Khảo sát thành phần hóa học cao hexane của loài Địa y parmotrema sancti angelii lynge hale

Từ ý nghĩa cũng như tầm quan trong cia acid salicylic và dẫn xuất; của các hợp chất có nhóm azometine chúng tôi đã thực hiện để tài: “TONG HOP MOT SO 2-HYDROXY-5-IODOBENZOHYDRAZIDE A-THÊ

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

TRƯỜNG DAL HQC SU PHAM THÀNH PHÓ HÒ CHÍ MINH

KHÓA LUẬN TÓT NGHIỆP

Lời cảm ơn

Hoàn thành luận vẫn nủy, tôi xin chân thành cảm ơn

$ Thầy Nguyễn Tiến Công đã luôn tận tỉnh chỉ bảo, hưởng dẫn cũng như động viên, khuyến khích tôi rong suốt thời thực hiện để tài -# Thầy Nguyễn Thụy Vũ, thầy Mai Anh Hàng và

đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi hoàn thành luận văn -# Quý thấy cô Khoa Hoá trường Đại học Sư Phạm Thành phố Hỗ Chỉ Minh

đã dạy dỗ

Nguyễn Trung Kiên

trong suốt thời gian học tập tại trường

$# Mẹ đã nuôi nắng, dạy dỗ tôi là chỗ dựa tỉnh thẳn vững vàng nhất giúp tôi

vượt qua mọi khỏ khăn trong cuộc sống

$ Bạn bè thân thiết đã luôn bên cạnh động viên, quan tảm giúp đỡ và cho

ti E lôi ate giờ bầu Bi tùng giá tin Si bóc ở Bường:

Do lin déw

thời gian có ken nến luận văn không thể trảnh khối những sai sôi, mong thủy cổ

vũ các bạn thông cảm Đẳng thời tôi cũng: ong ngẩn nhận được sự góp ý chân

thành từ thẩy cô và các ban

Tôi xin gửi những lời chúc sắt đẹp nhất đến tắt cả mọi người

én làm quen với nghiên cứu khoa học, chưa cỏ kinh nghiệm và do

“Thành phố Hỗ Chí Minh 2010

(Chau Thi Thanh Tháo

Muc luc 1

2

5

1 Đặc điểm cấu trúc cia hydrazide N- thế

2 Chuyển hóa hydrazide N-thé

3 Hogt inh sin hoe của một 8 hyraride NA hydazone) wn DD

6 Tổng hợp A*-(4-chlorobenzylidene)-2-hydroxy-

7 Téng hop N'44-methoxybenzylidene)-2-hydroxy-5- iodobenzohydrazide (C¡)

IIL Xác định nhiệt độ nóng chảy và các tính chất phổ Nhiệt độ nông chảy

Phổ hồng ngoại (IR)

Phổ cộng hưởng tử hạt nhân ('H-NMR)

“Chương II: KẾT QUÁ VÀ THẢO LUẬN

1 Tổng hợp methyl salicylate (A)

Chương IV: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT

Tải liệu tham khảo

Phụ lục

SVTH: Châu Thị Thanh Thảo

Trong thời gian gắn đây, một loạt các nghiên cứu đã chứng minh rằng các

hợp chất hữu cơ có chứa nhóm azometine -NH-N=CH- không những là chất trung gian trong nhiều (dng hợp hữu cơ mã còn là những chất có hoại tính sinh học như khả năng không khuẩn, chẳng co giải, giảm đâu, chẳng viêm, an thần, chống đông máu, kháng lao và đặc biệt là khả năng chống ung thư

Từ ý nghĩa cũng như tầm quan trong cia acid salicylic và dẫn xuất; của các

hợp chất có nhóm azometine chúng tôi đã thực hiện để tài:

“TONG HOP MOT SO 2-HYDROXY-5-IODOBENZOHYDRAZIDE A-THÊ: Muc tiéu ctia dé tài

+ _ Tử acid salieylie tổng hop ester methyl salicylate

* Tirester methyl salicylate tién hành thể iod vào nhân benzene tạo methyl 2- hydroxy-5-iodobenzoate,

dụng giảm sốt khá

« Từ mehyl 2chydroxy-S-iodobenzoate tổng hợp 2-hydroxy- iodobenzohydrazide

+ Tir 2-hydroxy-S-iodobenzohydrazide tng hop cde hydrazide N-thé với các

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP GVHD: TS NGUYEN TIEN CONG

Chuwong I:

TONG QUAN

iu Thị Thanh Tháo

Chwong I: TONG QUAN

1 Đại cương về acid salicylie và dẫn xuất

1 Đặc điểm cầu tạo

Aeid salicylie là một chất được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ, có công thức phân tưlà CHụO„, công thức cấu tạo như san

(ty

Acid salicylic có dạng tỉnh thể hình kim, ông ánh, không màu, không mùi

vị chua hơi ngọt, nhiệt độ nóng chảy 159.0 C [1]

‘Acid salicylic khé tan trong nước (0.2 g/100 mÌ H;O ở 20°C), tan tốt trong ethanol, methanol, ether vi chloroform [2]

2 Cée phucomg pháp ting hop

Acid salicylic (1) lần đầu tiên được cô lập từ cây râu đê (meadowsweet) bởi

các nhà nghiên cứu của Đức năm 1839 [3]

Acid salicylic (1) có thể được tổng hợp từ phản ứng carbonat hỏa natri phenolate ~ phản ứng Kolbe - Schmitt Đầu tiên, natri phenolate (2) được xử lý Sau đó, acid hóa natri salicylate (3) bing acid sunfuric thu được acid salicylic (1)

Acid sali lic cũng có thể được điều chế bằng cách thủy phin Aspirin (4) {acid acetylsalicylic) hay methyl salicylate (5) (dẫu Wintergreen) với một acid

3 Chuyén héa acid salicylic

Acid salicylic trong phân tử vừa có nhóm carboxyl vừa có nhóm hydroxyl

nên ngoài phản ứng trên vòng benzene còn các phản ứng thể hiện tính chất của của

cả hai nhóm chức trên

ca Phân ứng trên nhân benzen

“Trên nhân benzene của acid salieylie có 2 nhóm thế: nhóm carboxy! djnh hướng thế vào sĩ trí meiø- trong khí đó nhómi hydroxy! lại định hướng thể vào vị tri ortho- va para- nên trong phân ứng thể trên nhân benzene cla acid salicylic thi

nhóm hydroxyl (diy electron, ting hogt) sẽ chỉ phối sự định hướng thể còn hiệu

ứng lập thể của nhóm carboxyl sẽ xác định vị trí ưu dai hon [5] + Phân ứng nitro hoa

Theo tác giả [6| các dẫn xuất nitrosalicylic c6 thể được tổng hợp bằng phản

‘ing nitro héa trực tiếp acid salic

Nếu thực hiện phân ứng trong điều kiện nhiệt độ thấp (từ 40-60”C) sẽ thu dược dẫn xuất mono nitro (6)

Khi cho 4-amino-2-hydroxybenzọc acid (9) hoặc dẫn mẻ ester, hydrazide

‘ngung tụ với 4-chlorophenylisothiocyanate (10) sé thu được các chất cĩ ứng dụng

trong y học, tác dụng mạnh trên vi khuẩn ram), tác dụng yếu hoặc khơng tác dụng trên vị khuẩn Grar(-J, thường dùng làm thuốc kháng sinh [7]

acid (12) có khả năng ức chế cao (96%) đối véi vi khudn M.tuberculosis H37 Rv 6

nông độ 0.39 ug/mL [7]

N

2)

‘+ Phan ứng halogen hóa

“Tác giả [8] đã tiến bảnh iod hóa acid salicylie (1) tạo acid 4-iodosalieylie (13), iod hóa aniline (14) tạo 4-iodoaniline (15), phản ứng giữa (14) và (15) cho

mạnh trên nhiều chung ndm nhu Streptococus feacalis, Š.aurews, tác dụng yếu trên

E.Coli va Pseudomonas aeruginosae

SVTH: Châu Thị Thanh TI

X= Cl, Br, NO)

————————————

b Phan img trén nhom hydroxyl

Vì nhóm -OH của aeid salieylie được gắn trên nhân thơm nên có những

tính chất tương tự như nhỏm -OH trong phenol như phản ửng với RX (RO),SOs, trong méi trường kiểm (R: gée hydrocarbon) theo ea ché S42, phan

ứng với diazometane và phản ng ester hỏa

Theo tải liệu [9], cho acid salicylie (1) tác dụng với diazometane trong dung méi eter thu duge 2-methoxybenzoic acid (18)

Nhóm earboxylie -COOH eda acid salicylic thể hiện đẩy đủ tính chất của

một acid: tác đụng với kim loại, oxit kim loại, muối, dụng dịch kiểm, Ngoài ra nucleophile (Ay): the dung với amin; phản ứng cster hóa ( CHẠOH, C;H:OH, ); phim thé OH trong nhom -COOH), Dus diy là một số phán ứng tiêu biểu: [11]

+ CH0H ==—> —

Theo tải liệu [13], Khi cho acid salicylic tie dung véi thionyl dichloride & nhiệt độ vừa phải trong 8 giờ thú được 2-hydroxybenzoyl chloride (21), cho (21) phản ứng với NaOH 4%, sau khi acid hóa nước lọc thu được 2-(5-mercapto-4H- 1.2,4-iazol-3-yl)phenol [M-TP] (23)

Il Đại cương về hydrazide

1 Đặc điểm cấu trác

Hydrazide thuge vào nhóm dẫn xuất của acid carboxylic trong đó nhóm OHI đã được thay thể bằng nhóm -NHNH,;

‘Cong thire chung của các hydrazide là RCONHINH,,

Hydrazide có khối lượng phân từ tương đối lớn có khá năng tạo liên kết

hydro với nhau nên thường tồn tại ở trạng thái rắn

Trên phố hồng ngoại của hydrazide thường xuất hiện các pic hấp thụ sau:

‘© Pic hấp thụ eực đại ở 1650 - 1700 em'" độc trưng cho nhóm carbonyl (0)

* Dam pic hip thy cường độ mạnh vùng 3200 ~ 3450 em ` đặc trưng cho dao

động hóa trị của nhóm -NHNH,, trong đỏ pie hấp thụ của -NH; thường có dang

mảnh và nhọn ở vũng tẫn số cao (thường gần 3300 em `)

2 Tong hop hydrazide

Hydrazide thong được tông hợp bằng phils ing gita ester methyl hay

ethyl carboxylate vii hydrazine hydrate Phản ứng xảy ra theo cơ chế cộng - tách:

Theo tải liệu [14], cho methyl salicylate (5) phin img vi hydrazine hydrate trong dung môi ethanol thụ được 2-hydroxybenzohydrazine (24)

3 Chuyén héa hydrazide

Hydrazide được xem là hợp chất trung gian quan trọng trong các quá trình tổng hợp đị vồng chúa nto

Các tác giá [6] tổng hợp duge dj vong 1,24-triazole khi cho 2- hydroxylbenzohydrazide (24) hòa tan trong KOH, sau đó tác dụng với CS; Sản phim thu được phản ứng với I-phenylhydrazine tạo 4-anilino-5-(2"- hydroxyphenyl)-3-mercapto-l.2.4-triazole (27)

ow OF Cc (0a - 31a) GM -31b)

‘oxadiazol-2- Tác giá [15] đã tổng hợp A-(3-hydroxy-4-{5-mercapto-l.3, vliphenyDacetamide (#2) khi thiocarbamoyl hóa - 4-aceamido-2- dụng môi DMF trong 3-4 giờ

3-CH¡O-CHỤ, 4-CH)O-CoHy, 2,4-(CHs)o-CoHly, 3,4-(CH,);-C¿H,,

3⁄54CH;);-C¿H, 3-CE-5-CH-C,H,

IIL, Đại cương về hydrazide N-thế

1 Đặc diém cau trie cita hydrazide N-thé

Hydrazide Nthé th sin phẩm tạo thành khi thay thể nguyên tử hydro eda nhóm -NH; trong phia tir hydrazide bằng gốc hydrocatbon Như vậy, từ sản phẩm là các hydrazide Nethé

° RO °

Tác giả [17] cho 4-isopropylthiazole-2-carbahydrazide (28D) tác dụng với

các aldehyde và các dẫn xuất acetone khác nhau khí có mặt xúc tie acid acetic thu

được các hýdnzide NahÉ

mẹ Ry ned

Với Rị =- CHỊ, C¿H,4-CECLHá, 4-O;N-C,Hú, 4:Bc-C¿H,, 4-CHỳ-C,H, 4-OH-C/H

C/HỊ, 3⁄4.5-4(CH,)-C/H,, 4-N(CH,)g:C/HỤ, 4-OH-C,Hó, 4-O¿N-C,Hụ, 2.3-(Cl)»-C¿H,

Trên phổ hồng ngoại của cúc hydrazide N-thé có đám hắp thụ rộng và ti ở gần 3200 cm" đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết N-HH So với hydrazide

chưa thể thi không còn pie của nhóm ~NH;; ở 3300 em” nữa vit pic hip thụ mạnh đặc trưng của nhóm carbonyl (C=O) xuất hiện ở tần số 1688-1708 em" cao hơn Ngoài ra côn có thể thấy các cực đại hắp thụ tương ứng với dao động của liên kết

CN ở gần 1600 em!

HU VIEN Teuang Bai-Hoc Su-P TP_HO-CHiM

ae

2 Chuyén hoa hydrazide N-thé

Theo tác gid [18], khi cho N'-(arylmethylene)-naphtho{2,1-b]furan-2- carboxyhydrazide (41) tác dụng với anhyd

je acetie thủ được 3-ac

saphtho- [2.I-blftran-2-yi-aryl-2.3-dihydro-I.3.4-oxadiazole (42) còn khi cho phản ứng với HgO và l; trong DMF thi thu disse sản phẩm là 2-naphtho[2,1-b}furan-2-y1-5-

aryl-1.3.4-oxadiazole (43), Các sản phẩm này được thử hoại tinh sinh học và đều

có hiệu quả chồng viêm tốt

@ œ i (CH;CO)zO O C san

Với R= CyMy, 2.64 -CHy

Ry = Cyl, 3.4.54 CHy)y-Cybla, 4-N(CHS)> 4-O.N-CHs, 2.34C0,

Theo tác giả [22] một sổ thimyloxyacetohydrazide Nethé (47) khi cho

E/Hạ, 4-OH-C¿H,

phản img véi acid 2-mercaptosuecinic (acid thiomalic) cho sin phim là các hợp chất dạng 2-aryl-3-(2"-isopropyl-S"-methylphenoxyacetylamino)-5- carboxymethyl-4-thiazolidinon (48) có tác dụng kháng Samolnella, mit s6 vi

khudn Gram(+) va Gram(-)

3 Hoat tink sinh hoc ctia m@t 86 hydrazide N-thé (hydrazone)

“Trong những năm gần dây nhiều hydrszone đã được chững mình cỏ hoạt

tính sinh học bao gồm khả năng kháng khuẩn, chống co giật giảm đau chống

hợp thì dẫn xuất 4-(]o là có hoạt tỉnh mạnh

thần kinh trong não của động vật có vú Các GABA hydrazone (55) được nghĩ đến

việe tổng hợp và đã chứng mình được hoạt tính chống eo giật trên các động vật thử nghiệm bị chứng động kinh

Ci arylidenehydrazide dưới đây được tổng hợp bing phản ứng ngưng tụ của 3-phenyl-5-sulfonamidoindole-2-carboxylic acid hydrazide (56) vai các

aidehyde khác nhau cỏ hoạt tính chống suy nhược 3-phenyl-S-sulfonammidoindole-

nhược với liễu lượng 100 mg/kg,

Hop chat có hoạt tính chéng viém quan trọng nhất là các dẫn xuất của 2-(2-

formyl furyl)pyridyl hydrazone (58) vì chúng có khả năng ức chế 79% chứng

mảng phi với liều dũng là 80,1 moig

(58)

-hydroxy-I-naphthylakdehyde isonicotinoyl hydrazone (59) và

*.quinoly! hydrazone (60) đã được chứng mình là có khả năng kháng bệnh sốt rét

Na „ÁP HN“ S⁄⁄

Hop chit N'-{(4-methoxybenzamido)benzoyl]-N"-[(5-nitro-2-yl)methylene]

hydrazine (61) 6 hogt tinh te ché durge sy phittrién cia mt vi loại vì khuẩn và

mH og he

(61

Hợp chất M-(4-hydroxy-3-methoxybenzylidene)- |-methyl-| H-imidazo[4,5- b]pyridine-2-carbohydrazide (62) có khả năng chẳng lại các loại vị khuẩn như A7 tuberculosis H37 Rv, M tuberculosis 192 M tuberculosis 2/0 ở nồng độ 31.2 ngímÌ

SSVTH: Châu Thị Thanh Thảo

oo nd Ben <p

bCH;

H

SVTH: Châu Thị Thanh Th

Deminbas đã tổng hợp được các hợp chất chứa nhóm 5-oxo[I.2.4]ưiazole

và chững mình được 2 hợp chất (6) và (68) có hoạt tính chống ung thư vú

CONG

Chương HH:

THỰC NGHIỆM

UYEN TIEN CONG Chương II: THỰC NGHIỆM

“Cho 60g acid salicytic (1) vào bình cầu 500ml, 100 mÌ benzene, thêm tiếp

150 ml CH,OH rồi cho từ từ khoảng 8 ~ 10 mĩ H,SO, đậm đặc vào hỗn hợp phân ứng Lắp hệ cất thủy phân, đun hồi lưu hỗn hợp phản ứng từ 10~ 12 giờ Sau đó cất bớt benzene ra đến khí hỗn hợp tách thành 2 lớp

Để nguội hỗn hợp phản ứng Cho NaOH 2N vào (vừa cho vừa khuấy đến

khi không còn xuất hiện chất rắn nữa thì đừng lại) Lọc lấy chất rắn, rửa lại bằng nước cất khoảng 2 - 3 lần

“Trung hòa chất rắn thù được bằng dung dịch acid HCI (1:1) Sau đó đổ hỗn hợp vào dung địch NaCI bão hòa lạnh chiết lấy lớp trên bằng điethyl eter thủ được ester

d Két qua

+ Thu duge 35.9g ester,

©_ Dạng lông, không mài đầu gió

có sự chuyển mâu của dung dịch nữa thỉ dừng lại Tiếp tục khuẩy hỗn hợp phản

bò NaCIO dư bằng Na:S;O, 10% (khoảng 90ml), Trung hòa hỗn hợp phản ứng,

bảng HCI 3N đến môi trường acid khuẩy mạnh thu được chất rắn Để qua đêm

ing CHO, nth ra được lọc vã rửa bằng nước ct KỂ tính lạ b

© Ethanol tuyét dai

© Cich tién hank

Cho 20g ester methyl 2-hydroxy iodobenzoate vio binh cu 100 ml, ho’ tan bằng lượng tối thiêu ethanol tuyệt đối cho đến khi thủ được dung địch đồng

nhất Thêm 1 Iml dung địch hydrazine hydrate 50% đun hỏi lưu trong | gid, them

tiếp ent hydrazine hydrate, dun tigp 1 giờ, sau đó, thêm tiếp TIml hydrazine

hydrate con Iai va dun thêm 4 giờ nữa Sau khi ct lo bớt dung môi để nguội sẽ:

cổ kếttúa xuất hiện, Lọc lấy kết tủa và kết tính lại bằng cthanol

* lá-dioxan

Hoa tan 0 556g 2-hydroxy-S-iodobenzohydraztde (C) bằng lượng ethanol tối thiểu, cho 0:302g 4-(dimethylamino)benzaldehyde vio Hin hop phản ứng được đun hồi lưu trong 4h Đề nguội ở nhiệt độ phòng sản phẩm rẫn tách ra được lụe và kế tính lại trong đơng môi l.kdioxan

SVTH: Châu Thị Thanh Thảo

Hoa tan 1.112g 2-hydroxy-S-iodobenzohydrazide (C) bằng lượng ethanol

1, cho 0.612g 2-nitrobenzaldehyde vào Hỗn hợp phản ứng được đun hồi lưu trong 6h Để nguội ở nhiệt độ phòng, sản phẩm rắn tách ra được lọc và kết tỉnh lại trong dung môi 1,4-đioxan,

d Két qué

+ Thủ được 1.644 san phim

Dang tinh thể mẫu vàng nhạt

Hòa tan 1.112g 2-hydroxy-5-lodobenzchydrazide (C) bằng lượng ethanol

tối thiểu, cho 0.57g 4-chlorobenzaldehyde vào Hỗn hợp phản ứng được đun hồi

lại trong dung mi 1,4-dioxan,

d Két qua

© Thu duge 1.137 g sin pham

% - Dạng tinh thé mau tring hơi vàng,

« _ Hiệu suất 61.46 %, mịp = 208.8ỀC

d Két qua

+ Thu duge 0.76 g sin phim

Dang tinh thé mau tring

4 Higu suit 47.98 % mp =2178°C

SVTH: Châu Thị Thanh Thảo

Phổ hồng ngoại của các chất được do ở phòng máy thuộc Khoa Hoá

“Trường Đại học Sư Phạm Thành phổ Hỗ Chí Minh bằng máy FTIR 8400 của hàng Shimadzu theo phương pháp ép viên với KBr

3 Phỗ cộng hưởng từ hạt nhân (H-NMR)

Phổ cộng hưởng tử hạt nhân 'H-NMR của một số chất được ghỉ trên máy Bniker AC 500MHz sử dụng chất chuẩn nội là TMS trong dung moi DMSO va đang môi MeOD được thực hiện tại Phòng phổ cộng hưởng tử hạt nhân ~ Viện Hóe học ~ Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Hà Nội

KHOA LUAN TOT NGHIEP eT CTE een int eerie neon VHD: TS NGUYE!

Chuong III:

KET QUA VA THAO LUAN

Chương II: KẾT QUÁ VÀ THẢO LUẬN

1 Tống hợp methyl salieylate (A)

Phản ứng được xúc tác bởi aeid Vai trở của H rắt quan trong vi HỲ sẽ hoạt hoá nhóm carbonyl của acid làm tăng tốc độ phần ứng Khi có mặt H" thì điện tích sượu dễ dùng hơn Xúc tắc thường dũng nhất là H;ŠO, đậm đặc, vì nó vừa củng