Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị sớm nhồi máu cơ tim cấp bằng thuốc tiêu sợi huyết tenecteplase

ĐẶT VẤN ĐỀNhồi máu cơ tim cấp ngày càng tăng và tỷ lệ tử vong còn cao nằmtrong nhóm nguyên nhân tử vong hàng đầu ở các nước đang phát triển.Mục tiêu hàng đầu của việc điều trị NMCT ở gia

ĐẶT VẤN ĐỀ

Nhồi máu cơ tim cấp ngày càng tăng và tỷ lệ tử vong còn cao nằmtrong nhóm nguyên nhân tử vong hàng đầu ở các nước đang phát triển.Mục tiêu hàng đầu của việc điều trị NMCT ở giai đoạn cấp là mởthông các động mạch vành bị tắc nghẽn cấp tính và khôi phục lại dòngmáu tới vùng cơ tim bị tổn thương Hiện nay có 3 biện pháp điều trị táitưới máu: dùng thuốc tiêu sợi huyết, can thiệp động mạch vành cấp(nong, đặt stent), mổ bắc cầu nối chủ vành cấp cứu Kết quả cho thấyviệc áp dụng kỹ thuật mới đã cải thiện tỷ lệ tử vong của NMCT mộtcách đáng kể

Ở nước ta trong những năm gần đây với sự phát triển của timmạch can thiệp, kỹ thuật đặt stent ĐM vành để điều trị NMCT cấpmang lại kết quả khả quan Tuy nhiên can thiệp ĐM vành đòi hỏinhiều điều kiện khắt khe về trang thiết bị và trình độ kĩ thuật chuyênmôn, do đó chỉ tiến hành được ở các bệnh viện lớn, thành phố lớn.Ngay tại Mỹ (2011) với trên 5000 trung tâm cấp cứu tại các bệnh viện, có

2200 trung tâm có khoa can thiệp mạch và chỉ có 1200 (<25%) khoa canthiệp mạch tiến hành được kĩ thuật can thiệp mạch vành cấp cứu Chính vìvậy sử dụng thuốc tiêu sợi huyết điều trị NMCT cấp là phương pháp vẫnrất quan trọng và rất cần thiết đặc biệt trong điều kiện ở các nước đangphát triển như ở VIệt Nam hiện nay

Phương pháp điều trị bằng thuốc tiêu sợi huyết đã được áp dụngrộng rãi trên thế giới, đặc biệt ở các cơ sở không có đơn vị can thiệpmạch vành và được áp dụng ở tuyến trước bệnh viện Hiệu quả củaphương pháp này đã được chứng minh bằng nhiều nghiên cứu giảm tỷ lệ

tử vong 20 - 30% Song việc nghiên cứu sử dụng thuốc tiêu sợi huyếtthế hệ mới ở Việt Nam chưa được đánh giá đầy đủ và toàn diện

Việc: "Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và điều trị sớm nhồi máu cơ tim cấp bằng thuốc tiêu sợi huyết Tenecteplase" là

nhu cầu cấp thiết Đề tài có 3 mục tiêu sau:

1 Xác định đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân nhồi máu

cơ tim cấp giai đoạn sớm được chỉ định điều trị bằng tenecteplase.

2 Đánh giá hiệu quả điều trị sớm của tenecteplase trên bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp.

3 Xác định tác dụng không mong muốn của tenecteplase trên bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp và đề xuất biện pháp xử trí.

* Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài:

Đề tài có ý nghĩa khoa học và thực tiễn cao, đi đúng hướng trongđiều kiện ở các nước đang phát triển như Việt Nam hiện nay

Là một nghiên cứu đầu tiên về điều trị NMCT cấp bằng thuốctenecleplase có tỉ lệ thành công cao (91.43%) và tỉ lệ biến chứng thấp.Kết quả nghiên cứu của luận án sẽ đóng góp thêm vào thực hành lâm sàng điều trị NMCT cấp đến sớm bằng thuốc tenecleplase

* Những đóng góp mới của luận án:

Luận án chứng minh được trong điều kiện Việt Nam có thể điềutrị tái thông động mạch vành ở những bệnh nhân được điều trị sớmbằng thuốc tiêu sợi huyết tenecteplase với tỷ lệ thành công cao 91,43%

và tỷ lệ tử vong chỉ là 5,71%

* Cấu trúc của luận án:

Luận án có 124 trang, ngoài phần đặt vấn đề, kết luận và kiếnnghị luận án có bốn chương gồm: chương 1 tổng quan 33 trang,chương 2 đối tượng và phương pháp nghiên cứu 20 trang, chương 3kết quả nghiên cứu 33 trang và chương 4 bàn luận 33 trang

Luận án có 12 biểu đồ, 34 bảng, 21 hình ảnh và 126 tài liệu tham khảo(36 tài liệu Tiếng Việt, 74 tài liệu Tiếng Anh và 16 tài liệu Tiếng Pháp)

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN1.2 CƠ CHẾ HÌNH THÀNH CỤC MÁU ĐÔNG

Tóm tắt quá trình đông máu:

Sơ đồ 1.1: Sự hình thành cục máu đông

1.4 THUỐC TIÊU SỢI HUYẾT

1.4.1 Cơ chế tác dụng của thuốc tiêu sợi huyết

Các thuốc tiêu sợi huyết có vai trò hoạt hóa plasminogen để trởthành plasmin Plasmin làm tiêu fibrin và các yếu tố đông máu như:fbrinogen, yếu tố V, yếu tố VIII, yếu tố XII và prothrombin Do đó cácthuốc têu sợi huyết có tác dụng làm tan cục máu đông trong NMCT vàhủy các yếu tố đông máu khác làm giảm khả năng đông máu

1.4.2 Phân loại thuốc tiêu sợi huyết

Các thuốc tiêu sợi huyết hiện nay được chia làm 2 loại: Chọn lọcvới fibrin và ít chọn lọc với fibrin

Có 3 thế hệ thuốc tiêu sợi huyết: Thế hệ thứ nhất: streptokinase,anistreplase, urokinase Thế hệ thứ hai: t-PA(alteplase), prourokinase(suraplase) Thế hệ thứ ba: tenecteplase (metalyse), reteplase, lanoteplase,staphylokinase

1.4.3 Tính năng, tác dụng

1.4.3.9 T enecteplase (Metalyse) TNK- tPA

- Tenecteplase là một glycoprotein 527 acid amin tạo ra bằngcách sắp xếp lại DNA bổ sung (cDNA) với t-PA tự nhiên của người sửdụng dòng tế bào động vật có vú

- Đào thải qua gan là chính t-PA tự nhiên của người có cấu trúcgồm 5 miền: 1 miền ngón tay, 1 vùng yếu tố phát triển biểu bì, 2 cấutrúc “kringle” và 1 vùng men protease huyết thanh

- Thuốc làm hòa tan mạng lưới fibrin và cục máu đông, ức chế hoàntoàn quá trình hình thành tiếp thrombin và ức chế ngưng tập tiểu cầu

- Thuốc có mức thải trừ khỏi huyết tương chậm hơn, tác dụng đặchiệu lên fibrin lớn hơn 10 lần và tác dụng kháng yếu tố ức chế hoạthoá tiểu cầu - 1 lớn hơn 80 lần so với t-PA

- Tenecteplase được dùng liều đơn bolus do thời gian bán thảidài 17 giờ

1.5 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG NMCT

1.5.1 Lâm sàng

1.5.1.1 Triệu chứng cơ năng

* Đau là biểu hiện thường gặp nhất, cơn đau thắt ngực điển hìnhvới 6 tính chất:

- Cảm giác đau: đau như thắt lại, nghẹt, rát, bị đè nặng trước ngực

- Vị trí đau: thường sau xương ức hoặc lệch sang trái

- Hướng lan: xuống mặt trong cánh tay trái, có khi xuống tận cácngón tay 4, 5

- Thời gian đau: thường kéo dài hơn 20 phút.

- Hoàn cảnh xuất hiện: thường xuất hiện khi nghỉ ngơi

- Không đáp ứng với nitroglycerin ngậm hoặc xịt dưới lưỡi

- Nghe phổi có nhiều ran ẩm ở đáy phổi Bảng phân độ Killip giúplượng giá tiên lượng dựa vào khám thực thể

1.5.3 Cận lâm sàng

1.5.3.1 Sự biến đổi điện tim:

* Trường hợp NMCT cấp có ST chênh lên: xuất hiện sự thay đổi

đoạn ST, sóng T và hoặc sóng Q hoại tử

- Sóng T khổng lồ: cao nhọn, đối xứng Xuất hiện trong 3 giờ đầu

- Sóng vòm Pardee: đoạn ST chênh vòm gộp với sóng T Dấuhiệu này xuất hiện trong những giờ đầu, sau đó ST trở về đẳng điệntrong thời gian chậm nhất là 3 tuần

- Sóng Q hoại tử: xuất hiện sau 6 - 8 giờ và thường tồn tại suốt đời

- Sóng T âm: thường xuất hiện sau 2 ngày Sau đó T có thể giữnguyên hoặc dương trở lại

1.5.3.2 Sự thay đổi men tim:

* Troponin I hoặc T: Men này bắt đầu tăng khá sớm 3 đến 12 giờ,đạt đỉnh ở 24 đến 48 giờ và tăng tương đối dài 5 đến 14 ngày

* Creatine Phospho Kinase (CPK): Có 3 đồng phân là CK-MM,CK-BB, CK-MB Trong đó CK-MB là đặc hiệu cho cơ tim (chiếm5% CPK) CPK, CK - MB tăng cao sau 6 giờ, đạt nồng độ đỉnh sau

24 giờ và trở về bình thường sau 3 đến 4 ngày CPK có giá trị chẩnđoán khi nồng độ tăng ≥ 2 lần giá trị bình thường

1.5.3.3 Siêu âm tim

Siêu âm tim trong NMCT rất có giá trị, thường thấy hình ảnh rốiloạn vận động vùng liên quan đến vị trí nhồi máu Mức độ rối loạn từgiảm vận động, không vận động, vận động nghịch thường và phìnhthành tim Siêu âm còn đánh giá chức năng thất trái, các biến chứng cơhọc của NMCT

1.6 ĐIỀU TRỊ NHỒI MÁU CƠ TIM CẤP

PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ NHỒI MÁU CƠ TIM CẤP (ACC/AHA)

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU

Đối tượng nghiên cứu gồm 35 bệnh nhân được chẩn đoán NMCTcấp điều trị tại bệnh viện Việt - Tiệp Hải Phòng và viện Tim mạchTrung ương từ tháng 10/2008 đến tháng 7/2011

2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân

- Tất cả các bệnh nhân được chẩn đoán NMCT cấp có ST chênhlên nhập viện trước 6 giờ

- Chẩn đoán NMCT cấp: lâm sàng, điện tim và men tim

+ Lâm sàng: có cơn đau thắt ngực điển hình kéo dài > 20 phút,đau không hết khi dùng nitroglyxerin (ngậm, hoặc xịt), có thể kèmtheo vã mồ hôi, chân tay lạnh, khó thở…

+ Biến đổi điện tim: khi có thay đổi ở ít nhất 2 chuyển đạo liền

kề Xuất hiện sự thay đổi đoạn ST, ST chênh lên trên 2 mm ở cácchuyển đạo trước tim, trên 1mm ở các chuyển đạo ngoại biên

+ Tăng các men tim: CK-MB tăng trên 5% lượng CK toàn phần.Troponin T tăng cao > 0,1 ng/ml

- Chẩn đoán xác định khi có 2 trong 3 tiêu chuẩn trên

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

* Chống chỉ định tuyệt đối:

- Đang có bệnh hoặc thủ thuật gây

chảy máu nặng

- Thiếu hụt các yếu tố đông máu

- Mới phẫu thuật < 10 ngày

- Nghi ngờ tách thành độngmạch chủ

- Viêm màng ngoài tim cấp

- Loét đường tiêu hoá đangtiến triển

đái tháo đường

- Tai biến mạch não > 12 tháng

- Có hồi sinh tim phổi trongvòng 10 phút

- Đang dùng thuốc chốngđông kháng Vitamin K

- Suy gan, suy thận nặng

- Rong kinh, rong huyết nặng

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

Nghiên cứu tiến cứu thử nghiệm lâm sàng, can thiệp so sánh tự chứng,theo dõi dọc từ khi vào viện cho đến khi ra viện hoặc tử vong

2.2.3 Thu thập số liệu

2.2.3.1 Đánh giá đặc điểm chung bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp

- Lâm sàng: hỏi tiền sử, bệnh sử, các yếu tố nguy cơ, khámbệnh, theo dõi diễn biến trong quá trình điều trị, chú ý tới các yếu tố:Tuổi, giới, tình trạng hút thuốc lá

Béo phì: Không thừa cân: BMI < 23 Thừa cân: BMI từ 23 24,9 Béo phì: BMI > 25.

Tiền sử HA: Tăng HA khi HA tâm thu ≥ 140mmHg và hoặc

2.2.3.2 Xác định đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nhồi máu cơ tim cấp giai đoạn sớm.

- Đau ngực: cơn đau ngực điển hình với 6 tính chất Đánh giámức độ đau theo thang điểm của Likert: Không đau hoặc đau rất ít.Đau mức độ nhẹ Đau mức độ trung bình Đau mức độ nặng

- Ran phế quản (ran ẩm): có 4 mức độ đánh giá: Không có ran, Ran

ẩm 2 đáy phổi Ran ẩm ở mức 1/2 phổi Ran ẩm ở mức độ khắp phổi

- Khó thở được đánh giá ở 4 mức độ: Không khó thở Khó thởmức độ nhẹ, Khó thở mức độ trung bình Khó thở mức độ nặng

- Nhịp tim: tần số nhịp tim trong 1 phút

+ Loạn nhịp: các loạn nhịp tim mới xuất hiện sau NMCT cấpđược phát hiện trên điện tâm đồ 12 chuyển đạo hoặc điện tâm đồ đượcghi nhận trên máy theo dõi BN

- HA: Tăng HA khi HA tâm thu ≥ 140mmHg và hoặc HA tâmtrương ≥ 90mmHg

- Suy tim xung huyết: Killip 2-3 Phù phổi cấp: Killip 3 Sốc tim:Killip 4

- Điện tâm đồ 12 chuyển đạo cơ bản: Đánh giá biến đổi ST ởchuyển đạo có độ chênh đoạn ST cao nhất Đoạn ST được xác định ở6% giây sau điểm kết thúc của phức bộ QRS (điểm J)

- Xét nghiệm đông máu cơ bản: APTT: Bệnh/chứng Fibrinogen:

* Phác đồ điều trị tái tưới máu bằng tenecteplase

Cách dùng: Pha loãng lọ thuốc bột với 10ml nước dung môi đi

kèm, lắc đều cho tan thuốc, tiêm tĩnh mạch trực tiếp một liều duy nhất,

thời gian tiêm 5-10 giây

Liều lượng: 0,5mg /kg

* Điều trị phối hơp: - Heparin truyền tĩnh mạch liều 12UI/kg/h,duy trì tối thiểu trong 48 giờ Những ngày sau thay thế bằng heparin

trọng lượng phân tử thấp với liều 0,1ml/10kg × 2 lần/24h trong 4 - 5

ngày tiếp theo

- Aspirin 100mg uống, plavix 75mg uống

- Các thuốc khác: nitroglycerin, ức chế men chuyển, chẹn betanếu không có chống chỉ định

2.2.3.4 Đánh giá hiệu quả điều trị sớm của thuốc tenecteplase trên

bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp.

Đánh giá kết quả nghiên cứu:

• Thành công: Lâm sàng: hết đau ngực, cải thiện huyết động, cóthể có hội chứng tái tưới máu ECG: ST trở về bình thường hoặc giảmchênh rõ > 50% Chụp vành: TIMI 2-3

• Thất bại: Lâm sàng: đau ngực vẫn tồn tại, không cải thiệnhuyết động ECG: ST vẫn chênh như cũ Chụp vành: TIMI 0-1

2.2.3.5 Xác định tác dụng không mong muốn của thuốc tenecteplase

trên bệnh nhân nhồi máu cơ tim cấp và đề xuất biện pháp xử trí

- Xuất huyết ngoài não: Theo dõi trên lâm sàng chảy máu chânrăng, đái máu, chảy máu chỗ tiêm thuốc, xuất huyết tiêu hóa

- Xuất huyết não: theo dõi diễn biến bằng thang điểm Glasgow.Chụp cắt lớp vi tính sọ não nếu có nghi ngờ

- Theo dõi rối loạn nhịp tim liên tục bằng monitoring

- Đo huyết áp sau dùng tenecteplase 1giờ, 3 giờ, 6giờ, 12giờ,18giờ, 24giờ và hàng ngày

- Theo dõi phản ứng dị ứng sau dùng tenecteplase, sau 1giờ, 3giờ, 6giờ, 12giờ, 18giờ, 24giờ

- Theo dõi sốc phản vệ sau dùng tenecteplase, sau 1giờ, 3 giờ,6giờ, 12giờ, 18giờ, 24giờ

* Các biện pháp xử trí:

- Biến chứng xuất huyết: Giảm liều heparin dựa vào APTT, băng

ép tại chỗ, đắp bông tẩm adrenalin tại chỗ

- Biến chứng rối loạn nhịp: Ngoại tâm thu thất: tiêm tĩnh mạchxylocaine tiêm tĩnh mạch 1- 2 mg/kg, sau đó truyền duy trì 0, 5- 1mg.Rung thất: dùng máy sốc điện phá rung

- Biến chứng dị ứng: tiêm tĩnh mạch solumedrol 40mg, dimedrol 20mg

2.2.5 Phân tích và xử lý số liệu nghiên cứu: bằng phương pháp thông kê y học

- Các tham số biến liên tục được tính theo công thức: X ± SD

- Các tham số biến là định tính được tính theo tỷ lệ %

- Để so sánh 2 giá trị trung bình dùng với 2 mẫu độc lập dùngIndependent-samples T test

- So sánh từng cặp dùng Paire-sample T test

- Để so sánh 2 biến định tính dùng thuật toán χ2

- Giá trị p < 0,05 được coi là có ý nghĩa thống kê

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU3.1 ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA CÁC ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 3.1.1 Phân bố bệnh nhân theo tuổi và giới

Bảng 3.1: Phân bố bệnh nhân theo tuổi

Tuổi trung bình của các bệnh nhân trong nghiên cứu là: 61,26 ± 10,27

3.2 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG NHỒI MÁU

CƠ TIM CẤP GIAI ĐOẠN SỚM

3.2.1 Đặc điểm lâm sàng thời điểm nhập viện

3.2.1.4 Vị trí đau ngực của bệnh nhân

Biểu đồ 3.5: Vị trí đau ngực

Vị trí đau ngực gặp chủ yếu ở vị trí sau xương ức chiếm tỷ lệ 54,28%

3.2.1.5 Mức độ đau ngực của bệnh nhân

3.2.2.1 Kết quả xét nghiệm máu

Bảng 3.6: Kết quả xét nghiệm máu thời điểm vào viện (n=35)

- CK, CK-MB, troponin T chưa tăng gấp 2 lần giá trị bình thường.

- Chức năng đông máu (tỷ lệ prothrombin, fibrinogen, aPTT) tronggiới hạn bình thường

3.2.2.2 Độ chênh lên của đoạn ST Thời điểm nhập viện

Bảng 3.8: Độ chênh trung bình của đoạn ST

> 0,05

Chuyển đạo trước tim (1) 21 3,95 ± 1,62

Chuyển đạo ngoại biên (2) 14 4,39 ± 1,39

- Đoạn ST chênh lên có giá trị chẩn đoán NMCT cấp tại thời điểmnhập viện (4,13± 1,53)

- Sự chênh lệch độ chênh đoạn ST giữa 2 nhóm chuyển đạo trướctim và chuyển đạo ngoại biên không có sự khác biệt (p>0,05)

3.2.2.3 Vị trí nhồi máu cơ tim cấp

Biểu đồ 3.10: Vị trí nhồi máu cơ tim của các bệnh nhân

thời điểm vào viện Vùng nhồi máu cơ tim hay gặp là vị trí thành sau dưới chiếm 48,57%

3.3 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA TENECTEPLASE TRÊN BỆNH NHÂN NHỒI MÁU CƠ TIM CẤP ĐẾN SỚM

3.3.3.1 Sự thay đổi điện tim sau dùng tenecteplase

Bảng 3.11: Kết quả thay đổi điện tim sau 1 giờ dùng tenecteplase

- Cả 2 nhóm ST giảm chênh>50% và ST trở về bình thường chiếm91,43%.

- Có sự khác biệt giữa nhóm ST giảm chênh > 50% với cácnhóm ST trở lại bình thường và ST không thay đổi, sự khác biệt

có ý nghĩa thống kê (p < 0,05)

Biểu đồ 3.11: Độ giảm chênh trung bình đoạn ST sau 1 giờ

- Sau 1 giờ dùng tenecteplase, ST giảm chênh có ý nghĩa thống kê

so với thời điểm vào viện (p<0,05)

3.3.5.2 Đánh giá sự tương quan giữa thay đổi ST với thời gian dùng tenecteplase

Bảng 3.12: Sự tương quan giữa thay đổi ST với thời gian

dùng tenecteplase

ST

Thời gian

ST trở lại bình thường chênh > 50% ST giảm ST không thay đổi Tổng

Bảng 3.14: Sự thay đổi ST với triệu chứng đau ngực

Còn đau

Có sự tương quan giữa thay đổi ST với triệu chứng đau ngực sau 1 giờdùng tenecteplase ST giảm chênh thì đau ngực mất đi nhanh chónghoặc đau tăng lên tạm thời rồi giảm đau ST không thay đổi có 3 bệnhnhân thì 100% còn đau ngực

3.3.5.4 Sự thay đổi huyết áp sau dùng tenecteplase

Bảng 3.15: Sự thay đổi huyết áp sau dùng tenecteplase (n=32)

Sau 3h (3)

Sau 6h (4)

Sau 12h (5)

Sau 24h (6)

HATT 131,78±26,13 117,75 ±17,16 119,75 ±13,73 121,22 ±15,75 124,81 ±11,54 125,44 ±7,00

< 0,05 < 0,05p(1-3) < 0,05p(1-4) >0,05p(1-5) >0,05p(1-6)HATTr 80,56 ±15,56 74,31 ±12,27 74,63 ±10,28 75,31 ±9,83 74,84 ±6,66 75,78 ±5,97

< 0,05 < 0,05p(1-3) < 0,05p(1-4) > 0,05p(1-5) > 0,05p(1-6)

Có sự giảm huyết áp sau dùng tenecteplase 1 giờ, 3 giờ, 6 giờ so vớithời điểm vào viện (p<0,05) Sau 12 giờ, 24 giờ dùng tenecteplasehuyết áp trở về bình thường (p>0,05)

3.3.5.5 Sự thay đổi nhịp tim sau dùng tenecteplase

Bảng 3.16: Sự thay đổi nhịp tim sau dùng tenecteplase

Nhịp tự thất gia tốc

Cơn nhịp nhanh trên thất

Rung thất