• Sử dụng vật liệu đã tổng hợp làm xúc tác rắn cho phản ứng alkyl hóa chọn lọc vị trí C3 của indole bởi benzyl alcohol và các dẫn xuất.. 5 Hình 1.7: Quy trình tổng hợp và sử dụng vật liệ
TỔNG QUAN
Phản ứng alkyl hóa indole chọn lọc tại vị trí C3
Indole có cấu trúc gồm một vòng benzene và một vòng pyrrole Bộ khung indole là một trong những đơn vị cấu trúc cơ bản trong hóa học hữu cơ và có vai trò quan trọng trong nhiều lĩnh vực khác nhau như dược phẩm, hóa chất nông nghiệp và vật liệu hữu cơ tiên tiến [1, 2] Các hợp chất dị vòng dựa trên bộ khung này đã thu hút được nhiều nhà khoa học nghiên cứu trong suốt thế kỷ qua vì sự hấp dẫn về hoạt tính sinh học như kháng khuẩn, kháng viêm, kháng nấm, kháng ung thư Zafirlukast - thuốc kháng leukotriene, được sử dụng trong điều trị hen suyễn là một trong những loại thuốc điển hình chứa bộ khung indole đã được phát triển và thương mại hóa Hơn nữa, các nghiên cứu gần đây đã chứng minh các dẫn xuất indole như một ứng cử viên tiềm năng trong việc ức chế các khối u, tế bào ung thư, thụ thể COX-2, SGLT2 [3-8] (Hình 1.1)
Hình 1.1: Các hợp chất có hoạt tính sinh học chứa bộ khung indole
Bởi tính đa dạng và khả năng ứng dụng rộng rãi, các quy trình tổng hợp hiệu quả theo xu hướng phát triển bền vững của các dẫn xuất indole đã thật sự trở thành một chủ đề cấp thiết và đầy hứa hẹn Trước đây, hầu hết các dẫn xuất indole được tổng hợp dựa trên quá trình alkyl hóa trực tiếp indole bằng các alkyl halides với xúc tác acid Lewis (phản ứng Friedel-Crafts) Tuy nhiên, một trong những hạn chế của cách tiếp cận này là khả năng chọn lọc phụ thuộc vào bản chất của tiền chất ban đầu và tính chất của nhóm thế, do đó khả năng mở rộng phạm vi của phản ứng bị giới hạn [9-11] Hơn nữa, sự diễn ra của các phản ứng cạnh tranh như trùng hợp indole và N-alkyl hóa là không thể tránh khỏi, điều này làm giảm hiệu quả sử dụng nguyên tử và đòi hỏi quy trình phân lập và tinh chế sản phẩm phức tạp Bên cạnh đó, việc sử dụng một lượng lớn các acid Lewis và alkyl halide độc hại và kém an toàn cũng được xem là hạn chế của phương pháp này [12-15]
Hình 1.2: Cơ chế tổng quát của phản ứng alkyl hóa chọn lọc vị trí C3 indole bởi alcohol [16-18]
Do đó, việc phát triển các phương pháp tổng hợp sử dụng nguyên liệu đầu vào không độc hại, ít tốn kém và đáp ứng tiêu chí hóa học xanh ngày càng được các nhà khoa học quan tâm [19, 20] Alcohol gần đây đã trở thành một trong những tiền chất nổi bật, thay thế cho các tác nhân alkyl hóa truyền thống trong quá trình hình thành liên kết C-
C do đặc tính ít độc hại, bền vững, cấu trúc đa dạng và sẵn có [18-20] Nhìn chung, phản ứng alkyl hóa trực tiếp indole bởi các alcohol bao gồm ba giai đoạn (Hình 1.2): i) quá trình tách loại hydrogen của alcohol tạo thành aldehyde khi có mặt xúc tác kim loại, ii) phản ứng ngưng tụ giữa indole và aldehyde hình thành trạng thái trung gian alkylideneindolenine dưới sự hỗ trợ của base, iii) quá trình hydrogen hóa trạng thái trung gian để tạo thành sản phẩm mong muốn [16-18]
1.1.1 Phản ứng alkyl hóa indole sử dụng xúc tác đồng thể
Nhiều nghiên cứu sử dụng các phức tâm kim loại quý (Ru, In và Pd) như một xúc tác hiệu quả cho quá trình alkyl hóa indole tại vị trí C3đã được báo cáo [16, 21-24] Tuy nhiên, các tâm kim loại quý đắt tiền và các phối tử hữu cơ độc hại đã làm hạn chế khả năng ứng dụng của các quy trình tổng hợp này Trong những năm trở lại đây, các xúc tác trên dần được thay thế bằng các tâm kim loại chuyển tiếp với trữ lượng dồi dào trên trái đất như Ni, Fe, Co, Mn và Cu [9, 17, 25-27]
Hình 1.3: Phản ứng alkyl hóa giữa indole và các alcohol bậc hai sử dụng xúc tác đồng thể tâm nickel [28]
Năm 2020, nhóm nghiên cứu của Bains đã thành công trong việc sử dụng xúc tác tâm nickel cho phản ứng alkyl hóa indole bởi các alcohol bậc hai (Hình 1.3) Phản ứng được thực hiện dưới sự hỗ trợ t-BuOK trong dung môi toluene tại 110 °C trong 24 giờ
Hiệu suất phân lập các sản phẩm được ghi nhận từ 64 đến 73% [28] Năm 2022, Mondal và các cộng sự đã sử dụng xúc tác tâm manganese (NNS-Mn) để tổng hợp 3- (4-methoxybenzyl)-1H-indole từ indole và 4-methoxybenzyl alcohol với sự có mặt của KOH tại nhiệt độ 130 °C trong môi trường argon (Hình 1.4) Bên cạnh xúc tác, nghiên cứu này cũng phát hiện có mối liên hệ giữa tỉ lệ giữa các tác chất, loại base và dung môi sử dụng đến độ chọn lọc của phản ứng [29]
Hình 1.4: Phản ứng giữa indole và 4-methoxybenzyl alcohol với xúc tác NNS-Mn [29]
Gần đây, quá trình alkyl hóa chọn lọc vị trí C3 của indole bởi benzyl alcohol với hiệu suất lên đến 99% thông qua cơ chế mượn hydrogen trên cơ sở xúc tác đồng thể tâm manganese được Zhao và cộng sự báo cáo (Hình 1.5) [30] Tương tự như nghiên cứu trước đó, sự ảnh hưởng của loại base và dung môi đến quá trình benzyl hóa cũng được nhóm báo cáo Trong các loại base khảo sát, hiệu suất hình thành sản phẩm mong muốn lên đến 99% khi KOH được sử dụng Tiếp theo đó là t-BuOK với hiệu suất ghi nhận là 87% Sự ảnh hưởng của các dung môi không phân cực như dioxane, toluene, chlorobenzene và para-xylene đến hiệu suất phản ứng cũng được đánh giá Kết quả thu được hiệu suất ứng với mỗi dung môi lần lượt là 99, 68, 62, và 50% [30]
Hình 1.5: Phản ứng giữa indole và benzyl alcohol với xúc tác tâm manganese [30]
1.1.2 Phản ứng alkyl hóa indole sử dụng xúc tác dị thể
Mặc dù các xúc tác đồng thể có những ưu điểm như độ chọn lọc cao, dễ dàng xác định được tâm hoạt tính ảnh hưởng lên phản ứng Tuy nhiên, quy trình tách loại xúc tác ra khỏi hỗn hợp sau phản ứng phức tạp, khả năng tái sử dụng còn hạn chế làm thu hẹp khả năng ứng dụng trên quy mô công nghiệp của loại xúc tác này [31] Vì thế, các nghiên cứu tổng hợp hữu cơ sử dụng xúc tác dị thể luôn được đánh giá cao Việc sử dụng xúc tác dị thể nhìn chung giải quyết được một số nhược điểm của xúc tác đồng thể, chẳng hạn như xúc tác có thể dễ dàng loại ra khỏi hỗn hợp sau phản ứng, có thể tái sử dụng nhiều lần, từ đó làm giảm đi đáng kể chi phí cho quá trình tổng hợp và thân thiện với môi trường Hơn nữa, khả năng điều chỉnh tính chất bề mặt cũng là một trong những đặc trưng nổi bật của xúc tác dị thể [32]
Hình 1.6: Phản ứng methyl hóa indole tại vị trí C3 hỗ trợ bởi xúc tác Pt/C [33]
Xúc tác nano platinum được cố định trên chất mang carbon (Pt/C) đã được Siddiki và cộng sự báo cáo có khả năng xúc tác hiệu quả cho phản ứng methyl hóa chọn lọc vị trí C3 của indole (Hình 1.6) Phản ứng cũng được mở rộng cho nhiều nhóm thế khác nhau và hiệu suất phân lập sản phẩm cao từ 81 đến 95% Trong nghiên cứu này, đặc tính tái sử dụng của xúc tác cũng được khảo sát, kết quả cho thấy xúc tác Pt/C vẫn thể hiện hoạt tính xúc tác tốt sau ít nhất bốn chu kỳ tái sử dụng [33]
Hình 1.7: Quy trình tổng hợp và sử dụng vật liệu Co@NC như xúc tác dị thể cho phản ứng alkyl hóa của indole bởi alcohol [34]
Năm 2022, quy trình sử dụng xúc tác nano cobalt gắn trên vật liệu carbon pha tạp nitrogen (Co@NC) cho phản ứng alkyl hóa chọn lọc vị trí C3 của hơn 60 dẫn xuất indole và alcohol được công bố bởi nhóm nghiên cứu của Zhou (Hình 1.7) Quy trình
“immobilization” để tổng hợp xúc tác được thực hiện bằng cách khuấy trộn các tiền chất kim loại Co(NO3)2.6H2O, Zn(NO3)2.6H2O và chất định hình cấu trúc 2,6- diaminopyridine (DAP) trong dung dịch keo silica ở nhiệt độ phòng sau 20 giờ Sau quá trình này, thu được vật liệu Co-Zn-DAP@SiO2 Tiếp theo, quy trình nhiệt phân trong môi trường argon và loại silica ra khỏi vật liệu được tiến hành để thu được Co@NC Vật liệu Co@NC vừa mới tổng hợp được sử dụng để nghiên cứu khả năng xúc tác cho phản ứng alkyl hóa indole bằng các alcohol mạch hở, mạch vòng Ngoài xúc tác, base và dung môi có ảnh hưởng nhất định đến hiệu suất phản ứng Hiệu suất thu hồi sản phẩm lần lượt là 55, 87, 96 và 94% khi các base K2CO3, KOH, K3PO4, t- BuOK được sử dụng Trong các dung môi khảo sát (tetrahydrofuran, toluene, dioxane, t-butanol, isopropanol, t-amyl alcohol), t-butanol cho hiệu suất cao nhất (94%) [34].
Vật liệu manganese spinel ferrite (MnFe 2 O 4 )
Vật liệu spinel ferrite đã nhận được sự quan tâm lớn trong lĩnh vực khoa học công nghệ vật liệu nhờ cấu trúc tinh thể độc đáo, tính đa dạng hóa học và khả năng tương thích sinh học cao Nhiều báo cáo gần đây về ứng dụng nổi bật của vật liệu spinel ferrite phải kể đến như thiết bị cảm biến sinh học, dẫn truyền thuốc, chụp ảnh cộng hưởng từ hạt nhân, lưu trữ năng lượng, xử lý nước thải, phân hủy các chất màu [35- 37] Đáng chú ý, loại vật liệu này dầnnổi lên như một ứng cử viên tiềm năng với khả năng xúc tác dị thể cho các phản ứng tổng hợp hữu cơ và hóa dược [38, 39]
Spinel ferrite được biết đến với công thức hóa học chung MFe2O4, trong đó M đại diện cho các ion kim loại hóa trị II, thường gặp là Fe 2+ , Mn 2+ , Mg 2+ , Zn 2+ , Co 2+ , Ni 2+ (Hình 1.8) [40] Các cation M 2+ và Fe 3+ lần lượt chiếm các vị trí tứ diện và vị trí bát diện trong mạng tinh thể Sự sắp xếp của cation trong các vị trí này có ảnh hưởng đáng kể đến tính chất hóa lý của vật liệu [41-43]
Hình 1.8 : Cấu trúc của một đơn vị spinel [40]
Thông thường, spinel ferrite được chia thành ba loại: spinel thuận (normal spinel), spinel đảo (inverse spinel) và spinel hỗn hợp (mixed spinel) như được đề cập trong
Hình 1.9 [44] Trong cấu trúc spinel thuận, chẳng hạn như zinc ferrite (ZnFe2O4), các cation kim loại hóa trị II (Zn 2+ ) và các cation kim loại hóa trị III (Fe 3+ ) lần lượt phân bố tại các vị trí tứ diện và bát diện Trong khi đó, với cấu trúc spinel đảo như nickel ferrite (NiFe2O4), một nửa số cation Fe 3+ chiếm tại các vị trí tứ diện, các cation Fe 3+ còn lại và các cation Ni 2+ nằm tại các vị trí bát diện [45] Manganese ferrite là một đại diện điển hình của cấu trúc spinel hỗn hợp Trong cấu trúc này, các cation kim loại
Mn 2+ và Fe 3+ phân bố ngẫu nhiên tại các vị trí tứ diện (A) và bát diện (B) theo công thức tổng quát 1-i 2+ 3+ i 2+ i 3+ 2-i
với i là tham số nghịch đảo (0 < i < 1) Khi i = 0, tất cả các cation manganese đều ở các vị trí tứ diện, tạo cấu trúc spinel thuận Ngược lại, khi các cation manganese chiếm toàn bộ vị trí bát diện (i = 1), sẽ tạo cấu trúc spinel đảo [36] Tùy vào điều kiện tổng hợp và phương pháp xử lý nhiệt, mà tham số nghịch đảo của cấu trúc tinh thể khác nhau, từ đó dẫn đến sự thay đổi về độ từ hóa, tính dị hướng và nhiệt độ Neel Một cách cụ thể, khi tham số nghịch đảo thấp dẫn đến sự hình thành MnFe2O4 có từ hóa cao và ngược lại [46, 47]
Hình 1.9: Cấu trúc spinel thuận (normal spinel) (a), spinel đảo (inverse spinel) (b) và spinel hỗn hợp (mixed spinel) (c) [40, 48]
Trong vài năm trở lại đây, MnFe2O4 được các nhà nghiên cứu đặc biệt quan tâm vì chúng thể hiện khả năng tương thích sinh học cao so với cobalt ferrite, nickel ferrite và magnetite Ngoài ra, manganese ferrite còn được biết đến với quy trình tổng hợp đơn giản, độ ổn định hóa học cao, khả năng đa dạng về mặt hóa học [36, 48, 49]
1.2.1 Các phương pháp tổng hợp MnFe 2 O 4
Trong thập kỷ qua, nhiều phương pháp tổng hợp MnFe2O4 với các tính chất hóa lý khác nhau đã được báo cáo, phổ biến nhất trong số đó bao gồm nhiệt dung môi, thủy (a) normal spinel (b) inverse spinel (c) mixed spinel nhiệt, sol - gel, đồng kết tủa, vi nhũ tương, polyol, vi sóng, và nhiều phương pháp khác Mỗi phương pháp tổng hợp sẽ tạo ra các hạt vật liệu với kích thước và hình dạng nhất định từ đó dẫn đến các tính chất vật lý và hóa học khác nhau (Bảng 1.1) [50]
Bảng 1.1: Ưu và nhược điểm của các phương pháp tổng hợp vật liệu MnFe 2 O 4 [50]
Tên phương pháp Ưu điểm Nhược điểm Đồng kết tủa Quy trình tổng hợp đơn giản, nhanh, nhiệt độ thường thấp
Có thể tổng hợp quy mô lớn
Phân bố kích thước hạt không đồng đều, khó kiểm soát được kích thước và hình dạng hạt
Quy trình tương đối đơn giản, thời gian tổng hợp khá ngắn, có thể kiểm soát tốt kích thước và hình dạng hạt
Năng suất tổng hợp không cao
Phân bố kích thước hạt rất hẹp, kiểm soát tốt về kích thước và hình dạng Năng suất tổng hợp vật liệu cao
Quy trình tổng hợp phức tạp, yêu cầu nhiệt độ cao và thời gian tổng hợp từ vài giờ đến vài ngày
Cấu trúc tinh thể đồng nhất, kiểm soát được kích thước và hình thái hạt
Các chất hoạt động bề mặt nhạy nhiệt độ và cần loại bỏ sau tổng hợp Năng suất thấp
Nghiền cơ học Hiệu quả về mặt kinh tế Quy trình tổng hợp nhanh chóng
Khó đồng nhất kích thước và hình dạng hạt
Phương pháp đồng kết tủa
Phương pháp đồng kết tủa là một trong những phương pháp cổ điển được các nhà khoa học sử dụng trong nhiều thập kỷ qua để tổng hợp các vật liệu ferrite trong quy mô phòng thí nghiệm [51] Phương pháp này được phổ biến rộng rãi do dễ thực hiện, thiết bị và hóa chất đơn giản, rẻ tiền, ít độc hại Nhưng nhược điểm là sản phẩm có độ kết tinh thấp, hình thái không đồng đều và tính chất từ không ổn định, do đó cần thực hiện quá trình xử lý nhiệt sau khi tổng hợp [52] Phương pháp đồng kết tủa được thực hiện như Hình 1.10, trong đó các dung dịch muối kim loại (chlorides, nitrates hoặc sulphates) được khuấy trộn ở nhiệt độ phòng hoặc thấp hơn 100 °C cùng với chất khử hoặc chất tạo kết tủa, thường là NaOH, KOH Tiếp theo, hỗn hợp trên được rửa với nước cất nhiều lần nhằm loại bỏ muối hình thành sau phản ứng và các tác chất dư Sau đó, hỗn hợp được nung ở nhiệt độ cao để hình thành các tinh thể với kích thước nano
Cơ chế chính hình thành các hạt nano manganese ferrite bằng phương pháp đồng kết tủa diễn ra theo phương trình sau [53]:
Các nghiên cứu trước đây đã cho thấy thành phần, hình dạng và kích thước của vật liệu có thể được điều chỉnh dựa trên nhiều yếu tố như nhiệt độ, pH, thời gian phản ứng, cũng như loại và tỷ lệ tiền chất kim loại ban đầu [52-54] Gần đây, Puspitasari và cộng sự đã khảo sát sự ảnh hưởng của pH trong quá trình tổng hợp lên kích thước của các hạt manganese ferrite Thí nghiệm được tiến hành bằng cách điều chỉnh lượng sodium hydroxide sử dụng, nhằm thu được ba mức pH khác nhau là 8, 10 và 12 Kết quả cho thấy kích thước và tính chất từ của hạt giảm khi tăng pH của môi trường tổng hợp [55]
Hình 1.10: Quy trình tổng hợp ferrite theo phương pháp đồng kết tủa [52]
Phương pháp polyol được đánh giá là quy trình đầy hứa hẹn để tổng hợp các hạt nano kim loại ứng dụng trong lĩnh vực y sinh vì dung môi được sử dụng ít độc hại và tương thích với nước [53] Quy trình tổng hợp được minh họa như Hình 1.11, cụ thể muối của các ion kim loại được hòa tan trong polyol và gia nhiệt đến nhiệt độ sôi của chúng
Các chất hoạt động bề mặt được bổ sung vào trong quá trình kết tủa nhằm thu được hình dáng và kích thước nano như mong muốn [56] Sau phản ứng, vật liệu thu được bằng cách ly tâm và rửa lại nhiều lần với nước để loại bỏ dung môi và tác chất dư Trong phương pháp này, polyol không chỉ đóng vai trò là dung môi phân cực với nhiệt độ sôi cao mà còn là tác nhân khử các ion kim loại Một số polyol được sử dụng phổ biến như ethylene glycol (diethylene glycol, triethylene glycol, polyethylene glycol), carbohydrate, glycerol, propanediol, butanediol và pentanediol [53, 57]
Hình 1.11: Quy trình tổng hợp manganese ferrite theo phương pháp polyol [53]
Nhiều nghiên cứu đã khẳng định hình thái và kích thước hạt nano ferrite có thể được kiểm soát bằng nồng độ tiền chất sử dụng, nhiệt độ và thời gian phản ứng Mối tương quan giữa kích thước tinh thể nano MnFe2O4 với các tỉ lệ triethylene glycol khác nhau đã được nhóm nghiên cứu của Aslibeiki khảo sát Kết quả quan sát thấy rằng, kích thước tinh thể giảm xuống và thu được sự phân bố kích thước đồng nhất hơn khi tăng hàm lượng triethylene glycol sử dụng [58]
Phương pháp thủy nhiệt là một trong những phương pháp để tổng hợp các hạt nano MnFe₂O₄ với độ kết tinh cao, kích thước hạt nhỏ và tính chất từ tính ổn định Tuy nhiên, nhược điểm của phương pháp này là điều kiện tổng hợp phức tạp và thời gian thực hiện thường kéo dài vài ngày [59] Quy trình tổng hợp điển hình sẽ được thực hiện bằng cách hòa tan các muối kim loại, tác nhân khử trong dung môi ở nhiệt độ phòng để tạo thành dung dịch đồng nhất Dung dịch này sau đó sẽ được đậy kín trong autoclave, đồng thời duy trì ở nhiệt độ từ 125 – 250 °C và áp suất khoảng 0.3 – 4 MPa trong vài giờ đến vài ngày (8 – 72 giờ) (Hình 1.12) Trong quy trình này, kích thước và hình dạng hạt nano có thể điều chỉnh bằng cách chọn dung môi, nhiệt độ, thời gian phản ứng và áp suất thích hợp [36, 53, 59]
Hình 1.12: Quy trình tổng hợp manganese ferrite theo phương pháp thủy nhiệt [59]
Phương pháp vi nhũ tương
Nguyên tắc chung của phương pháp vi nhũ tương dựa trên việc tạo ra các hạt nano ferrite trong hệ nhũ tương Phương pháp này cho phép tổng hợp được các hạt nano với kích thước nhỏ và có thể dễ dàng kiểm soát kích thước bằng cách điều chỉnh các điều kiện tổng hợp thích hợp Quy trình này thường được diễn ra ngay ở nhiệt độ phòng hoặc nhiệt độ thấp mà không yêu cầu các điều kiện khắc nghiệt Tuy nhiên, nhược điểm chính của phương pháp vi nhũ tương là sử dụng lượng dung môi lớn và có độ phân tán kích thước hạt cao do tốc độ tạo mầm tinh thể chậm [49, 52, 53, 59]
Phương pháp vi nhũ tương có thể được phân loại thành phương pháp micelle thuận, dầu trong nước (o/w) và phương pháp micelle đảo, nước trong dầu (w/o) Phương pháp micelle đảo được ứng dụng để tổng hợp các spinel ferrite được minh họa như sơ đồ Hình 1.13 Trong đó, pha nhũ tương thứ nhất chứa các muối kim loại được phân tán với kích thước nano (1–100 nm) trong pha dầu Sự hiện diện của các phân tử chất hoạt động bề mặt giúp hình thành nên các micelle với chức năng giam giữ các hạt nano kim loại, đồng thời hạn chế quá trình tạo mầm, phát triển, và kết tụ của hạt Pha nhũ tương thứ hai thường là pha phân tán của các tác nhân khử trong pha dầu Sau đó, pha nhũ tương thứ hai được thêm vào pha nhũ tương thứ nhất, quá trình hình thành kết tủa diễn ra, hình thành nên các hạt nano ferrite [60]
Hình 1.13: Sơ đồ tổng hợp spinel ferrite theo phương pháp vi nhũ tương (a) cấu trúc micelle đảo điển hình; (b) phương pháp tổng hợp một vi nhũ tương; (c) phương pháp tổng hợp hai vi nhũ tương trong đó các vi nhũ tương mang các chất phản ứng riêng biệt được trộn với nhau theo tỷ lệ thích hợp [60]
Phương pháp nghiền cơ học
Cơ sở lựa chọn và mục tiêu của luận văn
Các hợp chất hữu cơ dựa trên bộ khung indole là một trong những hợp chất dị vòng được nghiên cứu rộng rãi nhất trong thế kỷ qua, do tính phổ biến của chúng trong các sản phẩm tự nhiên và khả năng ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực như nông nghiệp, hóa dược và vật liệu tiên tiến Do đó, các quy trình tổng hợp các dẫn xuất indole theo xu hướng hóa học xanh và phát triển bền vững đã thật sự trở thành một chủ đề cấp thiết và đầy hứa hẹn [2, 8, 9, 11]
Trước đây, hầu hết các dẫn xuất indole được tổng hợp dựa trên quá trình alkyl hóa trực tiếp indole bởi các alkyl halide Tuy nhiên, hạn chế của cách tiếp cận này là khả năng chọn lọc của phản ứng thấp và nguy cơ tạo ra các sản phẩm phụ không mong muốn Gần đây, alcohol đã nổi lên như tác nhân alkyl hóa tiềm năng cho quá trình hình thành liên kết C-C bởi những ưu điểm như ít độc hại, sẵn có và cấu trúc đa dạng [19, 20] Các xúc tác đồng thể dựa trên cơ sở kim loại quý, chẳng hạn như Ru, In, Pd và các kim loại chuyển tiếp Ni, Fe, Co, Mn và Cu đã chứng minh hiệu quả cho phản ứng alkyl hóa chọn lọc vị trí C3 của indole bằng alcohol [2, 8, 9, 11-13, 23, 86-88] Mặc dù đã có nhiều thành tựu đáng kể, nhưng chưa có bất kỳ đề xuất nào sử dụng chất xúc tác dị thể tâm manganese được báo cáo Vật liệu MnFe2O4 có cấu trúc nano đã được sử dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực khác nhau, bao gồm chụp ảnh cộng hưởng từ, lưu trữ năng lượng, xử lý nước thải và dẫn truyền thuốc do sở hữu các tính chất từ, khả năng biến tính bề mặt và độ tương thích sinh học cao Đáng chú ý, MnFe2O4 gần đây được đánh giá như một ứng cử viên tiềm năng cho xúc tác dị thể trong tổng hợp hữu cơ [48, 52] Nhiều phương pháp tổng hợp vật liệu ferrite đã được đề cập, tuy nhiên phương pháp nghiền cơ học có ưu điểm đơn giản, hiệu quả và tiết kiệm năng lượng [36] Do đó, phương pháp nghiền cơ học sẽ được sử dụng trong nghiên cứu này để tổng hợp vật liệu MnFe2O4
Nhằm tiếp tục những nỗ lực chuyển đổi các quy trình tổng hợp hữu cơ và hóa dược theo hướng hóa học xanh của nhóm nghiên cứu, mục tiêu chính của nghiên cứu này là tìm kiếm con đường đơn giản và hiệu quả cho quá trình alkyl hóa chọn lọc tại vị trí C3 của indole dưới xúc tác dị thể tâm manganese Cụ thể, vật liệu MnFe2O4 tổng hợp nhanh bằng phương pháp nghiền được sử dụng làm xúc tác dị thể cho phản ứng alkyl hóa chọn lọc vị trí C3 của indole bằng benzyl alcohol dưới sự hỗ trợ của base mà không sử dụng thêm bất kỳ dung môi hỗ trợ nào (Hình 1.23)
Hình 1.23: Các nghiên cứu trước đây và hướng nghiên cứu của luận văn a Hướng nghiên cứu trước đây b Hướng nghiên cứu của luận văn
THỰC NGHIỆM
Nội dung nghiên cứu
o Tổng hợp vật liệu MnFe2O4 bằng phương pháp nghiền không sử dụng dung môi o Phân tích các đặc trưng của vật liệu đã tổng hợp ở các nhiệt độ nung khác nhau bằng các phương pháp phân tích hiện đại o Ứng dụng vật liệu MnFe2O4 làm xúc tác cho phản ứng alkyl hóa tại vị trí C3 của indole bởi benzyl alcohol trong môi trường kiềm o Khảo sát ảnh hưởng của các điều kiện phản ứng lên hiệu suất hình thành sản phẩm mong muốn o Nghiên cứu tính dị thể của xúc tác o Khảo sát khả năng thu hồi và tái sử dụng xúc tác o Mở rộng phạm vi phản ứng với các nhóm thế của indole và benzyl alcohol.
Phương pháp nghiên cứu
o Các đặc trưng của vật liệu được phân tích bằng các phương pháp phân tích hiện đại, bao gồm phân tích nhiệt trọng lượng (TGA), nhiễu xạ tia X dạng bột (PXRD), kính hiển vi điện tử truyền qua (TEM) và hấp phụ đẳng nhiệt N2 tại nhiệt độ 77K o Sản phẩm được phân lập bằng sắc ký cột và sắc ký bản mỏng (TLC) o Cấu trúc của sản phẩm được xác định bằng phương pháp sắc ký khí kết hợp khối phổ (GC/MS) và phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân ( 1 H-NMR và 13 C-NMR) o Hiệu suất phản ứng được xác định bằng phương pháp phân tích sắc ký khí (GC) dựa trên đường chuẩn của sản phẩm so với nội chuẩn dibenzyl ether o Khảo sát các điều kiện ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng, bao gồm loại xúc tác, hàm lượng xúc tác, loại base, hàm lượng base, tỉ lệ benzyl alcohol, nhiệt độ, loại dung môi, môi trường phản ứng, thời gian phản ứng o Thu hồi xúc tác bằng phương pháp lọc và ly tâm Tái sử dụng xúc tác thu hồi cho các chu kỳ phản ứng tiếp theo o Tính dị thể của xúc tác được khảo sát qua phương pháp leaching test.
Thực nghiệm
Tất cả các hóa chất sử dụng trong luận văn được cung cấp từ các hãng GHTech, Acros, Supelco, Himedia, Xilong, Energy Chemical, Macklin, Bidepharm, Chemsol, và Aldrich (Bảng 2.1) Những hóa chất này được sử dụng trực tiếp mà không cần thông qua thêm một bước tinh chế nào khác
Bảng 2.1: Các hóa chất được sử dụng trong nghiên cứu
STT Tên hóa chất Công thức phân tử Nhà cung cấp
2 Iron (III) nitrate nonahydrate, 98.5% Fe(NO3)3.9H2O Xilong
11 Sodium sulfate anhydrous, 99% Na2SO4 Xilong
12 Silica gel (230-400 mesh) SiO2 Himedia
15 Potassium tert-butoxide, 98% KO t Bu Acros
27 2-Chlorobenzyl alcohol, 99% C7H7ClO Energy Chemical
28 3-Chlorobenzyl alcohol, 99% C7H7ClO Energy Chemical
29 4-Chlorobenzyl alcohol, 99% C7H7ClO Energy Chemical
2.3.2 Quy trình tổng hợp vật liệu
Quy trình tổng hợp vật liệu MnFe2O4 bằng phương pháp nghiền được tóm gọn qua
Hình 2.1 Trong đó, các muối kim loại Mn(CH3COO)2.4H2O (0.9804 g, 4.0 mmol), Fe(NO3)3.9H2O (3.2319 g, 8.0 mmol) và polyvinylpyrrolidone (PVP, 2.500 g) được nghiền kỹ trong cối sứ trong 10 phút Sau đó, NaOH (1.2800 g, 32 mmol) được thêm vào hỗn hợp trên và tiếp tục nghiền thêm 30 phút Hỗn hợp sau khi nghiền được rửa bằng nước cất cho đến khi đạt pH trung tính (khoảng 3 lần, mỗi lần 35 ml nước cất) Phương pháp ly tâm được sử dụng để thu hồi vật liệu sau quá trình rửa Phần rắn thu được sau khi ly tâm được sấy ở 105 °C trong 12 giờ rồi được nghiền mịn bằng cối mã não trong 5 phút Tiếp theo, vật liệu nghiền được nung trong không khí tĩnh ở 550 o C với tốc độ tăng nhiệt độ là 2 o C/ phúttrong 4 giờ Vật liệu thu được sau quá trình tổng hợp được ký hiệu là MnFe2O4 -550, trong đó 550 là viết tắt của nhiệt độ nung (550 o C) Ngoài ra, ba mẫu có nhiệt độ nung khác là 350, 450 và 650 o C cũng được chuẩn bị
Hình 2.1: Sơ đồ quy trình tổng hợp MnFe 2 O 4 -550
Cấu trúc tinh thể của MnFe2O4 được nghiên cứu bằng phương pháp nhiễu xạ tia X dạng bột (powder X-ray diffraction – PXRD) trên thiết bị D8 Advance Bruker, Karlsruhe, Đức với bức xạ CuKα và bộ lọc Ni Phép đo nhiễu xạ tia X được tiến hành trong phạm vi 2θ từ 10 đến 80 o với kích thước bước nhảy là 0.04 o Vị trí cực đại và độ rộng toàn phần một nửa cực đại thu được qua chế độ multiple-fitting bằng phần mềm OriginPro Kích thước tinh thể được tính theo phương trình Scherrer:
Trong đó λ (nm) là bước sóng tia X, β (rad) độ rộng toàn phần một nửa cực đại (FWHM), và θ (rad) góc nhiễu xạ Brag
Kích thước và hình thái (morphology) của vật liệu được quan sát bằng kính hiển vi điện tử truyền qua (TEM, JEOL 1200 EX2, Hitachi, Nhật Bản) Để chuẩn bị mẫu đo, vật liệu được phân tán trong ethanol Sau đó, hệ huyền phù được nhỏ lên lưới đồng và được làm khô ở nhiệt độ phòng trước khi phân tích
Các đặc trưng về diện tích bề mặt riêng Brunauer-Emmett-Teller (BET) và phân bố kích thước lỗ xốp được phân tích bằng phương pháp hấp phụ đẳng nhiệt nitrogen ở nhiệt độ 77K bằng thiết bị Micromeretics Tristar 3000 Mẫu vật liệu được khử khí ở nhiệt độ 150 o C trong 16 giờ trước khi phân tích
Phân tích nhiệt trọng lượng (TGA) được thực hiện trên thiết bị TA Instruments SDT Q600 Thermal Gravimetric Analyzer Thí nghiệm được tiến hành bằng cách cho khoảng 10 mg mẫu vào cốc và bắt đầu gia nhiệt từ 30 – 800 °C với tốc độ gia nhiệt 5 °C /phút trong môi trường không khí
2.3.4 Nghiên cứu hoạt tính xúc tác
Các tác chất indole (58.6 mg, 0.5 mmol), benzyl alcohol (270.4 mg, 2.5 mmol), base KOH (22.4 mg, 0.4 mmol), và xúc tác MnFe2O4-550 (10 mg) lần lượt được thêm vào ống phản ứng dung tích 8 mL Phản ứng được thực hiện ở 140 o C trong điều kiện khuấy mạnh bằng máy khuấy ChemGlass OptiChem trong 24 giờ Sau khi phản ứng kết thúc, hỗn hợp phản ứng được làm nguội về nhiệt độ phòng và nội chuẩn dibenzyl ether (99.1 mg, 0.5 mmol) được thêm vào chai phản ứng Sau đó, 2.0 mL ethyl acetate tiếp tục được thêm và khuấy đều để phân tán chất nội chuẩn Một phần hỗn hợp thu được được rút ra vào cho vào ethyl acetate (3 mL) để pha loãng và được rửa với dung dịch NaCl bão hòa (2 mL) Pha hữu cơ được chiết ra được làm khan bằng Na2SO4, sau đó lọc để loại bỏ các tạp chất không tan và cuối cùng được đem đi phân tích bằng GC để xác định hiệu suất của phản ứng benzyl hóa
Hình 2.2: Nghiên cứu hoạt tính xúc tác MnFe 2 O 4 -550 cho phản ứng tổng hợp 3- benzyl-1H-indole từ benzyl alcohol và indole
2.3.5 Tái sử dụng xúc tác
Sau phản ứng, xúc tác MnFe2O4 sẽ được tách ra khỏi dung dịch sau phản ứng bằng phương pháp lọc Tiếp theo, xúc tác sẽ lần lượt được rửa 3 lần với ethyl acetate và 2 lần với acetone nhằm loại bỏ sản phẩm cũng như các tác chất chưa phản ứng ra khỏi bề mặt xúc tác Kế tiếp, quy trình loại dung môi được thực hiện bằng cách sấy ở 105 °C trong 12 giờ Sau đó, xúc tác được tái sử dụng cho lần phản ứng tiếp theo
2.3.6 Phân lập và xác định cấu trúc hợp chất hữu cơ Để phân lập sản phẩm mong muốn, đầu tiên phản ứng giữa indole và benzyl alcohol được thực hiện với các điều kiện được mô tả như Hình 2.2 Sau phản ứng, hỗn hợp được pha loãng với ethyl acetate 15 mL Pha hữu cơ được rửa với nước muối bão hòa
3 lần mỗi lần 20 mL, sau đó được loại nước bằng Na2SO4 khan và loại bỏ dung môi bằng phương pháp cô quay ở áp suất thấp Sản phẩm hữu cơ được tinh chế bằng sắc ký cột với pha tĩnh là silica gel (230 – 400 mesh) và pha động là hỗn hợp ethyl acetate : hexane = 1 : 8 (v/v) (TLC silica gel 60 F254, Rf = 0.315) Sản phẩm 3-benzyl-1H-indole thu được là chất rắn, màu vàng nhạt và được xác định cấu trúc bằng các phương pháp GC-MS, 1 H-NMR và 13 C-NMR Độ chuyển hóa và hiệu suất của phản ứng được phân tích trên thiết bị phân tích sắc ký khí (GC - Shimadzu GC 2010-PLUS) với đầu dò ion hóa ngọn lửa (FID) và cột SPB-5 (chiều dài = 30 m, đường kính trong = 0.25 mm và độ dày màng = 0.25 μm) Trong hệ thống GC, lò cột được giữ ở nhiệt độ 160 o C trong 1 phút, sau đó được gia nhiệt đến đến 280 o C với tốc độ 40 o C/phút và cuối cùng duy trì ở nhiệt độ này trong 6 phút Cả nhiệt độ đầu vào và đầu dò được đặt không đổi ở 280 o C Hiệu suất GC được tính bằng cách sử dụng dibenzyl ether làm nội chuẩn
Cấu trúc của sản phẩm được xác định bằng phương pháp sắc ký khí ghép khối phổ (GC-MS) trên thiết bị Shimadzu GC-MS-QP2010Ultra với cột ZB-5MS (chiều dài 30 m, đường kính trong = 0.25 mm và độ dày màng = 0.25 μm) Trong hệ thống GC-
MS, lò cột được giữ ở 50 o C trong 2 phút; gia nhiệt đến 280 o C với tốc độ 10 o C/phút và duy trì ở nhiệt độ này trong 10 phút Nhiệt độ đầu vào được đặt không đổi ở 280 o C Phổ MS được so sánh với phổ thu được từ thư viện NIST
Cấu trúc sản phẩm được xác định chính xác bằng phổ cộng hưởng từ hạt nhân ( 1 H- NMR và 13 C-NMR) trên máy Bruker AV 500, sử dụng các peak dung môi làm đối chứng
Phân tích sắc ký bản mỏng (TLC) được thực hiện trên bản mỏng Merck KGaA (silica gel 60 F254) Mẫu phân tích được soi dưới đèn UV (bước sóng 254 nm và 365 nm)
2.3.7 Xác định hiệu suất sản phẩm tạo thành
Hình 2.3: Đường chuẩn của 3-benzyl-1H-indole y = 0.8819x + 0.0205
Tỷ lệ diện tích peak
Hiệu suất sản phẩm tạo thành được xác định thông qua kết quả phân tích sắc ký khí
GC Đầu tiên, đường chuẩn dựa trên tỷ lệ diện tích peak sản phẩm và nội chuẩn ứng với tỉ lệ mol của 2 chất này cần được thực hiện Việc xây dựng đường chuẩn cần chuẩn bị 3-benzyl-1H-indole (sau khi tinh chế) và nội chuẩn dibenzyl ether Mẫu và nội chuẩn được tiến hành pha ở các nồng độ khác nhau để xây dựng các điểm trên đường chuẩn Thí nghiệm khảo sát trên 7 điểm và được phân tích GC để xác định diện tích của các peak sản phẩm và nội chuẩn Sau đó, lập tỷ lệ diện tích peak để xây dựng đường chuẩn như Hình 2.3 Hiệu suất theo GC (%) của sản phẩm mong muốn được tính toán dựa theo công thức dưới đây:
KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
Phân tích các đặc trưng của vật liệu
Trong phạm vi của nghiên cứu, phương pháp nghiền được lựa chọn để tổng hợp MnFe2O4 vì tính đơn giản và hiệu quả [61] Quy trình tổng hợp vật liệu MnFe2O4 được đề cập như trong Hình 2.1 Phản ứng tổng hợp vật liệu được biểu thị như sau:
2Fe(NO3)3 + Mn(CH3COO)2 + 8NaOH → MnFe2O4 + 6NaNO3
Khi thêm NaOH vào hỗn hợp đã nghiền kỹ của các tiền chất kim loại và PVP, hỗn hợp có sự thay đổi màu sắc rõ rệt từ đỏ cam sang nâu sẫm Theo các báo cáo trước đây, pha MnFe2O4 có màu nâu sẫm, trong khi các hợp chất Fe(III) có màu đỏ nâu và các hợp chất Mn(II) có màu trắng hoặc hồng nhạt [89] Thông qua sự thay đổi màu sắc của hỗn hợp, có thể pha MnFe2O4 đã được hình thành theo như phản ứng được đề cập mà không cần đến sự có mặt của nước hoặc bất kỳ dung môi phân cực nào
Trong quy trình này, PVP được sử dụng nhằm ngăn chặn sự kết tụ của các hạt vật liệu và được loại bỏ sau quá trình phản ứng thông qua việc nung ở nhiệt độ cao với sự có mặt của khí oxy Sự phân hủy của PVP cũng góp phần hình thành cấu trúc mao quản bên trong vật liệu [90, 91] Do đó, quá trình nung cần được thực hiện với mục đích loại bỏ sự có mặt của PVP trong các mẫu vật liệu, và để dehydrate hóa các nhóm hydroxyl (-OH) trên bề mặt vật liệu Các nghiên cứu trước đây đã báo cáo rằng nhiệt độ nung ảnh hưởng đáng kể đến cấu trúc và hình thái của vật liệu thu được [36] Vì vậy, các nhiệt độ nung trong khoảng 350 đến 650 o C đã được khảo sát trong nghiên cứu Đặc trưng của vật liệu MnFe2O4 ở các nhiệt độ nung khác nhau được xác định bằng nhiều phương pháp phân tích và sẽ được trình bày ở những phần tiếp theo
Kết quả phân tích TEM mô tả kích thước và hình thái hạt MnFe2O4 tại các nhiệt độ nung khác nhau được thể hiện trên Hình 3.1 Các hạt nano có hình dạng và kích thước không đồng đều, đồng thời tụ lại thành cụm lớn khi quá trình nung được thực hiện ở nhiệt độ 350 và 450 °C (Hình 3.1 a và b) Nguyên nhân được giải thích là do các hạt vẫn còn khả năng liên kết với nhau thông qua các nhóm -OH trên bề mặt bởi quá trình dehydrate hóa xảy ra không đáng kể Khi nhiệt độ nung tăng lên 550 và 650 °C, các hạt nano MnFe2O4 trở nên phân tách và quan sát rõ ràng hơn (Hình 3.1 c và d) Tuy nhiên, do hiệu ứng thiêu kết “sintering effect” và lực hút từ tính tĩnh điện
“electrostatics magnetic attraction”, nên khi tăng nhiệt độ nung dẫn đến sự tăng lên của kích thước hạt, cụ thể kích thước hạt quan sát được khoảng 10 - 15 nm ở 550 °C lên 40
- 50 nm ở 650 °C Hiện tượng này cũng đã được báo cáo đối với các loại spinel khác như NiFe2O4 và CoFe2O4 [42, 92, 93]
Hình 3.1: Ảnh TEM của MnFe 2 O 4 -350 (a), MnFe 2 O 4 -450 (b), MnFe 2 O 4 -550 (c) và
Nhiễu xạ tia X dạng bột (PXRD) là một trong những phương pháp phân tích quan trọng và hữu hiệu trong việc xác định cấu trúc tinh thể Kết quả phân tích PXRD là công cụ hỗ trợ đắc lực trong việc định danh vật liệu thông qua việc so sánh với những nghiên cứu trước đây (đối với những vật liệu đã được công bố) hoặc với kết quả dự đoán (đối với vật liệu mới) Kết quả PXRD của vật liệu MnFe2O4 ở các nhiệt độ nung khác nhau được thể hiện trên Hình 3.2 Sự xuất hiện của các peak nhiễu xạ tại 2θ 29.8°, 35.0°, 42.8°, 56.4° và 62.36° tương ứng với các mặt phẳng nhiễu xạ (220), (311), (400), (511) và (440) trong cấu trúc spinel của vật liệu tổng hợp, hoàn toàn trùng khớp với các mặt phẳng đặc trưng cho cấu trúc tinh thể lập phương tâm diện của MnFe2O4 được công bố trước đây [94]
Hình 3.2: Kết quả phân tích PXRD của MnFe 2 O 4 tại các nhiệt độ nung khác nhau
Kết quả PXRD cho thấy pha tinh thể MnFe2O4 đã được hình thành ngay cả khi ở nhiệt độ nung thấp (350 °C) Và khi nhiệt độ nung tăng lên 450 và 650 o C, độ tinh thể của vật liệu được cải thiện đáng để, điều này có thể quan sát thông qua sự gia tăng của cường độ peak nhiễu xạ và sự giảm dần của độ rộng chân peak Dựa trên kết quả tính toán theo phương trình Debye-Scherrer, kích thước tinh thể trung bình của MnFe2O4 đã tăng từ 4.4 lên 6.5 nm khi tăng nhiệt độ nung từ 450 đến 550 o C Kết quả tương tự cũng được báo cáo trước đó bởi Naseri và cộng sự [95-97]
Ngoài ra không có sự phát hiện các đỉnh nhiễu xạ của tạp chất (manganese oxide và ferrite oxides) trên các mẫu vật liệu có nhiệt độ nung dưới 550 o C Tuy nhiên, khi quá trình nung vật liệu diễn ra ở 650 o C, sự chuyển đổi của manganese ferrtie thành các dạng oxide đơn lẻ (α-Fe2O3 và Mn2O3) được ghi nhận trên kết quả PXRD Điều này được giải thích trong các nghiên cứu trước đó là do quá trình oxy hóa Mn 2+ thành Mn 3+ khi ở nhiệt độ cao [54, 87, 98] Hơn nữa, các pha riêng lẻ này có xu hướng kết tụ thành các cụm hạt lớn như được quan sát từ ảnh TEM
Kết quả phân tích nhiệt trọng lượng (TGA) trong không khí của các vật liệu MnFe2O4 sau khi sấy ở 105 °C và sau nung ở các nhiệt độ khác nhau được trình bày ở Hình 3.3
Hình 3.3: Kết quả phân tích TGA của các mẫu MnFe 2 O 4 Trong đó: (a) MnFe 2 O 4 - 350; (b) MnFe 2 O 4 -450; (c) MnFe 2 O 4 -550; (d) MnFe 2 O 4 -650; (e) MnFe 2 O 4 không nung, chỉ sấy ở 105 o C
Nhìn chung, sự giảm khối lượng của các mẫu MnFe2O4 trong khoảng nhiệt độ từ 70°C đến 200 °C là do quá trình tách loại các phân tử nước hấp phụ bên trong vật liệu Đối với mẫu MnFe2O4 không nung, khi tiếp tục được gia nhiệt đến 300 o C, khối lượng mẫu giảm thêm 5% trọng lượng do quá trình đốt cháy của PVP còn sót lại sau bước rửa [97] Điều này chứng tỏ rằng quá trình rửa với nước vẫn chưa loại bỏ hoàn toàn PVP và PVP cần được giữ lại bên trong vật liệu sau khi rửa nhằm mục đích hạn chế sự kết tụ của các hạt khi nung ở nhiệt độ cao đồng thời tạo ra cấu trúc mao quản bên trong vật liệu Dựa trên kết quả TGA, có thể quá trình phân hủy PVP hầu như kết thúc ở nhiệt độ 350 °C, do đó vật liệu nên được nung ở nhiệt độ từ 350 °C trở lên
(c), (d) Đáng chú ý, sự giảm trọng lượng được quan sát thấy ở khoảng nhiệt độ từ 450 đến 650 oC, có thể là do sự phát triển của tinh thể thông qua quá trình ngưng tụ nhiệt của các hydroxides kim loại Vì vậy, trên kết quả phân tích TGA của các mẫu MnFe2O4 nung ở
350 và 450 o C vẫn ghi nhận sự giảm một lượng nhỏ khối lượng Trong khi đó, khi nhiệt độ nung cao hơn (550 - 650 o C), không có sự hao hụt tương tự nào được ghi nhận, do quá trình dehydrate của các hydroxide đã diễn ra hoàn toàn khi được xử lý ở nhiệt độ cao trong quá trình nung
3.1.4 Hấp phụ đẳng nhiệt N 2 tại 77K
Hình 3.4: Đường đẳng nhiệt hấp phụ N 2 (a) và kết quả phân bố kích thước lỗ xốp
Các phép đo hấp phụ - nhả hấp phụ đẳng nhiệt nitrogen được thực hiện nhằm nghiên cứu các đặc tính cấu trúc của vật liệu manganese ferrite ở các nhiệt độ nung khác nhau (350, 450, 550, và 650 ℃), Hình 3.4 Các đường cong đẳng nhiệt hấp phụ của
MnFe2O4 ở nhiệt độ nung 350 và 450 ℃ thuộc loại IV theo phân loại của hệ thống IUPAC, và có hiện tượng trễ cho thấy sự hiện diện của các lỗ xốp với kích thước khác nhau trong ferrite [99]
Nhiều nghiên cứu trước đó đã cho thấy kích thước lỗ xốp và diện tích bề mặt riêng của các spinel ferrite đều có mối tương quan mật thiết với phương pháp tổng hợp và điều kiện xử lý nhiệt khác nhau [15, 47, 100, 101] Theo quan sát trên ảnh TEM, ở nhiệt độ nung thấp, ví dụ 350 hoặc 450 o C, PVP bị phân hủy hoàn toàn, trong khi đó sự phát triển của pha tinh thể không đáng kể, dẫn đến sự hình thành các kênh (channel) microporous và mesoporous giữa các hạt lân cận Do đó, các mẫu này thu được diện tích bề mặt cao (145 – 194 m 2 /g).Việc tăng nhiệt độ nung lên 550 và 650 o C làm tăng kích thước tinh thể của vật liệu và làm sụp đổ một phần các kênh như vậy, vì vậy làm giảm nhanh chóng diện tích bề mặt vật liệu xuống còn khoảng 19 và 8 m 2 /g Kết quả này tương đồng với các kết quả đã được báo cáo của Chen và Ashwini [46, 47] Nhiều nghiên cứu trước đây đã nhận thấy sự thay đổi trong cấu trúc mao quản của vật liệu có thể ảnh hưởng đến hoạt tính xúc tác Thật vậy, khi cấu trúc mao quản thay đổi, kích thước và hình dạng của các lỗ xốp cũng thay đổi, từ đó ảnh hưởng đến khả năng di chuyển của các tác chất và sự tương tác của chúng với các tâm hoạt tính [36].
Xác định cấu trúc của sản phẩm 3-benzyl-1H-indole
3.2.1 Phân tích GC và GC-MS
Phản ứng giữa indole và benzyl alcohol được thực hiện trong điều kiện được đề cập ở phần 2.3 Kết quả phân tích GC của pha hữu cơ sau phản ứng cho thấy sự xuất hiện của một peak mới tại thời gian lưu 6.847 phút được dự đoán là sản phẩm mong muốn (Hình 3.6)
Hình 3.5: Khảo sát phản ứng giữa indole và benzyl alcohol sử dụng xúc tác MnFe 2 O 4 trong môi trường base
Hình 3.6: Kết quả phân tích GC của pha hữu cơ sau phản ứng
Sản phẩm sau khi phân lập được kiểm tra lại một lần nữa trên GC, xuất hiện tại thời gian lưu lưu 6.847 phút, sau đó sản phẩm tiếp tục được phân tích trên thiết bị sắc ký khối phổ (GC-MS) Kết quả phân tích MS (Hình 3.7) cho thấy sản phẩm có peak m/z
= 207 đúng bằng phân tử khối của 3-benzyl-1H-indole Để xác định chính xác công thức cấu tạo của sản phẩm, phương pháp phân tích phổ cộng hưởng từ hạt nhân ( 1 H-
NMR và 13 C-NMR) được thực hiện tiếp sau đó
Hình 3.7: Kết quả phân tích MS của 3-benzyl-1H-indole
3.2.2 Phân tích 1 H-NMR và 13 C-NMR
Kết quả phân tích 1 H-NMR (Hình 3.8): 1 H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.71 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 – 7.23 (m, 5H), 7.18 – 7.14 (m, 2H), 7.07 – 7.04 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.08 (s, 2H)
Sản phẩm có 13 proton trong phân tử và các tín hiệu proton đều xuất hiện đầy đủ trên phổ đồ Proton số 1 trong nhóm (–NH) là hydro linh động nên dễ bị trao đổi Do đó, proton số 1 sẽ không ghép spin với các proton “lận cận”, tín hiệu này dễ dàng quan sát trên phổ 1 H-NMR tại độ dịch chuyển hóa học δ = 7.71 ppm dưới dạng mũi đơn dãn rộng (singlet) Tại vị trí δ = 6.78 ppm là của proton số 2 nằm trên vòng pyrrole, gần với dị nguyên tố N (có độ âm điện cao) nên bị hút đám electron điện tử, dẫn đến sự giảm chắn và cho tín hiệu cộng hưởng tại vùng từ trường thấp Lân cận proton này chỉ có proton số 1 nhưng đây là proton linh động và có khả năng tạo liên kết hydrogen liên phân tử, do đó, proton số 2 quan sát trên phổ đổ là tín hiệu mũi đơn Các peak tín hiệu cộng hưởng còn lại tại δ = 7.50; 7.27 – 7.23; 7.18 – 7.14 và 7.07 – 7.04 ppm là của các proton trên hai vòng benzene Tín hiệu tại δ = 4.08 ppm đặc trưng cho 2 proton H7 và H8 của nhóm methylene (-CH2-) nối hai vòng benzene và pyrrole Tín hiệu này có dạng singlet do không ghép spin với bất kì proton nào
Hình 3.8: Kết quả phân tích 1 H-NMR của 3-benzyl-1H-indole
Kết quả phân tích 13 C-NMR (Hình 3.8): 13 C NMR (NMR (151 MHz, CDCl3) δ (ppm) 141.36, 136.54, 128.81, 128.45, 127.57, 126.00, 122.48, 122.12, 119.46, 119.24, 115.85, 111.20, 31.70
Phân tử 3-benzyl-1H-indole có tổng cộng 15 carbon Trong đó, carbon số 11 và carbon số 15 là hai carbon “tương đương”, tương tự với carbon số 12 và 14 Như mong đợi, kết quả phân tích 13 C-NMR chỉ bao gồm 13 peak Tín hiệu tại độ dịch chuyển hóa học δ = 31.70 ppm đặc trưng cho carbon của nhóm methylene (carbon số 9) ở giữa hai vòng benzene và pyrrole Sự xuất hiện một peak lớn ở vị trí δ = 77 ppm đặc trưng cho peak của dung môi CDCl3 Các peak còn lại tại δ = 141.36; 136.54; 128.81; 128.45; 127.57; 126.00; 122.48; 122.12; 119.46; 119.24; 115.85 và 111.20 ppm là của các carbon còn lại trên vòng pyrrole và hai vòng benzene
Hình 3.9: Kết quả phân tích 13 C-NMR của 3-benzyl-1H-indole.
Nghiên cứu hoạt tính xúc tác
Vật liệu MnFe2O4-T sau khi tổng hợp được sử dụng làm xúc tác rắn cho phản ứng benzyl hóa chọn lọc vị trí C3 của indole trong môi trường base (Hình 3.10)
Hình 3.10: Mô hình phản ứng giữa indole và benzyl alcohol để sàng lọc các điều kiện phản ứng Đầu tiên, indole (1a) và benzyl alcohol (2a) được chọn làm các tiền chất cho việc khảo sát các điều kiện của phản ứng C3-benzylation với xúc tác spinel ferrite và sự hỗ trợ của base trong môi trường không khí Các nghiên cứu trước đó đề cập đến hiệu suất
C9 hình thành sản phẩm phụ thuộc vào các điều kiện tiến hành phản ứng [17, 18, 88, 102] Trên cơ sở này, các điều kiện ảnh hưởng đến hiệu suất phản ứng đã được khảo sát bao gồm hàm lượng xúc tác, hàm lượng base, tỉ lệ benzyl alcohol, loại base, nhiệt độ, loại dung môi, môi trường phản ứng, thời gian phản ứng, loại MnFe2O4-T, loại xúc tác, và khả năng thu hồi, tái sử dụng xúc tác
3.3.1 Ảnh hưởng của hàm lượng xúc tác
Bước đầu nghiên cứu sơ bộ hoạt tính xúc tác được thực hiện bằng cách đun nóng hỗn hợp phản ứng 1a (0.5 mmol) và 2a (5.0 đương lượng) ở 140 o C trong 24 giờ với sự có mặt của KOH (0.2 đương lượng) và các lượng MnFe2O4-550 khác nhau
Hình 3.11: Ảnh hưởng của hàm lượng xúc tác đến hiệu suất C3-benzylated indole Điều kiện phản ứng: indole (0.5 mmol), benzyl alcohol (5 eq.), KOH (0.2 eq), 140 o C,
Hiệu suất phản ứng tính toán dựa trên kết quả phân tích GC của các thí nghiệm khảo sát hàm lượng chất xúc tác được thể hiện trên Hình 3.11 Trong trường hợp không có mặt của xúc tác MnFe2O4, sự hình sản phẩm mong muốn 3aa diễn ra không đáng kể, cụ thể hiệu suất phản ứng chỉ đạt 4% Khi MnFe2O4 -550 được sử dụng với lượng 5.0 mg, hiệu suất của quá trình C3-benzylated indole là 28% Điều này nhấn mạnh vai trò
Hàm lượng xúc tác MnFe 2 O 4 -550 (mg) quan trọng của xúc tác MnFe2O4 cho phản ứng Đáng chú ý là độ chọn lọc benzyl đối với vị trí C3 diễn ra gần như hoàn toàn vì không phát hiện thấy N-benzyl indole và các dẫn xuất benzyl hóa khác trong hỗn hợp thu được sau phản ứng
Hiệu suất phản ứng có thể được cải thiện khi tăng lượng xúc tác sử dụng Rõ ràng, khi tăng lượng chất xúc tác lên 10 mg, hiệu suất được cải thiện lên 37% Tuy nhiên, khi lượng xúc tác trên 10 mg, hiệu suất của phản ứng gần như không thay đổi Do đó, trong các khảo sát tiếp theo sẽ sử dụng 10 mg xúc tác MnFe2O4-550
3.3.2 Ảnh hưởng của hàm lượng base
Hình 3.12: Ảnh hưởng của hàm lượng base đến hiệu suất C3-benzylated indole Điều kiện phản ứng: indole (0.5 mmol), benzyl alcohol (5 eq.), MnFe 2 O 4 -550 (10 mg), 140 o C, 24 h
Trong các nghiên cứu trước đây về tổng hợp 3-benzyl-1H-indole từ indole và benzyl alcohol, base thường được sử dụng như một yếu tố thúc đẩy quá trình hình thành sản phẩm [18, 27, 88, 102] Nguyen và cộng sự đã chỉ ra rằng phản ứng alkyl hóa indole sẽ không xảy ra nếu không có mặt base [17] Nhằm hiểu rõ hơn về mối tương quan của tỉ lệ base đến quá trình hình thành sản phẩm 3aa, sự ảnh hưởng của các hàm lượng KOH khác nhau được thực hiện Phản ứng được tiến hành với indole (0.5 mmol) và benzyl
Hàm lượng base (đương lượng) alcohol (5.0 đương lượng) ở 140 °C trong 24 giờ, sử dụng MnFe2O4-550 (10 mg) làm xúc, và lượng KOH thay đổi từ 0.0 đến 1.0 đương lượng
Kết quả khảo sát được thể hiện qua Hình 3.12 cho thấy quá trình benzyl hóa C3 của indole phụ thuộc đáng kể vào hàm lượng base sử dụng Trong điều kiện không có base, sản phẩm 3aa không được phát hiện bằng phương pháp phân tích GC, phù hợp với các công bố đã được thực hiện [17, 18, 88, 102] Hiệu suất phản ứng cải thiện từ 38% lên đến 97% khi lượng KOH tăng từ 0.2 đến 0.8 đương lượng, Tuy nhiên, hiệu suất tạo thành sản phẩm 3aa gần như không có sự thay đổi khi tiếp tục tăng hàm lượng base sử dụng Khi lượng KOH tăng lên quá mức (hơn 0.8 đương lượng) có thể làm hạn chế khả năng tiếp xúc giữa các tác chất, từ đó gây ra sự cản trở cho quá trình hình thành sản phẩm Dựa trên kết quả khảo sát này, 0.8 đương lượng KOH được sử dụng để tiến hành khảo sát các yếu tố tiếp theo
3.3.3 Ảnh hưởng của các loại base
Nhằm hiểu rõ hơn ảnh hưởng của base đến sự hình thành sản phẩm, nhiều loại base vô cơ và hữu cơ khác nhau đã được sử dụng, bao gồm KOH, CsOH, K2CO3, K3PO4, t-
BuOK, t-BuONa, t-BuOLi, 1,8-diazabicycloundec-7-ene (DBU) và 1,4- diazabicyclo[2.2.2]-octane (DABCO) Mỗi base khác nhau với tỉ lệ 0.8 đương lượng được thêm vào ống phản ứng chứa hỗn hợp hai tác chất là indole (0.5 mmol), benzyl alcohol (5.0 đương lượng) và xúc tác MnFe2O4-550 (10 mg) Các thí nghiệm được thực hiện ở 140 °C trong 24 giờ Kết quả hiệu suất GC của các phản ứng khảo sát được thể hiện trên Hình 3.13
Kết quả cho thấy có sự khác biệt hiệu suất hình thành sản phẩm khi sử dụng các loại base khác nhau Hydroxide và tert-butoxide của kim loại potassium được cho là có hiệu quả đối với phản ứng, cụ thể hiệu suất của 3aa lần lượt là 81 và 98% khi có mặt t- BuOK và KOH Trong khi sử dụng các base mạnh của các ion kiềm khác như NaOH, CsOH, t-BuOK, t-BuONa, t-BuOLi tạo ra hiệu suất thấp hơn đáng kể là 3aa (11-37%) Các muối vô cơ (K2CO3 và K3PO4)và các amine (1,8-diazabicyclo [5.4.0]undec-7-ene, 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane được đánh giá là không đủ khả năng hình thành sản phẩm mong muốn, với hiệu suất 3aa dưới 10% Điều này phù hợp với nghiên cứu trước đó Zhu và cộng sự, các base hữu cơ như DBU và pyridine được chứng minh là không thúc đẩy sự hình thành sản phẩm [103] Những kết quả này gợi ý rằng quá trình benzylation C3 phụ thuộc vào cả cường độ base và ion kiềm tương ứng [16, 18, 30]
Hình 3.13: Ảnh hưởng của loại base tác đến hiệu suất C3-benzylated indole Điều kiện phản ứng: indole (0.5 mmol), benzyl alcohol (5 eq.), MnFe 2 O 4 -550 (10 mg), base
3.3.4 Ảnh hưởng của các loại dung môi
Trong quá trình benzyl hóa C3 của indole, việc bổ sung các dung môi phân cực mạnh bao gồm glycerol, H2O (dung môi phân cực protic); N,N-dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO) (dung môi phân cực aprotic) vào hỗn hợp phản ứng khiến quá trình chuyển hóa mong muốn ngay lập tức dừng lại (Hình 3.14) Trong khi đó, các dung môi không phân cực như toluene và 1,2-dichlorobenzene (DCB) có thể thúc đẩy quá trình phản ứng và tạo ra sản phẩm với hiệu suất vừa phải từ 53 đến 55% [102, 104] Điểm đáng chú ý trong nghiên cứu này là phản ứng trong điều kiện sử dụng lượng dư tác chất benzyl alcohol cho hiệu suất vượt trội của 3aa lên đến 98% Trong trường hợp này, benzyl alcohol đóng vai trò kép vừa là tác chất vừa là môi trường cho phản ứng [17, 104]
Hình 3.14: Ảnh hưởng của dung môi đến hiệu suất sản phẩm Trong đó: N,N- dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), 1,2-dichlorobenzene (DCB) Điều kiện phản ứng: indole (0.5 mmol), benzyl alcohol (5 eq.), MnFe 2 O 4 -550 (10 mg), dung môi (0.25 ml), KOH (0.8 eq.) ở 140 o C, 24 h
3.3.5 Ảnh hưởng của hàm lượng benzyl alcohol
Quy trình benzyl hóa C3 của indole bằng benzyl alcohol trong môi trường base không sử dụng thêm dung môi là điểm nổi bật của nghiên cứu này so với các nghiên cứu trước đó Trong điều kiện không có mặt của dung môi khác trong hỗn hợp phản ứng, việc sử dụng dư benzyl alcohol là điều cần thiết [20] Benzyl alcohol vừa đóng vai trò là tác chất, vừa làm dung môi hòa tan làm tăng tương tác giữa các thành phần trong hỗn hợp phản ứng [17, 104] Tuy nhiên, việc dùng một lượng dư đáng kể tác chất này sẽ gây lãng phí và khó khăn trong việc phân lập sản phẩm sau phản ứng Trên cơ sở đó, nghiên cứu này sẽ tiến hành khảo sát các thể tích benzyl alcohol thêm vào phản ứng, nhằm tìm điều kiện thích hợp giúp phản ứng vừa xảy ra tốt, vừa hạn chế được sự lãng phí của tác chất dư
Mở rộng phạm vi cho phản ứng alkyl hóa chọn lọc C3 của indole với benzyl
Sau quá trình khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu suất tạo thành 3-benzyl-1H- indole, điều kiện phù hợp được lựa chọn để thực hiện quá trình tổng hợp các dẫn xuất dựa trên các nhóm thế khác nhau của indole (0.5 mmol) và benzyl alcohol (5.0 đương lượng) Phản ứng được tiến hành với sự có mặt của KOH (0.8 đương lượng) và MnFe2O4-550 (10 mg) ở nhiệt độ 140 o C trong thời gian 24 giờ Sau phản ứng, các quy trình phân lập sản phẩm được tiến hành như được đề cập ở mục 2.3.6 Với quy trình này, hiệu suất phân lập 3-benzyl-1H-indole được ghi nhận là 81%
3.4.1 Mở rộng phạm vi cho các nhóm thế của indole
Bước đầu, indoles với các nhóm thế đẩy và rút điện tử (1) đã được nghiên cứu Hiệu suất phân lập được thể hiện qua Hình 3.23 Kết quả phân tích cấu trúc sẽ được trình bày cụ thể ở phần phụ lục Nhìn chung, các indole mang nhóm đẩy điện tử như 5- methoxyindole và 5-benzyloxyindole phản ứng thuận lợi với benzyl alcohol 2a, thu được các sản phẩm tương ứng với hiệu suất phân lập lần lượt là 89% (3ba) và 70% (3ca) Các dẫn xuất halogen ở vị trí C5 indoles cho tốc độ phản ứng chậm hơn nhưng vẫn thu được sản phẩm mong muốn với hiệu suất khá tốt (3da-3fa, 54 - 70%), ngoại trừ 5-chloroindole (3ga, 88%) Đối với các nhóm thế hút điện tử mạnh như nitro và cyano tại vị trí C5 của indole, không có sự hình thành các sản phẩm tương ứng
Tuy nhiên, không có xu hướng rõ ràng về khả năng thực hiện phản ứng của các nhóm thế indole khác Ví dụ, mặc dù tạo hiệu ứng nhường electron lên phân tử indole, nhóm methyl ở vị trí C6 đã làm giảm hiệu suất phản ứng xuống còn 55% (3ia) Ngược lại, quá trình C3-benzylation của 2-methylindole hoặc 2-phenylindole diễn ra hiệu quả với
2a, thu được sản phẩm 3ja và 3ka tương ứng với hiệu suất tốt, lần lượt là 74 và 88% Các kết quả này cũng chỉ ra rằng sự cản trở không gian ở vị trí C2 không có tác động đáng kể đến quá trình alkyl hóa chọn lọc C3 của indole trong môi trường kiềm, mặc dù chúng khá cồng kềnh về mặt không gian xung quanh vị trí phản ứng Điều này cũng được Gregorio và cộng sự ghi nhận trong công bố của mình [26] Do đó, quy trình được đề xuất trong nghiên cứu này có thể ứng dụng để tổng hợp các hợp chất phức tạp mang khả năng hoạt tính sinh học cao với các nhóm thế ở vị trí C2 của indole
Tương tự như các công bố trước đây, N-methylindole không tham gia vào quá trình benzyl hóa chọn lọc vị trí C3 bởi benzyl alcohol, điều này có thể được giải thích là do sự tham gia của liên kết NH vào việc hình thành các hợp chất trung gian diễn ra trong môi trường kiềm [18, 26, 116]
Hình 3.23: Hiệu suất phân lập các dẫn xuất 3-benzyl-1H-indole dựa trên cơ sở indoles
3.4.2 Mở rộng phạm vi cho các nhóm thế của benzyl alcohol
Tiếp theo, các nghiên cứu mở rộng phạm vi dựa trên cơ sở benzyl alcohol được tiến hành (Hình 3.24) Đối với dẫn xuất benzyl alcohols mang nhóm thế đẩy điện tử như 2- methylbenzyl alcohol và 4-methylbenzyl alcohol, cho hiệu suất phân lập các sản phẩm tương ứng 3ab và 3ac lên đến 87% Đặc biệt, sản phẩm 3ad phân lập được sau phản ứng với hiệu suất lên đến 99% đối với dẫn xuất methyl ở vị trí C3 của benzyl alcohol Các kết quả này cho thấy sự hiện diện của nhóm đẩy electron trên phân tử benzyl alcohol tạo ra các hiệu ứng thuận lợi góp phần thúc đẩy quá trình benzyl hóa C3 của indole diễn ra hiệu quả
Hình 3.24: Hiệu suất phân lập các dẫn xuất 3-benzyl-1H-indole dựa trên cơ sở benzyl alcohol Đáng chú ý, sự có mặt của nhóm 2-chloro trong benzyl alcohol làm giảm đáng kể hiệu suất phản ứng ghép đôi C-C (3ae, 37%), có thể là do sự hình thành các hiệu ứng cản trở về mặt không gian Tuy nhiên, các nhóm thế chloro ở các vị trí còn lại (C3 và C4) của benzyl alcohol cho hiệu suất alkyl hóa tốt trong cùng điều kiện phản ứng Sản phẩm alkyl hóa tương ứng 3af và 3ag với hiệu suất phân lập lần lượt là 80% và 87%
Một ví dụ khác về các nhóm thế rút điện tử, 3-(trifluoromethyl) benzyl alcohol cho hiệu suất 3ah vừa phải (57%) Nghiên cứu trước đó cho thấy các nhóm rút điện tử đã ức chế tính ổn định của các hợp chất chất trung gian benzylic, từ đó làm mất hoạt tính của benzyl alcohol trong phản ứng Friedel-Crafts [26, 117] Bên cạnh đó, việc mở rộng quá trình alkyl hóa bằng 2-thiophene methanol và 2-pyridine methanol với chất xúc tác MnFe2O4 được tổng hợp không mang lại hiệu quả cao như mong đợi
4 CHƯƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
Trong nghiên cứu này, vật liệu nano MnFe2O4 với kích thước 10 – 50 nm đã được tổng hợp đơn giản bằng cách nghiền Fe(NO3)3.9H2O, Mn(CH3COO)2.4H2O, NaOH và PVP mà không cần sử dụng thêm nước hoặc dung môi độc hại nào Các phương pháp phân tích hiện đại đã được thực hiện như TEM, PXRD, TGA, Hấp phụ đẳng nhiệt nitrogen 77K nhằm xác định các đặc trưng của vật liệu
Bên cạnh đó, vật liệu nano manganese ferrite này lần đầu tiên được báo cáo với vai trò xúc tác dị thể cho quá trình tổng hợp các dẫn xuất 3-benzylindoles từ các tiền chất tương ứng là indoles và benzyl alcohols Quy trình phản ứng được thiết lập chỉ với sự hỗ trợ của base vô cơ (KOH) mà không thêm bất kỳ dung môi hữu cơ nào Hơn nữa, việc mở rộng quy mô phản ứng đã được thực hiện với hàng loạt các dẫn xuất khác nhau của benzyl alcohol và indole Hiệu suất phân lập vượt trội được ghi nhận lên đến 99%
Thông qua các thí nghiệm kiểm soát, tính dị thể của xúc tác đã được xác định Điều thú vị là xúc MnFe2O4 được tách dễ dàng ra khỏi dung dịch sau phản ứng, cho phép đơn giản hóa các quy trình phân lập tinh chế sản phẩm Việc này có ý nghĩa đặc biệt quan trọng trong việc tổng hợp các hợp chất hữu cơ có hoạt tính sinh học ứng dụng trong dược phẩm, và theo đuổi các yếu tố phát triển bền vững Bên cạnh đó, xúc tác sau khi thu hồi được tái sử dụng lên đến 5 chu kỳ, mà không có sự suy giảm đáng kể về mặt hiệu suất hình thành sản phẩm mong muốn
Trong tương lai, các thí nghiệm khảo sát các bước trung gian trong quá trình hình thành sản phẩm cần được thực hiện để hiểu rõ hơn về cơ chế của phản ứng Ngoài ra, phạm vi của phản ứng cần được mở rộng cho các alcohol aliphatic và benzyl alcohol thứ cấp
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC
1 H V Le, H X Le, V T B Nguyen, T T Le, H N Nguyen, T T H Nguyen,
T T Nguyen, P H Ho, K D Nguyen, and D P Tran, “MnFe2O4 nanoparticles-catalyzed C3-alkylation of indoles with benzyl alcohols under solvent-free conditions,” Chemistry Select, vol 9, 2024, doi:
2 V T B Nguyen, D P Tran, T T Nguyen, K D Nguyen, and H V Le, “An efficient and green synthesis of 2-phenylquinazolin-4(3H)-ones via t-BuONa- mediated oxidative condensation of 2-aminobenzamides and benzyl alcohols under solvent- and transition metal-free conditions,” Green processing and synthesis, vol 12, no 1, 2023, doi: 10.1515/gps-2022-8148
[1] J A Leitch, Y Bhonoah, and C G Frost, "Beyond C2 and C3: Transition-
Metal-Catalyzed C–H Functionalization of Indole," ACS Catalysis, vol 7, no
[2] R B Van Order and H G Lindwall, "Indole," Chemical Reviews, vol 30, no
[3] J C McKew et al., "Structure–activity relationships of indole cytosolic phospholipase A2α inhibitors: substrate mimetics," Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol 13, no 24, pp 4501-4504, 2003, doi: 10.1016/j.bmcl.2003.08.070
[4] R T Jacobs et al., "Synthesis, structure-activity relationships, and pharmacological evaluation of a series of fluorinated 3-benzyl-5- indolecarboxamides: identification of 4-[[5-[((2R)-2-methyl-4,4,4- trifluorobutyl)carbamoyl]-1-methyl indol- 3-yl]methyl]-3-methoxy-N-[(2- methylphenyl)sulfonyl]benzamide, a potent, orally active antagonist of leukotrienes D4 and E4," Journal of medicinal chemistry, vol 37, no 9, pp 1282-97, 1994, doi: 10.1021/jm00035a008
[5] C.-H Yao et al., "Discovery of Novel N-β-d-Xylosylindole Derivatives as
Sodium-Dependent Glucose Cotransporter 2 (SGLT2) Inhibitors for the Management of Hyperglycemia in Diabetes," Journal of medicinal chemistry, vol 54, no 1, pp 166-178, 2011, doi: 10.1021/jm101072y
[6] H Lu, G Zhu, T Tang, Z Ma, Q Chen, and Z Chen, "Anticancer Molecule
Discovery via C2-Substituent Promoted Oxidative Coupling of Indole and Enolate," iScience, vol 22, pp 214-228, 2019, doi: 10.1016/j.isci.2019.11.021
[7] C Zhang, Y Qu, and B Niu, "Design, synthesis and biological evaluation of lapachol derivatives possessing indole scaffolds as topoisomerase I inhibitors,"
Bioorganic & Medicinal Chemistry, vol 24, no 22, pp 5781-5786, 2016, doi: 10.1016/j.bmc.2016.09.034
[8] S Kathiravan, T Zhang, and I A Nicholls, "Iridium catalysed C2 site-selective methylation of indoles using a pivaloyl directing group through weak chelation- assistance," RSC Advances, vol 13, no 17, pp 11291-11295, 2023, doi: 10.1039/D3RA02031B
[9] Kamal, M Khatua, S Rani, B Goswami, and S Samanta, "Alcohol
Dehydrogenation-Triggered Selective C3-Alkylation of Indoles by Homogeneous Azo-aromatic Cobalt Catalysts," The Journal of Organic Chemistry, vol 88, no 9, pp 5827-5843, 2023, doi: 10.1021/acs.joc.3c00248
[10] D F Taber and P K Tirunahari, "Indole synthesis: a review and proposed classification," Tetrahedron, vol 67, no 38, pp 7195-7210, 2011/09/23/ 2011, doi: 10.1016/j.tet.2011.06.040
[11] G Casnati, M Francioni, A Guareschi, and A Pochini, "Insertion of isoprene units into indole systems," Tetrahedron Letters, vol 10, no 29, pp 2485-2487,
[12] K S Yeung, M E Farkas, Z Qiu, and Z Yang, "Friedel–Crafts acylation of indoles in acidic imidazolium chloroaluminate ionic liquid at room temperature," Tetrahedron Letters, vol 43, no 33, pp 5793-5795, 2002, doi: 10.1016/S0040-4039(02)01185-1
[13] X Zhu and A Ganesan, "Regioselective Synthesis of 3-Alkylindoles Mediated by Zinc Triflate," The Journal of Organic Chemistry, vol 67, no 8, pp 2705-
[14] R Mahrwald, “Catalytic Asymmetric Friedel-Crafts Alkylations,” in
ChemCatChem, vol 2, no 3 New York: Wiley, 2010, pp 342–343
[15] T Lazarova et al., "Tunable nanosized spinel manganese ferrites synthesized by solution combustion method," Applied Surface Science, vol 496, p 143571,
[16] N Biswas, R Sharma, and Dipankar Srimani, “Ruthenium Pincer Complex
Catalyzed Selective Synthesis of C‐3 Alkylated Indoles and Bisindolylmethanes Directly from Indoles and Alcohols,” Advanced Synthesis & Catalysis, vol 362, no 14, pp 2902–2910, 2020, doi: 10.1002/adsc.202000326
[17] N K Nguyen et al., "Efficient copper-catalyzed synthesis of C3-alkylated indoles from indoles and alcohols," Molecular Catalysis, vol 505, p 111462,
[18] A Mondal, R Sharma, B Dutta, D Pal, and D Srimani, "Well-Defined NNS-
Mn Complex Catalyzed Selective Synthesis of C-3 Alkylated Indoles and Bisindolylmethanes Using Alcohols," The Journal of Organic Chemistry, vol
87, no 6, pp 3989-4000, 2022, doi: 10.1021/acs.joc.1c02702
[19] H X Le, K D Nguyen, N T S Phan, H V Le, and T T Nguyen,
“t‐BuONa‐Mediated Redox Condensation between o‐Nitroanilines and Benzyl Alcohols towards 2‐Phenyl Benzimidazoles under Transition‐Metal‐Free Conditions,” ChemistrySelect, vol 8, no 8, 2023, doi: 10.1002/slct.202204024
[20] V T B Nguyen, D P Tran, T T Nguyen, K D Nguyen, and H V Le, “An efficient and green synthesis of 2-phenylquinazolin-4(3H)-ones via t-BuONa- mediated oxidative condensation of 2-aminobenzamides and benzyl alcohols under solvent- and transition metal-free conditions,” Green processing and synthesis, vol 12, no 1, 2023, doi: 10.1515/gps-2022-8148
[21] A E Putra, K Takigawa, H Tanaka, Y Ito, Y Oe, and T Ohta, “Transition-
Metal-Catalyzed Regioselective Alkylation of Indoles with Alcohols,” European Journal of Organic Chemistry, vol 2013, no 28, pp 6344–6354, 2013, doi: 10.1002/ejoc.201300744
[22] L Wu, R Jiang, J.-M Yang, S.-Y Wang, and S.-J Ji, "In(OTf)3 catalyzed C3- benzylation of indoles with benzyl alcohols in water," RSC Advances, vol 3, no 16, pp 5459-5464, 2013, doi: 10.1039/C3RA40251G
[23] R A Jagtap and B Punji, “C−H Functionalization of Indoles by 3d
Transition‐Metal Catalysis,” Asian Journal of Organic Chemistry, vol 9, no 3, pp 326–342, 2019, doi: 10.1002/ajoc.201900554
[24] A K Guin, S Pal, S Chakraborty, S Chakraborty, and N D Paul, "Oxygen
Dependent Switchable Selectivity during Ruthenium Catalyzed Selective Synthesis of C3-Alkylated Indoles and Bis(indolyl)methanes," The Journal of Organic Chemistry, vol 88, no 24, pp 16755-16772, 2023, doi: 10.1021/acs.joc.3c01191
[25] M Hu et al., "Nickel-catalyzed C3-alkylation of indoles with alcohols via a borrowing hydrogen strategy," New Journal of Chemistry, vol 45, no 22, pp 10057-10062, 2021, doi: 10.1039/D1NJ01581H
[26] G Di Gregorio, M Mari, F Bartoccini, and G Piersanti, "Iron-Catalyzed
Direct C3-Benzylation of Indoles with Benzyl Alcohols through Borrowing Hydrogen," The Journal of Organic Chemistry, vol 82, no 16, pp 8769-8775,
[27] Y Wang, M Wang, Y Li, and Q Liu, "Homogeneous manganese-catalyzed hydrogenation and dehydrogenation reactions," Chem, vol 7, no 5, pp 1180-
[28] A K Bains, A Biswas, and D Adhikari, “Nickel-catalysed chemoselective C-
3 alkylation of indoles with alcohols through a borrowing hydrogen method,” Chemical communications, vol 56, no 98, pp 15442–15445, 2020, doi: 10.1039/d0cc07169b
[29] A Mondal, R Sharma, B Dutta, D Pal, and Dipankar Srimani, “Well-Defined
NNS-Mn Complex Catalyzed Selective Synthesis of C-3 Alkylated Indoles and Bisindolylmethanes Using Alcohols,” Journal of organic chemistry, vol 87, no
[30] M Zhao, X Li, X Zhang, and Z Shao, “Efficient Synthesis of C3‐Alkylated and Alkenylated Indoles via Manganese‐Catalyzed Dehydrogenation,”
Chemistry-an Asian journal, vol 17, no 17, 2022, doi:10.1002/asia.202200483
[31] V I Parvulescu et al., “Characterization and Catalytic-Hydrogenation Behavior of SiO2-Embedded Nanoscopic Pd, Au, and Pd–Au Alloy Colloids,” Chemistry
- A European Journal, vol 12, no 8, pp 2343–2357, 2006, doi:
[32] L C Liu, Avelino, "Metal Catalysts for Heterogeneous Catalysis: From Single
Atoms to Nanoclusters and Nanoparticles," Chemical Reviews, vol 118, no 10, pp 4981-5079, 2018
[33] S A Hakim, A S Touchy, R Jamil, Takashi Toyao, and K Shimizu, “C-
Methylation of Alcohols, Ketones, and Indoles with Methanol Using Heterogeneous Platinum Catalysts,” ACS Catalysis, vol 8, no 4, pp 3091–
[34] B Zhou et al., “Cobalt-catalysed CH-alkylation of indoles with alcohols by borrowing hydrogen methodology,” Green Chemistry, vol 24, no 11, pp 4566–4572, 2022, doi: 10.1039/d2gc00469k