷ lệ LDH1/LDH2 > 1 có ý nghĩa trong NMCT

1.4.1.4 Myoglobin: được giải phóng rất sớm ngay khi cơ tim bị hoại tử, đạt

nồng độ đ nh sau 1-4h, tuy nhiên độ đ c hiệu trong chẩn đoán NMCT cấp không cao

Hình 1.1 Phân bố các protein và enz me trong tế bào cơ tim

Hình 1.2 Động học của các dấu ấn sinh học trong NMCT cấp

BIOCHEMICAL MARKERS IN AMI:

RELEASE, PEAK AND DURATION OF ELEVATION

CARDIAC MUSCLE CELL

Size and subcellular distribution of myocardial proteins determines time course of biomarker appearance in the general circulation

TẾ BÀO CƠ TIM

Kích thước và phân bố các protein cơ tim trong TB quyết định thời gian xuất hiện các dấu ấn sinh học trong tuần hoàn

ĐỘNG HỌC CỦA CÁC DẤU ẤN SINH HỌC

TRONG NMCT CẤP

1.4.2 Các dấu ấn sinh học “mới”

1.4 2.1 Troponin [3]

Troponin là những protein điều hòa được tìm thấy trong cơ xương và

cơ tim, giúp kiểm soát sự tương tác giữa actin và myosin qua trung gian canxi Ba tiểu đơn vị đã được nhận diện gồm Troponin I (TnI), Troponin T (TnT) và Troponin C (TnC) Những gen mã hóa cho các đồng phân TnC của xương và tim thì giống nhau nên không có sự khác biệt cấu trúc Tuy nhiên, đồng phân TnI và TnT của xương và tim thì khác nhau và các thử nghiệm miễn dịch nhận biết được sự khác biệt này Điều này giải thích tính đ c hiệu cho tim của các troponin tim TnI và TnT của xương thì khác nhau về cấu trúc Không xảy ra phản ứng chéo giữa TnI và TnT của xương và tim với các thử nghiệm miễn dịch hiện tại

Hình 1.4 Cấu trúc phân t Troponin [3]

Các nghiên cứu về động học của troponin tim cho thấy troponin không phải là dấu ấn sớm của hoại tử cơ tim Troponin cho kết quả dương tính trong vòng 4-8 giờ sau khi khởi phát triệu chứng, tương tự như CK-MB nhưng tăng kéo dài 7-10 ngày sau nhồi máu cơ tim

Các troponin tim thì nhạy cảm, đ c hiệu cho tim và cung cấp thông tin tiên lượng cho bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp Các troponin cũng là các dấu ấn tim mạch được lựa chọn cho bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp

Hướng dẫn năm 2007 của Hội tim mạch Hoa Kỳ về nhồi máu cơ tim cấp không ST chênh lên khuyến cáo nên thử troponin lúc đầu và l p lại 6-9 giờ sau đó để xác định ho c loại trừ hội chứng mạch vành cấp Để chẩn đoán xác định nhồi máu cơ tim cấp, ch cần một giá trị tăng trên điểm cắt đã được xác định Sự thay đổi động học tăng ho c giảm thì cần thiết để giúp phân biệt nồng độ troponin tăng kéo dài g p ở bệnh nhân suy thận với bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp [12]

Những tiến bộ kỹ thuật đã làm thay đổi đáng kể các thử nghiệm troponin tim Với sự xuất hiện của mẫu thử thế hệ thứ 3, điểm cắt dương tính của troponin đã giảm xuống 100 lần từ 1ng/ml xuống còn 0,01ng/ml Phản ứng chéo với cơ xương cũng được loại bỏ ở mẫu thử thế hệ mới Hiểu rõ hơn về các dấu ấn tim giúp nhà lâm sàng diễn giải tốt hơn kết quả của các

thử nghiệm này Ngưỡng phát hiện được trên xét nghiệm là giá trị thấp nhất

mà xét nghiệm có thể nhận biết được m c dù độ chính xác trong chẩn đoán bệnh ở ngưỡng này chưa chắc chắn

1.4.2.2 Protein phản ứng C (CRP)

CRP là 1 protein pha cấp trong các phản ứng viêm, được tổng hợp bởi gan, gồm 5 chuỗi polypeptide tương đồng tạo thành 1 vòng nhẫn có trọng lượng phân tử 105000 Dalton Nồng độ CRP tăng nhanh sau đáp ứng pha cấp, bắt đầu trong vòng 6 – 12h, đạt giá trị đ nh sau 24 – 48h

CRP ngày nay được coi như 1 dấu ấn trong bệnh lý mạch vành Vai trò này của CRP phù hợp với những thay đổi trong hiểu biết của chúng ta về các biến cố dẫn đến hội chứng vành cấp, tập trung vào vai trò của viêm trong quá trình hình thành, tiến triển, nứt vỡ mảng xơ vữa và tạo huyết khối [56]

* Sinh lý bệnh của xơ vữa động mạch

Sự phát triển của mảng xơ vữa do quá trình tương tác phức tạp giữa nội mạc, các cytokine viêm và nhiều yếu tố trong máu Quá trình bắt đầu với các yếu tố làm tổn thương và hoạt hóa tế bào nội mạc, bao gồm lipoprotein

tỷ trọng thấp (LDL) được oxy hóa, áp lực lên thành mạch, các gốc tự do, nhiễm trùng và tăng đường huyết

Các tế bào nội mạc được hoạt hóa tăng sản xuất 2 loại phân tử là các chemokine và các phân tử bám dính Các chemokines (monocyte chemotactic protein-1, interleukin-8, yếu tố kích thích dòng đại thực bào và kháng nguyên 1 đại thực bào) thu hút các tế bào đơn nhân (lympho T và các đại thực bào nguồn gốc đơn nhân) Các phân tử bám dính (phân tử bám dính

tế bào mạch máu 1 – VCAM-1, phân tử bám dính liên bào 1 và các selectin) giúp các tế bào đơn nhân này di trú bào lớp dưới nội mạc

Ở lớp dưới nội mạc, các tế bào đơn nhân sản xuất ra các cytokine viêm (IL-1, IL-6 và TNF-α) giúp tăng cường quá trình bộc lộ các phân tử

bám dính; đồng thời cũng thúc đẩy quá trình phát triển mảng xơ vữa bằng cách bộc lộ các matrix metalloproteinase (giúp tăng sinh tế bào cơ trơn) và trong trường hợp đại thực bào, bằng cách lấy lipoprotein tỷ trọng thấp và trở thành tế bào mỡ

Do vậy, tổn thương nội mạc hình thành 1 chuỗi bệnh lý làm đẩy nhanh quá trình xơ vữa

Từ dải mỡ (fatty streak) đến mảng xơ vữa nứt vỡ

Tổn thương khởi phát, dải mỡ, có thể không bao giờ trở thành vấn đề Quá trình trưởng thành của dải mỡ phụ thuộc vào sự cân bằng giữa các yếu

tố tổng hợp và ly giải Mảng xơ vữa phát triển khi các cytokine viêm và các chất gây gián phân như yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi và yếu tố phát triển nguồn gốc tiểu cầu thúc đẩy quá trình tăng sinh tế bào cơ trơn Tiếp đó,

tế bào cơ tiết collagen, tạo thành phần “mũ” (cap) xơ bền vững

Ngược lại, các cytokine viêm khác làm yếu phần mũ xơ: IFN-γ (giảm sản xuất collagen), IL-1 và TNF-α (thúc đẩy quá trình giáng hóa collagen thông qua matrix metalloproteinase) Quá trình này làm cho phần mũ xơ dễ nứt vỡ, bộc lộ phần lõi xơ vữa có tính chất tiền đông máu tiếp xúc với các yếu tố trong tuần hoàn

Từ mảng xơ vữa nứt vỡ đến huyết khối

Mảng xơ vữa nứt vỡ thường có các tế bào viêm chiếm ưu thế (đại thực bào, lympho T) và số lượng nhỏ các tế bào cơ trơn Việc bộc lộ các thành phần có tính chất tiền đông mạnh như collagen và thromboxan A2 làm hoạt hóa tiểu cầu và thác đông máu, hình thành huyết khối động mạch vành

Trong khi các yếu tố đông máu đóng vai trò cốt yếu trong hình thành huyết khối, các cytokine viêm thúc đẩy quá trình này hơn nữa bằng cách bộc

lộ P-selectin và CD40 ligand trên bề m t tiểu cầu Các phân tử này thúc đẩy kết dính tiểu cầu, tế bào nội mạc và bạch cầu

Do đó, quá trình viêm đóng vai trò quyết định trong sự bất ổn của mảng xơ vữa, tạo 1 chuỗi bệnh lý hoạt hóa tiểu cầu và hình thành huyết khối

2.2.2.2 Các dấu ấn của quá trình viêm trong bệnh lý mạch vành

Một số dấu ấn mới của quá trình viêm đã được tìm ra trong thập niên

90 của thế kỷ XX, nhiều trong số này hiện diện ho c điều hòa ngược ở bệnh nhân bị hội chứng mạch vành cấp

Yếu tố nhân kappa-B (NF-κB), yếu tố phiên mã, tồn tại dưới dạng

bất hoạt trong bào tương của tế bào đơn nhân, tế bào nội mạc và tế bào cơ trơn Yếu tố này được hoạt hóa bởi tình trạng tăng cholesterol máu, tăng đường huyết, LDL được oxy hóa và tăng nồng độ angiotensin II – 1 vài trong số các yếu tố cũng gây rối loạn chức năng nội mạc Một khi được hoạt hóa, NF-κB phiên mã hoạt hóa các interleukin, interferon, TNF-α và các phân tử bám dính NF-κB được hoạt hóa đ c hiệu trong hội chứng mạch vành cấp trước khi có biến cố lâm sàng, có thể liên quan đến quá trình nứt

vỡ mảng xơ vữa

Yếu tố hoại t u TNF-α, cytokine quan trọng trong quá trình viêm,

thúc đẩy sản xuất IL-1 và IL-6, bộc lộ các phân tử bám dính (ICAM-1) và sản xuất các protein pha cấp (SAA, fibrinogen và CRP) IL-6 giảm hoạt động của lipase lipoprotein huyết tương dẫn đến tăng hấp thu lipid của các đại thực bào và gây tăng đáp ứng pha cấp ở gan Cả IL-1 và IL-6 đều được điều hòa ngược ở bệnh nhân bệnh mạch vành

CD40L, 1 protein xuyên màng liên quan về m t cấu trúc với TNF-α,

gắn vào CD40, hoạt hóa đại thực bào và Lympho T Cả CD40 và CD40L đều bộc lộ chủ yếu ở vùng “vai” của mảng xơ vữa - vị trí dễ bị nứt vỡ Hơn nữa, CD40L làm bộc lộ các cytokine viêm khác và giải phóng matrix metalloproteinase (MMP-1, 3 và 9) – tất cả đều góp phần thúc đẩy sự phát

triển của hội chứng vành cấp Tăng hoạt động và nồng độ cao của các dạng CD40L hòa tan và gắn với màng được tìm thấy ở những bệnh nhân đau thắt ngực ổn định

Tăng nồng độ của phân t bám dính liên bào h a tan-1 (sICAM-1)

làm tăng nguy cơ bị nhồi máu cơ tim trong tương lai

P-selectin, bộc lộ cao hơn có ý nghĩa trên mẫu bệnh phẩm động mạch

vành ở bệnh nhân đau thắt ngực không ổn định so với bệnh nhân đau thắt ngực ổn định

Các protein pha cấp (SAA, fibrinogen và CRP) là các dấu ấn hệ

thống và có thể định lượng dễ dàng Do vậy, chúng có thể đóng vai trò là các dấu ấn toàn diện trong quá trình viêm và dự đoán về m t lâm sàng nguy cơ tim mạch SAA và fibrinogen được chứng minh tăng trong hội chứng vành cấp, liên quan đến các biến cố tim mạch; tuy nhiên, CRP được nghiên cứu nhiều hơn ở nhóm đối tượng bệnh nhân này

Các dấu ấn viêm có tính chất tương tác Các phân tử viêm khác nhau, độc lập ho c thông qua các cơ chế điều hòa ngược phức tạp, góp phần giải phóng các protein pha cấp

Hình 1.5 Sơ đồ tương tác giữa các c tokine viêm và sự tạo thành

các protein pha cấp [56]

2.2.2.3 CRP – “dấu ấn vàng” của quá trình viêm

Các bằng chứng gần đây ủng hộ giả thuyết cho rằng CRP đóng vai trò trực tiếp trong việc thúc đẩy quá trình viêm và không ch là đáp ứng của quá trình này

CRP có một số đ c tính khiến nó trở thành 1 dấu ấn tốt: Không bị phá

vỡ trong quá trình lấy mẫu và xử lý trong phòng xét nghiệm; ch hiện diện trong máu khi được gan tổng hợp mới nếu có yếu tố kích thích; những xét nghiệm mới có độ nhạy cao cho phép định lượng CRP ở mức rất thấp (0 – 0,5 mg/dL), do vậy cho phép đánh giá quá trình viêm hệ thống ở ngay cả những người khỏe mạnh cũng như những bệnh nhân bị bệnh mạch vành

2.2.3 Peptide l i tiểu t p B (BNP)

Peptide lợi niệu typ-B còn được gọi là peptide lợi niệu não (BNP: Brain natriuretic peptide), được phát hiện năm 1988 sau khi phân lập từ não heo Tuy nhiên, BNP được phát hiện sớm có nguồn gốc chính từ tim, đại diện cho hormon của tim [47], [76]

Phân tử BNP người được mã hóa bởi gen sao chép đơn ở vị trí nhiễm sắc thể số 1 bao gồm 3 exon và 2 intron Sản phẩm đầu tiên của BNP là pre-proBNP1-134 Peptide này nhanh chóng tách bỏ 26 acid amin để tạo thành tiền hormone BNP với 108 acid amin là proBNP1-108 Khi phân tử proBNP được tiết vào trong tuần hoàn, nó được phân tách tại đoạn C-tận cùng thành BNP hoạt hóa với 32 acid amin và NT-proBNP không hoạt hóa gồm 76 acid amin [47], [76]

Hình 1.6 Sơ đồ tổng h p và phóng thích peptide thải Natri t p B

Tác dụng sinh học gián tiếp của BNP trong hệ thống tuần hoàn qua tương tác với thụ thể peptide thải natri type A (NPR-A) tạo ra sản phẩm GMP vòng nội bào Tác dụng sinh học chính của BNP là thải natri niệu, lợi niệu, dãn mạch ngoại biên, ức chế hệ thống renin-angiotensin-aldosteron và thần kinh giao cảm Ngoài ra, nồng độ BNP cũng còn ức chế sự co tế bào cơ thất, tiến trình tái định dạng và viêm của tế bào cơ tim, và cơ trơn [20]

Hình 1.7 Tác dụng sinh học chính của BNP

Nồng độ NT-proBNP được tiết 70% từ cơ thất và một lượng nhỏ ở nhĩ Ngoài ra, nồng độ NT-proBNP còn được tiết ra ở não, phổi, thận, động mạch chủ và tuyến thượng thận với nồng độ thấp hơn ở nhĩ [47]

Các nghiên cứu đã cho thấy sự liên quan giữa kích thước buồng thất trái, áp lực cuối tâm trương thất trái và nồng độ NT-proBNP huyết thanh Sự phóng thích của nồng độ NT-proBNP huyết thanh được điều tiết bởi cả áp lực và thể tích thất trái [47], [76] Tình trạng gia tăng sức căng thành cơ tim

là yếu tố kích thích mạnh mẽ sự phóng thích nồng độ BNP và NT-proBNP huyết thanh

Các peptide thải natri niệu (BNP và NT-proBNP) được phóng thích nhanh chóng sau tổn thương thiếu máu cơ tim cấp [33], [54], [62], [76] Nồng độ NT-proBNP tăng sau thiếu máu cơ tim có lẽ do nhiều yếu tố khác nhau Thiếu máu cơ tim gây ra tăng tình trạng căng giãn của tế bào cơ tim, dẫn đến rối loạn chức năng tâm thu và/ho c tâm trương thất trái là tác nhân quan trọng gây phóng thích NT-proBNP huyết thanh [33], [50], [54], [76]

M c dù, rối loạn chức năng tâm thu cấp tính và suy bơm là yếu tố quan trọng gây phóng thích nồng độ NT-proBNP huyết thanh ở bệnh nhân bệnh động mạch vành, nhưng tình trạng giãn tâm thất bất thường trong giai đoạn sớm của thiếu máu cơ tim xuất hiện trước khi thay đổi điện tim và đau thắt ngực cũng có thể gây phóng thích nồng độ NT-proBNP huyết thanh Sau thiếu máu cơ tim và NMCT cấp có tình trạng giãn và tái đồng bộ thất dẫn đến tăng

áp lực trong thất và đường kính tâm thất gây phóng thích nồng độ proBNP huyết thanh [33], [50] Ngoài ra, thiếu máu cơ tim và giảm oxy tế bào cũng kích thích sản xuất NT-proBNP huyết thanh Những yếu tố khác trong thiếu máu cơ tim bao gồm tăng tần số tim, những cytokin tiền viêm và nội tiết tố thần kinh như co mạch, chống bài niệu, phì đại và tế bào tăng sinh cũng gây kích thích tổng hợp NT-proBNP [30],[47],[50],[54] Hơn nữa,

NT-thiếu máu cơ tim gây hoạt hóa biểu thị gen BNP tim dẫn đến tiết ra nồng độ NT-proBNP [50],[54],[62] Ngoài ra, nồng độ NT-proBNP huyết thanh tăng

ở bệnh nhân hội chứng mạch vành cấp có thể do các yếu tố phối hợp như lớn tuổi, tăng huyết áp, đái tháo đường và rối loạn chức năng thận [33]

Bảng 1.3 Đặc điểm của BNP và NT-proBNP

3 Vai tr tiên lƣ ng của các dấu ấn sinh học mới trong NMCT cấp 3.1 Troponin

3.1.1 Troponin trong dự đoán diện nhồi máu cơ tim

Các nghiên cứu trước đây đã chứng minh vai trò của nồng độ đ nh CK-MB trong dự đoán diện nhồi máu cơ tim

Gần đây, một số thử nghiệm đã chứng minh vai trò của nồng độ đ nh Troponin trong dự đoán diện nhồi máu ở bệnh nhân NMCT cấp Nghiên cứu

được đăng trên tạp chí tim mạch Hoa Kỳ (American Journal of Cardiology)

năm 2008 của Tzivoni và cộng sự tiến hành trên 267 bệnh nhân NMCT cấp

có đoạn ST chênh lên được can thiệp ĐMV qua da thì đầu trong vòng 6h kể

từ khi khởi phát triệu chứng; các bệnh nhân được xét nghiệm Troponin T,

CK, CK-MB l p lại, diện nhồi máu và phân số tống máu thất trái (EF) được tính toán bằng chụp SPECT vào ngày 7 và ngày 30 Kết quả cho thấy giữa

đ nh nồng độ và diện tích dưới đường cong (AUC) của Troponin T, CK và CK-MB có mối tương quan ch t (r > 0,85, Spearman); cũng như giữa đ nh nồng độ và diện tích dưới đường cong (AUC) của Troponin T, CK và CK-

MB với diện nhồi máu trên phim chụp SPECT (r > 0,70) Tác giả kết luận

đ nh nồng độ và AUC của Troponin có độ chính xác tương tự CK và

CK-MB trong dự đoán diện NMCT [71] Một nghiên cứu khác mới được đăng năm 2010 cũng trên tạp chí này của Byrne và cộng sự: 1237 bệnh nhân NMCT cấp có đoạn ST chênh lên được can thiệp ĐMV qua da thì đầu, xét nghiệm Troponin T, CK-MB lúc nhập viện và sau ít nhất 72h Các bệnh nhân được chụp SPECT đánh giá diện nhồi máu trước khi ra viện Nồng độ

đ nh của Troponin T và CK-MB có mối tương quan tương đương và ở mức trung bình với diện nhồi máu, không bị ảnh hưởng bởi điểm TIMI sau can thiệp (r lần lượt là 0,45 và 0,41; p đều < 0,001) Diện nhồi máu trên SPECT

có giá trị dự đoán tử vong sau 1 năm tốt hơn nồng độ đ nh của Troponin

ho c CK-MB [18]

Như vậy, các nghiên cứu đã chứng minh nồng độ đ nh của Troponin

có độ chính xác tương đương với nồng độ đ nh của CK-MB trong dự đoán diện nhồi máu Vậy giá trị của Troponin xét nghiệm tại 1 thời điểm như thế nào?

Một nghiên cứu đăng trên tạp chí Hóa học lâm sàng (Clinical Chemistry) năm 2002 của Mauro Panteghini [55] với 65 bệnh nhân bị

NMCT lần đầu, nhập viện trong vòng 20h kể từ khi khởi phát triệu chứng, các bệnh nhân được xét nghiệm CK-MB mỗi 6h trong 48h đầu, xét nghiệm Troponin T và chụp SPECT đánh giá diện nhồi máu, đo EF vào ngày ra viện đơn vị hồi sức tích cực mạch vành (CCU) (trung bình 72h sau khi nhập viện, khoảng thời gian từ 40 đến 160h), chụp SPECT lại sau 3 tháng Nồng độ Troponin T có mối tương quan thuận có ý nghĩa với đ nh nồng độ CK-MB (r

= 0,76, p < 0,001) và diện nhồi máu trên chụp SPECT (r = 0,62, p < 0,001); nồng độ CK-MB đ nh cũng có tương quan ch t với diện nhồi máu (r = 0,66,

p < 0,001)

Licka và cộng sự [46] nghiên cứu trên 37 bệnh nhân NMCT kết luận nồng độ Troponin T xét nghiệm 72h sau khi khởi phát triệu chứng đau ngực – độc lập với tái tưới máu – tốt hơn trong dự đoán diện nhồi máu bằng SPECT so với nồng độ đ nh CK, CK-MB ho c LDH

Mới đây, trên Clin Res Cardiol (06/2011), Klug và cộng sự công bố

nghiên cứu đánh giá mối tương quan giữa Troponin T và CK định lượng nhiều lần với diện nhồi máu sớm và chức năng thất trái trên chụp cộng hưởng từ tim (CMR) ở 103 BN NMCT cấp được can thiệp ĐMV thì đầu thành công Kết quả cho thấy, các giá trị của Troponin T và CK, trừ lúc nhập viện có mối tương quan có ý nghĩa với diện nhồi máu, trong đó giá trị Troponin sau 96h và CK sau 24h có mối tương quan ch t với diện nhồi máu (r lần lượt là 0,680 và 0,699, p đều < 0,001) Nồng độ đ nh của Troponin T

và CK ch có mối tương quan tốt hơn 1 chút với r lần lượt là 0,703 và 0,688,

p < 0,001 Phân tích ROC cho thấy xét nghiệm Troponin T sau 96h và CK sau 24h đánh giá diện nhồi máu lớn và giảm chức năng thất trái (EF < 40 %) với độ nhạy và độ đ c hiệu cao [40]

3.1.2 Troponin trong dự đoán chức n ng thất trái sau NMCT

Nghiên cứu của Panteghini [55]: Tương quan của nồng độ Troponin T với các thông số đánh giá chức năng thất trái trên SPECT tại thời điểm ra viện và sau 3 tháng được trình bày ở bảng dưới đây:

Bảng 1.4 Tương quan giữa nồng độ Troponin T lúc ra viện với các thông số đánh

giá chức n ng thất trái trên SPECT lúc ra viện & sau 3 tháng [55]

Lúc ra viện, nồng độ Troponin T > 2,27 g/L dự đoán EF < 40 % với

độ nhạy 82,8 %, độ đ c hiệu 80 %, tỷ lệ khả năng cho test dương tính là 4,1; sau 3 tháng, nồng độ Troponin T > 2,98 g/L dự đoán EF < 40 % có độ nhạy 86,7 %, độ đ c hiệu 81,4 %, tỷ lệ khả năng cho test dương tính là 4,7

Biểu đồ 1.1 Đường cong ROC dự đoán EF < 4 % trên SPECT lúc ra viện và sau 3

tháng của nồng độ Troponin T [55]

Rao và cộng sự (1998) [60] nghiên cứu trên 50 BN NMCT cấp, xét nghiệm Troponin T 12-48h sau khi nhập viện, chụp ĐMV và chụp buồng thất trái đo EF cho thấy nồng độ Troponin T có mối tương quan nghịch ch t chẽ với LVEF (r = -0,72, p < 0,001, n = 50); nồng độ Troponin T > 2,8 g/L

dự đoán EF < 40 % với độ nhạy 100 %, độ đ c hiệu 93 % (diện tích dưới đường cong AUC = 0,98) Kanna và cộng sự [35] nghiên cứu trên 121 BN NMCT cấp thấy nồng độ Troponin ngày 3-4 có tương quan nghịch biến ở mức trung bình với LVEF đánh giá sau 4 tuần (r = -0,48, p < 0,001)

3.1.3 Troponin trong dự đoán tắc ngh n vi mạch

Tình trạng tắc nghẽn vi mạch sau điều trị tái tưới máu NMCT liên quan đến giảm chức năng thất trái trầm trọng hơn và tiên lượng tồi Neizel

và cộng sự [53] nghiên cứu trên 61 bệnh nhân NMCT cấp có đoạn ST chênh lên được điều trị tái tưới máu, Troponin T được định lượng hàng loạt lúc nhập viện và sau 24, 48, 72, 96h, chụp cộng hưởng từ tim có đối quang đánh giá tình trạng tắc nghẽn vi mạch được thực hiện sau 4 1 ngày Kết quả: xét nghiệm Troponin T tại thời điểm 24h có mối tương quan có ý nghĩa với tình trạng tắc nghẽn vi mạch tương tự như với nồng độ đ nh của Troponin và xét nghiệm sau 96h Phân tích hồi quy đa biến cho thấy nồng độ Troponin T 24h

là yếu tố tiên lượng độc lập tình trạng tắc nghẽn vi mạch

3.1.4 Troponin trong tiên lƣ ng biến cố lâm sàng

Nghiên cứu của Kanna (2001) [35] cho thấy những BN NMCT cấp có nồng độ Troponin T cao hơn ngưỡng trung vị (6.9 ng/ml) có tỷ lệ tử vong cao hơn 1 cách có ý nghĩa so với những bệnh nhân có nồng độ Troponin T dưới ngưỡng này (p < 0.01) Phân tích hồi quy đa biến Cox kết luận nồng độ Troponin ngày 3-4 sau NMCT cấp là yếu tố dự đoán kết cục dài hạn độc lập (p <0.01)

Ở BN bị NMCT cấp có đoạn ST chênh lên, tăng Troponin T lúc nhập viện liên quan đến tiên lượng tồi hơn cho dù được điều trị tái tưới máu sớm

Nghiên cứu đăng trên Ann Clin Biochem năm 2006 của Rasoul và cộng sự

[61] tiến hành trên 444 BN với thời gian trung bình từ lúc khởi phát triệu chứng đến khi nhập viện là 155 phút, nhóm BN lúc nhập viện có Troponin T tăng (khoảng 50 %) khi > 0,05 ng/mL có tỷ lệ can thiệp ĐMV qua da thì đầu thành công thấp hơn (87 so với 93 %, p = 0,048) và tỷ lệ tử vong sau 1 năm cao hơn (4,9 % so với 1,3 %, p = 0,031)

Trong khuôn khổ nghiên cứu EVOLVE, Chia và cộng sự phân tích trên 378 BN NMCT cấp có đoạn ST chênh lên được can thiệp ĐMV qua da thì đầu, xét nghiệm các dấu ấn tim (CK, CK-MB, Troponin T và I) trước can thiệp và làm nhiều mẫu tới 72h Kết quả: xét nghiệm Troponin I tại thời điểm 72h không ch dự đoán diện nhồi máu, phân số tống máu thất trái, mà kết quả nghiên cứu còn cho thấy nhóm có nồng độ Troponin I 72h cao nhất liên quan đến tăng các biến cố lâm sàng phối hợp sau 6 tháng (23%, 23 % và

42 %, p = 0,001) và dự đoán độc lập biến cố (HR = 2,3, p = 0,01) [19]

Kurz nghiên cứu trên 82 BN NMCT cấp có đoạn ST chênh lên, xét nghiệm Troponin T lúc nhập viện và l p lại nhiều mẫu đến ngày 4, theo dõi các biến cố tim mạch chính (MACEs) thấy nhóm BN bị các biến cố tim mạch chính có nồng độ Troponin T ngày 4 và Troponin T đ nh cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm không bị các biến cố tim mạch chính Ngưỡng cut-off tối ưu dự đoán biến cố tim mạch chính của Troponin T ngày 4 là 2,69 g/L, của Troponin T đ nh là 2,85 g/L [43]

3.2 CRP

3.2.1 CRP trong dự đoán tái cấu trúc thất trái trên siêu âm

Can thiệp ĐMV qua da góp phần làm giảm tỷ lệ tử vong của NMCT cấp có đoạn ST chênh lên, đồng thời, tỷ lệ suy tim sau NMCT do tái cấu trúc

thất trái cũng tăng lên Nghiên cứu gần đây đăng trên tờ Heart (08/2012) của

Urbano-Moral và cộng sự tiến hành trên 112 BN NMCT có đoạn ST chênh lên được can thiệp ĐMV qua da thì đầu Xét nghiệm máu có Glucose, Troponin T, NT-proBNP, hs-CRP cùng một số yếu tố khác Đánh giá tái cấu trúc thất trái bằng siêu âm tim lúc ra viện và sau 6 tháng theo dõi, tiêu chuẩn khi thể tích cuối tâm trương thất trái tăng ≥ 20 % Kết quả nồng độ đ nh Troponin T, hs-CRP và matrix metalloproteinase cao là các yếu tố nguy cơ độc lập của tái cấu trúc thất trái Ngưỡng cut-off của hs-CRP là 3 mg/dL với

độ nhạy và độ đ c hiệu là 59 và 85 % [72]

3.2.2 CRP trong tiên lƣ ng biến cố lâm sàng

Trong NMCT có đoạn ST chênh lên, nồng độ CRP đạt đ nh sau 2-4 ngày, sau đó thường giảm dần CRP giảm nhanh hơn ho c thấp hơn khi nhánh động mạch vành gây nhồi máu được tái thông [59] CRP tăng là nguyên nhân hay kết quả của quá trình hoại tử cơ tim vẫn đang được tranh luận rộng rãi [45]

Các nghiên cứu đã chứng minh CRP dự đoán các biến cố lâm sàng ở bệnh nhân NMCT có đoạn ST chênh lên Pietila nghiên cứu trên nhóm bệnh nhân được dùng tiêu sợi huyết thấy đ nh nồng độ tương quan với nguy cơ tử vong sau 6 tháng theo dõi [58] Anzai và cộng sự thấy ở những bệnh nhân bị các biến chứng n ng sau NMCT như sốc tim, vỡ tim hay tử vong trong năm đầu có nồng độ CRP đ nh cao hơn [13]

Nồng độ CRP lúc nhập viện tăng (đ c biệt > 2,55 mg/dL) ở những trường hợp NMCT không biến chứng (không có thiếu máu cục bộ tồn dư và chức năng thất trái bình thường) có tỷ lệ biến cố thiếu máu cục bộ (tử vong, đau thắt ngực tái phát, NMCT) cao hơn và tỷ lệ sống sót không biến cố sau 1 năm thấp hơn [70]

Biểu đồ 1.2 Tỷ lệ sống sót không biến cố theo nồng độ CRP lúc nhập viện

trị cao nhất thu được trong vòng 24-72h kể từ khi khởi phát triệu chứng) và giá trị cấp muộn (96-120h kể từ khi khởi phát triệu chứng) Kết cục chính phối hợp là bất kỳ biến cố tim mạch mới nào, bao gồm cả tử vong Tỷ lệ biến cố cao hơn có ý nghĩa thống kê ở nhóm tăng CRP cấp sớm và tăng CRP cấp muộn Phân tích hồi quy logistic sau khi hiệu ch nh với các yếu tố nguy

cơ đã biết, ch có CRP cấp sớm là yếu tố tiên lượng độc lập kết cục không mong muốn sau 1 năm [26]

Roubille và cộng sự [63] nghiên cứu trên 52 bệnh nhân NMCT có đoạn ST chênh lên được can thiệp ĐMV qua da cấp cứu có TIMI 3 sau can thiệp Những bệnh nhân này được xét nghiệm hs-CRP, BNP và Troponin I trước và sau can thiệp, ngày 1,2,3 và 6 CRP tăng trong những ngày đầu và đạt đ nh vào ngày 3 (4,61 mg/dL), sau đó giảm từ ngày 3 đến ngày 7 Các kết cục lâm sàng tương quan với CRP: thời gian từ khi bệnh nhân nhập viện đến lần bơm bóng đầu tiên, tuổi, nồng độ Creatinin lúc nhập viện Các biến

cố lâm sàng được ghi nhận ở 13/49 bệnh nhân (26 %), nhóm bệnh nhân này

có nồng độ CRP ngày 2 cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm còn lại (p

< 0,0001) So sánh với các dấu ấn sinh học khác, hs-CRP có tương quan với nồng độ BNP ngày 2 và ngày 3 (p = 0,008)

3.2.3 CRP trong đ nh hướng điều tr

Schoos và cộng sự [65] nghiên cứu trên 301 BN NMCT cấp có đoạn

ST chênh lên, các BN được lấy máu xét nghiệm hs-CRP trước khi can thiệp ĐMV qua da thì đầu, sau đó được phân loại theo mức hs-CRP và phối hợp giữa hs-CRP ( 0,2 ho c > 0,2 mg/dL) và loại stent (thường ho c phủ thuốc) Hs-CRP > 0,2 mg/dL và biến phối hợp hs-CRP > 0,2 mg/dL và stent thường đều có khả năng tiên lượng độc lập kết cục phối hợp tử vong và NMCT sau 36 tháng theo dõi Phân tích sống còn cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa về tỷ lệ tử vong và NMCT ở các nhóm: stent thường + CRP 0,2

mg/dL; stent thuốc + CRP 0,2 mg/dL; stent thuốc + CRP > 0,2 mg/dL; stent thường + CRP > 0,2 mg/dL lần lượt là 4,8 %; 11,9 %; 17,6 %; 27,9 % Các tác giả đưa ra giả thuyết nên đ t stent thường cho các BN có hs-CRP 0,2 mg/dL và stent thuốc cho các BN có hs-CRP > 0,2 mg/dL nhằm làm giảm kết cục lâu dài, bao gồm cả huyết khối stent ở những BN NMCT cấp

có đoạn ST chênh lên được can thiệp ĐMV thì đầu qua da

3.3 BNP (NT-proBNP)

3.3.1 Động học của BNP (NT-proBNP) trong NMCT cấp

Nghiên cứu của Morita và cộng sự với 50 BN NMCT cấp nhập viện trong vòng 8h đầu kể từ khi khởi phát triệu chứng, các BN này được xét nghiệm BNP lúc vào viện, mỗi 4h trong vòng 24h đầu, hàng ngày trong tuần đầu và hàng tuần trong tuần thứ 2, 3, 4 Nồng độ BNP có 2 dạng: dạng 1

đ nh với đ nh nồng độ ở thời điểm 20,3 1,5h kể từ khi khởi phát triệu chứng; dạng 2 đ nh với đ nh nồng độ ở thời điểm 19,5 1,4h kể từ khi khởi phát triệu chứng và sau 5 1 ngày, dạng này chủ yếu g p ở nhóm NMCT thành trước, suy tim xung huyết, EF thấp, nồng độ đ nh CK-MB cao [48]

Talwar nghiên cứu trên 60 bệnh nhân NMCT có sóng Q, xét nghiệm NT-proBNP ở các thời điểm 14-48h, 49-72h, 73-120h, 121-192h Các bệnh nhân này cũng được siêu âm tim đo ch số vận động vùng (WMI) trong thời gian nằm viện và sau 6 tuần NMCT thành trước có nồng độ NT-proBNP cao hơn NMCT thành dưới và có dạng 2 đ nh ở các thời điểm 14-48h và 121-192h [68]

Biểu đồ 1.4 Nồng độ NT-proBNP theo giờ NMCT [68]

Các nghiên cứu khác cũng cho những kết luận tương tự Crilley nghiên cứu về BNP và tái cấu trúc thất trái thấy rằng trong NMCT, phần lớn

BN BNP sẽ tăng trong vòng 24h đầu, sau đó giảm rồi tăng trở lại sau 3-7 ngày ở 1 số bệnh nhân và duy trì trong vài tuần [22]

3.3.2 BNP (NT-proBNP) trong đánh giá chức n ng tim sau NMCT

Nghiên cứu của Talwar thấy NT-proBNP xét nghiệm ở thời điểm 120h có giá trị tiên lượng tốt nhất WMI trong thời gian nằm viện (R2

= 39

%, p < 0,005) cũng như WMI sau 6 tuần (R2

= 15 %) Nồng độ NT-proBNP lúc 73-120h (R2

= 17,7 %, p = 0,005) cùng với tiền sử NMCT trước đó (R2 = 5,3 %, p < 0,05) là các yếu tố độc lập dự đoán kết cục không tốt (WMI 1,2

ho c tử vong sau 6 tuần) [68]

Crilley [22] nghiên cứu trên 133 bệnh nhân NMCT cấp có đoạn ST chênh lên được điều trị tiêu sợi huyết, những bệnh nhân này được xét nghiệm BNP và siêu âm tim qua thành ngực đánh giá ch số vận động vùng (WMI), ch số thể tích cuối tâm thu thất trái (ESVi), ch số thể tích cuối tâm

trương thất trái (EDVi), phân số tống máu thất trái (LVEF) sau 3-7 ngày (sớm) và sau 2 tháng (muộn) Biến cố lâm sàng chính là tử vong tim mạch sau 1 năm Kết quả nghiên cứu được trình bày trong bảng dưới đây:

nghĩa

Không có ý nghĩa

3.3.3 BNP (NT-proBNP) trong dự đoán tình trạng tắc ngh n vi mạch sau can thiệp

Nghiên cứu của Kim và cộng sự nghiên cứu trên 41 BN NMCT cấp được can thiệp ĐMV qua da thì đầu Xét nghiệm NT-proBNP lúc nhập viện, chụp cộng hưởng từ tim có đối quang được thực hiện trong vòng 4 ngày sau can thiệp nhằm đánh giá tình trạng tắc nghẽn vi mạch Ngưỡng cut-off tối ưu

để dự đoán tình trạng tắc nghẽn vi mạch độ 3 được xác định nhờ đường cong

ROC, phân tích hồi quy đa biến được thực hiện nhằm xác định các yếu tố tiên lượng tình trạng này Kết quả cho thấy mức độ tắc nghẽn vi mạch tương quan với phân số tống máu thất trái (r = -0,383; p = 0,013), nồng độ CK-MB

đ nh (r = 0,470; p = 0,002) và nồng độ NT-proBNP (r = 0,357; p = 0,022) Ngưỡng cut-off tối ưu của NT-proBNP lúc nhập viện là ≥ 80 pg/mL Phân tích đa biến với 3 yếu tố trên cho thấy ch NT-proBNP ≥ 80 pg/mL là yếu tố tiên lượng độc lập liên quan đến tình trạng tắc nghẽn vi mạch độ 3 [39]

3.3.4 BNP (NT-proBNP) trong tiên lƣ ng biến cố tim mạch

Kwon và cộng sự trong nhóm nghiên cứu sổ bộ về NMCT của Hàn Quốc phân tích trên 1052 BN NMCT cấp có đoạn ST chênh lên nhập viện trong vòng 12h kể từ khi khởi phát triệu chứng cho thấy nhóm BN có nồng

độ NT-proBNP lúc nhập viện > 991 ng/mL có phân số tống máu thất trái thấp hơn, thời gian nằm điều trị tại khoa hồi sức tích cực lâu hơn và tỷ lệ tử vong trong viện cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm < 991 ng/mL Phân tích hồi quy logistic đa biến cho thấy tăng NT-proBNP là 1 yếu tố tiên lượng độc lập tử vong trong viện cùng với EF < 45 %, tuổi ≥ 70, Killip > 1, giới nam, dòng chảy TIMI 0 trước can thiệp [44]

Nghiên cứu của Valente và cộng sự trên 198 BN NMCT cấp có đoạn

ST chênh lên được can thiệp ĐMV qua da, NT-proBNP được xét nghiệm lúc vào khoa hồi sức tích cực tim Tất cả các BN tử vong trong thời gian điều trị tại khoa hồi sức tích cực đều có tăng nồng độ NT-proBNP, tuy nhiên, theo dõi lâu dài không cho thấy giá trị tiên lượng biến cố như tái nhập viện để tái can thiệp ĐMV qua da, tái NMCT và suy tim Khi phân tích hồi quy logistic

kỹ thuật bước lùi, NT-proBNP có tương quan có ý nghĩa với nồng độ đ nh của Troponin I (OR 1,013; p = 0,036), CRP dương tính (OR 6,450; p = 0,006) [73]

3.3.5 BNP (NT-proBNP) và liên quan với các thang điểm tiên lƣ ng

Tác giả Khan và cộng sự nghiên cứu 473 bệnh nhân NMCT cấp có đoạn ST chênh lên và đánh giá nguy cơ tử vong bằng thang điểm TIMI Kết quả diện tích dưới đường cong của NT-proBNP trong vòng 24 giờ đầu là 0,79 (95% CI 0,70 - 0,88; p< 0,001) và thang điểm TIMI là 0,67 (95% CI: 0,58 - 0,76; p=0.001) Kết luận: Trong 24 đầu sau NMCT cấp, NT-proBNP tiên lượng tử vong tốt hơn thang điểm TIMI [37]

Một nghiên cứu khác cùng tác giả với 1033 bệnh nhân NMCT cấp được xét nghiệm NT-proBNP trong 24h đầu cho thấy NT-proBNP và thang điểm nguy cơ GRACE đều là yếu tố dự đoán độc lập tử vong 30 ngày và 6 tháng NT-proBNP cung cấp thêm khả năng dự đoán tử vong của thang điểm GRACE với diện tích dưới đường cong (AUC) 30 ngày là 0,85, 6 tháng là 0,81 [36]

3.4 Chiến lƣ c tiếp cận đa dấu ấn trong tiên lƣ ng BN NMCT cấp có đoạn ST chênh lên đƣ c can thiệp ĐMV qua da

Damman và cộng sự nghiên cứu từ 1034 BN NMCT có đoạn ST chênh lên được can thiệp ĐMV qua da thì đầu, theo dõi trong thời gian trung

vị 901 ngày thấy có 120 trường hợp tử vong Các yếu tố glucose, mức lọc cầu thận ước tính, NT-proBNP, CRP và Troponin T được tiến hành phân tích hồi quy Cox xác định Glucose, mức lọc cầu thận ước tính và NT-proBNP là các yếu tố dự đoán tử vong mạnh nhất (p đều < 0,05) Điểm nguy

cơ dựa trên 3 yếu tố này chia nhóm BN NMCT thành 3 phân nhóm với các mức nguy cơ cao, trung bình và thấp Tỷ lệ tử vong ở nhóm nguy cơ cao cao hơn có ý nghĩa khi so sánh với 2 nhóm còn lại (p < 0,001) Thêm 3 dấu ấn này vào các yếu tố tiên lượng đã biết giúp cải thiện dự đoán tử vong có ý nghĩa [24]

Tuy nhiên, Jeong và cộng sự tiến hành nghiên cứu trên 207 BN NMCT cấp có đoạn ST chênh lên được can thiệp ĐMV qua da thì đầu đ t

stent phủ thuốc (DES) và điều trị nội khoa tích cực; xét nghiệm BNP, hs CRP và Troponin I lúc nhập viện; theo dõi biến cố tử vong, tái NMCT và suy tim xung huyết mới ho c tăng n ng trong vòng 1 năm, khi phân tích ch thấy Troponin I có giá trị tiên lượng suy tim sau 1 năm (OR 1,017; 95 % CI 1,001-1,034; p 0,039) Không có yếu tố nào có khả năng dự đoán tử vong, tái NMCT và kết cục phối hợp sau 1 năm, kết quả cũng tương tự khi phân tích theo số lượng các dấu ấn sinh học tăng lúc nhập viện Tác giả kết luận: Các dấu ấn sinh học lúc nhập viện, độc lập hay phối hợp, ch có rất ít giá trị tiên lượng biến cố tim mạch khi theo dõi dài hạn ở những BN NMCT cấp có đoạn ST chênh lên được can thiệp ĐMV qua da thì đầu đ t stent [32]

Cũng theo Damman, trong 1 nghiên cứu khác mới đăng trên tạp chí Tim mạch Hoa Kỳ (05/2012), tiến hành phân tích trên 197 BN NMCT có đoạn ST chênh lên được can thiệp ĐMV qua da thì đầu Trong các mô hình hồi quy tuyến tính, điểm đa dấu ấn cao liên quan đến kết quả chụp mạch tồi hơn (điểm TIMI và MBG) (p < 0,01), thoái triển đoạn ST trên điện tâm đồ ở lần tiêm thuốc cản quang cuối cùng và sau tiêm thuốc 240 phút (p < 0,001)

và phân suất tống máu thất trái cũng như diện nhồi máu trên chụp cộng hưởng từ tim [25]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Tất cả bệnh nhân được chẩn đoán NMCT cấp có đoạn ST chênh lên lần đầu, được can thiệp động mạch vành qua da tại Viện tim mạch, Bệnh viện Bạch Mai trong thời gian từ tháng 09/2011 đến tháng 03/2012

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân

Bệnh nhân được đưa vào nghiên cứu phải thỏa mãn tất cả các tiêu chí sau:

- BN được chẩn đoán xác định là NMCT cấp có đoạn ST chênh lên

- BN không có tiền sử NMCT ho c bệnh mạch vành có bằng chứng tổn thương có ý nghĩa khi chụp ĐMV trước đây

- Thời gian từ khi khởi phát triệu chứng đến khi nhập viện trong vòng 24h đầu

- BN được chụp và can thiệp ĐMV qua da thì đầu (can thiệp ĐMV cấp cứu nếu thời gian từ khi khởi phát đau thắt ngực tới khi BN được can thiệp ĐMV trong vòng 12 giờ ho c từ 12 – 24 giờ nếu BN vẫn có biểu hiện đau thắt ngực ho c vẫn có bằng chứng của thiếu máu cục bộ cơ tim)

- BN đồng ý tham gia nghiên cứu

- BN đã được chẩn đoán NMCT ho c bệnh mạch vành trước đây, được chụp ĐMV xác định tổn thương có ý nghĩa, đã can thiệp ĐMV ho c không

- Thời gian từ khi khởi phát triệu chứng đến khi nhập viện lớn hơn 24h

- BN NMCT cấp nhưng không được chụp và can thiệp ĐMV qua da thì đầu (đã dùng tiêu sợi huyết trước đó; không chụp ĐMV; chụp nhưng không can thiệp ĐMV qua da, ch điều trị nội khoa ho c phẫu thuật bắc cầu nối chủ - vành)

- BN không đồng ý tham gia nghiên cứu

2.1.3 Địa iểm nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành tại Viện Tim mạch, Bệnh viện Bạch Mai

2.1.4 Thời gian nghiên cứu

Chúng tôi tiến hành thu thập bệnh án nghiên cứu của bệnh nhân NMCT cấp thỏa mãn các tiêu chuẩn lựa chọn, đang điều trị tại viện Tim mạch Việt Nam trong thời gian từ tháng 09 năm 2011 đến tháng 03 năm

2012

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu mô tả cắt ngang có theo dõi dọc theo thời gian

2.2.2 Phương pháp lựa chọn bệnh nhân

Tất cả các BN nhập viện trong thời gian nghiên cứu, có đủ tiêu chuẩn tham gia nghiên cứu, không phân biệt về tuổi, giới cũng như tình trạng huyết động khi nhập viện của người bệnh

2.2.3 Các bước tiến hành nghiên cứu

1 Chúng tôi tiến hành thu thập số liệu về tiền sử bệnh tật, thăm khám lâm sàng, làm các xét nghiệm thăm dò cần thiết, theo dõi biến cố lâm sàng của bệnh nhân theo bệnh án nghiên cứu được thiết kế sẵn

- Bác sỹ lâm sàng hỏi tiền sử bệnh tật, các yếu tố nguy cơ của bệnh mạch vành; khám lâm sàng, đ c biệt lưu ý thời gian từ lúc khởi phát triệu chứng đến khi nhập viện, HATT, tần số tim lúc nhập viện, độ Killip,

- Xét nghiệm tại thời điểm nhập viện: công thức máu, sinh hóa máu (ure, glucose, creatinin, điện giải đồ, AST, ALT, CK, CK-MB, Troponin T, CRP, NT-proBNP); ghi điện tâm đồ 12 chuyển đạo

- BN được chụp và can thiệp ĐMV qua da theo ch định

- Ghi xét nghiệm điện tâm đồ, sinh hóa máu sau can thiệp

- Siêu âm tim qua thành ngực trong thời gian nằm viện

- Xét nghiệm bilan lipid (Cholesterol, Triglycerid, LDL-C, HDL-C), HbA1c, acid uric trong thời gian nằm viện

- Xét nghiệm lại sinh hóa máu sau nhập viện 48-72h

Xét nghiệm Troponin T, NT-proBNP được thực hiện trên máy cobas e 411; xét nghiệm CRP được thực hiện trên máy MODULAR P 800 tại khoa

Hóa sinh, Bệnh viện Bạch Mai

2 BN được điều trị theo phác đồ điều trị NMCT cấp theo khuyến cáo của Hội Tim mạch Việt Nam [7]

3 Ghi nhận biến cố tử vong trong thời gian nằm viện

4 Gọi điện thoại hỏi thăm biến cố lâm sàng gồm tử vong và tái nhập viện (vì đau thắt ngực, cần tái tưới máu mạch vành, suy tim và các biến chứng khác như tai biến mạch não, chảy máu…) sau 1 tháng, 6 tháng và tại thời điểm kết thúc nghiên cứu

5 Xử lý số liệu bằng các phần mềm thống kê có sử dụng các thuật toán phân tích phù hợp

2.2.4 Các biến số nghiên cứu

2.2.4.1 Các biến số lâm sàng

* Đ c đi m chung:

- Các biến định lượng: tuổi, giờ NMCT

- Các biến định tính (nhị phân): giới, địa ch (sống ở Hà Nội ho c không)

* Ti n s bệnh, một số yếu tố nguy cơ của bệnh ĐMV:

- Các biến định tính (nhị phân): Hút thuốc, THA, ĐTĐ, TBMN

* Khám lâm sàng l c nh p viện:

- Các biến định lượng: HATT, tần số tim, độ Killip

2.2.4.2 Các biến số cận lâm sàng

* t nghiệm máu:

- Các biến định lượng: Bạch cầu, creatinin, glucose; CK, CK-MB, Troponin

T, CRP, NT-proBNP, acid uric, Cholesterol toàn phần, Triglyceride,

HDL-C, LDL-HDL-C, HbA1c

* Điện tâm đồ:

- Các biến định tính (nhị phân): Vị trí NMCT (thành trước hay không phải thành trước), rối loạn nhịp tim (có hay không)

* Siêu âm tim:

- Các biến định lượng: Dd (Đường kính cuối tâm trương thất trái), Ds (Đường kính cuối tâm thu thất trái); Vd (Thể tích cuối tâm trương thất trái),

Vs (Thể tích cuối tâm thu thất trái), EF (phân số tống máu thất trái) đo bằng phương pháp Simpson

* Ch p ĐMV:

- Biến định lượng: Số ĐMV tổn thương có ý nghĩa (khi mức độ hẹp ≥ 50 % với tổn thương thân chung ĐMV trái và hẹp ≥ 70 % với tổn thương nhánh động mạch liên thất trước, động mạch mũ ho c ĐMV phải)

2.2.4.3 Các biến số về điều tr

* Can thiệp ĐMV qua da th đầu:

- Biến định lượng: Số stent can thiệp

- Biến định tính (nhị phân): điểm TIMI sau can thiệp (TIMI 3 ho c TIMI < 3)

* Thuốc và các biện pháp đi u trị khác trong viện:

- Các biến định tính (nhị phân): Heparin trọng lượng phân tử thấp, Fondaparinux, Aspirin, Clopidogrel, ức chế men chuyển ho c ức chế thụ thể Angiotensin, chẹn beta, statin, nitrat, lợi tiểu quai (Furosemide), kháng Aldosterone, thuốc vận mạch, thuốc chống rối loạn nhịp, Ivabradine, Nicorandil, sốc điện, máy tạo nhịp tạm thời, bóng đối xung nội động mạch chủ, tế bào gốc

2.2.4.4 Các biến số trong quá trình theo dõi bệnh nhân sau khi ra viện

* Tuân thủ đi u trị khi ra viện: Biến định tính (nhị phân)

* Biến cố lâm sàng:

- Các biến định tính (nhị phân): bao gồm tử vong trong viện; tử vong và tái nhập viện (vì đau ngực, bao gồm cả tái tưới máu mạch vành không có kế hoạch trước đó; suy tim; các biến cố khác như tai biến mạch não, chảy máu…) sau 1 tháng, 6 tháng và tại thời điểm kết thúc nghiên cứu

< 0,05 được coi là có ý nghĩa thống kê

2 Tìm hiểu mối liên quan giữa hai biến định lượng chúng tôi sử dụng hệ số tương quan r (Spearman) Hệ số tương quan r có giá trị từ -1 đến + 1 Khi hệ

số tương quan > 0: tương quan đồng biến, khi hệ số tương quan < 0: tương quan nghịch biến; hệ số tương quan càng gần 1 thì tương quan càng ch t:

- r <0,3 : tương quan yếu

- 0,3 r < 0,5 : tương quan trung bình

- 0,5 r < 0,7 : tương quan ch t chẽ

- r ≥ 0,7 : tương quan rất ch t chẽ

3 Chúng tôi dùng đường cong ROC và tính diện tích dưới đường cong (AUC) để xác định các yếu tố liên quan đến biến cố lâm sàng Xác định đơn giản mức độ chính xác của test chẩn đoán dựa vào hệ thống điểm sau đây:

tử vong và biến cố phối hợp tử vong và tái nhập viện sau 1 tháng, 6 tháng và tại thời điểm kết thúc nghiên cứu giữa 2 nhóm được phân tầng bởi ngưỡng nồng độ của dấu ấn sinh học Kiểm định sự khác biệt giữa hai nhóm bằng test Log-rank Tính tỷ suất chênh (OR)

5 Chúng tôi dùng mô hình hồi quy COX để tìm hiểu tương quan giữa nồng

độ Troponin T, CRP, NT-proBNP l c nh p viện và 1 số yếu tố tiên lượng

khác trong NMCT cấp với biến cố phối hợp tử vong và tái nhập viện (vì đau ngực, suy tim và các biến chứng khác như tai biến mạch não, chảy máu ) cũng như tử vong sau 1 tháng, 6 tháng và tại thời điểm kết thúc nghiên cứu

2.3 Đạo đức trong nghiên cứu

Nghiên cứu không vi phạm các quy định về đạo đức khi nghiên cứu y sinh học