Chương 1 - Độc Chất Học - Đại Cương Về Độc Chất

Bài giảng bộ môn Độc Chất Học, giúp bạn tóm tắt được các ý chính để học một cách tốt nhất Bài giảng bộ môn Độc Chất Học, giúp bạn tóm tắt được các ý chính để học một cách tốt nhất

Khái niệm

• Độc chất học là môn

học nghiên cứu về tính chất lý hóa và tác động của chất độc trên cơ thể sống, các phương pháp kiểm nghiệm để phát hiện, cách phòng

và chống tác động có hại của các chất độc

Veterinary Toxicology

Độc chất học pháp y

Forensic toxicology

Độc chất học môi trường

Environme ntal toxicology

Độc chất học công nghiệp Industrial toxicology

• Độc chất học lâm sàng (Clinical toxicology) là việc chẩn đóan và điều trị độc chất ở người.

• Độc chất học thú y (Veterinary

Toxicology) việc chẩn đóan và điều trị độc chất ở lòai vật đặc biệt là vật nuôi và những con vật làm bạn với người, không bao gồm động vật hoang dã.

• Độc chất học pháp y (Forensic

phương diện y học pháp lý.

 Độc chất học môi trường

(Environmental toxicology) liên quan đến việc di chuyển các chất độc và chất chuyển hóa của chúng, sự phân hủy các sản phẩm trong môi trường và trong chuỗi thực phẩm cùng với ảnh hưởng của chất nhiễm như thế trên cá thể và quần thể.

(industrial toxicology) là một lĩnh

vực đặc biệt của độc chất học môi trường liên quan đến môi trường công nghiệp và đóng góp một phần đáng kể vào vấn đề vệ sinh công nghiệp.

Nhiệm vụ

• Góp phần xây dựng tiêu chuẩn vệ sinh môi trường, vệ sinh an toàn thực phẩm, phục vụ cho công việc phòng

và điều trị bệnh

• Phục vụ cho công tác pháp y

CHẤT ĐỘC

• Chất độc là bất kỳ chất nào khi vào cơ thể

trong những điều kiện nhất định đều gây hại từ mức độ nhẹ (đau đầu, nôn) đến mức độ nặng (co giật, sốt rất cao) và nặng hơn có thể dẫn

đến tử vong

Theo độctính

Theo phươngphápphântích

Tácđộngcủa chấtđộc trêncác cơquanđíchcủa cơthể

Theo tácdụngđặtbiệt

Theo mụcđích sửdụng

Theo nguồn

gốc chất độc

Chất độc có nguồn gốc thiên nhiên (ĐV, TV, VSV, khoáng

vật)

Chất độc có nguồn gốc tổng hợp, bán tổng

hợp

Theo tính chất

lý hóa

Các chất độc dạng khí, lỏng,

Bảng 1: Hệ thống phân loại độc tính dựa trên LD50

liều đơn đường uống ở chuột

I Cực độc (Extremely toxic) < 1 mg/kg

2,3,7,8- dioxin (TCDD)

tetraclorodibenzo-p-II Độc tính cao (Highly toxic) 1-50 mg/kg Picrotoxin

III Độc tính trung bình (moderately

toxic)

50-500 mg/kg Phenobarbital

IV Độc tính thấp (Slightly toxic) 0,5-5 g/kg Morphin sulfat

V Không gây độc (Practically

Bảng 2: Phân loại độc tính dựa trên liều có thể gây chết

người nặng 70kg theo Gosselin, Smith và Hodge

Chất độc có thể chiết tách được trong các dung môi

hữu cơ

Tác động của chất độc trên các cơ quan đích của cơ thể

Hệ

thần

kinh

Hệ tiêu hóa

Gan, thận, máu

Hệ hô hấp Hệ timmạch

Hệ sinh sản

…

Theo mục đích sử dụng

Thuốc trừ

sâu Dung môi

Phụ giathực phẩm …

ĐỘC TÍNH

Là một khái niệm về liều lượng được dùng để miêu tả tính chất gây độc của một chất đối với cơ thể sống và được thể hiện bằng liều gây chết (lethal dose)

Bảng 3: So sánh nồng độ thuốc trong huyết tương

(mg/ml) ở liều gây độc và điều trị

Một số khái niệm về liều lượng được sử dụng để xác định độc lực của chất độc

• ED50 (Effective Dose) liều có tác dụng với

• Liều thấp nhất có thể gây độc (TDL- Toxic Dose Low): Khi cho gấp đôi liều này cũng không gây chết động vật

• Liều gây độc (TDH- Toxic Dose High): là liều lượng sẽ tạo ra những biến đổi bệnh lý Khi cho gấp đôi liều này sẽ gây chết động vật

LD50- dose which will, on average, kill 50% of animals in

a population

MED- minimum effective dose (the least dose that is likely to be effective).

Also called toxic dose-low (TDL)

MTD- maximum tolerated dose (or minimum toxic dose) (more than this will produce signs of toxicity).

Also called highest nontoxic dose (HNTD)

• Liều gây chết (LD – Lethal Dose): là liều lượng thấp nhất gây chết động vật.

– LD1: liều gây chết 1% động vật

– LD50: liều gây chết 50% động vật

– LD100: liều gây chết 100% động vật

• Do ô nhiễm môi trường

• Do thức ăn, nước uống

Examples of ways toxic substances can enter the human body

Additive exposure pathways from contaminated groundwater

 Cấp độ ngộ độc

• Ngộ độc cấp tính

– Những triệu chứng ngộ độc rõ ràng xuất hiện sau 1 hoặc vài lần cơ thể tiếp xúc với chất độc trong thời gian ngắn tùy thuộc vào chất gây độc và đường

xâm nhiễm chất độc, nhưng thường là dưới 24h

– Đa số trường hợp ngộ độc cấp tính chuyển sang

dạng bán cấp hoặc mạn tính

• Ngộ độc bán cấp

– Xảy ra sau nhiều ngày, có khi sau 2 tuần

– Sau khi điều trị, khỏi nhanh nhưng thường để lại

những di chứng thứ cấp với những biểu hiện nặng

nề hơn

Factors influencing toxicity:

• Mainly liver (some in GI tract, kidneys, lungs)

• Phase I – introduce or expose a functional group on the parent

compound – losing pharmacological effect

• Phase II – produces polar conjugates – generally inactive and

easily excreted in urine and/or faeces

4 excretion

2 Distribution

• binding – plasma proteins, tissue (liver, bone, fat)

All these factors determine the drug/toxin bioavailability

SỰ HẤP THU, PHÂN BỐ, CHUYỂN HÓA VÀ THẢI TRỪ CHẤT ĐỘC TRONG CƠ THỂ

SỰ HẤP THU QUA DA VÀ NIÊM MẠC

• Thấm nhiều chất độc ở pha rắn, lỏng hoặc khí (thuốc trừ sâu, lân hữu cơ, clorophenol,…)

SỰ HẤP THU QUA ĐƯỜNG TIÊU HÓA

• Là đường xâm nhập chủ yếu  loét dạ dày, nôn mửa, tiêu chảy,…

• Một số yếu tố ảnh hưởng đến sự hấp thu

– Nồng độ chất độc

– Kích thước của phân tử

– Độ hòa tan trong nước

– Độ ion hóa

– pH của bộ máy tiêu hóa

SỰ HẤP THU QUA ĐƯỜNG HÔ HẤP

• Các chất độc dạng khí (dung môi, chất khí, chất bay hơi) hoặc ở dạng khí dung, khói bụi, mảnh nhỏ,…

• Ví dụ: H2S, HCN, các thuốc trừ sâu

SỰ HẤP THU QUA ĐƯỜNG CHÍCH

• Tiêm chất độc trực tiếp vào máu gây tác động rất nhanh

• Tiêm dưới da hoặc cơ có tác dụng chậm hơn

SỰ PHÂN BỐ CỦA CHẤT ĐỘC

• Sự phân bố chất độc đến các bộ phận cơ thể

tùy thuộc vào tính chất của chất độc

• Sự phân bố chất độc còn phụ thuộc vào cấp độ ngộ độc

Cơ quan, tổ chức, mô Chất độc

TC thần kinh, gan, thận Thuốc ngủ, thuốc mê

Mô mỡ Thuốc trừ sâu clo hữu cơ

Hồng cầu Quinin, barbituric

Lông, tóc Arsen (Kim loại nặng) Xương, răng Phức hợp calci

fluorophosphate

CHUYỂN HÓA CỦA CHẤT ĐỘC

The classical designation of Phase I and Phase II xenobiotic- or drug-metabolizing

enzymes

• Pha 1: gồm chủ yếu các phản ứng thủy phân, oxy hóa khử và hydrat hóa epoxid  tạo ra

một nhóm chức phân cực trên cấu trúc các

sulfate,…) sản phẩm thường phân cực hơn,

ít độc hơn, dễ đào thải

Pha 1

Reactions catalyzed by cytochrome P450

Formation of active metabolites by CYP450 enzymes

• Được xúc tác bởi enzyme không thuộc microsom gan như alcol dehydrogenase (ADH), aldehyd

dehydrogenase (ALDH), amin oxydase

Phản ứng khử

• Acid picric bị khử thành acid picramic

• Một số nhóm chức như nitro, diazo, carbonyl, anken, disuldif Sulfoxid,… đều có khả năng khử

Phản ứng thủy phân

Acetylcholin Cholinesterase  acid acetic + cholin

Pha 2

Các phản ứng liên hợp

Sản phẩm chuyển hóa tan trong nước, ít hoặc không

có hoạt tính, được đào thải trong nước tiểu và phân

• Liên hợp với sulfate

– Sản phẩm liên hợp là các este sulfat tan trong nước và

dễ dàng bị đào thải ra khỏi cơ thể

– 3’-phosphoadenosine-5’-phosphosulphat (PAPS) đượctổng hợp:

• Liên hợp glucosid

• Liên hợp glucuronic

Metabolism of phenobarbital

• Liên hợp với glutathion

Khử độc các chất ưa điện tử (hydrocarbon thơm, dẫn xuấthalogen của hydrocarbon, epoxid

Detoxification of benzopyrene epoxide derivatives by epoxide

hydrolase or glutathione-S-transferase

• Phản ứng metyl hóa

Xảy ra trên các nhóm chức amino, hydroxyl hoặc thiol với chất cho nhóm metyl là S-adenosyl methionin

(SAM)

• Liên hợp với các nhóm thiol (-SH)

– Một vài chất độc có thể liên hợp với nhóm thiol

(cystin, cystein,…) gây ra sự rối loạn phản ứng củaenzyme và quá trình oxi hóa khử của tổ chức

– Trường hợp ngộ độc này kéo dài dẫn đến sự thiếucystein là 1 acid amine cần thiết cho tăng trưởng– Ví dụ: kim loại nặng (As, Hg,…), acid hữu cơ cóhalogen, benzen,…

• Sự hình thành thiocyanat

– Khi ngộ độc acid cyanhydric và dẫn xuất như

NaCN, KCN, dưới tác dụng của enzyme

rhodanase, các chất trên sẽ kết hợp với thiosulfat tạo thành thiocyanat kém độc hơn cyanua 200 lần

• Phản ứng acyl hóa

– Acetyl hóa

– Liên hợp với acid amine (glycin)

Amino acid conjugation: Glutamine conjugation of

phenylacetate

Summary of phase II reactions

SỰ ĐÀO THẢI CỦA CHẤT ĐỘC

Các con đường đào thải chính

• Qua thận

– Đường thải trừ quan trọng

nhất của các chất tan trong

nước

– Các chất kích thước nhỏ,

không liên kết với protein đào thải nhanh qua ống thận nhờ quá trình lọc thụ động

– Sự tái hấp thu và bài tiết ở ống thận ảnh hưởng nhiều đến sự đào thải chất độc

• Qua gan

– Phần lớn các chất độc tan trong lipid

sẽ bị gan biến đổi

và đào thải

– Chu trình ruột gan

có thể lặp lại nhiều lần làm tăng thời gian bán thải chất độc và gây độc tính cho gan

• Độ hòa tan chất độc trong máu

• Lưu lượng máu qua phổi

Drug metabolism facilitates drug elimination

TÁC ĐỘNG CỦA CHẤT ĐỘC

Chất độc

Thần kinh Tiêu hóa

TÁC DỤNG TRÊN BỘ MÁY TIÊU HÓA

Nôn mửa Hg, aconitin, thuốc

phiện, phospho hữu cơ Gây tiết nước bọt phospho hữu cơ, Pb,

Hg, Bismut (Bi) Gây khô miệng Atropin

Gây chảy máu đường tiêu hóa Thuốc chống đông

Bỏng miệng và ống tiêu hóa Acid, base, dung môi

hữu cơ Gây đau bụng, khó tiêu, tiêu chảy Pb

• Tác dụng tải chỗ

chảy nước mũi, viêm phổi): amoniac, clorin, SO2, HF,…

• Chậm: opi, CO, cloralhydrat, cyanua, cồn

• Nhanh: belladon, cocain, CO2, strychnin, cafein, amphetamin, long não

• Khó thở kiểu hen: phospho hữu cơ

TÁC DỤNG TRÊN HỆ HÔ HẤP

• Gây tăng nhịp tim: cafein, adrenalin,

• Huyết tương

– Giảm pH và dự trữ kiềm, tăng kali: thuốc mê toàn thân(cloroform, ete)

– Ngộ độc clo, phosgen,… làm huyết tương thoát ra

ngoài niêm mạc gây phù phổi, máu đặc lại

TÁC DỤNG TRÊN MÁU

• Hồng cầu

– Tăng hồng cầu: do phù phổi (clo, phosgen, clopicrin)

– Phá hủy hồng cầu: Pb, tia X, benzen, dẫn xuất amin thơm– Tạo carboxyhemoglobin (CO), tạo methemoglobin (nitro thơm, anilin, nitrit, clorat,…)

• Bạch cầu : giảm (benzen), tăng (KL nặng)

• Tiểu cầu : giảm (benzen)

• Tạo copropophyrin (Pb), tạo hematoporphyrin (acid mạnh)

TÁC DỤNG TRÊN HỆ THẦN KINH

Tác động Chất độc

Tăng urê và albumin

trong nước tiểu

Pb, Hg

Gây tiểu ra máu Aspirin, thuốc chống đông máu,

oxalicGây viêm thận Dung môi hữu cơ có clo, sulfamid,

CCl4Gây vô niệu Hg, sulfamid, mật cá trắm

Suy thận cấp và bí tiểu Aminoglycosid (streptomycin,

neomycin, kanamycin, gentamycin)

TÁC DỤNG TRÊN THẬN

• Xơ hóa: rượu

• Tắt nghẽn mật: clopromazin, clothiazid,

imipramin, sulfanilamid, diazepam,

estradiol,…

• Viêm gan: isoniazid, papaverin, imipramin,

halothan, colchicin, metyldopa, phenyl

butazon,…

• Ung thư gan: aflatoxin, uretan, vinyl clorid,…

TÁC DỤNG TRÊN GAN

Các chất độc không chỉ khác nhau về bản chất hóa học màcòn khác nhau về vị trí tác động và cơ chế gây độc trên hệsinh sản, gây ra những rối loạn chức năng của hệ sinh sản(nam, nữ), tác động lên cả quá trình mang thai, sinh đẻ vàbài tiết sữa

nitrogen mustard, vinblastin,…), tác nhân alkyl hóa

• Thuốc trị nấm dibromocloropropan (DBCP) tác động trên

tế bào stertoli ở nam giới

ĐIỀU TRỊ NGỘ ĐỘC

• Loại trừ chất độc ra khỏi cơ thể

• Phá hủy hoặc trung hòa chất độc bằng các chất giải độc thích hợp

• Điều trị các triệu chứng ngộ độc, chống lại hậu quả gây nên bởi chất độc

LOẠI CHẤT ĐỘC RA KHỎI CƠ THỂ

• Loại các chất độc trên da, mắt: (chất độc ăn

mòn, acid-base, phenol,…)

– Rữa nhiều lần bằng nước ấm, xà phòng (ngộ độc acid)– Rữa mắt nhiều lần với nước sạch (NaCl 0,9%), nhỏthuốc giảm đau

– Chất độc là acid hay base cần duy trì pH = 6,5-7,5 saukhi rữa mắt

LOẠI TRỰC TIẾP: khi ngộ độc < 6h

• Loại chất độc qua đường tiêu hóa

– Rửa dạ dày (trong 3-8h sau khi ngộ độc)

• Rửa nhiều lần đến khi nước rửa trong hẳn, lấy 250-300ml dịch rửa đầu tiên để phân tích xác định chất độc

• Dung dịch rửa dạ dày KMNO4 1‰ hoặc NaHCO3 5 ‰

(không dùng trong ngộ độc acid vì giải phóng CO2 làm thủng dạ dày)

Tránh rửa dạ dày trong trường hợp

• Ngộ độc acid hoặc base mạnh (bỏng thực quản)

• Ngộ độc strychnin (do co cứng)

• Uống phải chất dầu hôn mê sâu (gây ngạt hay viêm phổi)

– Tẩy xổ: trong 24h sau khi nuốt chất độc

• Thuốc nhuận tràng (MgSO4, 250mg/kg), Na2SO4, magie

citrate

• Không dùng các chất tẩy dầu (như dầu thầu dầu) khi ngộ độc santonin, DDT, phospho hữu cơ hoặc những chất độc tan trong dầu

tràng (kết hợp với rửa dạ dày)

• Qua đường hô hấp: loại chất độc dạng khí dễ

bay hơi

Làm hô hấp nhân tạo (trừ trường hợp ngộ độc

phosgen, clo, SO2,…gây phù phổi), dùng máy trợ hô hấp nồng độ oxy 50%

LOẠI CHẤT ĐỘC RA KHỎI CƠ THỂ

LOẠI GIÁN TIẾP: chất độc đã ngấm sâu vào máu

• Qua đường thận:

– Dùng thuốc lợi tiểu thẩm thấu manitol, glucose ưu trương, dung dịch Ringer (lưu ý tình trạng bệnh tật) – Trường hợp ngộ độc acid yếu (barbiturat, salicylat, phenobarbital) hoặc chất giảm tác dụng ở môi

trường kiềm (T.H.A.M-trihydroxymetylamin metan hoặc NaHCO3 1-5%) Chú ý pH của máu không

vượt quá 7,6 (nếu kiềm quá sẽ ức chế hô hấp)

– Có thể dùng phương pháp lọc máu bằng thận nhân tạo Phương pháp này nhanh hơn nhưng rất tốn kém

• Bằng cách thẩm tách

máu hoặc chích máu

– Có hiệu quả nhất ở giai

PHÁ HỦY HAY TRUNG HÒA CHẤT ĐỘC

• Hấp phụ chất độc trong dạ day, ruột

– Dùng các chất có khả năng hấp phụ chất độc:

Than hoạt, nước lòng trắng trứng, sữa, kaolin, tanin 1-2% (làm kết tủa alkaloid và các kim loại nặng như

Cu, Hg, Pb, Co,…)

Fig 3.4: Activated

charcoal powder

Fig 3.5: Activated charcoal

powder—Mode of action

• Dùng các chất kháng độc đặc hiệu

Dùng các chất tương kỵ để ngăn cản hấp thu chất độc, làm mất hoạt tính hoặc đối kháng với tác dụng của chất độc

Hg, muối vàng Ít hiệu lực trong nhiễm độc Bismut, đồng, crôm, niken

liên kết với kim loại nặng (arsen, chì)

đồng, coban, kẽm,…)

thải qua nước tiểu (Pb và Hg)

mạnh, kết tủa các kim loại nặng (Hg, Bi,…)

– N-Acetylcystein: điều trị ngộ độc acetaminophen

cholinesterase (anticholinesterase)

độc thuốc trừ sâu phospho hữu cơ

coumarin và indanedion

gây methemoglobin (nitrat, nitrit, clorat,…)

oioid

ĐIỀU TRỊ CHỐNG LẠI HẬU QUẢ GÂY

NÊN BỞI CHẤT ĐỘC

ĐIỀU TRỊ ĐỐI KHÁNG

Các chất đối kháng trung hòa hoặc đối lập với tác dụng củachất độc thông qua các cơ chế:

• Ngăn chặn quá trình chuyển hóa chất độc thành các chất

dehydrogenase chuyển hóa etylen glycol

của chất độc, làm tăng lọc chất độc qua tiểu cầu thận,

giảm tái hấp thu ở ống thận Molybden và sulfat kết hợpvới Cu tạo phức Cu-Mo-sulfat dễ tan trong nước

• Chất đối kháng cạnh tranh thụ thể với chất độc :

naloxon làm mất tác dụng của các opioid (morphin) thông qua cạnh tranh thụ thể với chất độc này

atropin ngăn chặn tác dụng của acetylcholin tại synap thần kinh và ở đầu nối thần kinh-cơ

• Chất đối kháng phục hồi chức năng bình thường của

để khử ion Fe3+ của methemoglobin thành Fe2+ của

hemoglobin

ĐIỀU TRỊ TRIỆU CHỨNG NGỘ ĐỘC

• Điều trị suy hô hấp (khó thở, ngạt thở)

Đặt ống nội khí quản, hô hấp nhân tạo (không làm TH ngộ độc clo, brom, phosgen, SO2,…), cho thở oxy hoặchổn hợp carbogen; dùng thuốc kích thích thần kinh trungương (ephedrin, amphetamin, theophyllin hòa tan,

lobelin,…)

• Điều trị rối loạn nhịp tim : tim thuốc trợ tim

(camphor, nikentamid,…)

• Chống sốc : truyền tĩnh mạch dung dịch lactat

ringer hoặc thay thế huyết tương

• Điều trị triệu chứng thần kinh (hôn mê hoặc động kinh, co giật)

– Giảm co giật: tiêm tĩnh mạch diazepam, phenobarbital – Điều trị hôn mê, ức chế thần kinh: camphor, cafein

• Chống rối loạn nước, điện giải và toan kiềm

– Chống mất nước và chất điện giải: truyền dịch glucose 5% và dung dịch NaCl 0,9%

– Điều chỉnh thăng bằng acid-base bằng các thuốc sau:

• Nếu thừa kiềm: dùng thuốc lợi tiểu tăng đào thải kiềm như acetazolamid hoặc bù toan bằng tuyền dịch NH4Cl 0,83%

• Nếu toan huyết: truyền dung dịch NaHCO3 1,5%

• Chống biến chứng máu

– Ngộ độc nitrit tạo methemglobin: tiêm vitamin C

– Ngộ độc làm máu chậm đông: truyền tiểu cầu hoặc

máu; cho thêm thuốc corticoid

– Trường hợp tan huyết chủ yếu điều trị bằng truyền

máu