Khóa luận tốt nghiệp Hóa học: Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng 1,2,4-triazole là dẫn xuất của iodothymol

Hướng chuyến hóa trên cơ sở các phản ứng xảy ra ở nhóm -OH Trong phân tử thymol liên kết O-H phân cực vẻ phía oxy do sự chênh lệch về độ âm điện, ngoài ra cặp electron của oxy tham gia l

Trang 1

ý ‘ BO GIAO DUC VA DAO TAO Ệ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP HÒ CHÍ MINH

TONG HỢP MỘT SỐ HỢP CHAT CHỮA DI VÒNG

1,2,4-TRIAZOLE LA DAN XUÁT CUA IOĐOTHYMOI

GVHD: T.S Nguyễn Tiến Công

SVTH : Kiều Thị Thủy

Thành phố Hồ Chí Minh 05/2010

>—_ ứ

Trang 2

Khóa luận tốt nghiệp GVHD: T.S Nguyễn Tiến Công

LỜI MỞ ĐÀU

Đề hoàn thành khóa luận này em xin chân thành cảm ơn

Quí thầy cô khoa Hóa đã tận tình dạy bảo và tạo điều kiện cho em hoànthành khóa luận này.

Đặc biệt em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới thay Nguyễn Tiến Công — ngườithây đã hướng dẫn và giúp đỡ em rất nhiều trong suốt thời gian làm khóa luận

Đồng thời em cũng xin gửi lời cảm ơn tới gia đình và bạn bè, những người

đã động viên, khuyến khich và giúp đỡ em vượt qua những khó khan, trở ngại dé

hoàn thành khóa luận này.

Một lan nữa, em xin chân thành cảm ơn tắt cá mọi người đã luôn bên cạnh

giúp đỡ em trên con đường mình đã chọn.

Trang 3

Khóa luận tốt nghiệp GVHD; T.S Nguyễn Tiến Công

IL 06 VAL NET VETHVOL Sasi ee eerie 6

12 TINH HÌNH NGHIÊN CUU CHUYEN HOA THYMOIL 7

1.2.1 Hướng chuyển hóa trên cơ sở các phản ứng xảy ra ở nhóm -OH 7

1.2.2 Hướng chuyến hóa trên cơ sở các phản ứng xảy ra ở vòng thơm l2

1.3 SƠ LƯỢC VE VÒNG 4-AMINO-1,2,4-TRIAZOLE VA DAN XUÁT 15

1.3.1 Téng hợp và chuyển hóa 4-amino- l ,2,4-triazole 15

Re | a 20

PHẨNH: THỰCNGHIỆM( ¿2t (7ó 1222002260262 2La2< 24

II: :#8Ø#BÔTHƯỰONGNHIC c6 renee 24

2 TỔNGHỢOVP AC AT Go atnidiedoeiciikidiieeceec 25

I2.1 Tổng hợp 4-iodothymol (A) - 5s<55<<cssseceexee 25

11.2.2 Tổng hợp ester ethyl chioroacetate 55-5 26

11.2.3 Tổng hợp ester ethyl 4-iodothymyloxyacetate (B) 26

I2.4 Tổng hợp 2-(4-iodothymyloxy)acetohydrazide (C) 27 I26 Tổng hợp 5-(iodothymyloxymethyl)-N’-phenyl-1,2.4-triazole-

Edfnlnn Di) 008402201220 62G462GIA02352006656)02011442Gxocdtkul 28

H27 Tổng hợp

[ŠS(iodothymyloximetyl)3-(phenylamino)-1.2.4-866 0 NI OA | | a a ae ee 29

1.3 XÁC ĐỊNH CAU TRÚC VA MOT SO TINH CHAT VAT LY 29

TES) «FEBS địãgãHNEO HỒNG CHIAY: 0 core svecesoresyrerveccoceonvccnnsespancecensceooees 29

11.3.2 — Phd hồng ngoại (IR) -2-222222222czzSCZcxersercccee 30

11.3.3 Phố cộng hướng từ hat nhân (NMR) -.-.30

4 Phêkh Nimes (MAG access sca csc vaca mai aa 30

SVTH: Kiêu Thị Thủy Trang 2

Trang 4

Khóa luận tốt nghiệp GVHD: T.S, Nguyễn Tiến Công

II.3.5 Thăm dd hoạt tính sinh học . 22 555555 vccSvsrvvve 30

PHAN II: KET QUA VÀ THẢO LUẬN o5. 2-31

III.I Tổng hợp 4-iodothymol (A) 5-5555 556555ccsseeeccrsrrrre-e-ll

HH 9 Cechbecss ec eS 31

LAS; | hehe hifeicesccseeesesmase eee 3

III.I.3 Nghiên cứu tính chất và cấu tạo 5 55< 22226555 32

HI.2 Tổng hợp ester ethyl chloroacetate -.-2255-52 55s 33

CN) TN rsesccssaeae esnccorenasseaa neseaaaseennasienaamanaveeeall 39

II4.3 Nghiên cứu tính chất và cấu tạo .5-56 5555322 40

HI.5 Tổng hợp 1-phenyl-4-(iodothymyloxyacetyl)thiosemicarbazide (D) 41

III5.! Phương trình phản ứng -5525555<2216cSxeevcee 41

RE, Flier ites rece nnnenencrseneniesemsnnnanninenencememmnemeunnnennin 41

III5.4 Nghiên cứu tính chất và cấu tạo - 22-222 szccsecevecd 42111.6 Tổng hợp 5-(iodothymyloxymethyl)-N’-phenyl-1,2,4-triazole-3,4-

anthesis seer enya teen ek aoe 44

11.6.1 Phương trình phản ửng 26562522252 23212262 44

HẠ GG Cá 2áecccdDitbeeiibdtiocieooteicitiiliiseSetduaiiga 44

HÀ TRÁCH ceareseeee-ceeeecoeeecoeesrcoseoreeoosacu,se 45

III.6.4 Nghiên cứu tính chất và cấu tạo -. .5 55- 56c 5555 cv 45

SVTH: Kiéu Thị Thủy Trang 3

Trang 5

Khóa luận tốt nghiệp GVHD: T.S Nguyễn Tién Công

—————————-——————ễ=—————ễỄ——————————

IH2? Tông hợp [5-Ciodothymyloximetyl)3-(phenylamino)-!

,2,4-triazole-4-WA TU Fa rasescesssnarpcuregnqonsenssapsqmannennpanpngs canpeasesgpennenassesseaten) seasenasessnmnenssnsnaaet 47

III.7.! Phương trình phản ứng -22cc S22 0213201122 47

HUTA G0 22v20220(00 2666 ác001020002i00L)66X6E 48

ES By Poe Tháo RÑNGa(adiiìiicGi0iái1202060ìï6651XA6:00/64i0N 4 48

III.7.4 Nghiên cứu tính chất và cầu tạo 52.65555<< 22s 25552 48

PHAN IV: KÉTLUANVÀBÊXUẤT :cs.c<Ằ- SẼ CS ESỶ=eS==ee= 55

(11 |, oe

PELL điện: 5 TH, 5 y | a cc cc ee

Trang 6

DAT VAN DE

+ Lý do chọn đề tai:

Trong những năm gân đây, hóa học đị vòng ngày càng phát triển mạnh mẽ

Việc tổng hợp và nghiên cứu các hợp chất dj vòng đã thu hút sự chú ý của nhiều

nhà khoa học Người ta quan tâm đến các đị vòng không chỉ về những tính chất lýhóa học đặc biệt mà còn về những ứng dụng quan trọng của chúng trong thực tiễn

Trong gan ba thập niên trở lại đây, một loạt các công trình nghiên cứu vẻ các dẫnxuất của 1,2,4-triazole đã cho thấy các hợp chất này có nhiều hoạt tính sinh học

(chong vi khuan, chong nam chống ung thư, thuốc lợi niệu chong vi trùng, chống

viêm, kích thích sinh trướng ) và rất nhiều ứng dụng rộng rãi khác trong đờisống và sản xuất (làm xúc tác trong tông hợp hữu cơ, làm thuốc nhuộm, chất phụgia làm bén chat dẻo )

Ngoài những hoạt tính sinh học 1,2,4-triazole còn có những lợi ich to lớn

trong việc tổng hợp chất hữu cơ tạo ra nhiều hợp chất mới

Nhằm góp phần vào việc nghiên cứu chuyển hóa của 1,2,4-triazole, chúng

tôi đã thực hiện đề tài:

“Téng hợp một số hợp chất chứa dj vòng 1,2,4-triazole là dẫn xuất của

iodothymo!”’

4 Nhiệm vụ của đề tai:

Di từ chất đầu là thymol (gọi theo danh pháp IUPAC là

2-isopropyl-5-methyl phenol), tiễn hành tổng hợp một dãy các chất và cuối cùng tổng hợp ra các

hợp chất chứa vòng 1,2,4-triazole, nghiên cứu cấu trúc và tính chất của các hợp

chất tổng hợp được thông qua việc xác định nhiệt độ nóng chảy, ghi và phân tíchphỏ hỏng ngoại, phố khối lượng và phd cộng hưởng tử proton Thăm đò thử hoạttính sinh học của một số hợp chất mới tổng hợp được

Trang 7

Khóa luận tốt nghiệp GVHD; T.S Nguyễn Tiên Công

PHAN I:TỎNG QUAN

Li VALNET VE THYOL

Thymol được tim thay trong tinh dau xạ hương bởi Caspar Newmann vào

năm 1719, thymol là một trong những thành phan chính trong tinh dầu các chỉ:

Thymus, Cunila, Mentha, Origanum thuộc họ Hoa Môi hay ho Bạc Hà

(Lamiaceae).{ Ì |

Ở Việt Nam thymol được tìm thấy trong cây men rượu và một số lọai cấy

khác như: quýt (22,3%): nghệ (1.7%); thì là (0,62%): hung chanh (0.6%); đương

quy; nhân tran; sau sau;{2,3} Ở nước ngoài, người ta phát hiện nhiều lọai cây

chứa thymol với hàm lượng cao như: Plectranthus tenuiflorus (85,3%), Thymus vulgaris (60.1%), Mola Japonica (50%); Carum Copticcum (50%); Origanum vulgare (50%); Origanum hirtum (51-60%); Origanum smyrnaicum (70%);

Ocimun gratissimum về Ocimun Virid (A0-45%) {13,14]

Thymol (hay 2-isopropyl-5-methylphenol theo danh pháp thay thế) có công

thức phân tử: C,oH,xO; công thức cấu tạo được biểu điển như sau:

Thymol trong tự nhiên tổn tại ở dang tinh thé đơn ta không mau, trong suốt.

Thymol là chất thơm, có mùi hắc của dầu xạ hương nóng, cay giống mùi long não Thymol có hại khi nuốt hay hít phải hoặc thắm qua da và gây ảnh hưởng xâu

nếu tiếp xúc với mắt Thymo! không tan trong nước, tan trong rượu, ete,

chloroform, glixerol, ete dẫu hỏa, dầu thông, acetic acid băng, tan tốt nhất trong

Trang 8

parafin, propylen glycol, benzene Thymol nóng chảy ở 49-51,5°C và sôi ở

223-234°C

Thymol được tách tir tinh dâu bằng cách chuyên sang dạng thymolat tantrong môi trường kiểm, dung dịch sau khi chiết các chat không tan bằng dung môi

thích hợp được acid hóa thì thu được thymol rắn [11,12,13].

Trong công nghiệp, thymol được điều chế tử m-cresol [15] bằng cách sau:

_=š

1.2 TINH HÌNH NGHIÊN CỨU CHUYEN HÓA THYMOL

Thymol là một dẫn xuất của phenol nên có thể tham gia vào nhiều phản ứnghóa học như: phản ứng thế nguyên tử H trong nhóm OH, phản thế cả nhóm OH,phan ứng thế vào vòng benzene, phản ứng tạo dị vòng, v V

Qua tìm hiểu tài liệu chúng tôi thấy, đã có nhiều công trình nghiên cứu vẻ

sự chuyển hóa của thymol, dưới đây là một số hướng chuyển hóa chính:{4]

1.2.1 Hướng chuyến hóa trên cơ sở các phản ứng xảy ra ở nhóm

-OH

Trong phân tử thymol liên kết O-H phân cực vẻ phía oxy do sự chênh lệch

về độ âm điện, ngoài ra cặp electron của oxy tham gia liện hợp vào vòng thơm,

vì thể thymol thể hiện tính acid yếu (tác đụng với kiểm và kim lọai kiểm, nhưng

SVTH: Kiéu Thị Thúy Trang 7

Trang 9

nghiên cứu chuyên hóa thymol theo hướng này

Phan ửng thay thé nguyên tử H (trong nhóm OH) của thymol bởi các nhóm

ankyl, CH;COOH, CH;COR được thực hiện bing cách cho thymolat tác dụng

với các dẫn xuất halogen hoặc dianky! sulphate hoặc anhydride acid, phản ứng xảy

ra theo cơ ché thé nucleophile Ứng đụng phản img này người ta đã tổng hợp được

nhiều chất khác nhau, trong đó có nhiều chất biểu hiện họat tính sinh học cao và

được sử dụng làm thuốc diét vi sinh vật phá hoại cây trồng [16] có các công thức

chung sau:

am .

Đặc biệt hướng chuyển hóa thay thế H trong nhóm OH bằng các nhóm -CH;COY (Y=OH, C;Hs, NHNH;, ) được nhiều tác giả quan tâm nghiên cứu:

Trong công trình [17], người ta tổng hợp acid thymyloxyacetic bằng cách

cho thymol tác đụng với CICH,COOH trong môi trường kiểm rượu

Hợp chat này tiếp tục được tác gid [18,19] tổng hợp và nghiên cứu họat tính

sinh học và thấy rằng nỏ có họat tính kích thích sự ra hoa của cây Saginaria pygmaea Mig; điều hòa sự sinh trưởng của cây lanh; ngoài ra có họat tính kích thích sự nay mam ra rễ của hạt ngô [5].

Trang 10

Ethyl thymyloxyacetate được điều che băng phan ứng trực tiếp giữa thymol

với ethyl chloroacetate trong K,CO,/acetone hoặc trong KOH/xilen [20]:

R! =2-R*-4-R)-5-R* phenyl (R", R® =H, F; R® =H, Me); RỶ =Me, Ph.

R' =H; RẺ =5-methyl-2-fury, 5-brom-2-furyl, 2-thienyl, pirol-2-yl, 3-pyridin,

Từ sản phẩm trung gian là ethyl thymyloxyacetate, tiếp tục cho ester này

ngưng tụ đóng vòng với ethylendiamine thu được sản phẩm sau [20]:

Trang 11

* Cac phan ứng ester hoa thymol

Trang 12

Do cặp clectron tự đo trên nguyên tử oxy liên hợp vào vòng benzene làm

cho tinh nucleophile giảm vì thể muốn điều chế ester tir thymol thì người ta

thường cho thymol tác dụng với chloride acid hoặc anhydride acid trong mỗi

trường base yếu

Năm 1972, tác giả [23] đã tổng hợp 2-isopropyl-S-methylphenyl N-methyl]

carbamat (là một thuốc trừ sâu) bằng phản ứng sau đây:

=e

Dẫn xuất cua thymol với acid trimetoxyphenylacetic hoặc acid

3,4,5-trimethoxyxinamic là những chất có tác dụng kìm hãm sự tạo thành sắc tế đen trên

da, được ứng dụng trong ngành mỹ phẩm|24]

fo +S

Năm 1963, R.Pohloudek Fabini va P.Muenchow [25] đã thực hiện phan ứng

giữa thymol với 4-(phenylazo)benzoyl chlorua với tỷ lệ 1:1 trong benzene khan có

chứa 10% pyridine tạo ra các sản phẩm có công thức chung đưới day:

s†C}>>C¬

R = H, NO), F, Cl, Br, I,

SVTH: Kiểu Thị Thủy Trang 11

Trang 13

Khóa luận tốt nghiệp GVHD: T.S Nguyễn Tiền Công

1.2.2 Hướng chuyên hóa trên cơ sở các phan ứng xảy ra ở vòng

thơm

Phản ứng thế vào vòng benzene của thymol chú yếu vào vị tri para so với

nhóm -OH Có hai phản ứng thé thường gặp là: phản ing halogen hóa va nitroso

hóa: ngoài ra còn các phản ứng hydro hoa, ankyl hóa

I.2.2.1 Về các phản ứng thé halogen:

Các phan ứng thé halogen (1;, Br;, Cl;) vào vòng thom cúa thymol được để

cập đến trong các công trình (26.27 Trong công trình [19], khi cho thymol tác

dụng với I, trong methanol có mặt H,O, và CH;COOH bang người ta thu được

4-iodothymol với hiệu suất cao

\

vũ, — CHỤCOOH,HẠO, om

CH,OH

4-iodothymol sau đó được chuyển hóa thành ester, hydrazide sau đó cho

hydrazide ngưng tụ với các aldehyde thơm tạo ra các hydrazide N-thé, trong đó có

nhiều chất biểu hiện hoat tinh kháng khuẩn Gr(+), Gr(-) và nam mốc ở các nồng

Trang 14

R' =H, R° =(C,H 4-CH;C,H,, 4- CHOC,H;, 4-HOC,H;, 2-HO C€C,H,,

4-(CH¡);NC,H,, 4-CIC,H;, 4-NO;C,H,, 3-NO;C,H;, 2-NO;C,H:¿, 2-furyl,

S-methyl-2-furyl 5-nitro-2-furyl, 3-pyridin, 4-pirydin.

RỶ =CH:: RỶ =C,H

Ngoài ra, khi cho 4-iodothymol tác dụng với ethyl chlorocarbonate thu

được sản phẩm dùng làm thuốc trừ giun sản [28]:

?

SAA

fe OC;H,

I CICOOC;H, La

1.2.2.2 Về phan ứng nitroso hóa

Phan img nay được thực hiện khi cho thymol tac dụng được với acid nitro

(NaNO, + HCI,¿) và ở 0°C thu được 4-nitrosothymol [29];

Một sế sản phẩm chuyển hoá 4-nitrosothymol được ứng dụng trong thực

tiễn; chẳng hạn như sản xuất thuốc thymoxamin (hay Moxysylyte) có tác dụngngăn can tiết adrenalin và giãn mạch máu ngoại vi [30]

Trong công trình [21,31] đã thực hiện các phản ứng chuyển hoá4-nitrosothymol như sau:

Trang 15

Nhìn chung, đã có nhiều công trình trong nước và ngoài nước nghiên cứu

chuyên hoá thymol theo nhiều hướng Các sản phẩm chuyển hoá được các tác giả

xác định cấu trúc bảng các phương pháp phế IR, UV, MS, NMR và thử hoạt tính

sinh học, nhiều hợp chất có hoạt tính cao được ứng dụng vào trong thực tiễn.

Trang 16

_ rr

1.3 SO LƯỢC VE VÒNG 4-AMINO-1,2.4-TRIAZOLE VA

DAN XUAT

1.3.1 Téng hợp và chuyên hóa 4-amino-1,2,4-triazole

Một số dẫn xuất của 4-amino-1,2,4-triazole được tống hợp bảng cách dun

hỏi lưu hoặc dun nóng chảy acid carboxylic với thiocarbohydrazide Sơ đồ phan

Tương ty, l-(6-methoxy-2-naphthyl)-

I-(5`-amino-s-triazol-3-y|)ethane-4'-thione được điều chế bằng cách đun nóng chảy thiocarbohydrazide với acid2-(6-methox y-2-naphthyl)-propanoic.

HạC N—N

thiocarbohydrazide

oo c

HyCƠ HyCO =

Theo phương pháp trên, acid 2-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-7-yloxy)

acetic acid phản ứng với thiocarbohydrazide thu được naphthalen-2-yl)-oxymethyl]-4-amino- |! ,2,4-triazol-5-thione.

3-{(5,6.7,8-tetrahydro-N—NH

thiocarbohydrazide x

2 NH;

Theo [32] người ta đã tông hợp thành công aminotriazolthione với hiệu

suất đạt 40% bảng phản ứng giữa ethyl

2-(2,3-dihydro-4-methyl-26-đioxopyrimidin-l(/f)-yl)acetate và thiocarbohydrazide khi có mặt nati

methoxide làm xúc tac:

Trang 17

lis & dớêbăghodc — “7 he

ty thung ama AG sot

i.

Bên cạnh phản ứng giữa acid carboxylic hoặc ester với thiocarbohydrazide, HạC

người ta còn tổng hợp dẫn xuất 4-amino-1,2,4-triazole bằng phương pháp tổng

hợp Hopgarth; đi từ chất đầu là hydrazide của acid carboxylic sau đó tác dụng với

CS; trong EtOH/KOH dé chuyển thành dithiocarbazate Từ dithiocarbazate, có thé ngưng tụ vòng trực tiếp bằng cách cho tác dụng với hydrazine hoặc gián tiếp tác

dụng với CH¡I rồi đóng vòng trong hydrazine Day là phương pháp được sử dụng

rat nhiều trong tổng hợp bởi tinh đơn giản trong việc tìm các chất đầu và hiệu suất

khá cao của nó Trong sơ dé sau, người ta tổng hợp các aminotriazole từ các

hydrazide của acid carboxylic:

R = CHy) Cols, 4-PCgHy, 2-BrCgHy, 4-BrCyHy, 2-CH;C¿H,, 4CHyCyHy, 2-CH;OCgH,,

3-CH;OC,H,, 4-CHsOCoHy, 2-CIC Hy, 3-CIC Hy, 4-CICgHy, 4-CyHyOC Hy, 4-CoH CoH,

4-C„H.OCH;C,H,, 4-C;H‹SO;C¿H,.

Adamantane-|-carbohydrazide được ngưng tụ với carbon disulfide trong

ethanol và KOH cho ngay sản phẩm kali acylhydrazine dithioformate Sau đỏ,

đóng vòng với hydrazine hydrate (dư) cho hợp chất

4-amino-3-(D-glucopentitol-I-yl)-1,2,4-triazol-S-thione.

Trang 18

CS,, KOH

For Ly CR s MÔN

Rou HN=NH,

Theo [32] sau khi dun hỏi lưu kali dithiocarbazate với hydrazine trong dung

môi ethanol người ta thu được một hỗn hợp sản phẩm gồm 4-amino- Ì

.2,4-triazole-5-thione và 1,3,4-oxadiazoline-.2,4-triazole-5-thione.

N—NH

eK A sia OX Ct,

S

Xuắt phát từ ethyl eee ae ee ae

Himatkumar V.Patel, P.Sfernandes và Kavita A.Vyas thực hiện một dãy chuyển

hóa như trong sơ đồ sau tạo

Trang 19

1.K,COs 2.CICH,COOC,Hg OH

L.CSYKOH NH,NH,

4-Cl, 4-Br, 4-NO;, 3-NO;, 2-NO;

Các tác giả Trin Quốc Sơn, Lê Thanh Sơn, Nguyễn Tiến Công, Ngô Đại Quang đã được tổng hợp các hợp chất 4-(arylideneamino)-3-ethylsulfanyl-5-

thymoloxymethyl-1,2,4-triazole và chuyển hóa theo sơ đồ sau [7,8]:

Tác giả [35] cho

4-amino-3-(1,3-diphenyl-1H-pyrazole-4-yl)-4,5-dihydro-1,2,4-triazole-5(1/f)-thione phan ứng với chlorur acid trong dioxane.

Trang 20

Tác giả [36] đã thực hiện phan ứng giữa

4-amino-5-furan-2-yl-4H-1,2,4-triazole-3-thiol với các aldehyde

0 / \ RCHO 0 /ý \

R: 2-NO;C,H:O; 3.5 -(CH¡);C,H:: 3,4 -(CH¡O);C,Hy

Các công trình tông hợp và chuyển hóa các hợp chất chứa

4-amino-1,2.4-triazole-S-thiol đã được nhiễu tác gia quan tâm nghiên cứu như chúng tôi đã giới

thiệu ở trên.

Tuy nhiên việc nghiên cứu về hợp chất 1.2.4-triazole-3,4-điamine chưa thay xuất hiện nhiều Như trong công trình [33] các tác giả đã tông hợp 4-amino-

1,2,4-triazole-3-N-arylamino từ hydrazide cho phản ứng với dẫn xuất của

isothiocyanate trong cthanol, sau đó cho đóng vòng với hydrazine hydrate trong

Ar = 4 CHyCyHy; 4 -OCH;CẠH:: 4 -CIC,2H¿; 2.6 -diCH Coy; 3-Cl -4 -PC Hy; 4 -PCgHy; 4 -BrC¿H;

SVTH: Kiéu Thi Thuy = Trang 19

Teng Paw

| TR _HO-CHI-MING

Trang 21

1.3.2 Hoạt tính sinh học

Một vài 1,2,4-triazole có phô về hoạt tính sinh học rộng, bao gồm các đặctính kháng nam, kháng côn trùng, kháng khuẩn và diệt cỏ

Các công trình nghiên cứu đã chi ra rằng các dẫn xuất của 4-amino-l

.2,4-triazol có nhóm thioxo có hoạt tính sinh học khá phong phú.

Các triazole (1) với R= 4-OHCạH¿, 2-OH-ŠS-CI-C;H; 4-C;H;O-C;H;CH;

có khả năng kháng nắm và kháng khuân tốt đặc biệt đối với các loài Escherichia,Bacillus subtilis, Samonella enteritidis, Staphylococcus aureus, Aspergillus niger

và Candida albicans.

|

NH,

(1)Trong các hợp chất ngưng tụ (2) với Y là các nhóm thé H, 4-(CH;);N, 4-Br,

4-NO; thì có hoạt tính kháng các chủng vi khuẩn Ö subtillis và S aureus mạnh

Trang 22

Base Schiff (4) có hoạt tinh kháng các chúng loại nằm € albicans và A.

niger, và hoạt tính kháng các vi khuân Escherichia coli và Bacillus

R = Me, Et, n-CyH>, n-CyHy, n-C⁄H; ¡, CFs, Ph.

Các hợp chat (5) (R = H, CH, 2-CIC,H,OCH;, 4-CIC,H,OCH;,

2,4-Cl;C,H;OCH;) va base Mannich của ching thé hiện hoạt tính kháng vi rút,

Trang 23

cau

ay

Qua tim hiểu chúng tôi cũng thay dạng hợp chất cỏ chứa vòng triazole-3,4-diamine là dan xuất của 4-iodothymol chưa tìm thay trong các tài liệutham khao Vi vậy, chúng tôi quyết định chọn dé tài "Tổng hợp một sé hợp chat

1,2,4-chửa dj vòng 1.2,4-triazole là dẫn xuất của iodothymol”.

—————

Trang 24

PHAN II: THỰC NGHIỆM

H.I SƠ ĐÓ THỰC NGHIEM

Trang 25

Cho 10g thymol, 8,43g 1;, 38ml CH;OH, và 20ml CH;COOH vào bình cầu

250ml lắc đến khi tan hoàn toàn Sau đó đặt bình câu lên may khuấy từ vừa khuấy

vừa nhỏ từ từ 10ml H;O; 30% vào trong 1.5 giờ (nếu thấy bình phan ứng nóng thì

phải ngâm vào nước lạnh) Tiếp tục khuấy hỗn hợp phan ứng trong 1,5 giờ nữa.

Sau đó, 46 toàn bộ hỗn hợp phản ứng vào cốc chứa sẵn 400ml nước lạnh Tiếp

theo cho vào cốc 100ml NaHSO; 10% và khuấy mạnh hỗn hợp , để yên một lúc,

sau đó gan bớt lớp nước ở trên, thêm nước lạnh vào để rửa Làm vài lần như thế và

để yên một thời gian Sản phẩm từ dạng sánh màu nâu đỏ sẽ chuyển thành dạng

tắn Lọc lấy sản phẩm và kết tinh lại trong n-hexan Sản phẩm kết tinh ở dang hình

kim, màu trắng, nhiệt độ nóng chảy là 65-66°C Hiệu suất 87,5%,

Trang 26

H.2.2 Tong hợp ester ethyl chloroacetate

Phương trình phản ứng

H;SO, 4."

CCHCOOH + CHOH =——=——— CÍCH;COOCH, + HO

Cách tiền hànhCho 127g acid CICH;COOH vào bình cầu, thêm tiếp 170ml C;H;OH, sau

đó vừa làm lạnh bình cầu trong chậu nước lạnh, vừa thêm từ tử 15ml H;SO; đặc

vào Lắp ống tách nước, đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng đến khi thấy nước không

tách ra nữa thì ngửng.

Luu ý:

Sau khi đun xong, dé nguội đế hỗn hợp phản ứng ra cốc lớn trung hòa acid

du bằng Na;CO;„ khuấy đến khi không còn bọt khi tách ra Chiết lấy lớp trên bằng C,H¿ rửa bằng dung địch NaC! bão hòa vài lan, rồi cho vào bình làm khan bằng

CaCl Chưng cất loại bỏ C,H, ở khoảng 80°C và thu sản phẩm ở 143°C.

11.2.3 Tong hợp ester ethyl 4-iodothymyloxyacetate (B)

Trang 27

Cách tiên hành

Cho 24.09g iodothymol hòa tan hoàn toàn bằng 174ml aceton vào bình cầu

250ml sau đó cho tiếp 17,4g K;CO; khan và 8,48ml cthyl chloroacetate vào bình

cau, Dun hồi lưu và khuấy hỗn hợp phan img trong 9 giờ Sau đó dé hỗn hợp phản

ứng vào nước đá khuấy mạnh Sản phẩm tách ra ở dạng rắn màu nâu đỏ Chiết lấy san phẩm băng diethyl eter Rửa vài lan bằng NaCI bão hòa Cô quay dé loại eter,

dé nguội một thời gian, sản phẩm tir dang sánh dầu màu nâu đỏ chuyển thành dangrắn mau trắng Lọc sản phẩm, kết tinh lại bằng CCl, Sản phẩm ở dạng tỉnh thé

hình kim, màu trắng, nóng chảy ở 58,5-60,5°C Hiệu suất 32%.

100ml, hòa tan bằng một lượng ethanol vừa đủ Thêm 5ml dung dịch hydrazine

hydrat 50%, đun hồi lưu trong 1 giờ Sau đó, thêm tiếp Sm! hydrazine hydrat 50%,

đun tiếp | giờ nữa Tiếp tục cho thêm 5ml hydrazine hydrat và đun hồi lưu trong 4giờ nữa Sau khi cất loại bớt dung mỗi, để nguội sẽ có kết tủa xuất hiện Lọc lay

kết tủa và kết tinh lại bằng CCI Sản phẩm tỉnh khiết có dạng tinh thể hình kim,

trong suốt, không màu, nóng chảy ở 97-98°C Hiệu suất 65%

11.2.5 Tổng hợp I-phenyl-4-(iodothymyloxyacetyl) thiosemicarbazide

(D)

Trang 28

Phương trình phản ứng

OCH;CONHNH; OCH: CONEEENTICGE:

Cách tién hành

Cho 6.96 gam (0.02 mol) (C) vào bình câu 100m! hòa tan hoàn toàn bang

ethanol và thêm 2,7 gam (0,02 mol) CsHsNCS vào bình cầu rồi đun hồi lưu hỗn

hợp phan ứng trong | giờ.

Dé nguội, lọc lay chat ran tách ra Sản phẩm kết tinh lại trong cthanol Sản

phẩm tỉnh khiết thu được có dạng tinh thé hình kim, có nhiệt độ nóng chảy

Để nguội, đổ hỗn hợp phan ửng vào nước đá, lọc lấy chất rắn, kết tỉnh lại trong

Trang 29

Hòa tan 0,93 gam (0,002 mol) hợp chất (E) trong 20m! anhydrit acetic rồi

dun hồi lưu hỗn hợp phan ứng trong | giờ Dé nguội, để hỗn hợp phản ứng vào

nước đá rồi lọc lấy chất rắn tách ra, kết tỉnh lại trong dioxane-ethanol Sản phẩm thu được có nhiệt độ nóng chảy 138-139°C Hiệu suất 44%.

H.3 XÁC ĐỊNH CÁU TRÚC VÀ MOT SO TÍNH CHAT

VẠT LÝ

H.3.I Xác định nhiệt độ nóng chảy

Nhiệt độ nóng chảy của các chất rắn được đo bằng máy SMP3, nhiệt độ sôi

của các ester được xác định trong quá trình chưng cắt (thực hiện tại phòng thí nghiệm hóa hữu cơ - Khoa Hóa - trường Dai học Sư phạm Thành phố Hồ Chi

Minh).

SVTH: Kieu Thị Thủy Trang 29

Trang 30

H.3.2 Pho hong ngoai (IR)

Phê hồng ngoại (IR) của các chất được do trên máy Shimadzu FTIR-8400S

theo phương pháp ép viên với KBr tại Khoa Hóa Trường DHSP Tp Hồ Chí Minh.

11.3.3 Pho cộng hướng từ hạt nhân (NMR)

Phỏ 'H-NMR của các chất được đo trên máy Bruker Avance SOOMHz tai

Viện Hóa hoc, Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam.

H.3.4 Phố khối lượng (MS)

Phố MS của các chất khảo sát được phi tại Viện Hóa học, Viện Khoa học

và Công nghệ Việt Nam trên máy Agilent 6310.

11.3.5 Tham dò hoạt tính sinh học

Hoạt tính kháng khuẩn của các chất được thử nghiệm tai Labo vi khuẩn,

Viện Pasteur thành phố Hỗ Chí Minh

SVTH: Kiều Thị Thủy Trang 30

Trang 31

PHAN III: KET QUA VA THAO LUAN

LH.I Tông hợp 4-iodothymol (A)

IH.1.1 Cơ chế

111.1.2 Thao luận

Phan img tổng hợp 4-iodothymol là phản img thé electrophile vào nhân

thơm (SgAr), trong đó |, đóng vai trò tác nhân electrophile, với nhóm định hướng

là nhóm hydroxyl (-OH) phan ứng ưu tiên thế vào vị tri para (không bị án ngữ

không gian).

Nếu ding 1, để iod hóa trực tiếp nhân benzene thì hiệu suất phản ứng sẽ rấtthắp, cân bằng dé chuyển dịch vẻ hỗn hợp đầu do iod hoạt động kém Dé cần bằng

phản ứng chuyến dịch sang phải, tăng hiệu suất người ta dung biện pháp loại bớt

HI bằng các phan ứng: trung hòa hoặc oxy hóa hoặc tạo kết tủa Agl với AgClO,hay Ag›SO//H;SO:.

Mat khác, thực nghiệm cho thay Nếu điều ché 4-iodothymol bang phanứng giữa thymol với iod trong môi trưởng trung tính hoặc kiểm (KI hay NH) déloại HI thì hiệu suất không cao Và hiệu suất phán ứng này sẽ được cải thiện nếu

Trang 32

tien hành phan ứng trong điệu kiện là có mặt của tác nhân oxy hoá (HCIO;, HIOs,

HBrO;, CaOCl;, KMnO,, H;O; ) và môi trường phản ứng rượu - acid (HCI,

H;SO, CH;COOH, ) vi thymol tan được trong rượu và dé tan trong CH;COOH

nên chọn môi trường phản ứng methanol - acetic acid.

Ở day tác nhãn oxi hóa được chon là HạO; chat này có tác dụng oxy hoa HIlàm cân bằng chuyên dịch sang phải, đồng thời cung cấp 1, cho phản ứng :

Vì vậy lượng 1, cho vào chi cần dùng một lượng nhỏ hơn so với lí thuyết.

Trong quá trình điều chế nên cho H;O; vào từ từ để tránh sự phân hủy H;O;

tạo oxy nguyên tử.

Hỗn hợp phản ứng sau khi ngừng khuây, 46 vào lượng nước lớn và cho tiếpvào đó 100m] NaHSO, 10% nhằm loại bỏ 1, chưa phản ứng và dung môi du

(CH,COOH + CH,OH).

H,O + lạ + NaHSO, —~ NaHSO, + 2HI

Sản phẩm ban dau tách ra dang lỏng, sánh, mau nâu đỏ cần được rửa tiếp

vài lin bằng nước dé có sản phẩm sạch hon, sau đó để yên mới kết tỉnh được

III.1.3 Nghiên cứu tính chất và cấu tạo

% Tính chất

~ Hình dạng: tinh thé hình kim, màu trắng

~ Nhiệt độ nóng chảy: 65-66°C, cao hơn so với thymol được giải thích phù hợp với sự tăng mạnh của khối lượng phân tử Sản phẩm thu được có nhiệt độ

nóng chảy phù hợp với nhiệt độ nóng chảy của 4-iodothymol mà tài liệu [6] đã

công bé Chứng tô sản phẩm mong muốn đã được tạo ra

Phố hồng ngoại

Phô hồng ngoại của sản phẩm mà chúng tôi tông hợp được hoàn toàn phù

hợp với phó hông ngoại của 4-iodothymol mà tài liệu [34] đã công bố.

Trang 33

Trên pho hông ngoại của sản phẩm thay các pic hap thụ của liên kết C-H no

ở 2963cm Ì và 2924 em Ì vẫn còn Theo một sé tài liệu, pic hắp thụ của liên kết

C-1 có thé có ở 500 cm ' nhưng không đặc trưng Thực tế trên phd hỗng ngoại thi pic

hap thụ của C-I không rõ

Và thấy có pic hấp thụ rộng đặc trưng cho liên kết -OH của phenol ở

3397+34l6cm', pic này có tan số thấp hơn pic của nhóm -OH tự do được giải thích do hợp chất có liên kết hydro liên phân tử.

Ó— - le

ụ ' : i

Trang 34

Khóa luận tốt nghiệp GVHD: T.S, Nguyễn Tiến Công

———————————————— —ễ

HH.2.2 Thao luận

Phan ứng xáy ra theo cơ chế S„2(CO) là phan ứng thuận nghịch Ở nhiệt độ

thường phan ứng ester hoá xảy ra rất chậm, dé tăng tốc độ phản ứng can phải dun

nóng.

Theo M.A.Mensutkin thường dùng xúc tác acid Vai trò của H* rất quan

trọng vì H* sẽ hoạt hoá nhóm carbonyl của acid làm tăng tốc độ phản img Như

vậy, khí có mặt H* thì điện tích đương của carbon - carbonyl trong acid tăng lên,

kha năng kết hợp với oxy của rượu dé dang hơn, thường dùng nhất là H;SO,¿, vì

nó vừa cung cap H”, vừa hút nước sau phan img Nhưng lượng acid phải vừa phải.

không dùng quá nhiễu vì nếu du acid, H” sẽ kết hợp với cặp electron của rượu làm

giảm thậm chi làm mắt tinh nucleophile.

C;H.OH + HH” —— C;H,ÔH;

Vì không có khả năng kết hợp carbon nhóm carbonyl nên hiệu suất giảm.

Nếu lượng acid vô cơ vừa phải thi proton chi kết hợp với oxy của nhóm carbony!

trong acid, vì lực kết hợp proton của nguyên tử oxy này mạnh hơn trong rượu Kết

quả làm cho phản ứng ester hoá điển ra nhanh hơn do tăng cường khả năng

electrophile của carbon — carbonyl.

Dé làm tăng hiệu suất phan ứng, chúng tôi sử dung các phương pháp:

e Sử dụng dư ethanol so với acid.

e Loại sản phẩm ra khỏi hỗn hợp phan ứng: dùng bộ tách nước, sử dụng

thêm dung môi benzene dé tách nước của sản phẩm làm tăng hiệu suất.

e Hỗn hợp sản phẩm sau khi để nguội, thêm Na;CO; vào dé trung hoà

H;SO, Đông thời giúp loại bỏ acid dư

SVTH: Kiều Thị Thủy Trang 34

Trang 35

Khóa luận tốt nghiệp GVHD: T.S Nguyễn Tiên Công111.3 Tông hợp ester ethyl 4-iodothymyloxyacetate (B)

HHI.3.2 Thao luận

Tổng hợp ester ethyl 4-iodothymyloxyacetate Phản ứng của thymol và

ester ethyl chloroacetate điển ra theo cơ chế thé nucleophile lưỡng phan tử S„2,

trong đó anion 4-iodothymolat đóng vai trò là một tác nhân nucleophile tin côngvào nguyên tử C„ mang một phan điện tích đương trong ester ethyl chloroacetate,Phan ứng này không xét tính lập thé vì carbon trung tâm không bit đối

Thực hiện phan ứng này, chúng tôi sử dụng K;ạCO; nhằm mục dich sau:

dụng một lượng du K,CO),

o Tang tinh nucleophile của tác nhân nucleophile.

SVTH: Kieu Thị Thủy Trang 35

Trang 36

Như vậy, với mục đích như trên chúng ta cũng có thể sử dụng muỗi

carbonat cua các kim loại kiểm khác Tuy nhiên thực tế K;CO; được sử dụng

nhiều hơn là đo các ion kim loại Mˆ cùng điện tích nhưng đi từ Li”, Na” đến K*

bán kính tăng dan nên mật độ điện tích nhỏ đi Do đó, liên kết giữa ArO và M”

càng kém bén, tức là nồng độ tác nhân nucleophile đã phân ly trong dung dich

càng cao.

Khi tiến hành phản ứng cần lưu ý những điểm sau:

¢ Không dùng nước làm dung môi vì

Thứ nhất: 4-iodothymol vả ester cthy! chloacetate không tan trong nước

Thứ hai: K;CO; trong nước thé hiện tính kiểm tương đối mạnh, lúc đó ester

ethyl chloroacetate và ester ethyl 4-iodothymyloxyacetate sẽ bị thủy phân làm

hiệu suất phản ứng giảm Vì thế, dung môi có thé chọn là benzene, acetone, Tuy

nhiên, acetone là đung môi thích hợp hơn vì nó tan tốt trong nước Do đó khi hòa

tan hỗn hợp sản phẩm vào nước sẽ loại bỏ được acetone ra khỏi sản phẩm, ester

thu được sẽ sạch hơn Ngoài ra, do có độ phân cực lớn nên acetone còn có tác

dụng làm ting sự phân cực của liên kết ArO' và K* Tuy nhiên, vì nó chi đóng vai

trò là dung môi nên chỉ cần sử dụng một lượng vửa đủ.

e Lam khan thật kỳ dung môi và K;CO; để tránh phan img thủy phân.

e Nghiền nhé KyCO; và sử dụng máy khuấy từ để K;CO; tiếp xúc với

các chất phản ứng tốt hơn ( vì K:CO, it tan trong acetone), đồng thời tiến hành

đun hỏi lưu hỗn hợp phan ứng

III.3.3 Nghiên cứu tính chất và cấu tạo

+ Tính chất

- Hình dạng: Chat rắn, mau trắng

- Nhiệt độ nóng chảy: 58.5-60,5°C (thắp hơn so với 4-iodothymol, có

thé do 4-iodothymol có tạo liên kết hydro liên phân tử, còn ester thì không có)

phù hợp với tài liệu {9| đã công bó

Trang 37

La Pho bong ngoại

Trên phô hồng ngoại của sản phẩm thấy xuất hiện pic hap thụ mạnh ở 1757

cm Ì đặc trưng cho nhóm C=O, không thấy pic hap thụ ở 3100-3500 cm Ì rộng và

tù đặc trưng cho nhóm -OH của phenol Đồng thời vẫn thấy các pic đặc trưng của

liên kết C=C thơm ở 1557 em Ì và 1593 cm’ và pic hap thụ của liên kết C-H thom

ở 3059 cm‘ Các pic hap thụ đặc trưng cho liên kết C-H no cũng thấy xuất hiệntrên phô ở 2872 đến 2976 cm `

Các dữ liệu này trùng với dữ liệu về phố IR của tài liệu [9] trên cũng phần

nào cho phép khẳng định sản phẩm đã được tạo ra

* Phé'H-NMR

9 10

Phổ 'H-NMR có kết quả như sau: [9]

Trên phổ ‘H-NMR ta thấy dé dang nhận ra tín hiệu proton ở vùng no của

nhóm thymyloxymethy! vì chúng xuất hiện 6 vùng trường mạnh:

Tín hiệu của H”, H'” có cường độ tương đối bằng 6, có dạng doublet do tương tác spin-spin với nguyên tử HỶ và có ö=1,15+1,16 ppm với hằng số tách

J=7,0 Hz.

Tín hiệu của H* có cường độ tương đổi bằng |, có dang multiplet do tương

tác spin-spin với các nguyên từ H” và H'” và có Š=3,20:3,23 với hằng số tách

Trang 38

Tín hiệu của nh có cường độ tương đổi bang 2, có dạng singlet ở ỗ=4.79

ppm tức thuộc vùng trường yếu vì nhóm CH; (tín hiệu H’) không những liên kết

trực tiếp với nguyên tử oxy mà còn liên kết với C„; (nhóm -COOC;H:).

Ngoài ra ở vùng trường mạnh còn có hai tín hiệu proton ứng với các proton

HÌ' và H”:

Tín hiệu của proton H` có cường độ tương đối bảng 3, có dang triplet do

tương tác spin-spin với proton HTM và có ö=1,l9+1,22 ppm với hằng số tách

J-=7Hz

Tín hiệu của proton H” có cường độ tương đối bang 2, có dạng quartet do

tương tắc spin-spin với nguyên tử HỈ” và có ô“4,14+4,19 ppm với hang số tách

J=7Hz (vùng trường yếu hơn so với H’ do hiệu ứng -I và -C của nhóm -COO)

Trên phố 'H-NMR còn cho thay hai tín hiệu đều có dang singlet có 5=6,89 ppm và 7.51 ppm, là tín hiệu của hai proton ở vòng thơm (HỶ và H) Ta thấy rằng

do sự liên hợp của cặp electron của oxy (nhóm -OCH; đính trên vòng benzene)

làm cho mát độ electron tại C* (vị trí ortho so với nhóm -OCH;) cao hơn C’, do

đó tín hiệu H” ở trường mạnh hơn HỶ Theo tác giả [10] dựa vào các giá trị chuẩn

về độ chuyển địch hóa hoc, dạng tín hiệu, hằng số tương tac spin-spin và phân tích

phổ HSQC, HMBC của các hợp chất có cấu tạo tương tự thì việc quy kết các tín hiệu proton H® và HỶ như trên là hoản toàn phủ hợp Hơn nữa, hai tín hiệu này đều tồn tại ở dạng singlet, chứng tỏ chúng không có tương tác spin-spin với nhau Điều

đó cho phép kết luận rằng các proton này ở vị tri para so với nhau và như thế một

có thé khẳng định phản ứng với |, đã xay ra ở vị trí số 4 của nhân benzene trong

phân tử thymol.

Tất cả các tín hiệu trên phổ đã được quy kết phù hợp với công thức cấu tạo

đã dự đoán Dữ kiện này cũng góp phần chứng tỏ hợp chất (B) hay ethyl

thymyloxyacetate đã được tông hợp thành công

Tiêu đề	Tổng Hợp Một Số Hợp Chất Chứa Dị Vòng 1,2,4-Triazole Là Dẫn Xuất Của Iodothymol
Tác giả	Kiều Thị Thủy
Người hướng dẫn	T.S. Nguyễn Tiến Cụng
Trường học	Trường Đại Học Sư Phạm TP. Hồ Chí Minh
Chuyên ngành	Hóa Học
Thể loại	khóa luận tốt nghiệp
Năm xuất bản	2010
Thành phố	Thành phố Hồ Chí Minh

Định dạng
Số trang	76
Dung lượng	85,76 MB