nguyễn thị thùy linh phân tích một số biến cố bất lợi của hóa trị liệu điều trị ung thư đại trực tràng tại bệnh viện trung ương quân đội 108

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ THÙY LINH

PHÂN TÍCH MỘT SỐ BIẾN CỐ BẤT LỢI CỦA HÓA TRỊ LIỆU ĐIỀU TRỊ UNG THƯ

ĐẠI TRỰC TRÀNG TẠI BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG QUÂN ĐỘI 108

LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I

HÀ NỘI, NĂM 2024

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ THÙY LINH

PHÂN TÍCH MỘT SỐ BIẾN CỐ BẤT LỢI CỦA HÓA TRỊ LIỆU ĐIỀU TRỊ UNG THƯ

ĐẠI TRỰC TRÀNG TẠI BỆNH VIỆN TRUNG ƯƠNG QUÂN ĐỘI 108

LUẬN VĂN DƯỢC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP I

CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC LÝ VÀ DƯỢC LÂM SÀNG

MÃ SỐ: CK 60720405

Người hướng dẫn khoa học: TS Nguyễn Tứ Sơn

Nơi thực hiện: Trường Đại học Dược Hà Nội Bệnh viện Trung ương Quân Đội 108

HÀ NỘI, NĂM 2024

LỜI CẢM ƠN

Để hoàn thành luận văn này tôi đã nhận được sự quan tâm, động viên của rất nhiều người từ gia đình bè bạn đến đồng nghiệp trong các cơ quan đơn vị và nhà trường Đầu tiên, tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến TS Nguyễn Tứ Sơn – Giảng viên Bộ

môn Dược lâm sàng – Trường Đại học Dược Hà Nội – người thầy đã trực tiếp hướng dẫn, hết lòng truyền đạt kiến thức và chỉ bảo tôi trong suốt thời gian thực hiện đề tài

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành đến TS Nguyễn Đức Trung – chủ nhiệm khoa

Dược – Bệnh viện TWQĐ 108 đã luôn đồng hành và cho tôi nhiều kinh nghiệm quý báu trong quá trình thực hiện đề tài

Tôi xin trân trọng cảm ơn ThS Nguyễn Hải Trường – Trưởng ban Pha chế khoa

Dược bệnh viện TWQĐ 108, cùng tập thể cán bộ khoa Dược bệnh viện TWQĐ 108 đã luôn hỗ trợ và tạo điều kiện cho tôi trong quá trình thu thập số liệu tại bệnh viện Tôi xin gửi lời cảm ơn đến Ban Giám Đốc bệnh viện, cùng toàn thể cán bộ, nhân viên y tế tại các khoa lâm sàng tại bệnh viện nơi tôi thực hiện nghiên cứu đã giúp đỡ và hỗ trợ để nghiên cứu này được tiến hành thuận lợi

Tôi vô cùng trân trọng và biết ơn Ban giám hiệu, phòng Sau đại học, quý thầy, cô giáo Trường Đại học Dược Hà Nội đã tạo điều kiện tốt nhất, dạy dỗ truyền đạt kiến thức để em hoàn thành tốt khóa học

Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn đặc biệt đến bố mẹ cùng tất cả người thân trong gia đình, những người bạn thân thiết của tôi, những người đã luôn ở bên, động viên, ủng hộ tôi và là nguồn động lực để tôi nỗ lực trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu

Tôi xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 01 tháng 02 năm 2024

Học viên

Nguyễn Thị Thùy Linh

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ

Chương 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Tổng quan về bệnh lý ung thư và hóa trị trong điều trị ung thư 3

1.1.1 Bệnh lý ung thư 3

1.1.2 Ung thư đại trực tràng 7

1.1.3 Hóa trị trong điều trị ung thư 8

1.2 Tổng quan về ADR 14

1.2.1 Định nghĩa 14

1.2.2 ADR của hóa chất điều trị ung thư 14

1.2.3 Xây dựng và triển khai quy trình giám sát ADR 21

1.2.4 Các phương pháp phát hiện ADR 22

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24

2.1 Đối tượng, thời gian, địa điểm nghiên cứu 24

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 24

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 24

2.2 Phương pháp nghiên cứu 24

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 24

2.2.2 Phương pháp lấy mẫu 24

2.2.3 Quy trình nghiên cứu 24

2.2.4 Nội dung nghiên cứu 25

2.2.5 Quy ước trong nghiên cứu 27

2.2.6 Phương pháp phân tích và xử lý số liệu 29

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 30

3.1 Mô tả đặc điểm của bệnh nhân 30

3.1.1 Đặc điểm chung 30

3.1.2 Đặc điểm bệnh lý và điều trị 30

3.2 Phân tích một số phản ứng bất lợi trên hệ tiêu hóa của thuốc điều trị ung thư đại trực tràng 33

3.2.1 Biến cố tiêu chảy 33

3.2.2 Biến cố buồn nôn 35

3.2.3 Biến cố nôn 37

3.2.4 Biến cố viêm niêm mạc miệng 39

3.2.5 Vấn đề dự phòng/điều trị các biến cố trên tiêu hóa 41

3.3 Phân tích một số phản ứng bất lợi trên hệ huyết học của thuốc điều trị ung thư đại trực tràng 42

3.3.1 Biến cố giảm bạch cầu 42

3.3.2 Biến cố giảm tiểu cầu 44

3.3.3 Biến cố thiếu máu 46

3.3.4 Vấn đề dự phòng/điều trị các biến cố trên máu 48

Chương 4 BÀN LUẬN 50

4.1 Bàn luận về đặc điểm mẫu nghiên cứu 50

4.1.1 Đặc điểm nhân khẩu học 50

4.1.2 Đặc điểm bệnh lý và điều trị 50

4.2 Bàn luận về một số phản ứng bất lợi trên hệ tiêu hóa của thuốc điều trị ung thư đại trực tràng 51

4.2.1 Biến cố tiêu chảy 51

4.2.2 Biến cố buồn nôn 52

4.2.3 Biến cố nôn 52

4.2.4 Biến cố viêm niêm mạc miệng 53

4.2.5 Vấn đề dự phòng/điều trị các biến cố trên tiêu hóa 53

4.3 Bàn luận về một số phản ứng bất lợi trên hệ huyết học của thuốc điều trị ung thư đại trực tràng 54

4.3.1 Biến cố giảm bạch cầu 54

4.3.2 Biến cố giảm tiểu cầu 54

4.3.3 Biến cố thiếu máu 55

4.3.4 Vấn đề dự phòng/điều trị các biến cố trên máu 55

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 57TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

AJCC (American Joint Committee on Cancer)

Ủy ban liên hợp ung thư Hoa Kỳ

ESMO (European Society for Medical Oncology)

Hội Ung thư học Châu Âu HER2 (Human epidermal growth

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Một số độc tính chính của các thuốc điều trị ung thư 19

Bảng 1.2 Phân loại mức độ nghiêm trọng độc tính của hóa điều trị 20

Bảng 2.1 Phân độ biến cố trên hệ tiêu hóa 27

Bảng 2.2 Phân độ biến cố trên máu 28

Bảng 3.1 Đặc điểm nhân khẩu học của mẫu nghiên cứu (N=195) 30

Bảng 3.2 Đặc điểm về bệnh lý ung thư của mẫu nghiên cứu (N=195) 31

Bảng 3.3 Đặc điểm về điều trị của mẫu nghiên cứu (N=195) 31

Bảng 3.4 Các phác đồ bệnh nhân sử dụng trong mẫu nghiên cứu (N=195) 32

Bảng 3.5 Các hóa chất bệnh nhân sử dụng trong mẫu nghiên cứu (N=195) 32

Bảng 3.6 Số lượng/Tỷ lệ bệnh nhân theo phân độ biến cố tiêu chảy (N=195) 33

Bảng 3.7 Các yếu tố liên quan đến biến cố tiêu chảy theo phân tích hồi quy logistic đơn biến (N=195) 34

Bảng 3.8 Số lượng/Tỷ lệ bệnh nhân theo phân độ biến cố buồn nôn (N=195) 35

Bảng 3.9 Các yếu tố liên quan đến biến cố buồn nôn theo phân tích hồi quy logistic đơn biến (N=195) 36

Bảng 3.10 Số lượng/Tỷ lệ bệnh nhân theo phân độ biến cố nôn (N=195) 37

Bảng 3.11 Các yếu tố liên quan đến biến cố nôn theo phân tích hồi quy logistic đơn biến (N=195) 38

Bảng 3.12 Số lượng/Tỷ lệ bệnh nhân theo phân độ biến cố viêm niêm mạc miệng (N=195) 39

Bảng 3.13 Các yếu tố liên quan đến biến cố viêm niêm mạc miệng theo phân tích hồi quy logistic đơn biến (N=195) 40

Bảng 3.14 Các thuốc dự phòng/điều trị biến cố trên tiêu hóa bệnh nhân sử dụng trong mẫu nghiên cứu (N=195) 41

Bảng 3.15 Phân loại mức độ gây nôn của thuốc điều trị 42

Bảng 3.16 Số lượng/Tỷ lệ bệnh nhân theo phân độ biến cố giảm bạch cầu qua các chu kỳ (N=195) 42

Bảng 3.17 Các yếu tố liên quan đến biến cố giảm bạch cầu theo phân tích hồi quy logistic đơn biến (N=195) 43

Bảng 3.18 Số lượng/Tỷ lệ bệnh nhân theo phân độ biến cố giảm tiểu cầu qua các chu kỳ (N=195) 44

Bảng 3.19 Các yếu tố liên quan đến biến cố giảm tiểu cầu theo phân tích hồi quy logistic đơn biến (N=195) 45

Bảng 3.20 Số lượng/Tỷ lệ bệnh nhân theo phân độ biến cố thiếu máu qua các chu kỳ (N=195) 46Bảng 3.21 Các yếu tố liên quan đến biến cố thiếu máu theo phân tích hồi quy logistic đơn biến (N=195) 47Bảng 3.22 Các thuốc dự phòng/điều trị biến cố trên máu bệnh nhân sử dụng trong mẫu nghiên cứu (N=195) 48Bảng 3.23 Phân loại mức độ nguy cơ sốt do giảm bạch cầu và các yếu tố tăng nguy cơ của bệnh nhân* 49

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1 Sơ đồ điều trị ung thư đại tràng 7Hình 1.2 Sơ đồ điều trị ung thư trực tràng 8Hình 1.3 Kiểm soát tiêu chảy trên bệnh nhân sử dụng thuốc điều trị ung thư 17Hình 1.4 Chu trình hoạt động giám sát ADR trong cơ sở khám bệnh, chữa bệnh 22

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư là nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên toàn thế giới, và là nguyên nhân gây ra khoảng 10 triệu ca tử vong mỗi năm [1] Trên toàn cầu, khoảng 1/6 trường hợp tử vong là do ung thư[1] Số ca bệnh mới không ngừng gia tăng, vào năm 2020 có khoảng 19 triệu ca mắc mới, phổ biến là ung thư vú (2,26 triệu ca); phổi (2,21 triệu ca); đại trực tràng (1,93 triệu ca); tuyến tiền liệt (1,41 triệu ca); và dạ dày (1,09 triệu ca) [2] Tại Việt Nam, theo số liệu của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO – World Health Organization), năm 2020 có khoảng 183 ngàn ca ung thư mới, và khoảng 123 ngàn ca tử vong do ung thư Tỉ lệ tử vong do ung thư hiệu chỉnh theo độ tuổi tại Việt Nam là 106/100000 dân [3]

Hiện nay có nhiều biện pháp điều trị bệnh ung thư nhưng hóa trị vẫn là phương pháp phổ biến, đóng vai trò quan trọng trong điều trị cho bệnh nhân ung thư Việc sử dụng hóa chất mang lại đáp ứng lâm sàng, kéo dài thời gian sống thêm và sống thêm không bệnh [4], [5], [6] Tuy nhiên, hóa trị lại tiềm tàng rất nhiều các tác dụng không mong muốn do hóa chất tiêu diệt tế bào ung thư nhưng cũng đồng thời hủy hoại tế bào lành, đồng thời có khoảng điều trị hẹp nên gây ra tác dụng không mong muốn toàn thân cho bệnh nhân, đặc biệt là các mô/tế bào tăng sinh nhanh như tiêu hoá, tủy xương, tóc,… [7] Dựa trên thời gian xuất hiện, tác dụng không mong muốn bao gồm cấp tính và mạn tính Trong đó, các tác dụng không mong muốn cấp tính có thể xảy ra trên da, tóc, tủy xương và huyết học, hệ tiêu hóa hoặc thận,… Các tác dụng không mong muốn lâu dài của hóa trị bao gồm sự kháng thuốc, khả năng gây ung thư, hoặc gây vô sinh [8], [9] Vì vậy, việc giám sát phản ứng có hại của thuốc ung thư là rất cần thiết để phòng tránh, giảm thiểu và quản lý các tác dụng không mong muốn một cách phù hợp, góp phần nâng cao chất lượng cuộc sống của bệnh nhân

Bệnh viện Trung ương Quân đội (TWQĐ) 108 là bệnh viện hạng đặc biệt, đa khoa, chuyên khoa sâu, tuyến cuối toàn quân Với quy mô lớn và trang thiết bị hiện đại, số lượng bệnh nhân nhập viện điều trị bệnh ung thư tương đối lớn Sau khi Bộ

Y tế ra quyết định số 29/QĐ-BYT “Về việc ban hành hướng dẫn giám sát phản ứng

2

có hại của thuốc (ADR) tại các cơ sở khám bệnh, chữa bệnh”, bệnh viện đã tiến hành

triển khai các biện pháp can thiệp chủ động để có thông tin về các ca ADR Vì thế, với mục đích thông qua việc giám sát ADR để có cơ sở cho việc xây dựng các biện pháp can thiệp phù hợp nhằm phòng tránh và giảm thiểu ADR tại bệnh viện, chúng

tôi thực hiện đề tài: “Phân tích một số biến cố bất lợi của hóa trị liệu điều trị ung

thư đại trực tràng tại bệnh viện Trung ương Quân đội 108” với hai mục tiêu sau:

1 Phân tích một số biến cố bất lợi trên hệ tiêu hóa của hóa trị liệu điều trị ung thư đại trực tràng tại bệnh viện Trung ương Quân đội 108

2 Phân tích một số biến cố bất lợi trên hệ huyết học của hóa trị liệu điều trị ung thư đại trực tràng tại bệnh viện Trung ương Quân đội 108

Kết quả nghiên cứu sẽ là căn cứ để chúng tôi xây dựng các biện pháp can thiệp nhằm phòng tránh và giảm thiểu ADR tại Bệnh viện Từ đó nâng cao chất lượng trong điều trị cũng như hoạt động Dược lâm sàng tại Bệnh viện

3

Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về bệnh lý ung thư và hóa trị trong điều trị ung thư

1.1.1 Bệnh lý ung thư

1.1.1.1 Đặc điểm bệnh học ung thư

Ung thư là bệnh lý ác tính của tế bào, khi bị kích thích bởi các tác nhân sinh ung thư, tế bào tăng sinh một cách bất thường và không tuân theo các cơ chế kiểm soát về phát triển của cơ thể [7]

Đa số bệnh ung thư hình thành các khối u Khác với các khối u lành tính chỉ phát triển tại chỗ, thường rất chậm, có vỏ bọc xung quanh, các khối u ác tính (ung thư) có khả năng xâm lấn vào các tổ chức lành xung quanh Các tế bào của khối u ác tính còn có khả năng di căn tới các hạch bạch huyết hoặc các tạng ở xa, hình thành các khối u mới và cuối cùng dẫn tới các hậu quả nghiêm trọng như tử vong Cùng với di căn xa, tính chất bệnh ung thư hay tái phát đã khiến việc điều trị bệnh khó khăn và ảnh hưởng xấu đến tiên lượng bệnh [7]

Ung thư không phải là một bệnh Người ta đã biết có đến hơn 200 loại ung thư khác nhau trên cơ thể người Những loại ung thư này tuy có đặc điểm giống nhau về bản chất nhưng có nhiều điểm khác nhau về nguyên nhân, tiến triển bệnh, tiên lượng bệnh và phương pháp điều trị [7]

1.1.1.2 Dịch tễ bệnh ung thư

Số ca ung thư mắc mới không ngừng gia tăng Theo thống kê của GLOBOCAN vào năm 2020 có khoảng 19 triệu ca ung thư mắc mới Trong đó, những loại ung thư có tỷ lệ mắc mới cao bao gồm: vú (2,26 triệu ca); phổi (2,21 triệu ca); đại tràng và trực tràng (1,93 triệu ca); tuyến tiền liệt (1,41 triệu ca); và dạ dày (1,09 triệu ca) [2]

Tại Việt Nam, tính chung cả hai giới nam và nữ thì các bệnh ung thư thường gặp là: ung thư gan, phổi, vú, dạ dày, đại trực tràng Năm loại bệnh ung thư thường gặp ở nam giới là: ung thư gan, phổi, dạ dày, đại trực tràng, tuyến tiền liệt; ở nữ giới là: ung thư vú, phổi, đại trực tràng, dạ dày, gan [3] Theo số liệu của tổ chức y tế thế giới năm 2020, Việt Nam có khoảng 183 ngàn ca ung thư mới, và khoảng 123 ngàn ca tử vong do ung thư Tỉ lệ tử vong do ung thư hiệu chỉnh theo độ tuổi tại Việt Nam

4 là 106/100 000 dân [3], [10] Hiện nay, chỉ có 185/204 quốc gia có báo cáo thống kê về tình hình bệnh ung thư theo GLOBOCAN Năm 2020, Việt Nam xếp thứ 91/185 về tỷ suất mắc mới và thứ 50/185 về tỷ suất tử vong trên 100.000 người Thứ hạng này tương ứng của năm 2018 là 99/185 và 56/185 Như vậy, có thể thấy là tình hình mắc mới và tử vong do ung thư ở Việt Nam đều đang tăng nhanh [10] Theo đánh giá của Cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế (The International Agency for Research on Cancer - IARC), Việt Nam có tỷ lệ chữa khỏi bệnh ung thư đạt 40% Tỷ lệ này chưa được như mong muốn, lý do chủ yếu là phần lớn bệnh nhân ung thư ở nước ta phát hiện và điều trị khi bệnh đã ở giai đoạn muộn [11].Tại Việt Nam, tính chung cả hai giới nam và nữ thì các bệnh ung thư thường gặp là: ung thư gan, phổi, vú, dạ dày, đại trực tràng Năm loại bệnh ung thư thường gặp ở nam giới là: ung thư gan, phổi, dạ dày, đại trực tràng, tuyến tiền liệt; ở nữ giới là: ung thư vú, phổi, đại trực tràng, dạ dày, gan [3] Theo số liệu của tổ chức y tế thế giới năm 2020, Việt Nam có khoảng 183 ngàn ca ung thư mới, và khoảng 123 ngàn ca tử vong do ung thư Tỉ lệ tử vong do ung thư hiệu chỉnh theo độ tuổi tại Việt Nam là 106/100 000 dân [3], [10] Hiện nay, chỉ có 185/204 quốc gia có báo cáo thống kê về tình hình bệnh ung thư theo GLOBOCAN Năm 2020, Việt Nam xếp thứ 91/185 về tỷ suất mắc mới và thứ 50/185 về tỷ suất tử vong trên 100.000 người Thứ hạng này tương ứng của năm 2018 là 99/185 và 56/185 Như vậy, có thể thấy là tình hình mắc mới và tử vong do ung thư ở Việt Nam đều đang tăng nhanh [10] Theo đánh giá của Cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế (The International Agency for Research on Cancer - IARC), Việt Nam có tỷ lệ chữa khỏi bệnh ung thư đạt 40% Tỷ lệ này chưa được như mong muốn, lý do chủ yếu là phần lớn bệnh nhân ung thư ở nước ta phát hiện và điều trị khi bệnh đã ở giai đoạn muộn [11]

1.1.1.3 Chẩn đoán giai đoạn ung thư

Chẩn đoán giai đoạn là đánh giá sự xâm lấn và lan tràn của ung thư, bao gồm đánh giá tình trạng tại chỗ, tại vùng và di căn xa [7] Chẩn đoán giai đoạn có vai trò quan trọng giúp đánh giá được tiên lượng bệnh, chọn lựa phác đồ điều trị thích hợp và giám sát hiệu quả điều trị [7], [12]

5 Có nhiều cách phân loại giai đoạn ung thư, trong đó có 2 phân loại được áp dụng phổ biến đó là phân loại theo giai đoạn và phân loại theo hệ thống TNM [13]

- Phân loại theo giai đoạn dựa trên mức độ xâm lấn của khối u, từ đó chia thành 4 giai đoạn: (I) – khối u giới hạn ở vị trí ban đầu, không có xâm lấn cục bộ; (II) – xâm lấn cục bộ; (III) – khối u lan rộng đến các hạch bạch huyết tại chỗ; (IV) – di căn xa [12]

- Hệ thống phân giai đoạn TNM của Tổ chức chống ung thư quốc tế (UICC –Union for International Cancer Control) và Ủy ban liên hợp ung thư Hoa Kỳ (AJCC – American Joint Committee on Cancer) gồm ba yếu tố chính: T (Tumor): u nguyên phát; N (Node): hạch tại vùng; M (Metastase): di căn xa [13]

1.1.1.4 Các phương pháp điều trị bệnh ung thư

Đặc tính chung của bệnh ung thư là phát triển tại chỗ, xâm lấn tổ chức xung quanh, di căn theo đường bạch huyết và di căn xa qua đường máu tới các cơ quan khác [1], [7], [11] Chính vì vậy, điều trị bệnh ung thư phụ thuộc vào loại, giai đoạn bệnh, mô bệnh học, thể trạng người bệnh,… Các biện pháp điều trị bao gồm: phẫu thuật là phương pháp điều trị tại chỗ; xạ trị là phương pháp điều trị tại vùng; hóa chất, nội tiết, điều trị nhắm đích, miễn dịch là các phương pháp điều trị toàn thân Hiện nay, tiếp cận chung trong điều trị ung thư thường là đa mô thức, phối hợp các biện pháp khác nhau nhằm tăng hiệu quả điều trị [7], [11], [14]

*Các phương pháp điều trị tại chỗ, tại vùng:

Phẫu thuật: là phương pháp điều trị tại chỗ, cho phép loại bỏ tổ chức ung

thư Có hai chỉ định chính là điều trị phẫu thuật triệt căn và phẫu thuật tạm thời Phẫu thuật triệt căn trong ung thư là phẫu thuật cắt bỏ rộng rãi khối u nguyên phát, các tổ chức lân cận, nạo vét hạch vùng để đảm bảo không còn tế bào ung thư; có thể phẫu thuật đơn thuần hoặc phẫu thuật phối hợp với các phương pháp điều trị khác Phẫu thuật tạm thời là phẫu thuật với mục đích dự phòng hoặc giải quyết biến chứng do bệnh gây ra, chỉ định cho những trường hợp bệnh ở giai đoạn muộn, tổn thương đã lan rộng [7], [11] Xu hướng hiện nay là phối hợp với các phương pháp điều trị khác (xạ trị, hóa trị, nội tiết, điều trị nhắm đích, miễn dịch) nhằm nâng cao chất lượng sống cho bệnh nhân [11]

6

Xạ trị: là phương pháp điều trị tại vùng, sử dụng các tia bức xạ ion hóa có

năng lượng cao để tiêu diệt tế bào ung thư Xạ trị tiêu diệt được các tế bào ung thư đã xâm lấn rộng ra các vùng xung quanh khối u nguyên phát, là các vị trí khó có thể điều trị bằng phương pháp phẫu thuật Chỉ định xạ trị cho bệnh nhân phải được cân nhắc cụ thể trong từng trường hợp Phác đồ cụ thể phụ thuộc vào độ nhạy với tia xạ, loại bệnh, giai đoạn bệnh, vị trí tổn thương,… [7], [15]

Ngoài ra, một số phương pháp điều trị tại chỗ khác như đốt sóng cao tần, nút mạch hóa chất cũng được sử dụng [11]

*Các phương pháp điều trị toàn thân:

Hóa trị: là phương pháp điều trị toàn thân bằng cách sử dụng các hóa chất

dạng uống, tiêm, truyền gây độc tế bào để điều trị bệnh ung thư Các hóa chất này ngăn cản quá trình nhân lên của tế bào bằng cách tác động vào chu trình tế bào với các đích tác dụng là ADN, ARN và sự trao đổi chất của tế bào [8], [11] Tuy nhiên, hóa chất tiêu diệt tế bào ung thư cũng đồng thời hủy hoại tế bào lành và gây ra tác dụng phụ toàn thân Vì vậy liều lượng hóa chất đưa vào cơ thể bị hạn chế, có nhiều bệnh bản thân hóa chất không điều trị triệt để được mà phải phối hợp với các phương pháp điều trị khác [7]

Điều trị đích: điều trị nhắm đích là biện pháp sử dụng các chất để ngăn chặn

sự phát triển của tế bào ung thư bằng cách tác động vào các phân tử là đích tác dụng đặc hiệu, cần thiết cho quá trình sinh ung thư và phát triển khối u Điều trị đích có thể tác động vào các thụ thể nằm trên màng tế bào hoặc trong màng tế bào [11]

Điều trị nội tiết: một số loại tế bào ung thư được kích thích phát triển bởi các

hormone như estrogen và testosterone Các ví dụ phổ biến bao gồm ung thư tuyến tiền liệt, ung thư vú và ung thư nội mạc tử cung/tử cung Liệu pháp nội tiết điều trị ung thư bằng cách ngăn chặn các tế bào ung thư bị ảnh hưởng bởi hormone hoặc bằng cách ngăn cơ thể tạo ra hormone [12]

Điều trị miễn dịch: Điều trị miễn dịch (miễn dịch trị liệu) có thể được hiểu

là phương pháp sử dụng một trong các thành phần của hệ thống miễn dịch của bệnh nhân để chống lại bệnh tật trong đó có bệnh ung thư [11]

7 Như vậy, ung thư không chỉ đa dạng về bệnh học mà còn đa dạng trong điều trị Hạn chế của phương pháp điều trị này có thể được khắc phục bởi phương pháp điều trị khác Các phương pháp sẽ bổ sung cho nhau tạo thành một liệu trình điều trị hoàn chỉnh, phù hợp với mỗi đối tượng bệnh nhân [7]

1.1.2 Ung thư đại trực tràng

1.1.2.1 Dịch tễ ung thư đại trực tràng

Ung thư đại trực tràng là một trong những bệnh ung thư phổ biến trên thế giới Theo thống kê của GLOBOCAN vào năm 2020 có khoảng 19 triệu ca ung thư mắc mới Trong đó, ung thư đại tràng và trực tràng đứng thứ 3 về số ca mắc mới với 1,93 triệu ca [2]

Tại Việt Nam, ung thư đại trực tràng nằm trong số 10 bệnh ung thư thường gặp, có xu hướng gia tăng Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 10,1/100.000 dân, đứng hàng thứ sáu trong các bệnh ung thư của cả 2 giới Theo ghi nhận ung thư Hà Nội tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 7,5/100.000 [16]

1.1.2.2 Hướng điều trị chung

• Điều trị ung thư đại tràng [16]:

Hình 1.1 Sơ đồ điều trị ung thư đại tràng

8 • Điều trị ung thư trực tràng [16]:

Hình 1.2 Sơ đồ điều trị ung thư trực tràng 1.1.3 Hóa trị trong điều trị ung thư

1.1.3.1 Cơ chế và phân loại

Hóa trị sử dụng các hóa chất dạng uống, tiêm, truyền gây độc tế bào để điều trị bệnh ung thư Các hóa chất này ngăn cản quá trình nhân lên của tế bào bằng cách tác động vào chu trình tế bào với các đích tác dụng là ADN, ARN và sự trao đổi chất của tế bào [8], [11] Dựa theo cơ chế tác dụng, các thuốc hóa chất sử dụng trong hóa trị được phân loại như sau [7], [12]:

Nhóm Alkyl hóa: Gắn nhóm alkyl vào các phân tử ADN ức chế quá trình sao chép hoặc sai sót trong quá trình sao mã, gây đột biến hoặc làm chết tế bào Đại diện là: Clorambucin, cyclophosphamid, busulfan, melphalan, mitomycin C, dacarbazin,…

Muối kim loại: Giống nhóm Alkyl hóa Đại diện là: Cisplatin, carboplatin, oxaliplatin

Nhóm kháng chuyển hóa: Ức chế tổng hợp acid nucleic Đại diện là: Kháng acid folic: methotrexat, ralitrexed, pemetrexed Chất tương tự purin: 6-

9 mercaptopurin, 6- thioguanin, pentostatin Chất tương tự pyrimidin: 5-FU, cytarabin, gemcitabin, capecitabin, tegafur

Nhóm ức chế men topoisomerase: Ức chế men topoisomerase (có vai trò ổn định cấu trúc ADN trong quá trình sao chép và giải mã) dẫn đến đứt gãy ADN Đại diện là: Ức chế men topoisomerase I: irinotecan, camptothecin Ức chế men topoisomerase II: doxorubicin, etoposid

Nhóm tác động vào thoi vô sắc: Thuốc gây kết dính các vi quản, ngăn cản sự hình thành thoi nhiễm sắc, làm ngừng phát triển tế bào ở giai đoạn phân chia Đại diện là: Nhóm Taxane: taxotere, docetaxel, palitaxel Alcaloid dừa cạn: vincristin, vinblastin, vinorelbin

Nhóm kháng sinh kháng ung thư (anthracid): Gây đứt gãy phân tử ADN Đại diện là: Bleomycin, actinomycin D

1.1.3.2 Vai trò của hóa trị trong điều trị ung thư

Trong những năm gần đây, đã có nhiều bước tiến đáng kể trong điều trị bệnh lý ung thư Tuy vậy, hóa trị liệu vẫn là một biện pháp điều trị quan trọng trong điều trị cho đa số bệnh nhân ung thư và nhiều loại bệnh ung thư, có thể được sử dụng đơn độc hoặc phối hợp nhiều hóa chất hoặc kết hợp với các liệu pháp khác [7], [17] Ví dụ với bệnh ung thư vú, sự hiểu biết về sinh học phân tử bệnh ung thư vú đã dẫn đến sự ra đời của các thuốc mới có tác dụng trên nội tiết tố, kháng thể đơn dòng kháng HER-2 hay các thuốc kháng tyrosin kinase [18] Mặc dù vậy điều trị hóa chất vẫn được Hội Ung thư học Châu Âu (ESMO – European Society for Medical Oncology) khuyến cáo điều trị cho gần như mọi thể bệnh ung thư vú giai đoạn sớm, có gánh nặng bệnh lý không quá lớn [19]

Hóa trị không chỉ giúp tiêu diệt tế bào ung thư, giảm kích thước khối u, giảm nguy cơ tái phát mà còn giúp giảm nhẹ triệu chứng và kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân Trường hợp bệnh nhân tiến triển hoặc di căn, hóa chất có hoặc không phối hợp với các thuốc điều trị đích tiếp tục được khuyến cáo để kéo dài cuộc sống và cải thiện triệu chứng cho bệnh nhân [4]

10 Bên cạnh đó, thuốc hoá chất có tác dụng chống lại hầu hết các loại ung thư Mức độ nhạy cảm với điều trị hoá chất thay đổi theo mỗi bệnh ung thư, thể mô bệnh học của mỗi bệnh ung thư hay từng loại hoá chất khác nhau [12]:

- Rất nhạy cảm, hóa chất có khả năng chữa khỏi: ung thư nguyên bào nuôi, bệnh bạch cầu cấp, u lympho Hodgkin, u nguyên bào thận, u nguyên bào thần kinh

- Nhạy cảm hóa chất nhưng hóa chất không điều trị khỏi: ung thư biểu mô tuyến vú, buồng trứng, ung thư đại trực tràng, ung thư phổi tế bào nhỏ, ung thư tiền liệt tuyến

- Ít nhạy cảm: ung thư dạ dày, ung thư phổi không tế bào nhỏ, ung thư bàng quang

- Kháng hóa chất: ung thư tụy, ung thư thận, ung thư hắc tố

1.1.3.3 Nguyên tắc chung điều trị

Việc sử dụng hoá trị cho bệnh nhân ung thư sẽ áp dụng một số nguyên tắc chung sau [11], [12]:

- Lựa chọn thuốc thích hợp theo bệnh ung thư, loại tế bào ung thư - Phải nắm vững cơ chế dược động học, cơ chế tác dụng, liều lượng, cách dùng

và tác dụng phụ của thuốc - Liều và liệu trình điều trị theo nguyên lý liều cao ngắt quãng, liều được dùng

theo phác đồ - Phối hợp các thuốc hoá chất có cơ chế tác dụng khác nhau, liều mỗi hoá chất

khi phối hợp nên thấp hơn liều khi dùng đơn độc - Theo dõi, xử lý và dự phòng các tác dụng không mong muốn và biến chứng

của điều trị hoá chất

1.1.3.4 Các phương pháp hóa trị

Tùy thuộc vào giai đoạn bệnh, mục tiêu điều trị có thể lựa chọn các phương pháp hóa trị khác nhau, bao gồm: điều trị triệt căn; điều trị tân bổ trợ; điều trị bổ trợ và điều trị bệnh ở giai đoạn di căn, lan tràn Trong đó:

- Hóa trị triệt căn: hoá trị được áp dụng đơn thuần, có hiệu quả trong một số

bệnh ung thư hệ tạo huyết: bệnh bạch cầu, u lympho ác tính không Hodgkin, bệnh Hodgkin [5], [7], [12], [20]

11

- Hóa trị bổ trợ trước hay hóa trị tân bổ trợ: là phương pháp điều trị hóa trị

trước một phương pháp điều trị chính khác, với mục đích làm giảm kích thước u, giảm giai đoạn bệnh [11], [15]

- Hóa trị bổ trợ: là sử dụng hóa chất sau khi đã điều trị triệt căn bằng các

phương pháp điều trị khác (phẫu thuật, xạ trị) Hóa trị bổ trợ nhằm mục đích tiêu diệt các ổ vi di căn, làm giảm nguy cơ tái phát, tăng thời gian sống của bệnh nhân Phác đồ hóa trị có thể kết hợp với các thuốc điều trị đích (trastuzumab, bevacizumab…) [11], [15]

- Hóa trị điều trị bệnh ở giai đoạn di căn, lan tràn: nhằm mục đích giảm nhẹ

triệu chứng và cải thiện chất lượng sống cho bệnh nhân Hóa chất toàn thân hoặc tại chỗ: bơm hóa chất vào màng phổi hoặc màng bụng nhằm giảm tràn dịch màng phổi, màng bụng; nếu thể trạng bệnh nhân cho phép, xem xét khả năng hóa trị toàn thân [11]

1.1.3.5 Hóa trị liệu ung thư đại tràng

12 + FUFA (Mayor Clinic), Capecitabin, FOLFOX4, FOLFOX6, FOLFOX7, mFOLFOX6, CapeOX

FOLFOX và CapeOX là các phác đồ được ưa chuộng Nếu thể trạng bệnh nhân rất yếu có thể dùng phác đồ Capecitabine đơn thuần

Thời điểm và liệu trình:

Hóa trị bổ trợ nên được bắt đầu càng sớm càng tốt, từ tuần thứ 3 đến tuần 12 sau mổ Nếu điều trị bị trì hoãn trên 12 tuần, việc điều trị nên căn cứ dựa trên cá thể với ước lượng tương đối lợi ích thu được so với độc tính khi điều trị

Bệnh nhân phẫu thuật nội soi, điều trị bổ trợ thậm chí có thể tiến hành sớm hơn

Hóa trị bổ trợ nên được duy trì trong vòng 6 tháng

Hóa trị kết hợp điều trị đích [16]:

Chỉ định: Cho ung thư đại tràng di căn có hoặc không có khả năng cắt bỏ triệt

căn, cho thấy cải thiện thời gian sống thêm khi phối hợp với hóa trị

1.1.3.6 Hóa trị liệu ung thư trực tràng

Hóa trị tiền phẫu [16]:

Các phác đồ hay sử dụng đều có 5 FU để làm tăng tính nhạy cảm của tế bào ung thư với xạ trị Các phác đồ điều trị hóa trị trước mô đang được áp dụng trên thế giới:

1 5FU 325-350mg/m2 + Leucovorin 20mg/m2 truyền tĩnh mạch nhanh ngày 1-5, tuần 1 và tuần 5

2 5FU 400mg/m2 + Leucovorin 100mg/m2 truyền tĩnh mạch nhanh ngày 1, 2, 11, 12, 21, 22

13 3 5FU 1000mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1-5, tuần 1 và tuần 5.4 5FU 250mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1-14 và 22-35 và Oxaliplatin 50mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1, 8, 22, 29/

5 5FU 225mg/m2 truyền tĩnh mạch 5 ngày/tuần vào các ngày xạ trị.6 Capecitabine 800-825mg/m2 uống 2 lần/ngày, 5 đến 7 ngày/tuần, kết hợp với xạ trị

7 UFT (300-350mg/m2/ngày) và Leucovorin 22,5-90mg/ngày uống, 5 đến 7 ngày/tuần, kết hợp với xạ trị

Capecitabine có thể được lựa chọn thay thế 5FU bởi sự tiện lợi và hiệu quả được chứng minh tương đương

Phác đồ hóa xạ trị được áp dụng tại một số bệnh viện: Xạ trị 45Gy + capecitabine 850mg/m2 da / uống 2 lần /ngày, mỗi tuần uống 5 ngày x 5 tuần

Hóa trị bổ trợ [16]:

Hóa trị bổ trợ được chỉ định cho UTĐTT giai đoạn II, III có yếu tố nguy cơ cao: tắc ruột, thủng, vỡ u, số lượng hạch vét được < 12 hạch, diện cắt dương tính, u xâm lấn mạch máu, bạch huyết hoặc thần kinh ngoại biên, mô bệnh học là loại ung thư kém biệt hóa

Phác đồ điều trị bổ trợ: phác đồ FOLFOX4 12 chu kỳ (14 ngày) hoặc 6 chu kỳ (28 ngày) hoặc phác đồ XELOX 6 chu kỳ, nếu thể trạng bệnh nhân rất yếu có thể dùng phác đồ Capecitabine đơn thuần

Nhóm người bệnh sau không cần điều trị bổ trợ: + Giai đoạn II có yếu tố nguy cơ thấp (UTTT cao pT3N0 sau phẫu thuật TME vét được trên 12 hạch và diện cắt hoàn toàn âm tính)

+ Nhóm người bệnh không đáp ứng với hóa xạ tiền phẫu Với người bệnh cao tuổi: người bệnh cao tuổi hoặc thể trạng kém, nên cân nhắc giảm liều

Theo định nghĩa của Tổ chức Y tế thế giới, phản ứng có hại của thuốc là phản ứng độc hại, không định trước và xuất hiện ở liều thường dùng cho người với mục đích phòng bệnh, chẩn đoán, điều trị bệnh hoặc làm thay đổi chức năng sinh lý của cơ thể

1.2.2 ADR của hóa chất điều trị ung thư

Thuốc điều trị ung thư thường tác động không phân biệt đối với tế bào bình thường hay tế bào ung thư nên thường gây nhiều tác dụng phụ và độc tính Một số tác dụng phụ thường gặp như: nôn và buồn nôn, ức chế tủy xương, tiêu chảy, viêm loét niêm mạc, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu, thoát mạch,… Do đó, thường phải dùng các liệu pháp hỗ trợ để hạn chế tác dụng không mong muốn đã được biết trước của một số thuốc điều trị ung thư [7], [11]

Các biến cố xuất hiện trong điều trị ung thư có thể liên quan tới các yếu tố thuộc về bệnh nhân (tuổi, giới, bệnh mắc kèm, loại UT, giai đoạn UT), các yếu tố thuộc về điều trị (loại phác đồ) được đưa vào phân tích các yếu tố ảnh hưởng

Dưới đây là các tác dụng không mong muốn thường gặp của bệnh nhân ung thư điều trị hóa chất:

1.2.2.1 Tác dụng không mong muốn trên hệ tiêu hóa

Nôn và buồn nôn: Cơ chế chính xác gây nôn và buồn nôn của hóa trị chưa

được biết rõ Một trong những cơ chế gây nôn và buồn nôn là kích hoạt thụ thể tiếp nhận hóa chất, các chất dẫn truyền thần kinh như: dopamin, serotonin, histamin, Hệ thống tiền đình hay thay đổi vị giác do hóa trị cũng gây nôn và buồn nôn Cơ chế cuối cùng gây nôn và buồn nôn của hóa trị là do ảnh hưởng trực tiếp hoặc gián tiếp lên vỏ não Nguy cơ nôn và buồn nôn tăng lên khi người bệnh cùng phòng điều trị bị nôn hoặc giảm chất lượng giấc ngủ vào đêm trước điều trị [11] Một báo cáo về buồn nôn và nôn do hóa trị (CINV), tỷ lệ gặp CINV cấp tính (trong vòng 24 giờ sau

15 khi dùng thuốc) ở 37% đến 59% và CINV muộn (>24 giờ sau khi dùng thuốc) ở 47% đến 75% bệnh nhân điều trị hóa chất [6] Buồn nôn và nôn do hóa trị làm giảm chất lượng lượng cuộc sống của bệnh nhân [21] Hiện nay buồn nôn và nôn đã được kiểm soát tốt hơn nhờ các phác đồ chống nôn; trong giai đoạn nôn muộn, dự phòng đầy đủ theo hướng dẫn của Bộ Y Tế và NCCN làm tăng khả năng không gặp biến cố của bệnh nhân [22] Các nhóm thuốc hiện thường được dùng trong dự phòng nguy cơ gây nôn là chất đối kháng thụ thể 5- hydroxytryptamin (5-HT3), kháng NK-1 và glucocorticoid (đặc biệt là dexamethason) [11], [23] Tuy nhiên buồn nôn và nôn vẫn là mối lo ngại đối với nhiều bệnh nhân Bệnh nhân có thể giảm buồn nôn bằng các thuốc chống nôn, hoặc áp dụng các biện pháp không dùng thuốc như liệu pháp thư giãn, liệu pháp âm nhạc, thôi miên,… [6], [12], [24]

Phân loại nôn do hóa trị [11]: - Nôn cảm ứng: Xảy ra trên những người bệnh trước đó đã trải qua hóa trị và đã từng bị nôn do hóa trị Nôn xuất hiện trước khi thuốc được đưa vào cơ thể người bệnh

- Nôn cấp: Xảy ra trong vòng vài giờ đầu ngay sau khi hóa trị (thường trong vòng 1-2 giờ) và có thể kéo dài từ 4 đến 6 giờ

- Nôn muộn: Xảy ra sau hóa trị từ 16 đến 24 giờ và có thể kéo dài tới 48 giờ Nôn muộn thường hay gặp khi hóa trị với cisplatin, carboplatin, cyclophosphamid và doxorubicin Mặc dù nôn muộn có thể không gây nghiêm trọng nhưng chính nó lại ảnh hưởng nhiều đến vấn đề dinh dưỡng và làm kéo dài thời gian nằm viện cho người bệnh

Tiêu chảy: là tác dụng không mong muốn thường gặp của nhiều tác nhân hóa

điều trị Hầu hết các trường hợp gặp tiêu chảy thường không nghiêm trọng; nhưng một số trường hợp cần phải giảm liều, thậm chí đe dọa tính mạng [11] Tiêu chảy gây mất nước, dinh dưỡng, điện giải, mất albumin, ảnh hưởng đến chức năng miễn dịch và tâm lý của bệnh nhân [24] Bên cạnh đó, tiêu chảy cũng được báo cáo là tác dụng không mong muốn của hoá trị có tác động đáng kể đến chất lượng cuộc sống của bệnh nhân [25]

Một số tác nhân hóa trị gây tiêu chảy [11]:

16 - 5-Fluorouracil (5-FU): Thuốc 5-FU làm hạn chế phân bào của các tế bào tiết dịch, dẫn đến tăng tỷ lệ các tế bào tiết dịch chưa trưởng thành so với tế bào ruột non trưởng thành có nhung mao Thể tích dịch tại ruột non tăng vượt quá khả năng hấp thụ của đại tràng, dẫn đến tiêu chảy 5-FU dùng tiêm bolus gây tiêu chảy nhiều hơn truyền tĩnh mạch kéo dài Chế độ liều theo tuần gây tiêu chảy nhiều hơn chế độ liều theo tháng Tiêu chảy thường gặp nhiều nhất khi dùng kết hợp 5-FU với leucovorin Hay gặp ở nữ nhiều hơn nam, nguyên nhân có thể do thiếu hụt men dihydropyrimidin dehydrogenase (DPYD), men đầu tiên trong chuỗi ba men tham gia vào quá trình chuyển hóa 5-FU

- Irinotecan: Thuốc irinotecan thường gây ra tiêu chảy cấp tính (ngay sau khi dùng thuốc) hoặc tiêu chảy muộn Tác dụng phụ này là do irinotecan có cấu trúc tương tự acetylcholin Tuy nhiên, tiêu chảy muộn lại không phải do giải phóng acetylcholin mà do sự kết hợp của nhiều yếu tố gây mất nhu động ruột và các yếu tố kích thích bài tiết gây độc tính trực tiếp cho niêm mạc ruột Tiêu chảy muộn thường xảy ra ít nhất 24 giờ sau khi dùng thuốc, có thể đe dọa tính mạng; đặc biệt trong phác đồ phối hợp với 5-FU và leucovorin Liều mỗi 3 tuần gây tiêu chảy nhiều hơn liều hàng tuần

- Capecitabin: Thuốc capecitabin là tiền chất của 5-FU, khi dùng liều thông thường 2.000mg/m2/ngày trong 14 ngày chu kỳ 21 ngày có nguy cơ tiêu chảy trên 30-40% bệnh nhân (mức độ nghiêm trọng 10-20% bệnh nhân)

1.2.2.2 Tác dụng không mong muốn trên máu

Giảm bạch cầu: được định nghĩa là lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối <

1.000/µL (tương đương với < 1,0×109/L), giảm bạch cầu nặng khi lượng bạch cầu trung tính tuyệt đối < 500/µL (tương đương với < 0,5×109/L) và giảm bạch cầu rất nặng khi < 100/µL (tương đương với < 0,1×109/L) Giảm bạch cầu > 7 ngày được gọi là giảm bạch cầu kéo dài Trong ung thư đại trực tràng, phác đồ FOLFOX (fluoroceracil, leucovorin, oxaliplatin) có nguy cơ gây sốt do giảm bạch cầu chiếm 10%-20% [11]

Các thuốc tăng sinh bạch cầu:

- Liều dùng và cách dùng: Liều hàng ngày 5 mcg/kg tiêm dưới da (thường dùng) hoặc truyền tĩnh mạch đến khi bạch cầu phục hồi về mức bình thường hay gần bình thường theo tiêu chuẩn

Pegfilgrastim

- Gắn thêm 1 phân tử PEG để kéo dài thời gian bán hủy Chỉ dùng một liều dưới da 24 giờ sau hóa trị

- Chỉ dùng trong dự phòng - Liều dùng và cách dùng: Một lần duy nhất mỗi chu kỳ, liều 6 mg tiêm dưới da (thường dùng) vào ngày kết thúc hóa trị

Giảm tiểu cầu: Bệnh nhân giảm tiểu cầu có nguy cơ bị xuất huyết Bất cứ khi

nào số lượng tiểu cầu giảm xuống dưới 50.000/mm3, nguy cơ xuất huyết sẽ tăng lên Nếu số lượng tiểu cầu giảm dưới 10.000/mm3, người bệnh có thể cần được truyền khối tiểu cầu Biểu hiện lâm sàng bao gồm bầm tím nhiều, ban xuất huyết, chấm xuất huyết, rỉ dịch từ bề mặt niêm mạc Các thuốc gây giảm tiểu cầu như 5-flurouracil, Dacarbazine, Carboplatine,…[24]

Thiếu máu: Thiếu máu và thiếu sắt là biến chứng thường gặp trên bệnh nhân

có khối u rắn hoặc bệnh ác tính huyết học, đặc biệt trên bệnh nhân sử dụng hóa trị Thiếu máu liên quan đến các triệu chứng mệt mỏi, suy giảm thể chất, chất lượng

19 cuộc sống và thời gian sống còn toàn bộ [11], [24] Khi điều trị thiếu máu và thiếu sắt ở bệnh nhân ung thư cần cân nhắc lợi ích và nguy cơ để lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp cho bệnh nhân [11]

1.2.2.3 Tác dụng không mong muốn trên da, móng, tóc

Các triệu chứng thường gặp là ban đỏ, phản ứng lòng bàn tay, bàn chân, nhạy cảm ánh sáng, tăng sắc tố da, rụng tóc từng mảng, thay đổi ở móng,… Tùy từng hóa chất hoặc độc tính mà tỉ lệ xuất hiện của chúng có thể khác nhau, ví dụ: cyclophosphamid, doxorubicin, paclitaxel,… là những tác nhân gây rụng tóc nhiều; bleomycin, fluorouracil, docetaxel,… gây hội chứng bàn tay chân tới 57% [6] Một số biện pháp bệnh nhân có thể thực hiện để giảm thiểu các triệu chứng trên da như bảo vệ làn da khỏi ánh nắng mặt trời, giữ ẩm da, làm sạch da bằng nước ấm, mặc quần áo rộng và mềm mại, bác sĩ có thể kê đơn thuốc để giúp giảm phát ban, ngứa [26] Đối với các vấn đề về móng, bệnh nhận có thể mang găng tay khi dọn dẹp, cắt ngắn móng tay, giữ móng tay sạch tránh nhiễm trùng, và bệnh nhân có thể được kê thuốc khi có nhiễm trùng móng [27] Có thể giảm thiểu rụng tóc bằng cách giảm sự tiếp cận toàn thân của thuốc vào da đầu (ga rô da đầu hoặc làm lạnh), bệnh nhân cũng có thể sử dụng tóc giả [12]

1.2.2.4 Phản ứng tại chỗ

Có khoảng 0,1-0,6% bệnh nhân bị thoát mạch khi truyền hóa chất Ở bệnh nhân ung bướu sự thoát mạch dễ xảy ra hơn do tĩnh mạch bị cắm tiêm truyền nhiều lần, viêm tĩnh mạch, phù bạch huyết do phẫu thuật trước đó,… Hậu quả của thoát mạch có thể là ban đỏ nhẹ, khó chịu, đến đau dữ dội, hoại tử mô, da và xâm lấn các cấu trúc sâu như gân, khớp [6], [24]

Bảng 1.1 Một số độc tính chính của các thuốc điều trị ung thư

Máu Suy tủy: giảm bạch cầu,

tiểu cầu, hồng cầu

Hầu hết các thuốc, trừ asparaginase, bleomycin, vincristin

Đường tiêu hóa Buồn nôn, nôn

Viêm loét niêm mạc, nhiễm khuẩn, khô miệng, tiêu chảy

Hầu hết các thuốc ung thư

Tóc, móng Rụng tóc có hồi phục Hầu hết các thuốc, đặc biệt paclitaxel,

daunorubicin, cyclophosphamid, doxorubicin

20 Da, mạch Viêm mạch, hoại tử mô Antracyclin, alcaloid vinca,

meclorethamin, dactinomycin, streptozotocin, mitomycin

Gan Rối loạn chức năng gan,

tăng men gan

Methotrexat, mecaptopurin, asparaginase

hồi phục, chảy máu màng trong tim

daunorubicin, cyclophosphamid Phổi Khó thở, ho khan, xơ phổi Bleomycin, busulfan, carmustin

Bệnh cảm giác Độc tiểu não Viêm màng nhện

Vincristin, cisplatin Paclitaxel

Cytarabin Cytarabin, methotrexat Gây ung thư thứ

phát do thuốc

Đột biến sinh ung thư Bệnh bạch cầu tủy cấp

Antracyclin, procarbazin Tất cả nhóm alkyl hóa, xạ trị Độc tính của các thuốc điều trị ung thư được phân loại theo năm mức độ từ 1 đến 5 tương ứng với các mức tối thiểu, trung bình, nghiêm trọng, đe doạ tính mạng và tử vong được trình bày trong bảng 1.6 [11]:

Bảng 1.2 Phân loại mức độ nghiêm trọng độc tính của hóa điều trị

Tối thiểu Trung bình Nghiêm trọng Đe dọa tính

mạng

Tử vong Giảm

bạch cầu

1,5x109 /L đến LLN

1-1,5 x 109 /L 0,5-1 x 109 /L <0,5x109 /L Tử

vong Giảm

tiều cầu

75 x109/L đến LLN

50-75 x 109 /L 25-50 x 109/L < 25x109 /L Tử

vong Tiêu

chảy

Tăng < 4 lần mỗi ngày

Tăng 4-6 lần mỗi ngày, cần truyền dịch đường tĩnh mạch < 24 giờ;

hưởng đến hoạt động hằng ngày

Tăng ≥ 7 lần mỗi ngày, không kiểm soát được, cần truyền dịch đường tĩnh mạch ≥ 24 giờ; phải nhập viện; ảnh hưởng đến hoạt động hằng ngày

Đe dọa tính mạng (ví dụ như giảm thể tích huyết

tương, )

Tử vong

21 Viêm

thực quản

Không có triệu chứng bệnh lý; chỉ phát hiện được bằng X quang hoặc nội soi

Có triệu chứng và ảnh hưởng ít đến ăn hoặc nuốt; chỉ định nuôi dưỡng tĩnh mạch < 24 giờ

Có triệu chứng và ảnh hưởng nghiêm trọng đến ăn hoặc nuốt; chỉ định nuôi dưỡng tĩnh mạch ≥ 24 giờ

Đe dọa tính mạng

Tử vong

Buồn nôn

Mất cảm giác thèm ăn nhưng không làm thay đổi thói quen ăn uống

Ăn uống giảm nhưng không giảm cân đáng kể, mất nước, suy dinh dưỡng; chỉ định truyền dịch đường tĩnh mạch < 24 giờ

Ăn uống không cung cấp đủ năng lượng, chỉ định truyền dịch, ăn qua sonde hoặc dinh dưỡng tĩnh mạch ≥ 24 giờ

Đe dọa tính mạng

Tử vong

Nôn 1 lần trong

24 giờ

2-5 lần trong 24 giờ; chỉ định truyền dịch tĩnh mạch < 24 giờ

≥ 6 lần trong 24 giờ; chỉ định truyền dịch hoặc nuôi dưỡng đường tĩnh mạch ≥ 24 giờ

Đe dọa tính mạng

Tử vong

1.2.3 Xây dựng và triển khai quy trình giám sát ADR

Việc xây dựng và triển khai quy trình giám sát ADR có vai trò quan trọng trong việc tăng cường hoạt động báo cáo ADR trong cơ sở khám bệnh, chữa bệnh Trong đó, dược sĩ lâm sàng (hoặc nhân viên y tế khác được người đứng đầu cơ sở khám bệnh, chữa bệnh phân công) là đầu mối xây dựng và triển khai quy trình này Quy trình giám sát ADR cần được xây dựng phù hợp với điều kiện của từng cơ sở điều trị với các nội dung chính bao gồm: phát hiện, báo cáo, đánh giá và dự phòng ADR [28]

- Phát hiện ADR thông qua hoạt động thường quy - Phát hiện ADR thông qua giám sát tích cực:

23 + Giám sát có chủ đích

+ Giám sát thông qua bộ công cụ tín hiệu phát hiện ADR + Rà soát toàn bộ bệnh án

+ Quan sát trực tiếp + Hoạt động của dược sĩ lâm sàng tại khoa lâm sàng, khoa, phòng khám bệnh

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn

• Bệnh nhân từ 18 tuổi trở lên và được chẩn đoán ung thư đại trực tràng • Bệnh nhân đang điều trị hóa chất

• Có sức khỏe tâm thần bình thường, có khả năng giao tiếp và đối thoại trực tiếp

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

• Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu sử dụng phương pháp mô tả cắt ngang

2.2.2 Phương pháp lấy mẫu

Lấy mẫu thuận tiện thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ trong thời gian từ 01/10/2023 đến 31/01/2024

2.2.3 Quy trình nghiên cứu

* Thiết kế mẫu phiếu thu thập thông tin

- Thiết kế phiếu thu thập thông tin của bệnh nhân (Phụ lục 1)

* Quy trình thu thập số liệu

Bước 1: Các bệnh nhân ung thư đại trực tràng đến khám và điều trị trong khoảng thời gian 01/10/2023 đến 31/01/2024, sẽ được trích xuất danh sách vào ngày hôm sau của ngày khám, thu được các mã hồ sơ bệnh nhân (Danh sách 1)

Bước 2: Từ mã hồ sơ của bệnh nhân tại danh sách 1, tiếp tục tìm kiếm bệnh án điện tử của bệnh nhân, loại bỏ những bệnh nhân bị trùng lặp thu được danh sách bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ (Danh sách 2)

Bước 3: Các bệnh nhân trong danh sách 2, trong quá trình bệnh nhân nằm viện sẽ được thu thập thông tin trong bệnh án điện tử, bệnh án giấy, hỏi thông tin trực tiếp

25 bác sĩ, điều dưỡng, bệnh nhân, người nhà bệnh nhân để tối đa thông tin điền vào “Phiếu thu thập thông tin bệnh nhân” (Phụ lục 1) Biến cố được xác định là phản ứng có hại của thuốc theo quy kết nguyên nhân dựa theo thang WHO, xác định bởi dược sĩ và bác sĩ điều trị

Bước 4: Lựa chọn các ADR từ mức “có thể” trở lên Nhập và xử lý số liệu

2.2.4 Nội dung nghiên cứu

2.2.4.1 Mô tả đặc điểm của bệnh nhân

• Đặc điểm chung: Số lượng/Tỷ lệ bệnh nhân theo tuổi, giới • Đặc điểm về bệnh của bệnh nhân: Số lượng/Tỷ lệ bệnh nhân theo chẩn đoán

bệnh, thời gian mắc ung thư, phác đồ, chu kỳ

2.2.4.2 Phân tích một số phản ứng bất lợi trên hệ tiêu hóa của thuốc điều trị ung thư

Với biến cố tiêu chảy

+ Số lượng/Tỷ lệ bệnh nhân gặp tiêu chảy + Phân loại mức độ tiêu chảy

+ Phân tích các yếu tố liên quan đến biến cố tiêu chảy theo phân tích hồi quy logistic đơn biến

Với biến cố buồn nôn

+ Số lượng/Tỷ lệ bệnh nhân gặp buồn nôn + Phân loại mức độ buồn nôn

+ Phân tích các yếu tố liên quan đến biến cố buồn nôn theo phân tích hồi quy logistic đơn biến

Với biến cố nôn

+ Số lượng/Tỷ lệ bệnh nhân gặp nôn + Phân loại mức độ nôn

+ Phân tích các yếu tố liên quan đến biến cố nôn theo phân tích hồi quy logistic đơn biến

Với biến cố viêm niêm mạc miệng

+ Số lượng/Tỷ lệ bệnh nhân gặp viêm niêm mạc

26 + Phân loại mức độ viêm niêm mạc miệng + Phân tích các yếu tố liên quan đến biến cố viêm niêm mạc miệng theo phân tích hồi quy logistic đơn biến

Vấn đề dự phòng/điều trị các biến cố trên hệ tiêu hóa

+ Số lượng/Tỷ lệ thuốc dự phòng/điều trị tiêu chảy + Số lượng/Tỷ lệ thuốc dự phòng/điều trị buồn nôn + Số lượng/Tỷ lệ thuốc dự phòng/điều trị nôn + Số lượng/Tỷ lệ thuốc dự phòng/điều trị viêm niêm mạc miệng

2.2.4.3 Phân tích một số phản ứng bất lợi trên hệ huyết học của thuốc điều trị ung thư

Với biến cố giảm bạch cầu

+ Số lượng/Tỷ lệ bệnh nhân giảm bạch cầu + Phân loại mức độ giảm bạch cầu

+ Phân tích các yếu tố liên quan đến biến cố giảm bạch cầu theo phân tích hồi quy logistic đơn biến

Với biến cố giảm tiểu cầu

+ Số lượng/Tỷ lệ bệnh nhân giảm tiểu cầu + Phân loại mức độ giảm tiểu cầu

+ Phân tích các yếu tố liên quan đến biến cố giảm tiểu cầu theo phân tích hồi quy logistic đơn biến

Với biến cố thiếu máu

+ Số lượng/Tỷ lệ bệnh nhân thiếu máu + Phân loại mức độ giảm thiếu máu + Phân tích các yếu tố liên quan đến biến cố thiếu máu theo phân tích hồi quy logistic đơn biến

Vấn đề dự phòng/điều trị các biến cố trên máu

+ Số lượng/Tỷ lệ thuốc dự phòng/điều trị giảm bạch cầu + Số lượng/Tỷ lệ thuốc dự phòng/điều trị giảm tiểu cầu + Số lượng/Tỷ lệ thuốc dự phòng/điều trị thiếu máu

27

2.2.5 Quy ước trong nghiên cứu

- Giai đoạn bệnh: phân loại theo hệ thống TNM được quy định trong tài liệu “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ung thư đại trực tràng” [16], được tính tại thời điểm bệnh nhân tham gia nghiên cứu

- Phiếu thu thập thông tin được xây dựng dựa trên bảng kiểm tác dụng không mong muốn, độc tính của hóa trị theo tài liệu “Hướng dẫn thực hành dược lâm sàng cho dược sĩ trong một số bệnh không lây nhiễm” [11]

- Thông tin về các biến cố trên tiêu hóa (tiêu chảy, buồn nôn, nôn, viêm niêm mạc miệng) được thu thập bằng cách hỏi trực tiếp bệnh nhân cho đợt truyền hóa chất hiện tại Phân loại mức độ biến cố dựa trên tài liệu “Hướng dẫn thực hành dược lâm sàng cho dược sĩ trong một số bệnh không lây nhiễm” [11]

Bảng 2.1 Phân độ biến cố trên hệ tiêu hóa

Biến cố Triệu chứng lâm sàng/Phân độ/Xét nghiệm Tiêu chảy Độ 1 (Đại tiện < 4 lần mỗi ngày)

Độ 2 (Đại tiện 4-6 lần mỗi ngày) Độ 3 (Đại tiện ≥ 7 lần mỗi ngày) Độ 4 (Đe dọa tính mạng)

Buồn nôn Độ 1 (Chán ăn nhưng chưa thay đổi thói quen ăn uống)

Độ 2 (Ăn ít đi tuy nhiên chưa giảm cân) Độ 3 (Ăn rất ít, cần sự hỗ trợ y tế như truyền dịch)

Độ 2 (2-5 lần trong 24 giờ) Độ 3 (≥ 6 lần trong 24 giờ) Viêm niêm mạc

miệng

Độ 1 (Nhẹ, không cần can thiệp y tế) Độ 2 (Đau vừa, không ảnh hưởng tới ăn uống, khuyến cáo thay đổi khẩu phần ăn, không cần can thiệp y tế)

Độ 3 (Đau nặng, ảnh hưởng tới ăn uống) Độ 4 (Nguy kịch, cần can thiệp ngay) - Thông tin về các biến cố trên máu (giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu) được thu thập bằng cách lấy kết quả xét nghiệm của bệnh nhân thông qua phiếu xét nghiệm, bệnh án điện tử, bệnh án giấy Bệnh nhân được coi là gặp biến cố nếu kết

28 quả xét nghiệm cao/thấp hơn mức tham chiếu bình thường của xét nghiệm Phân loại mức độ biến cố dựa trên tài liệu “Hướng dẫn thực hành dược lâm sàng cho dược sĩ trong một số bệnh không lây nhiễm” [11] Nghiên cứu thu thập thông tin biến cố trên máu dựa vào các xét nghiệm ngay trước khi truyền hóa chất thời điểm hiện tại

Bảng 2.2 Phân độ biến cố trên máu

Biến cố Triệu chứng lâm sàng/Phân độ/Xét nghiệm Giảm bạch cầu Độ 1 (1,5-1,9 x 109 /L)

Độ 2 (1-1,5 x 109 /L) Độ 3 (0,5-1 x 109 /L) Độ 4 (< 0,5 x 109 /L) Giảm tiểu cầu Độ 1 (75-140 x 109 /L)

Độ 2 (50-75 x 109 /L) Độ 3 (25-50 x 109 /L) Độ 4 (< 25 x 109 /L)

Độ 1 (10-13 g/dL) Độ 2 (8-10 g/dL) Độ 3 (<8 g/dL) Độ 4 (Nguy kịch, cần can thiệp ngay) - Các thông tin khác được thu thập tối đa từ bệnh án điện tử, bệnh án giấy, hỏi thông tin trực tiếp bác sĩ, điều dưỡng, bệnh nhân, người nhà bệnh nhân

- Quy ước về đánh giá nguy cơ gây nôn, giảm bạch cầu theo hướng dẫn của tài liệu “Hướng dẫn thực hành dược lâm sàng cho dược sĩ trong một số bệnh không lây nhiễm” [2] (Phụ lục 2,3,4,5)

- Đánh giá tính phù hợp của phác đồ dự phòng theo hướng dẫn của tài liệu “Hướng dẫn thực hành dược lâm sàng cho dược sĩ trong một số bệnh không lây nhiễm” [2] (Phụ lục 2,3,4,5) Phác đồ dự phòng được đánh giá là phù hợp khi đạt các tiêu chí trong hướng dẫn đánh giá về biến cố buồn nôn, nôn, tiêu chảy, biến cố hạ bạch cầu [2]

29

2.2.6 Phương pháp phân tích và xử lý số liệu

Sử dụng các phương pháp thống kê mô tả để thể hiện kết quả nghiên cứu Các số liệu được trình bày dưới dạng trung bình X ± SD nếu biến số phân phối chuẩn và dưới dạng trung vị (khoảng tứ phân vị) nếu biến số phân phối không chuẩn

Phân tích hồi quy logistic đơn biến được sử dụng để xác định các yếu tố liên quan có ý nghĩa (p < 0,05) đến sự xuất hiện của các biến cố trên hệ tiêu hóa (tiêu chảy, buồn nôn, nôn, viêm niêm mạc miệng) và các biến cố trên máu (giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, thiếu máu) Các yếu tố thuộc về bệnh nhân (tuổi, giới, bệnh mắc kèm, loại UT, giai đoạn UT), các yếu tố thuộc về điều trị (loại phác đồ) được đưa vào phân tích các yếu tố ảnh hưởng

Số liệu được xử lý theo phương pháp thống kê y học bằng phần mềm SPSS 20 và Microsoft Excel 2016

30

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

Từ 01/10/2023 đến 31/01/2024 có 1415 lượt bệnh nhân ung thư đại trực tràng đến khám và điều trị Trong đó có những bệnh nhân đến vào các chu kỳ, thống kê trong 4 tháng có 917 lượt bệnh nhân ung thư đại trực tràng đến khám và điều trị hóa chất tại bệnh viện Sau khi loại bỏ những bệnh nhân bị trùng lặp, lấy mẫu thuận tiện thỏa mãn các tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ thu được số mẫu là 195 bệnh nhân bất kỳ

3.1 Mô tả đặc điểm của bệnh nhân

3.1.2 Đặc điểm bệnh lý và điều trị

Một số đặc điểm về bệnh lý và điều trị của mẫu nghiên cứu được thể hiện ở bảng 3.2 và bảng 3.3