Yếu tố tiên đoán diễn tiến mãn tính của bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở trẻ em

Yếu tố tiên đoán diễn tiến mãn tính của bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở trẻ emYếu tố tiên đoán diễn tiến mãn tính của bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở trẻ emYếu tố tiên đoán diễn tiến mãn tính của bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở trẻ emYếu tố tiên đoán diễn tiến mãn tính của bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở trẻ emYếu tố tiên đoán diễn tiến mãn tính của bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở trẻ emYếu tố tiên đoán diễn tiến mãn tính của bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở trẻ emYếu tố tiên đoán diễn tiến mãn tính của bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở trẻ emYếu tố tiên đoán diễn tiến mãn tính của bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở trẻ emYếu tố tiên đoán diễn tiến mãn tính của bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở trẻ emYếu tố tiên đoán diễn tiến mãn tính của bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở trẻ emYếu tố tiên đoán diễn tiến mãn tính của bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở trẻ emYếu tố tiên đoán diễn tiến mãn tính của bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở trẻ emYếu tố tiên đoán diễn tiến mãn tính của bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở trẻ emYếu tố tiên đoán diễn tiến mãn tính của bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở trẻ emYếu tố tiên đoán diễn tiến mãn tính của bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở trẻ emYếu tố tiên đoán diễn tiến mãn tính của bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở trẻ emYếu tố tiên đoán diễn tiến mãn tính của bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở trẻ emYếu tố tiên đoán diễn tiến mãn tính của bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở trẻ emYếu tố tiên đoán diễn tiến mãn tính của bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở trẻ emYếu tố tiên đoán diễn tiến mãn tính của bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở trẻ emYếu tố tiên đoán diễn tiến mãn tính của bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở trẻ emYếu tố tiên đoán diễn tiến mãn tính của bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở trẻ emYếu tố tiên đoán diễn tiến mãn tính của bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở trẻ emYếu tố tiên đoán diễn tiến mãn tính của bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở trẻ emYếu tố tiên đoán diễn tiến mãn tính của bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở trẻ emYếu tố tiên đoán diễn tiến mãn tính của bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở trẻ emYếu tố tiên đoán diễn tiến mãn tính của bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở trẻ emYếu tố tiên đoán diễn tiến mãn tính của bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở trẻ emYếu tố tiên đoán diễn tiến mãn tính của bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở trẻ emYếu tố tiên đoán diễn tiến mãn tính của bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở trẻ emYếu tố tiên đoán diễn tiến mãn tính của bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở trẻ emYếu tố tiên đoán diễn tiến mãn tính của bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở trẻ emYếu tố tiên đoán diễn tiến mãn tính của bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở trẻ emYếu tố tiên đoán diễn tiến mãn tính của bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở trẻ em

NGUYỄN THỊ MỘNG HỒNG

YẾU TỐ TIÊN ĐOÁN DIỄN TIẾN MÃN TÍNH CỦA

BỆNH XUẤT HUYẾT GIẢM TIỂU CẦU MIỄN DỊCH

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi, các kết quả nghiên cứu được trình bày trong luận án là trung thực, khách quan và chưa từng được công

bố ở bất kỳ nơi nào

Tác giả luận án

Nguyễn Thị Mộng Hồng

LỜI CAM ĐOAN i

MỤC LỤC ii

DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT VÀ THUẬT NGỮ ANH – VIỆT iv

DANH MỤC CÁC BẢNG v

DANH MỤC CÁC HÌNH, BIỂU ĐỒ VÀ SƠ ĐỒ ix

MỞ ĐẦU 1

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 3

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 4

1.1 Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch 4

1.2 Các yếu tố liên quan xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính 17

1.3 Yếu tố tiên đoán và thang điểm tiên đoán xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính 29

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 40

2.1 Thiết kế nghiên cứu 40

2.2 Đối tượng nghiên cứu 40

2.3 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 41

2.4 Cỡ mẫu 41

2.5 Xác định biến số……….…38

2.6 Phương pháp và công cụ đo lường, thu thập số liệu 51

2.7 Quy trình nghiên cứu 52

2.8 Phương pháp phân tích dữ liệu 55

2.9 Đạo đức trong nghiên cứu 63

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 64

3.1 Đặc điểm chung của xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch 66

3.2 Các yếu tố liên quan xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính 75

3.3 Yếu tố tiên đoán và thang điểm tiên đoán giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính 81

Chương 4 BÀN LUẬN 110

4.2 Các yếu tố liên quan xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính 126 4.3 Yếu tố tiên đoán và thang điểm tiên đoán xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính 145 ĐIỂM MẠNH VÀ HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU 152 KẾT LUẬN – KIẾN NGHỊ 154 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt

ANA Anti-Nuclear Antibody Kháng thể kháng nhân Anti dsDNA Anti double-stranded

Deoxyribonucleic Acid

Kháng thể kháng DNA chuỗi đôi

AUC Area Under the Curve Diện tích dưới đường cong

HIV Human Immunodeficiency Virus Vi-rút gây suy giảm miễn

dịch mắc phải ở người IFNA17 Interferon alpha 17

ITP Immune Thrombocytopenia

Purpura

Giảm tiểu cầu miễn dịch

IVIg Intravenous Immunoglobulin Immunoglobulin tiêm tĩnh

mạch

MMR Measles – Mumps – Rubella Sởi – Quai bị – Rubella

ROC Receiver Operating Characteristic

SNP Single Nucleotide polymorphism Đa hình đơn Nucleotide

STT Tên bảng Trang

Bảng 1 1 Phân độ nặng xuất huyết theo Buchanan-Adix cải tiến 2017 11

Bảng 1 2 Phân độ xuất huyết theo Báo cáo đồng thuận quốc tế 2019 13

Bảng 1 3 Phác đồ điều trị xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mới chẩn đoán tại Bệnh viện Nhi Đồng 1 14

Bảng 1 4 Phân loại đáp ứng điều trị của xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch 15

Bảng 1 5 Các đột biến gen có liên quan đến xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch 28

Bảng 1 6 Yếu tố tiên đoán diễn tiến xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch 34

Bảng 2 1 Tính cỡ mẫu 42

Bảng 2 2 Định nghĩa các biến số 45

Bảng 3 1 Đặc điểm tỉ lệ xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính 66

Bảng 3 2 Đặc điểm dịch tễ học xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch 67

Bảng 3 3 Đặc điểm tiền căn xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch 69

Bảng 3 4 Đặc điểm lâm sàng xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch 69

Bảng 3 5 Đặc điểm công thức máu trong xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch 70 Bảng 3 6 Đặc điểm xét nghiệm miễn dịch trong xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch 71

Bảng 3 7 Đặc điểm xét nghiệm nhiễm trùng trong xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch 72

Bảng 3 8 Đặc điểm điều trị trong xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch 72

Bảng 3 9 Đặc điểm xét nghiệm gen IFNA17 trong xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch 73

Bảng 3 10 Phân bố kiểu gen và alen của IFNA17 rs9298814 ở xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch 73

nghiệm gen của 2 nhóm xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính và không mãn tính 75 Bảng 3 12 Phân bố kiểu gen và alen của IFNA17 rs9298814 ở nhóm xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn và không mãn 79 Bảng 3 13 Đặc điểm lâm sàng XHGTCMD với kiểu gen IFNA17 rs9298814 ở nhóm XHGTCMD mãn tính 80 Bảng 3 14 Đặc điểm lâm sàng XHGTCMD với kiểu gen IFNA17 rs9298814 ở nhóm XHGTCMD không mãn tính 80 Bảng 3 15 Phân tích đa biến các yếu tố liên quan xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính 82 Bảng 3 16 Phân tích đa biến các yếu tố liên quan xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính 83 Bảng 3 17 Giá trị tham chiếu của từng yếu tố nguy cơ Wij 85 Bảng 3 18 Phân tích hồi qui đa biến xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mô hình 1 (không có xét nghiệm gen) 86 Bảng 3 19 Thành lập điểm trọng số mô hình 1 (không có xét nghiệm gen) 88 Bảng 3 20 Bảng điểm rút gọn để ứng dụng đối với mô hình 1 (không có xét nghiệm gen) 89 Bảng 3 21 Ước lượng nguy cơ mô hình 1 (không có xét nghiệm gen) 90 Bảng 3 22 Thang điểm ước lượng nguy cơ mãn tính mô hình 1 (không có xét nghiệm gen) 91 Bảng 3 23 Phân tích hồi qui đa biến xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mô hình 2 (có xét nghiệm gen) 92 Bảng 3 24 Thành lập điểm trọng số mô hình 2 (có xét nghiệm gen) 93 Bảng 3 25 Bảng điểm rút gọn đối với mô hình 2 (có xét nghiệm gen) 94

Bảng 3 27 Thang điểm ước lượng nguy cơ 96

Bảng 3 28 Diện tích dưới đường cong mô hình 1 (không có xét nghiệm gen) 97 Bảng 3 29 Điểm cắt, độ nhạy và độ đặc hiệu mô hình 1 (không có xét nghiệm gen) 98

Bảng 3 30 Diện tích dưới đường cong mô hình 2 (có xét nghiệm gen) 99

Bảng 3 31 Điểm cắt, độ nhạy và độ đặc hiệu mô hình 2 (có xét nghiệm gen) 100 Bảng 3 32 Kiểm định so sánh diện tích dưới đường cong của hai mô hình 1 (không có xét nghiệm gen) và mô hình 2 (có xét nghiệm gen) 102

Bảng 3 33 Các tham số ước lượng β 104

Bảng 3 34 Giá trị tiên đoán của dữ liệu thử nghiệm 104

Bảng 3 35 Đánh giá mức độ phù hợp của mô hình với dữ liệu thử nghiệm 105

Bảng 3 36 Các tham số ước lượng β 107

Bảng 3 37 Giá trị tiên đoán của dữ liệu thử nghiệm 108

Bảng 3 38 Đánh giá mức độ phù hợp của mô hình với dữ liệu thử nghiệm 108

Bảng 4 1 So sánh đặc điểm tuổi ≥ 8 giữa 2 nhóm xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính và hồi phục 128

Bảng 4 2 So sánh đặc điểm tuổi ≥ 11 giữa 2 nhóm xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính và hồi phục 128

Bảng 4 3 So sánh giới, tuổi ở 2 nhóm xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính và không mãn tính 129

Bảng 4 4 Tương quan giữa các đặc điểm tuổi, thời gian khởi phát, bạch cầu Lympho với xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn 129

Bảng 4 5 So sánh đặc điểm thời gian khởi phát xuất huyết giữa 2 nhóm xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính và hồi phục 130

tiểu cầu miễn dịch mãn tính và hồi phục 135 Bảng 4 7 So sánh đặc điểm tiểu cầu ≥ 20 x 10³/µL 2 nhóm xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính và hồi phục 136 Bảng 4 8 So sánh đặc điểm kháng thể kháng nhân dương tính giữa 2 nhóm xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính và hồi phục 137 Bảng 4 9 So sánh đặc điểm kháng thể kháng tiểu cầu và tiểu cầu ở 2 nhóm xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính và không mãn tính 137 Bảng 4 10 So sánh đặc điểm giới tính giữa 2 nhóm xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính và hồi phục 141 Bảng 4 11 So sánh đặc điểm nhiễm Cytomegalovirus ở 2 nhóm xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính và không mãn tính 142 Bảng 4 12 So sánh đặc điểm không nhiễm siêu vi/chủng ngừa 2 nhóm xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính và hồi phục 143 Bảng 4 13 Phân tích đa biến các yếu tố tiên đoán diễn tiến xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch 147 Bảng 4 14 Hai thang điểm tiên đoán diễn tiến xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở các thời điểm 3, 6, 12 tháng 148 Bảng 4 15 Diện tích dưới đường cong trong tiên đoán xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính 150

STT Tên hình, biểu đồ, sơ đồ Trang

Hình 1 1 Cơ chế của xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch 6

Hình 1 2 Cơ chế về sự mất cân bằng điều hòa miễn dịch 8

Hình 1 3 Bảng đồ gen của tổ hợp gen IFN nhóm I ở người 25

Hình 1 4 Sơ đồ vị trí của gen IFNA17 trên nhiễm sắc thể số 9 25

Hình 1 5 Đường cong ROC trong tiên đoán XHGTCMD mãn tính 37

Hình 1 6 Mô hình đa yếu tố tiên đoán xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính 39

Sơ đồ 2 1 Sơ đồ tiến trình nghiên cứu 54

Hình 2 2 Đánh giá mô hình tiên đoán 60

Sơ đồ 3 1 Sơ đồ bệnh nhân nghiên cứu 65

Biểu đồ 3 2 Đặc điểm tỉ lệ xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính 66

Biểu đồ 3 3 Đặc điểm phân bố tuổi trong xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch 68 Biểu đồ 3 4 Biểu đồ xu hướng diễn tiến tiểu cầu 74

Hình 3 5 Diện tích dưới đường cong ROC mô hình 1 (không có xét nghiệm gen) 97

Hình 3 6 Đường cong ROC mô hình 2 (có xét nghiệm gen) 99

Hình 3 7 Đường cong ROC so sánh 2 mô hình 1 không xét nghiệm và mô hình 2 có xét nghiệm gen 101

MỞ ĐẦU

Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch (XHGTCMD) do sự xuất hiện của kháng thể kháng tiểu cầu, làm tăng phá hủy tiểu cầu ngoại biên và ức chế mẫu tiểu cầu ở tủy xương XHGTCMD ở trẻ em được chẩn đoán bởi tình trạng giảm tiểu cầu < 100 x

103/µL đơn độc1 và lâm sàng không gợi ý nguyên nhân khác gây giảm tiểu cầu.1,2XHGTCMD là một trong những bệnh lý huyết học thường gặp nhất ở trẻ em, đa số hồi phục trong vòng 12 tháng; khoảng 20% sẽ diễn tiến mãn tính1,3, được định nghĩa

là tình trạng XHGTCMD kéo dài trên 12 tháng kể từ khi chẩn đoán lần đầu.1,4,5 Trẻ XHGTCMD mãn tính có tiểu cầu giảm kéo dài, dễ xuất huyết, có thể xuất huyết trầm trọng dẫn đến tử vong nhanh chóng nếu không được chẩn đoán và xử trí kịp thời.1Việc thực hiện các xét nghiệm để tìm các nguyên nhân thứ phát rất cần thiết ở trẻ XHGTCMD mãn tính, đặc biệt các nguyên nhân thứ phát như nhiễm trùng, tự miễn, suy giảm miễn dịch, bệnh lý ác tính.1 Điều này giúp loại trừ những nguyên nhân gây ra giảm tiểu cầu kéo dài không đáp ứng điều trị Chiến lược điều trị XHGTCMD mãn tính cần phải được cân nhắc giữa việc giữ số lượng tiểu cầu ở mức

an toàn giúp giảm nguy cơ xuất huyết nặng và không có quá nhiều tác dụng phụ của thuốc điều trị.6 XHGTCMD mãn tính, trẻ không đáp ứng khi sử dụng thuốc bước 1 (IVIg, corticosteroids, anti-D) cần xem xét chọn lựa thuốc bước 2 (Thrombopoietin receptor agonist TPO-RAs, rituximab, cắt lách) để cải thiện tiểu cầu.1

Nếu tiên đoán được bệnh diễn tiến mãn tính sớm ở giai đoạn mới chẩn đoán, không đợi đến thời điểm 12 tháng sau mới xác định mãn tính, các xét nghiệm tìm nguyên nhân thứ phát kể cả các xét nghiệm xâm lấn (như sinh thiết tủy xương) sẽ được thực hiện sớm hơn để loại trừ các nguyên nhân gây giảm tiểu cầu ở trẻ em Bên cạnh đó, việc tiên đoán mãn tính sớm giúp bác sĩ và thân nhân chủ động hơn trong chọn lựa sớm kế hoạch điều trị phù hợp Điều này giúp cải thiện số lượng tiểu cầu, giảm thiểu nguy cơ xuất huyết, giảm các tác dụng phụ do dùng thuốc khi tiểu cầu giảm kéo dài.7 Việc đánh giá nguy cơ diễn tiến mãn tính là vấn đề quan trọng trong

điều trị ở trẻ XHGTCMD, do đó, đã có nhiều nghiên cứu lập ra các thang điểm để tiên đoán khả năng diễn tiến mãn tính của bệnh XHGTCMD, như thang điểm của Sun Ying năm 20208, thang điểm của Taylor OK năm 2021.7 Trong các thang điểm tiên đoán mãn tính, có các yếu tố trẻ lớn > 8 tuổi, không tiền căn nhiễm siêu vi hoặc nhiễm trùng trong vòng 1 – 4 tuần tước khi khởi phát XHGTCMD, sự khởi đầu âm thầm của triệu chứng, không giảm tiểu cầu nặng lúc mới chẩn đoán, tiểu cầu tăng chậm, hiện diện kháng thể kháng nhân, nhiễm CMV.3,9 Ngoài ra khi khảo sát về gen IFA17, Despotovic JM cũng thấy có mối liên quan với XHGTCMD mãn tính.10

Tại Việt Nam, XHGTCMD chiếm tỉ lệ 12,8% và đứng đầu trong các bệnh rối loạn đông cầm máu11, XHGTCMD mãn tính chiếm tỉ lệ 18,2% trong XHGTCMD.12XHGTCMD mãn tính với tần suất cao, nguyên nhân phức tạp, xuất huyết và nhập viện nhiều lần, điều trị kéo dài, nhiều tác dụng phụ ảnh hưởng chất lượng cuộc sống của bệnh nhân 6,13 Do đó, việc tiên đoán diễn tiến mãn tính ngay thời điểm XHGTCMD mới chẩn đoán là cơ sở giúp ích cho quyết định thực hiện nhiều xét nghiệm loại trừ nguyên nhân thứ phát, chọn lựa điều trị tích cực sớm, tiên lượng sớm thời gian điều trị của trẻ, khả năng hồi phục của tiểu cầu, nguy cơ xuất huyết và là cơ

sở tin cậy để cung cấp thông tin cho thân nhân bệnh nhân, giúp thầy thuốc và thân nhân bệnh nhân chủ động chọn lựa kế hoạch điều trị phù hợp.3,7,14 Vì vậy chúng tôi thực hiện nghiên cứu “Yếu tố tiên đoán diễn tiến mãn tính của bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở trẻ em”

Câu hỏi nghiên cứu: Yếu tố nào giúp tiên đoán diễn tiến mãn tính của bệnh bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi Đồng 1?

MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU

1 Xác định đặc điểm dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng, điều trị và đặc điểm gen IFNA17 của xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch

2 Xác định các yếu tố liên quan xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính

3 Xác định yếu tố tiên đoán và thang điểm tiên đoán diễn tiến mãn tính của xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch

1.1.1 Định nghĩa

Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở trẻ em được đặc trưng bởi tình trạng giảm tiểu cầu đơn độc với số lượng tiểu cầu < 100 x 103/µL, số lượng bạch cầu và hemoglobin bình thường.1 Theo đồng thuận của Hiệp hội Huyết học Hoa Kỳ, tên gọi xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch hiện nay là giảm tiểu cầu miễn dịch.6 Theo Nelson

2020, vẫn giữ tên gọi là xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch.1 Vì vậy, toàn bộ phần luận án chúng tôi thống nhất dùng tên gọi xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch

Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch được chia thành15:

• XHGTCMD nguyên phát (primary ITP): khi không xác định được các nguyên nhân gây bệnh hay không có bệnh đi kèm

• XHGTCMD thứ phát (secondary ITP): có nguyên nhân nền như lupus, nhiễm HBV, EBV, CMV, bệnh ác tính.16,17 Ở trẻ em đa số XHGTCMD nguyên phát, ở người lớn tỉ lệ XHGTCMD thứ phát khoảng 20% và tỉ lệ thứ phát ít hơn ở trẻ em.18

Tùy thuộc vào thời gian bệnh, diễn tiến bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch được phân loại4,6:

• XHGTCMD mới chẩn đoán (new diagnosis ITP): XHGTCMD trong vòng 3 tháng sau chẩn đoán

• XHGTCMD dai dẳng (persistent ITP): XHGTCMD kéo dài từ 3 đến 12 tháng sau chẩn đoán

• XHGTCMD mãn tính (chronic ITP): XHGTCMD kéo dài hơn 12 tháng sau chẩn đoán

Ở trẻ em, xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch đa số nguyên phát và hồi phục cao hơn so với xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở người lớn.19 Khoảng 10 – 20% bệnh nhân sẽ chuyển thành xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính, tức giảm tiểu cầu hơn 12 tháng kể từ khi chẩn đoán4,5, theo Nelson 2020 tỉ lệ mãn tính xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch khoảng 20%.1

Tỉ lệ XHGTCMD mãn tính được ghi nhận trong nghiên cứu của Justiz Vaillant

AA năm 2022 15%, Alam Mushtaq N năm 2014 5%, Tülin Güngör năm 2019 28%,

và Champatiray J năm 2017 14%.20-23Theo Justin Vaillant AA năm 2022, diễn tiến tự

nhiên của bệnh XHGTCMD thường hồi phục khoảng 85%, 15% mãn tính.22 Nghiên

cứu của Jae Yeob Jung năm 2016, tỉ lệ đáp ứng hoàn toàn sau 1 năm theo dõi điều trị

là 85,9%.24

1.1.2 Dịch tễ

Đây là bệnh lý xuất huyết thường gặp nhất ở trẻ em, XHGTCMD là một trong

những nguyên nhân phổ biến nhất gây giảm tiểu cầu có triệu chứng ở trẻ em Tỉ lệ

mắc XHGTCMD hàng năm được ước tính 1 – 6,4/100.000 trẻ em.25 Tại Việt Nam,

theo tổng kết từ năm 1981 – 1991 ở bệnh viện Nhi Trung Ương, XHGTCMD chiếm

tỉ lệ 12,8% và đứng đầu trong các bệnh rối loạn cầm máu.11

Trẻ mọi lứa tuổi đều có thể mắc XHGTCMD, nhưng tỉ lệ mắc bệnh cao nhất

từ 1 – 4 tuổi.1 Trẻ < 1 tuổi hoặc ≥ 8 tuổi ở XHGTCMD thường có tiên lượng kéo dài,

mãn t.26 Bệnh có thể gặp ở cả 2 giới với tỉ lệ nam và nữ bằng nhau.1 Trẻ < 12 tháng

nam ưu thế hơn nữ, ở trẻ vị thành niên hay người lớn tỉ lệ nữ cao hơn nam.26 Bệnh có

xu hướng theo mùa, với tỉ lệ mắc cao nhất vào cuối mùa đông và mùa xuân, phù hợp

với các yếu tố khởi phát nhiễm siêu vi.1 Tiền sử có bệnh lý giảm tiểu cầu của mẹ cũng

có liên quan tỉ lệ giảm tiểu cầu ở trẻ sơ sinh.27

Khoảng 60% trẻ mắc xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mới chẩn đoán có

tiền sử nhiễm siêu vi 1 – 4 tuần trước đó.28,29,1 Các siêu vi đã được xác định làm khởi

phát XHGTCMD bao gồm Epstein-Barr virus, Hepatitis B virus, Hepatitis C virus,

Cytomegalovirus, Helicobacter pylori, Varicella zoster, và Human

Immunodeficiency virus30, XHGTCMD liên quan đến bệnh do Coronavirus 2019

cũng đã được ghi nhận.31

Trong 6 tuần sau khi chủng ngừa vắc-xin có thể khởi phát XHGTCMD, đặc

biệt vắc-xin Sởi, Quai bị, Rubella hoặc các vi-rút sống giảm độc lực.32,33

Một số loại thuốc cũng có thể gây ra XHGTCMD bao gồm valproic acid,

trimethoprim-sulfamethoxazole, sulfonamides, carbamazepine, vancomycin.1

1.1.3 Cơ chế bệnh sinh

1.1.3.1 Cơ chế giảm số lượng tiểu cầu:

Giảm số lượng tiểu cầu do tăng phá hủy ngoại biên và ức chế mẫu tiểu cầu ở tủy, kết quả cuối cùng làm giảm số lượng lớn tiểu cầu Sự phá hủy tiểu cầu ngoại biên: do tự kháng thể (autoantibody), thường IgG gắn trực tiếp lên kháng nguyên trên

bề mặt tiểu cầu, chẳng hạn như phức hợp GP IIb/IIIa.34 Các kháng thể có thể hướng đến các GP Ib/IX, GP Ia/IIa và GP VI Các đại thực bào ở lách hay hệ nội mô bắt giữ phức hợp tiểu cầu/kháng thể này, hậu quả giảm đời sống tiểu cầu.1 Sự giảm sản xuất tiểu cầu ở tủy: do kháng thể hoặc do các lympho bào CD8 ức chế hoạt động mẫu tiểu cầu ở tủy xương.32,35 (Hình 1.1)

Hình 1 1 Cơ chế của xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch

“Nguồn: Sample JW, 2012”32

1.1.3.2 Cơ chế sự xuất hiện kháng thể:

Có sự phối hợp đa yếu tố trong xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch:

miễn, hiện diện kháng nguyên bất thường (bạch huyết mãn), nhiễm trùng mãn tính

(HIV, HBV, Helicobacter Pylori, CMV,…).25,36 Sự sản xuất kháng thể trong XHGTCMD liên quan đến những phân tử giống nhau (ví dụ giống nhau giữa tiểu cầu

và siêu vi) sản xuất ra những kháng thể phản ứng chéo giữa protein của vi-rút với các glycoprotein trên bề mặt tiểu cầu

Khoảng 60% – 70% trẻ xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch có thể xét nghiệm thấy kháng thể kháng tiểu cầu.37 Việc đo lường các kháng thể kháng tiểu cầu không hữu ích trong việc chẩn đoán xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch vì xét nghiệm này không đủ độ nhạy và độ đặc hiệu để chẩn đoán Ở những trẻ không phát hiện kháng thể, vẫn có thể qua trung gian miễn dịch, trên 70% bệnh nhân có kháng thể khi tách rửa từ tiểu cầu 38

Yếu tố h ạt động của tế b miễn dịch:

Do tế bào lympho T CD4 được hoạt hóa qua tiếp xúc với các tế bào trình diện kháng nguyên (kháng nguyên này là protein màng của tiểu cầu) nên lympho T bộc lộ CD40 ligand Lympho T CD4 hoạt hóa sẽ phóng ra cytokine và kích hoạt lympho B qua thụ thể CD40 ligand, làm lympho B tăng sản xuất kháng thể chống protein màng tiểu cầu Có sự tăng tỉ lệ lympho T hỗ trợ Th1/Th2, tăng các yếu tố tiền viêm Interleukin IL-1, IL-6, IL-17, IL-21, yếu tố hoại tử u (Tumor Necrosis Factor alpha) TNF-alpha; giảm IL-4, IL-10, biến đổi yếu tố tăng trưởng beta (Transforming Growth Factor beta) TGF-beta; suy giảm chức năng của các tế bào T điều hòa Treg; làm tăng điều hòa của tế bào Th17 và các cytokine liên quan đến chúng dẫn đến mất cân bằng tỉ lệ lympho T điều hòa/T hỗ trợ (Treg/Th1) Tất cả các yếu tố trên dẫn tới mất cân bằng điều hòa tế bào lympho T, từ đó gây ra bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch.34,39 (Hình 1.2)

Ngoài ra, có sự khiếm khuyết của tế bào lympho B ở bệnh nhân xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính: giảm kiểu hình và các mức chức năng của tế bào lympho B điều hòa ở xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính, IL10 giảm trong

tế bào lympho B, giảm hoạt động ức chế lympho B điều hòa và giảm kích hoạt các tế bào monocyte hoạt hóa ở bệnh nhân có số lượng tiểu cầu thấp.40

Hình 1 2 Cơ chế về sự mất cân bằng điều hòa miễn dịch trong XHGTCMD

“Nguồn Cines DB, 2012” 41

Yếu tố cơ địa trong bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch: thiếu

gammaglobulin, thiếu bổ thể C4, C2 trong con đường hoạt hóa bổ thể, bất thường hệ thống kháng nguyên bạch cầu người (Human Leukocyte antigen - HLA), bất thường prôtêin CD95, thụ thể Fc polymorphism cũng có liên quan bệnh xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch.42 Ở XHGTCMD mãn tính, đột biến gen IFNA17 có liên quan miễn dịch tế bào (gen liên quan tới sự tiết TGF-β và ảnh hưởng tới số lượng chức năng của

tế bào T regulatory), ngoài ra một số đột biến gen IFNLR1, DGCR14, SMAD2, CD83 cũng có liên quan XHGTCMD mãn tính.10

1.1.4 Lâm sàng

Trẻ XHGTCMD có thể không có triệu chứng xuất huyết, hoặc xuất huyết nhẹ (chấm nhỏ hoặc vết bầm tím nhỏ) đến xuất huyết nặng có thể đe dọa tính mạng (xuất huyết não hoặc xuất huyết tiêu hóa nặng).1 Tại thời điểm phát bệnh, hơn một nửa số

trẻ XHGTCMD có xuất huyết dưới da, bao gồm chấm, ban xuất huyết và vết bầm máu.28 Xuất huyết niêm mạc xuất hiện ở khoảng 40% trẻ mắc XHGTCMD, và thường

ở mũi, miệng hoặc nướu Xuất huyết niêm mạc đường tiêu hóa, đường tiết niệu, đường sinh dục hoặc xuất huyết kết mạc, võng mạc ít hơn.43

Các yếu tố nguy cơ gây xuất huyết nặng bao gồm44:

• Giảm tiểu cầu nặng, được định nghĩa tiểu cầu < 20 x 103/µL Trong hầu hết các nghiên cứu, phần lớn các trường hợp xuất huyết nặng xảy ra ở trẻ

có tiểu cầu rất thấp, tuy nhiên không phải giảm tiểu cầu nặng nào cũng gây xuất huyết nặng

• Xuất huyết niêm mạc trước đó

• Chấn thương, đặc biệt ở đầu

• Sử dụng thuốc chống kết tập tiểu cầu (ví dụ: aspirin, ibuprofen, thuốc kháng viêm không steroid khác…) hoặc thuốc chống đông máu (ví dụ: heparin, warfarin)

Ngoài xuất huyết niêm mạc, bệnh nhân thường có tổng trạng tốt không có triệu chứng toàn thân Khi khám tổng quát, gan, hạch thường không to, lách có thể to nhẹ trong khoảng 10% các trường hợp.1

1.1.5 Cận lâm s ng

Cận lâm sàng ban đầu cho những bệnh nhân nghi ngờ XHGTCMD bao gồm45: Tổng phân tích tế bào máu, đếm hồng cầu lưới, phết máu ngoại vi, xét nghiệm Coombs trực tiếp.36

Giảm tiểu cầu thường là bất thường duy nhất trong khi các thông số tế bào máu khác bình thường

Cận lâm sàng trong xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính: Ở những trẻ này, cần phải được đánh giá các nguyên nhân thứ phát của XHGTCMD như suy giảm miễn dịch, nhiễm trùng mãn tính hoặc rối loạn tự miễn dịch/viêm hệ thống, bệnh ác tính1:

• Xét nghiệm kháng thể và phản ứng chuỗi polymerase để tìm nguyên nhân lây nhiễm liên quan (HBV, HCV, EBV, CMV)

• Các xét nghiệm tầm soát bệnh lupus ban đỏ hệ thống và các rối loạn

tự miễn dịch khác (Coombs, C3, C4, ANA, Anti-ds DNA).46

• Tủy đồ

• Xét nghiệm kháng thể kháng tiểu cầu: không khả thi và không thực

tế, vì khi xét nghiệm dương tính không loại bỏ được giảm tiểu cầu

do XHGTCMD tiên phát hay thứ phát; khi xét nghiệm âm tính không loại bỏ được chẩn đoán xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch.26

1.1.6 Chẩn đ án xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch

Chẩn đoán xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch là một chẩn đoán loại trừ,

vì vậy phải loại trừ các nguyên nhân khác gây giảm tiểu cầu

Đối với những trẻ có lâm sàng điển hình của xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch (đột ngột phát ban xuất huyết hoặc bầm máu ở trẻ không có triệu chứng toàn thân), chẩn đoán ban đầu xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch có thể dựa trên các tiêu chí sau1,6:

• Tiểu cầu < 100 x 103/µL

• Chỉ số bạch cầu, hồng cầu bình thường

• Bệnh sử hoặc lâm sàng không gợi ý một nguyên nhân khác gây giảm tiểu cầu như hạch to, gan to, lách to; không có các triệu chứng toàn thân (ví dụ: sốt, chán ăn, đau xương hoặc khớp, nhức đầu hoặc sụt cân); không có tiền sử bệnh hệ thống hoặc tiền sử gia đình giảm tiểu cầu hoặc xuất huyết không rõ nguyên nhân

1.1.7 Điều trị xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch

1.1.7.1 Mục tiêu điều trị xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch

Theo hướng dẫn của Hiệp hội Huyết học Hoa Kỳ ( American Society

of Hematology – ASH) 201145, mục tiêu điều trị bao gồm: giữ mức tiểu cầu

an toàn với độc tính thuốc thấp nhất47, và điều trị cá thể hóa dựa trên nguy cơ xuất huyết Các thuốc điều trị bước 1 trong xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch bao gồm glucocorticoid, Globulin miễn dịch tiêm tĩnh mạch (Intravenous Immunoglobulin – IVIg), Anti-D.6,48,49

1.1.7.2 Điều trị xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mới chẩn đ án

Điều trị chủ yếu dựa vào mức độ nặng của xuất huyết (Bảng 1.1, Bảng 1.2), mức độ giảm tiểu cầu, các yếu tố nguy cơ đi kèm.36,45

Bảng 1 1 Phân độ nặng xuất huyết theo Buchanan-Adix cải tiến 2017

M c độ xuất

Nặng XH niêm mạc hoặc nghi ngờ XH nội (tiêu hóa, phổi,

cơ, khớp) cần can thiệp cấp cứu

Đe dọa tính mạng XH nội sọ hoặc XH đe dọa tính mạng ở bất kỳ vị trí

nào

“Nguồn: Schoettler ML, 2017” 50

Xuất huyết đe dọa tính mạng: tỉ lệ xuất huyết não < 1% trẻ mắc XHGTCMD.1 Xuất huyết đe dọa tính mạng cần điều trị ngay bằng sự kết hợp của các phương pháp36,51: Truyền tiểu cầu, methylprednisolone đường tĩnh mạch, IVIg, globulin miễn dịch kháng D có thể được thêm vào phác đồ ở những bệnh nhân có kết quả Coombs trực tiếp âm tính, Rhesus dương; tuy nhiên, lợi ích bổ sung của anti-D không chắc chắn.52

Xuất huyết nặng: Điều trị kết hợp một hoặc hai trong số các thuốc ban đầu (methylprednisolone, IVIg, và IV anti-D) Thuốc chống tiêu sợi huyết acid epsilon aminocaproic hoặc acid tranexamic có thể hữu ích ở những bệnh nhân xuất huyết nặng, mặc dù dữ liệu còn hạn chế và tăng nguy cơ huyết khối đã được báo cáo.53

Đối với những bệnh nhân hiện không có bằng chứng xuất huyết nặng, nhưng có nguy cơ từ trung bình đến cao đối với các biến chứng xuất huyết, cần điều trị bằng các thuốc đầu tay (ví dụ: glucocorticoid, IVIg, và/hoặc anti-D) Việc lựa chọn phương pháp điều trị ban đầu phụ thuộc một phần vào mức độ mong muốn tăng nhanh tiểu cầu (phẫu thuật chương trình)

Đối với những bệnh nhân không xuất huyết hoặc xuất huyết nhẹ, không

có yếu tố nguy cơ xuất huyết thường chỉ cần theo dõi sát, không cần điều trị bằng thuốc và tái khám theo lịch Tuy nhiên, có thể điều trị cho trẻ có nguy cơ xuất huyết thấp nếu trẻ hoặc cha mẹ có lo lắng nhiều hoặc nếu gia đình không chấp nhận chờ đợi thời gian theo dõi để làm giảm gánh nặng tâm lý cho cha mẹ của trẻ mắc XHGTCMD.54

Điều trị hỗ trợ: nghỉ ngơi, hạn chế hoạt động có thể gây chấn thương đưa đến xuất huyết não, bụng trong giai đoạn cấp tính của bệnh Tránh tiêm bắp, lấy máu tĩnh mạch đùi, tĩnh mạch cổ không dùng các loại thuốc chống kết tập tiểu cầu như Aspirin.55

Bảng 1 2 Phân độ xuất huyết theo Báo cáo đồng thuận quốc tế 2019

Không xuất huyết niêm

Theo dõi

II Nhẹ

Nhiều chấm xuất huyết (> 100 chấm) và/hoặc > 5 vết bầm máu lớn (đường kính > 3 cm)

Không xuất huyết niêm

Theo dõi

III Trung bình Xuất huyết niêm

Can thiệp để đạt độ I, II

IV Nặng Xuất huyết niêm mạc gây giảm Hb > 2

g/dL hoặc nghi ngờ xuất huyết nội

Can thiệp

“Nguồn: Provan D, 2019”49

Nghiên cứu của Kühne T thực hiện tại TPHCM, Đức, và Thụy Sĩ cho thấy tỉ lệ điều trị XHGTCMD bằng glucocorticoid ở nhóm bệnh nhi ở TPHCM 84%, so với nhóm bệnh nhi ở Đức và Thụy Sĩ có tỉ lệ sử dụng IVIg 80%.56

Tại Bệnh viện Nhi đồng 1, áp dụng phân độ xuất huyết và điều trị theo phác đồ sau (Bảng 1.3)

Bảng 1 3 Phác đồ điều trị xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mới chẩn đoán tại Bệnh viện Nhi Đồng 1

M c độ Lâm sàng Cận lâm s ng Xử trí

Nhẹ Xuất huyết da, không

xuất huyết niêm

x 7 ngày, giảm dần liều sau mỗi

7 ngày, ngừng hẳn trong 21 ngày

Xuất huyết niêm Tiểu cầu

< 100 x 10³/µL

Nặng

Xuất huyết niêm mạc

nhiều vị trí hoặc xuất

huyết nội tạng (xuất

huyết tiêu hóa, tiết

niệu, rong kinh)

Tiểu cầu

< 100 x 10³/µL

Methylprednisolone 10 –

10mg/kg/ngày TMC x 3 ngày Hoặc Methylprednisolone 10mg/kg/TMC 1 lần

Hoặc IVIg 0,8 g/kg/ngày x 1 – 2 lần trong 24 – 48 giờ

Nguy

kịch

Xuất huyết nội sọ

hoặc xuất huyết nội

“Nguồn: Phác đồ Bệnh viện Nhi đồng 1, 2020”55

Trong quá trình điều trị XHGTCMD, đáp ứng điều trị được phân loại theo Hiệp hội Huyết học Hoa Kỳ 2019 (Bảng 1.4)

Bảng 1 4 Phân loại đáp ứng điều trị của xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch

Đáp ứng sớm Tiểu cầu ≥ 30 x 10³/µL và/hoặc tăng ≥ 2 lần so với tiểu

cầu ban đầu tại thời điểm 1 tuần Đáp ứng ban đầu Tiểu cầu ≥ 30 x 10³/µL và/hoặc tăng ≥ 2 lần so với tiểu

cầu ban đầu tại thời điểm 4 tuần Kháng trị Bao gồm tất cả tiêu chuẩn sau:

Kéo dài hơn 3 tháng Không đáp ứng hoặc mất đáp ứng với cắt lách và Rituximab

Số lượng tiểu cầu < 50 x 103/µL Lui bệnh Tiểu cầu ≥ 100 x 10³/µL tại thời điểm 12 tháng

“Nguồn Neunert C ,2019” 6

1.1.7.3 Điều trị xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính

Hiệp hội Huyết học Hoa Kỳ 2019 khuyến cáo đối với XHGTCMD mãn tính cần rút ngắn thời gian điều trị corticoid bao gồm cả loại và liều lượng corticoid, bổ sung các thuốc bước 2 như Thrombopoietin receptor agonist TPO-Ras, Rituximab57, 6-MP cắt lách, Dapsone, Romiplostim58, và MMF,…59,60, cá thể hóa theo từng bệnh nhân có tham khảo sự lựa chọn của người bệnh.49,61-66

Nghiên cứu ở người lớn được trình bày tại EHA (The European Hematology Association Congress) 2022 cũng cho thấy Eltrombopag đạt được đáp ứng duy trì tại thời điểm tháng thứ 12 sau khi giảm liều và ngưng thuốc (30,5%), Eltrombopag được dung nạp tốt và không có tác dụng phụ không mong muốn.67

Trong một nghiên cứu trên 120 trẻ mắc XHGTCMD mãn tính hoặc dai dẳng được quản lý tại 21 trung tâm từ năm 2013 đến năm 2015, phương pháp điều trị hàng

đầu được sử dụng phổ biến nhất là Thrombopoietin receptor agonist TPO-RAs (17%)

và Rituximab (14%), 6-MP (8%), cắt lách (5%), Dapsone (4%), và MMF (3%).59

Tỉ lệ sử dụng các phương pháp điều trị trong xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch dai dẳng và mãn tính theo khảo sát I-WISH: Thrombopoietin receptor agonist TPO-Ras 80%, Anti-CD20 76%, chất ức chế miễn dịch khác 55% Thrombopoietin receptor agonist TPO-RAs đáp ứng được mục tiêu điều trị xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch của bệnh nhân và bác sĩ lần lượt với sự lui bệnh 90%, 82%; giảm nguy cơ xuất huyết 87%, 86%; ít tác dụng phụ 86%, 76%; tránh ức chế miễn dịch 72%, 61%.68

Rituximab là một kháng thể đơn dòng kháng CD20 ở chuột/người, nhắm mục tiêu vào các tế bào lympho B sản xuất kháng thể.59 Liều tối ưu cho rituximab ở bệnh nhi thường dùng liều 375 mg/m2 tiêm tĩnh mạch hàng tuần trong bốn tuần Glucocorticoid nên dùng cùng lần truyền đầu tiên để giảm thiểu các phản ứng cấp tính, đặc biệt sốt và ớn lạnh Các nghiên cứu ở trẻ XHGTCMD mãn tính cho thấy tỉ

lệ đáp ứng ban đầu khoảng 40 – 50%, giảm xuống khoảng 25% sau thời gian theo dõi

từ 2 – 5 năm.69 Trẻ nữ ở tuổi vị thành niên có nhiều khả năng thuyên giảm hơn trẻ nhỏ và trẻ nam

Các tác nhân ức chế miễn dịch bổ sung thường được sử dụng ở trẻ xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính hoặc dai dẳng, bao gồm: Azathioprine, Cyclophosphamide, Cyclosporine, Danazol (trẻ sau dậy thì), Dapsone, Mercaptopurine, Mycophenolate Mofetil, Sirolimus.70-73

Cắt lách là một lựa chọn thích hợp cho bệnh nhân xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính có tiểu cầu giảm nặng và lâm sàng xuất huyết nặng, cần sử dụng thuốc liên tục Cắt lách có hiệu quả trong việc cải thiện tiểu cầu và giảm nguy cơ xuất huyết ở 60 – 80% trẻ mắc XHGTCMD mãn tính.1 Tuy nhiên nguy cơ nhiễm trùng sau cắt lách đáng kể (trẻ < 5 tuổi),… XHGTCMD kháng trị mãn tính, 10% bệnh nhân

có lách phụ và nên được khảo sát bằng siêu âm ổ bụng hoặc chụp cắt lớp vi tính

Tại Việt Nam, phác đồ điều trị xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch của Bộ Y

tế (01/07/2022) đưa ra các hướng dẫn về sử dụng thuốc điều trị bước 1 (Methylprednisolone/prednisone, Dexamethasone); thuốc điều trị bước 2 (Eltrombopag, các thuốc ức chế miễn dịch, Rituximab, cắt lách).74

1.2 Các yếu tố liên quan xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính

1.2.1 Tuổi

XHGTCMD mãn tính đa số trẻ ≥ 8 tuổi, và trẻ thuộc nhóm tuổi nhũ nhi cũng chiếm ưu thế hơn so với XHGTCMD không mãn tính.1 Nghiên cứu của Hugo Donato tại Argentina nhận thấy tỉ lệ bệnh mãn tính ít hơn ở trẻ nhũ nhi (23,1%) và nhiều nhất

ở trẻ > 10 tuổi (47,3%).75 Tuy nhiên, trẻ mọi lứa tuổi có thể mắc XHGTCMD, và độ tuổi được chẩn đoán bệnh có thể khác biệt tùy theo từng vùng địa lý Một số nghiên cứu khác cho thấy XHGTCMD tỉ lệ mắc bệnh cao nhất ở trẻ từ

2 – 3 tuổi76, trong khi đó trẻ < 12 tháng và nhóm trẻ lớn thường gặp hơn ở nhóm mãn tính.76

Sự khác biệt về khả năng đáp ứng điều trị về nhóm tuổi tương đồng với nhiều nghiên cứu khác, trong đó có nghiên cứu của Kuhne T trên 2540 trẻ mắc XHGTCMD cho thấy bệnh XHGTCMD mãn tính ít gặp hơn ở trẻ sơ sinh so với trẻ trên 10 tuổi.77Nghiên cứu của Yaprak và cộng sự tại Thổ Nhĩ Kỳ cũng báo cáo rằng trẻ trên 10 tuổi

có khả năng mắc bệnh mãn tính tăng ít nhất gấp 2 lần so với nhóm trẻ < 1 tuổi.78Những phát hiện tương tự cũng được xác định bởi các báo cáo khác, cho thấy trẻ nhóm tuổi lớn là một yếu tiên đoán quan trọng của bệnh mãn tính.75 Nghiên cứu của Roganovic năm 2006 cho thấy những bé gái trên 10 tuổi đã được báo cáo có nguy cơ tiến triển mãn tính cao hơn.79

1.2.2 Giới

Sự khác biệt về giới tính ở trẻ điều trị XHGTCMD cũng ghi nhận sự khác biệt tùy diễn tiến mãn tính, tỉ lệ trẻ nữ chiếm đa số trong các trường hợp XHGTCMD mãn tính.80

Tỉ lệ trẻ trai chiếm ưu thế hơn một chút so với trẻ gái ở giai đoạn nhũ nhi Nghiên cứu từ Hội nghiên cứu XHGTCMD liên lục địa ở hơn 2000 trẻ sơ sinh và trẻ

em trong độ tuổi từ 3 tháng đến 16 tuổi cho thấy tỉ lệ nam: nữ bằng 1,7:1.77 Tỉ lệ nữ/nam ở XHGTCMD mãn tính khoảng 3/1 ở người lớn.81

Một số nghiên cứu khác tại Abha, Na Uy cho thấy tỉ lệ nữ chiếm ưu thế trong XHGTCMD mãn tính82, hoặc nghiên cứu tại Colorado cho thấy tỉ lệ nam nữ tương đồng nhau trong XHGTCMD hồi phục.83 Nữ giới, nhóm trẻ lớn, không tình trạng nhiễm trùng, hay chủng ngừa trước khởi phát bệnh là những yếu tố nguy cơ làm gia tăng khả năng bệnh trở thành mãn tính.84

1.1.3 Tiền sử nhiễm siêu vi, nhiễm trùng

Nhiễm siêu vi (1 – 4 tuần trước), khoảng 60% trẻ mắc XHGTCMD mới chẩn đoán có tiền sử nhiễm siêu vi tháng trước đó.28 Các siêu vi đã được xác định làm khởi

phát XHGTCMD bao gồm Epstein-Barr, influenza, varicella zoster, và HIV 30

XHGTCMD liên quan đến bệnh do coronavirus 2019 (COVID-19) cũng đã được ghi

nhận31,85,31, vắc-xin COVID-19.86

Bệnh có xu hướng theo mùa, với tỉ lệ mắc cao nhất vào mùa xuân và đầu mùa

hè, phù hợp với các yếu tố khởi phát nhiễm siêu vi.28 Mối liên quan với các bệnh dị ứng như viêm mũi dị ứng hoặc viêm da dị ứng cũng đã được ghi nhận.87

1.2.4 Tiền sử chủng ngừa

Chủng ngừa: chủng ngừa sởi, quai bị, rubella (Measle, Mumps, Rubella –

MMR), ngoài ra có thể chủng các vi-rút khác Trong 6 tuần sau khi chủng ngừa bệnh sởi, quai bị và rubella, trẻ có thể khởi phát XHGTCMD với tỉ lệ khoảng 2,6/100.000 trẻ được chủng ngừa Các vắc-xin khác dành cho trẻ em dường như không làm tăng nguy cơ mắc XHGTCMD.32 Đã có báo cáo vài trường hợp XHGTCMD sau khi tiêm vắc-xin thủy đậu, viêm gan A, và bạch hầu – ho gà – uốn ván ở trẻ lớn hơn32; tuy nhiên, do số lượng trường hợp phơi nhiễm nhỏ nên mối liên hệ của XHGTCMD với các loại vắc-xin này cần được nghiên cứu thêm

1.2.5 Thời gian khởi hát

Đa số trong XHGTCMD, bệnh nhân chỉ biểu hiện triệu chứng xuất huyết hoặc không, và khi có triệu chứng bệnh nhân thường đến bệnh viện sớm trong vòng 3 – 5 ngày sau khi khởi bệnh.1

1.2.6 Đặc điểm xuất huyết

Mức độ nặng của các triệu chứng thường tương xứng với mức độ giảm tiểu cầu, tuy nhiều trẻ có số lượng tiểu cầu rất thấp chỉ xuất huyết tối thiểu Trong một nghiên cứu đoàn hệ, xuất huyết niêm mạc phổ biến hơn khi tiểu cầu < 10 x 103/µL so với khi tiểu cầu ≥ 15 x 103/µL (51% so với 19%).28 Trong một nghiên cứu lớn ở trẻ XHGTCMD mới chẩn đoán của Hội nghiên cứu XHGTCMD trẻ em liên lục địa, các triệu chứng xuất huyết sau đây đã được ghi nhận43:

• Dưới da (chấm xuất huyết, ban xuất huyết hoặc vết bầm máu): 86%

• Niêm mạc miệng: 19%

• Niêm mạc mũi: 20%

• Không xuất huyết: 9%

• Xuất huyết tiêu hóa, tiết niệu hoặc sinh dục: < 3%

Xuất huyết nặng, được định nghĩa tình trạng xuất huyết mũi kéo dài > 5 phút, xuất huyết tiêu hóa, xuất huyết niêm mạc khác cần nhập viện hoặc truyền máu, có thể xảy ra ở khoảng 3% trẻ mắc XHGTCMD.28,44

Theo đa số các y văn trên thế giới, trẻ XHGTCMD và trẻ XHGTCMD mãn tính có thể không có triệu chứng xuất huyết, hoặc xuất huyết nhẹ (chấm nhỏ hoặc vết bầm tím nhỏ) đến xuất huyết nặng có thể đe dọa tính mạng (xuất huyết nội sọ hoặc xuất tiêu hóa nặng), … Các dấu hiệu xuất huyết tương đối nặng hơn so với nghiên cứu của Kühne trên 1.784 trẻ XHGTCMD mới chẩn đoán trên 31 quốc gia cho thấy

tỉ lệ xuất huyết dưới da ghi nhận cao nhất 86%, tại niêm mạc mũi (20%), miệng (19%), tiêu hóa, tiết niệu hoặc sinh dục (< 3%), và tỉ lệ không xuất huyết 9%, và nghiên cứu của Zeller năm 2005, khoảng 50% bệnh nhi chỉ dưới da, xuất huyết niêm

mạc xuất hiện ở khoảng 40% trẻ mắc XHGTCMD và thường ở mũi, miệng hoặc nướu, niêm mạc đường tiêu hóa, đường tiết niệu, đường sinh dục hoặc kết mạc, võng mạc hiếm hơn; không có sự khác biệt về đặc điểm xuất huyết ở trẻ mãn tính so với trẻ XHGTCMD khác.28

Xuất huyết nặng gồm xuất huyết mũi kéo dài > 5 phút, tiêu hóa, niêm mạc khác cần nhập viện hoặc truyền máu, ghi nhận tỉ lệ khoảng 3% trẻ mắc XHGTCMD.44Nhiều nghiên cứu cũng cho thấy xuất huyết nội sọ là biến chứng hiếm gặp của XHGTCMD ở trẻ em, nhưng có hậu quả nặng nhất, với tỉ lệ được báo cáo từ 0,1% đến 0,8%.44,44 Trẻ có các triệu chứng liên quan đến xuất huyết não, như nhức đầu, nôn mửa kéo dài, trạng thái tâm thần thay đổi, co giật, dấu thần kinh khu trú, tiền căn chấn thương đầu gần đây… cần được đánh giá khẩn cấp (bao gồm cả CT-scan não)

và điều trị Ngưỡng đề nghị CT-scan não ở trẻ bị XHGTCMD về cơ bản thấp hơn đáng kể so với dân số trẻ em nói chung, đặc biệt nếu tiểu cầu < 10 x 103/µL đến 20 x

103/µL

1.2.7 Số lượng tiểu cầu

Tiểu cầu < 100 x 103/µL được sử dụng để xác định XHGTCMD.4 Tuy nhiên, trong hầu hết các loạt trường hợp thường < 30 x 103/µL88, do những bệnh nhân mắc bệnh nhẹ ít xuất huyết hơn và không đến cơ sở y tế Khoảng 80% trẻ mắc XHGTCMD

có tiểu cầu < 20 x 103/µL khi phát hiện và khoảng 45% < 10 x 103/µL.43

Các y văn cho thấy giảm tiểu cầu thường là bất thường duy nhất trong khi các thông số tế bào máu khác bình thường, trong đó tiểu cầu < 100 x 103/µL được sử dụng để xác định giảm tiểu cầu trong XHGTCMD.89 Tuy nhiên, nghiên cứu của Kühne năm 2001 và Radley J.M năm 1982 ghi nhận hầu hết các trường hợp có tiểu cầu thường < 30 x 103/µL.43 Nghiên cứu Kühne năm 2003 cho thấy khoảng 80% trẻ mắc XHGTCMD có tiểu cầu < 20 x 103/µL khi phát hiện, và khoảng 45% trẻ có tiểu cầu < 10 x 103/µL.77 Nghiên cứu của Zeller năm 2005 còn cho thấy tuy mức độ nặng của các triệu chứng thường tương xứng với mức độ giảm tiểu cầu, tuy nhiều trẻ có số

lượng tiểu cầu rất thấp nhưng các dấu xuất huyết lại trở nên không rõ ràng Cụ thể, nghiên cứu của Zeller ghi nhận tỉ lệ xuất huyết niêm mạc khi tiểu cầu < 10 x 103/µL 51%, cao hơn so với khi tiểu cầu ≥ 15 x 103/µL 19% Nghiên cứu của Neunert năm

2015 cho thấy phần lớn các trường hợp xuất huyết nặng xảy ra ở trẻ có tiểu cầu rất thấp; tuy nhiên, hầu hết bệnh nhân có tiểu cầu < 10 x 103/µL không gặp phải các trường hợp xuất huyết nặng.44

Nghiên cứu của Katja 2014 cho thấy tiểu cầu giảm không quá thấp tại thời điểm mới chẩn đoán ở những trẻ XHGTCMD mãn tính so với trẻ XHGTCMD hồi phục.3

1.2.8 Điều trị

Nghiên cứu tổng hợp các nghiên cứu can thiệp ngẫu nhiên có đối chứng tỉ lệ 1:1 của Heitink năm 2018 trên 200 bệnh nhi cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỉ lệ chuyển thành bệnh mãn tính ở các bệnh nhi mới chẩn đoán (tiểu cầu < 150 x 103/µL sau 6 tháng điều trị) ở nhóm điều trị IVIg và không điều trị bằng thuốc (18,6% so với 28,9%).90 Hay nghiên cứu của Neunert C năm 2019, Celik

M cho thấy không có sự khác biệt về lợi ích lâu dài trong điều trị giữa IVIg và corticosteroid ở các bệnh nhi mắc XHGTCMD mới được chẩn đoán có xuất huyết không đe dọa đến tính mạng.6,91 Việc điều trị theo hướng dẫn Hiệp hội Huyết học Hoa Kỳ năm 2019 chỉ đề xuất điều trị cho trẻ có tiểu cầu < 20 x 103/µL với tình trạng xuất huyết đáng kể, và cho những trẻ có tiểu cầu < 10 x 103/µL và ban xuất huyết nhẹ.6 Hướng dẫn cũng đề nghị nhập viện và can thiệp điều trị ở trẻ xuất huyết nặng,

đe dọa tính mạng bất kể tiểu cầu bao nhiêu và cho trẻ có tiểu cầu < 20 x 103/µL và những trường hợp xuất huyết nặng Ý kiến hiện nay cho rằng quyết định điều trị nên được đưa ra theo nhiều yếu tố như mức độ nặng của các triệu chứng xuất huyết, số lượng tiểu cầu, các vấn đề về tâm lý xã hội và lối sống Hiệp hội Huyết học Hoa Kỳ năm 2019 cũng khuyến nghị rằng trẻ không xuất huyết hoặc xuất huyết nhẹ (được định nghĩa chỉ có các biểu hiện trên da, chẳng hạn như bầm tím và chấm xuất huyết)

nên được quản lý bằng cách theo dõi bất kể tiểu cầu của trẻ, nhưng nếu trẻ xuất hiện một đợt xuất huyết niêm mạc mũi kéo dài khoảng 15 phút, nên quyết định điều trị dựa trên tình trạng xuất huyết.6

Hồi cứu 409 trẻ từ 1993 – 2003, Watts và cộng sự nhận thấy không có sự khác biệt giữa các phương pháp điều trị, tỉ lệ đáp ứng (tiểu cầu > 50x109/L) 92% (corticoid), 87% (anti-D), không điều trị (100%), tỉ lệ chuyển mãn 24%, 50% phục hồi trong quá trình theo dõi

Trong một nghiên cứu trên 120 trẻ mắc XHGTCMD mãn tính hoặc dai dẳng được quản lý tại 21 trung tâm từ năm 2013 đến năm 2015, phương pháp điều trị hàng đầu được sử dụng phổ biến nhất Thrombopoietin receptor agonist TPO-RAs (17%)

và rituximab (14%) Các phương pháp điều trị ít được sử dụng hơn bao gồm 6-MP (8%), cắt lách (5%), dapsone (4%), và MMF (3%).59

Một nghiên cứu lâm sàng trên 200 trẻ mắc XHGTCMD mới chẩn đoán được phân nhóm ngẫu nhiên để điều trị sớm bằng IVIg hoặc chỉ điều trị trong trường hợp xuất huyết nặng cho thấy điều trị trước với IVIg giúp phục hồi tiểu cầu nhanh hơn và

ít xuất huyết nặng hơn (1 so với 9%); tuy nhiên, tỉ lệ tiến triển thành xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính ở cả hai nhóm tương tự nhau (10% so với 12%).5 Có 50% trẻ XHGTCMD mãn tính có thể hồi phục sau 2 – 5 năm.92

Một số nghiên cứu khuyến cáo rằng việc theo dõi không điều trị bằng thuốc mang lại hiệu quả tích cực hơn so với việc điều trị bằng IVIg Nghiên cứu tổng hợp của Neunert C năm 2019 dựa trên 1 nghiên cứu can thiệp ngẫu nhiên có đối chứng

và 19 nghiên cứu cắt ngang, với cỡ mẫu tối thiểu từ 25 bệnh nhi trở lên cho thấy các bệnh nhi trong tình trạng không xuất huyết hoặc xuất huyết nhẹ ở lần đầu nhập viện không có sự khác biệt ở nhóm điều trị bằng IVIg và nhóm không điều trị bằng thuốc, trong đó lần lượt có tỉ lệ đáp ứng tiểu cầu 81,1% so với 86,6%, tỉ lệ tái nhập viện 78%

và 63,6%.6 Việc điều trị các bệnh nhi xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch nhằm mục đích phòng ngừa các biến chứng xuất huyết gây nguy hiểm đến tính mạng Tuy nhiên,

hầu hết các nghiên cứu cho thấy tình trạng xuất huyết đe dọa đến tính mạng như xuất huyết não và tử vong là những biến chứng rất hiếm gặp, với tỉ lệ được báo cáo 0,8%.43,44,93

Một số nghiên cứu trên cho thấy, IVIg chỉ mang lại những lợi ích không khác biệt có ý nghĩa thống kê so với việc sử dụng corticosteroid về khả năng đáp ứng, tỉ lệ thuyên giảm, ngăn ngừa biến cố xuất huyết và tử vong.6 Tác dụng phụ là vấn đề cần cân nhắc trong việc lựa chọn phương pháp điều trị Hầu hết bệnh nhân đáp ứng với glucocorticoid nhưng tiểu cầu có thể giảm lại sau khi ngưng corticoids Các đợt điều trị lặp lại có thể cần thiết nếu các triệu chứng xuất huyết đáng kể vẫn tồn tại hoặc tái phát, nhưng sử dụng glucocorticoid kéo dài hầu như chắc chắn sẽ gây ra tác dụng đáng kể, bao gồm thay đổi hành vi, rối loạn giấc ngủ, tăng huyết áp, tăng cảm giác thèm ăn, viêm dạ dày, tăng cân, tăng trưởng kém, loãng xương, suy giảm miễn dịch,

… Do đó, trong trường hợp lợi ích không gia tăng với liệu trình điều trị corticosteroid dài trên 7 ngày so với các tác dụng phụ liên quan đến việc tiếp xúc với corticosteroid kéo dài, nghiên cứu Neunert C năm 2019 của cho rằng liệu trình corticosteroid < 7 ngày trong thời gian dài hơn là phù hợp.6 Trong điều trị IVIg, một số y văn cảnh báo

về tác dụng phụ của IVIg thường nặng và nguy hiểm đến tính mạng hơn, với tỉ lệ khoảng 2 – 6% bệnh nhân có các biến chứng nặng, bao gồm phản vệ, phản ứng truyền máu, biến cố huyết khối tắc mạch, suy thận hoặc tán huyết nặng.94 Các tác dụng phụ nhẹ hơn có thể gặp như nhức đầu, mệt mỏi, đau bụng, đau cơ, giảm bạch cầu trung tính thoáng qua không ảnh hưởng lâm sàng.94

1.2.9 Xét nghiệm gen IFNA17 trong xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính

Xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch là một bệnh lý tự miễn phức tạp đặc trưng bởi hiện tượng phá hủy tiểu cầu qua trung gian kháng thể và suy giảm đồng thời việc sản xuất Duy trì các bất thường miễn dịch trong xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính được ghi nhận một phần do rối loạn các chức năng điều hòa nói chung, cụ

thể, thay đổi sự cân bằng của các tế bào T hoạt hóa và T điều hòa Ghi nhận có sự tăng bất thường của các tế bào T hoạt hóa (tăng tỉ lệ Th1/Th2) cũng như giảm số lượng

và chức năng của tế bào T điều hòa Nguyên nhân của các bất thường này vẫn còn chưa được làm rõ và được xem xét là đa yếu tố Tuy nhiên, các bất thường hay biến đổi của hệ gen được báo cáo có liên quan đến sinh bệnh học của giảm tiểu cầu.95

Yếu tố di truyền đóng vai trò quan trọng trong việc sản xuất cytokine Tính đa hình trong nội tại các gen sản xuất cytokine có thể tác động lên quá trình dịch mã và thay đổi nồng độ cytokine được sản xuất ở từng các thể Những thay đổi này có thể gây ra sự suy giảm và trì hoãn trong các đáp ứng miễn dịch Tính đa hình đơn nucleotide (Single nucleotide polymorphisms – SNPs) ở vùng promoter của IFNA17 Ile184Arg (rs9298814) cho thấy có liên quan đến việc kiểm soát tình trạng nhiễm khuẩn và các bệnh lý tự miễn.10,96,97 Do đó, trong nghiên cứu này, tiếp nối một số nghiên cứu liên quan đến tính đa hình đơn nucleotide ở gen IFN type I, chúng tôi mong muốn xác định tính đa hình của gen IFNA17 rs9290014 trong xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch Từ đó có thể nêu được mối liên quan giữa SNP rs9298814 IFNA17 với độ nặng và khả năng chuyển mãn tính của xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch ở trẻ tại bệnh viện Nhi Đồng 1, TPHCM

Hình 1 3 Bảng đồ gen của tổ hợp gen IFN nhóm I ở người Các ký hiệu ở phía

trên đường kẻ ngang là ký hiệu của các gen giả, IFNa dưới nhóm, IFNw và gen chức năng KLHL9 Các ký hiệu nằm ở đường kẻ là chỉ thị vị trí của 17 gen chức

năng của IFN nhóm I

“Nguồn: Wittling, 2020” 98

Gen IFNA17 nằm ở vị trí 9p21.3, chỉ có một exon và một vùng promoter (Hình 1.4)

Hình 1 4 Sơ đồ vị trí của gen IFNA17 trên nhiễm sắc thể số 9

“Nguồn: Gene Cards, 2023” 99

Được dự đoán có thể kích hoạt động của cytokine và hoạt động liên kết với thụ thể interferon loại I Ghi nhận có liên quan đến một số quá trình sinh học, bao gồm kích hoạt tế bào B; kích hoạt tế bào lympho liên quan đến đáp ứng miễn dịch;

và điều hòa dương quá trình phosphoryl hóa peptidyl-serine của protein STAT Chủ yếu hoạt động ngoại bào và một số nghiên cứu thấy có liên quan đến bệnh sốt xuất huyết Crimean-Congo, bệnh sarcoidosis và XHGTCMD.10,100

Protein mã hóa từ gen IFNA17 chứa 189 amino acid, trọng lượng 21,728 kDa

Sản phẩm của gen IFNA17 là interferon α17, phân tử tín hiệu có liên quan mật thiết với các hệ thống tín hiệu khác của tế bào, tạo nên hoạt động chức năng của phân

tử này

1.2.9.2 Các biến thể v tính đa hình đơn nucle tide SNP

Đã có ít nhất 5 biến thể được ghi nhận trên gen IFNA17 λ2c1 được chiết tách

từ DNA chromosomal và được xác định là vùng mã hóa của gen IFNA17 vào năm

1985 Các biến thể của gen có trọng lượng phân tử DNA lần lượt 48-bp, 64-bp và 110-bp đã được xác định và báo cáo từ 1996 Đây là các biến thể có ghi nhận liên quan đến hoạt động của IFNA17 trong một số bệnh tự miễn cũng như nhiễm vi-rút Cho đến 2022, đã có tổng cộng 16 biến thể của gen IFNA17 được báo cáo, tuy nhiên đột biến gen IFNA17 liên quan với các bệnh lý vẫn còn ghi nhận khá hạn chế Một

số bệnh lý đã được ghi nhận có liên quan đến các biến thể đột biến được đề cập ở trên của gen IFNA17 như bệnh sarcoidosis, lupus, bệnh đa xơ cứng101-104…

Một điểm khá thú vị IFNA17 chỉ ghi nhận có một thể đa hình đơn nucleotide

ở vị trí rs9298814 ở vùng promoter làm biến đổi protein Ile ở vị trí 184 thành Arg, được ghi nhận trên ClinVar and Humsavar, có liên quan đến một số bệnh lý như, sốt xuất huyết Crimean – Congo, lupus và XHGTCMD.10,95,102,105

SNP rs9298814 là sự thay đổi nucleotide ở vị trí 9:21227622 chuyển A > C làm chuyển từ kiểu gen TT sang TG hoặc GG Như vậy trong quần thể sẽ có sự hiện diện của 3 quần thể kiểu gen TT, TG hoặc GG

CCHFV (Crimean-Congo hemorrhage fever vi-rút, sốt xuất huyết Crimean – Congo vi-rút) là một vi-rút nhạy cảm với IFN và IFN nhóm I là cytokine đầu tiên của

hệ miễn dịch bẩm sinh được kích hoạt khi tiếp xúc với vi-rút Việc sản xuất nhanh và

số lượng lớn IFN nhóm I giúp giới hạn quá trình nhân lên của vi-rút trước khi hệ miễn dịch thích nghi được kích hoạt Tuy nhiên vi-rút CCHFV làm giảm sự kích hoạt và ngăn cản dẫn truyền thông qua các thụ thể của nó khi lây nhiễm vào tế bào Có hiện tượng trì hoãn việc đáp ứng sản xuất IFN khi vi-rút này nhân bản, khả năng liên quan

đến con đường hoạt hóa của yếu tố điều hòa interferon 3 (IRF-3) Sốt xuất huyết Crimean-Congo có sự khác biệt trong tần suất phân bố của SNP rs9298814 ở nhóm bệnh nhân và nhóm chứng Nhóm bệnh nhân nặng tiên lượng tử vong có tỉ lệ mang kiểu gen TT cao hơn chiếm 63,2% so với nhóm chứng, và không có bệnh nhân nào mang kiểu gen GG trong nhóm tử vong.96

Một nghiên cứu về tính đa hình đơn nucleotide của IFNA17 rs9298814 với nguy cơ và tiên lượng của ung thư biểu mô cổ tử cung, đã cho thấy sự khác biệt phân

bố của các kiểu gen với nguy cơ mắc bệnh nhưng không có sự thay đổi trên tiên lượng bệnh và tỉ lệ sống còn sau 5 năm Tỉ lệ phụ nữ mang kiểu gen GG và GT cao hơn ở nhóm mắc ung thư cổ tử cung so với nhóm chứng Điều này có thể giải thích được

do kiểu gen GG và GT có sự giảm chức năng của hoạt động sản xuất IFNA17, khiến cho vi-rút dễ dàng tăng sinh và xâm nhập và gây bệnh.105

Trong một nghiên cứu khác về mối liên quan giữa các kiểu gen SNP với nồng

độ mRNA biểu hiện của gen TNFAIP3 – một protein tiền viêm có chức năng tương

tự IFNA17 trong XHGTCMD, cho thấy tổ hợp chứa alen tự nhiên T (kiểu gen TT hoặc CT) có nồng độ protein tiền viêm được sản xuất cao hơn so với nhóm CC, và sự xuất hiện của alen C góp phần làm XHGTCMD diễn tiến thuận lợi hơn.97

Như vậy tính đa hình đơn nucleotide của gen IFNA17 ở vị trí rs9298814 đóng vai trò quan trọng trong sinh lý bệnh và diễn tiến của các bệnh lý liên quan đến nhiễm vi-rút và bệnh liên quan đến miễn dịch đúng theo chức năng của các IFN nhóm I khác

Tuy nhiên IFNA17 luôn có mối quan hệ mật thiết và đồng hành cùng với các cytokine khác Điều này làm cho việc phân tích mối liên quan giữa kiểu gen và kiểu hình chức năng riêng rẻ trở nên phức tạp và khó chính xác

1.2.9.3 IFNA17 SNP rs9298814 và xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch

Trong nghiên cứu của Despotovic 2015, đã ghi nhận mối liên quan giữa đa hình

đơn nucleotide của gen IFNA17 ở vị trí rs 9298814 với XHGTCMD mãn tính

IFNA17 rs9298814 (9:21227622 T > G) chiếm 26% ở nhóm mãn tính, khác biệt có ý

nghĩa với nhóm chứng Biến thể đa hình đơn nucleotide kiểu gen TT này cũng được ghi nhận ở các trường hợp diễn tiến nặng, hoặc cần phối hợp điều trị, điều này cung cấp thêm một cái nhìn khác về sinh bệnh học và cơ chế sinh bệnh của XHGTCMD Gen IFNA17 có liên quan đến sự bài tiết của TGF-β và có thể ảnh hưởng số lượng và chức năng của tế bào T điều hòa Những gen khác cũng được ghi nhận trên nghiên cứu này cho thấy mối tương quan giữa XHGTCMD và số lượng hay chức năng của

tế bào T như gen DGCR14, SMAD2 hay CD83.10 (Bảng 1.5)

Bảng 1 5 Các đột biến gen có liên quan đến xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch

“Nguồn: Despotovic, 2015” 10

Trước đó vào năm 2008, Sood và cộng sự cũng đã xác nhận có tăng tổng hợp tín hiện IFN nhóm I ở nhóm giảm tiểu cầu so với nhóm chứng Các con đường tín hiệu liên quan đến diễn tiến và độ nặng của xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch bao gồm IFN, thụ thể gây chết tế bào, con đường chuyển đổi tín hiệu Janus kinase và bộ kích hoạt phiên mã.106

Mức độ nặng của xuất huyết và diễn tiến tăng tiểu cầu sau điều trị của xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch cũng được ghi nhận có liên quan đến hàng loạt cytokine trong đó phải kể đến IFNA17, TGF-β và hàng loạt các interleukin, đặc biệt IL-17 được cho là sản phẩm được sản xuất dưới áp lực của IFNA17.107-110

Như vậy một sự thay đổi SNP ở gen IFNA17 cũng có thể ảnh hưởng lên sự sản xuất của các IL khác trong hệ thống cytokine Tác động của một biến đổi SNP

Gen Chức năng liên quan đến sinh lý bệnh của tiểu cầu Giá trị p

Giảm tiểu cầu mãn tính và nhóm khỏe mạnh

cần nên được xem xét trong một tổng hòa của nhiều tác động của chuỗi cytokine cùng lúc, trong đó một sự biến đổi có thể vừa là nguyên nhân vừa hệ quả của nhiều con đường tín hiệu tế bào cùng lúc.95,106

1.3 Yếu tố tiên đ án v thang điểm tiên đ án xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính

1.3.1 Vai trò các thang điểm tiên đ án xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính

Để đánh giá khách quan tiên đoán diễn tiến thành mãn tính cho bệnh nhi XHGTCMD cần phát triển và sử dụng các công cụ đo lường có tính giá trị và độ tin cậy cao nhằm góp phần tiên lượng chính xác và khách quan.7

Giúp thông tin cho thân nhân và nhân viên y tế để quyết định chọn lựa điều trị

ưu tiên trong trường hợp nhân vật lực còn hạn chế.3

Trong thực hành lâm sàng, tiên đoán được mãn tính giúp bệnh nhân được điều trị thích hợp và kịp thời nhằm giảm tỉ lệ xuất huyết, nhập viện, giảm tác dụng phụ do điều trị cho bệnh nhân, góp phần cải thiện chất lượng cuộc sống của bệnh nhi.7,3

Ngoài ra, việc thân nhân bệnh nhi muốn được biết trước tình trạng bệnh tật và diễn tiến bệnh cũng góp phần thúc đẩy nhu cầu phải hoàn thiện khả năng tiên đoán bệnh nhân một cách chính xác, khoa học

1.3.2 Các yếu tố tiên đ án xuất huyết giảm tiểu cầu miễn dịch mãn tính

Các yếu tố nguy cơ diễn tiến thành XHGTCMD mãn tính bao gồm9,83:

• Trẻ lớn ≥ 8 tuổi

• Giảm tiểu cầu nhẹ ở lần chẩn đoán đầu tiên

• Triệu chứng khởi phát chậm

• Không ghi nhận tiền căn nhiễm trùng/nhiễm siêu vi trước đợt XHGTCMD

• Không xuất niêm mạc khi chẩn đoán lần đầu

• Hiện diện kháng thể kháng nhân