DRESS : hội chứng phát ban do thuốc, đặc trưng với tình trạng tăng bạch cầu ái toan gây nhiều triệu chứng toàn thân drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms MPE : phát ban d
Trang 1TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC CẦN THƠ
BỘ MÔN SINH LÝ BỆNH – MIỄN DỊCH
CHUYÊN ĐỀ MIỄN DỊCH - SINH LÝ BỆNH
LỚP: CKI DA LIỄU KHOÁ:
MIỄN DỊCH VÀ SINH LÝ BỆNH SANG THƯƠNG DA DO
DỊ ỨNG THUỐC ALLOPURINOL CẤP
CÁN BỘ HƯỚNG DẪN:
Học viên thực hiện: Nguyễn Thị Bích Đào
Cần Thơ, tháng 06 năm 2023
Trang 2MỤC LỤC
DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC HÌNH
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
TỔNG QUAN 3
NỘI DUNG 4
1 Đặc điểm lâm sàng, chẩn đoán và quản lý 4
2 Các yếu tố rủi ro và chiến lượng dự phòng 6
2.1 Các yếu tố rủi ro không thể thay đổi 6
2.1.1 Thời gian kể từ khi bắt đầu điều trị 6
2.1.2 Di truyền học 7
2.1.3 Chức năng thận 8
2.2 Các yếu tố rủi ro có thể thay đổi được 9
2.2.1 Liều Allopurinol - bắt đầu so với duy trì 9
2.2.2 Chỉ định thích hợp cho allopurinol 10
2.2.3 Thuốc dùng chung 11
3 Sinh bệnh học và sự tương tác của các yếu tố nguy cơ 11
KẾT LUẬN 13
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Trang 3DRESS : hội chứng phát ban do thuốc, đặc trưng với tình trạng tăng bạch
cầu ái toan gây nhiều triệu chứng toàn thân (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms)
MPE : phát ban dát sẩn (maculopapular eruption)
TEN : hoại tử biểu bì nhiễm độc (toxic epidermal necrolysis)
SCAR : phản ứng có hại nghiêm trọng trên da (serious cutaneous adverse
reactions)
SJS : hội chứng Stevens-Johnson (Stevens Johnson Syndrome)
Trang 5DANH MỤC HÌNH
Hình 1: Quá mẫn với allopurinol bao gồm phát ban dát sẩn (MPE), hội chứng quá mẫn với allopurinol (AHS) và phản ứng có hại nghiêm trọng trên da do allopurinol gây ra (SCAR) Có sự chồng chéo đáng kể giữa AHS và SCAR do allopurinol gây ra SCAR do allopurinol gây ra bao gồm hội chứng
StevenseJohnson/hoại tử biểu bì nhiễm độc (SJS/TEN) và phản ứng thuốc với tăng bạch cầu ái toan và các triệu chứng toàn thân (DRESS) Kích thước của cácvòng tròn không hề liên quan đến tần suất của những phản ứng bất lợi này [37].Hình 2: Hội chứng Stevens-Johnson do dùng allopurinol [50]
Trang 6ĐẶT VẤN ĐỀ
Theo Tổ chức Y tế Thế giới, phản ứng có hại của thuốc là “phản ứng vớimột loại thuốc độc hại và không định trước, xảy ra ở liều thường dùng cho conngười để phòng ngừa, chẩn đoán hoặc điều trị bệnh hoặc để thay đổi cơ thể.chức năng sinh lý” Phần lớn các phản ứng như vậy liên quan đến da [19].Chúng ta có thể phân biệt mười loại chính của phản ứng có hại trên da do thuốcbao gồm: phát ban dát sẩn, hội chứng quá mẫn do thuốc (DIHS), nổi mề đay dothuốc, ban đỏ loạn sắc tố dai dẳng, ban đỏ đa dạng, ngoại ban mụn mủ toàn thâncấp tính, ban đỏ sau khi dùng thuốc phản ứng dị ứng ánh sáng và nhiễm độc ánhsáng, ban da đối xứng liên quan đến thuốc ở kẽ và nếp gấp, hội chứng Stevens-Johnson (SJS)/hoại tử biểu bì nhiễm độc (TEN) và viêm mạch do thuốc [22].Allopurinol thường được khuyên dùng như một liệu pháp hạ urat đầutiên trong việc kiểm soát bệnh gút [11] Bất chấp sự phát triển của các liệu pháp
hạ urate mới trong thập kỷ qua, allopurinol có thể vẫn là liệu pháp đầu tay vìtính sẵn có rộng rãi, chi phí thấp và hiệu quả khi dùng liều thích hợp Mối quantâm chính với allopurinol là khả năng xảy ra phản ứng bất lợi nghiêm trọng, đedọa tính mạng thường được gọi là hội chứng quá mẫn với allopurinol (AHS).Tuy nhiên, allopurinol cũng là một trong những nguyên nhân thường gặp nhấtgây phản ứng có hại của thuốc, chiếm 5% trong tất cả các trường hợp phản ứng
có hại nghiêm trọng trên da (SCAR) [27] Nhiều thuật ngữ khác nhau đã được
sử dụng thay thế cho nhau cho các phản ứng bất lợi nghiêm trọng trên da liênquan đến allopurinol, bao gồm AHS và SCAR do allopurinol gây ra Tuy nhiên,những thuật ngữ này không phân biệt giữa phản ứng thuốc với tăng bạch cầu áitoan và các triệu chứng toàn thân (DRESS), Hội chứng Stevens Johnson và hoại
tử biểu bì nhiễm độc, những triệu chứng có sự khác biệt về mặt lâm sàng (Hình1) Việc sử dụng các thuật ngữ cụ thể hơn này được ưu tiên, vì các hội chứngriêng biệt có tiên lượng và cách quản lý khác nhau Trong bài đánh giá này,chúng tôi sẽ sử dụng thuật ngữ SCAR liên quan đến allopurinol làm thuật ngữ
6
Trang 7bao quát cho tất cả các biến cố bất lợi nghiêm trọng trừ khi được nêu cụ thể [36].Chúng tôi sẽ nêu ra các đặc điểm lâm sàng, cơ chế bệnh sinh, sinh lý bệnh vàmiễn dịch của sang thương da do dị ứng thuốc allopurinol cấp.
Hình 1: Quá mẫn với allopurinol bao gồm phát ban dát sẩn (MPE), hội chứng
quá mẫn với allopurinol (AHS) và phản ứng có hại nghiêm trọng trên da doallopurinol gây ra (SCAR) Có sự chồng chéo đáng kể giữa AHS và SCAR doallopurinol gây ra SCAR do allopurinol gây ra bao gồm hội chứngStevenseJohnson/hoại tử biểu bì nhiễm độc (SJS/TEN) và phản ứng thuốc vớităng bạch cầu ái toan và các triệu chứng toàn thân (DRESS) Kích thước của cácvòng tròn không hề liên quan đến tần suất của những phản ứng bất lợi này [37]
Trang 8TỔNG QUAN
Các phản ứng bất lợi nghiêm trọng trên da liên quan đến Allopurinol rấthiếm Ví dụ, dữ liệu gần đây chỉ ra rằng 6/100.000 người mới sử dụngallopurinol dẫn đến mắc SJS/TEN [1]; và trong một nghiên cứu đoàn hệ lớnkhác, tỷ lệ mới mắc thô là 0,69 trên 1000 người-năm (khoảng tin cậy 95% [95%CI] 0,50-0,92) [17] Allopurinol là nguyên nhân phổ biến nhất của SJS/TEN ởChâu Âu và Israel [7] và là nguyên nhân phổ biến thứ hai của DRESS ở Châu
Âu, Israel và Đài Loan, theo dữ liệu đăng ký [14]
Mặc dù hiếm gặp, những phản ứng bất lợi nghiêm trọng này có liên quanđến tỷ lệ mắc bệnh và tử vong là đáng kể Tỷ lệ tử vong do AHS dao động từ9% đến 20% [28], tỷ lệ tử vong do SJS/TEN do mọi nguyên nhân đã được báocáo là 23% sau 6 tuần và 34% (95% CI 30e39%) sau 1 năm, ngoài ra tỷ lệ tửvong do DRESS xấp xỉ 10% [8,33]
Theo thống kê tại Khoa nội cơ xương khớp, Bệnh viện Chợ Rẫy, trêngần 1.500 bệnh nhân gút nằm viện (từ 2001 - 2008) cũng đã có 44 bệnh nhân bị
dị ứng với allopurinol, chiếm tỷ lệ khoảng 3% [50] Nghiên cứu năm 2015 của
Đỗ Thị Quỳnh Nga và cộng sự bước đầu khảo sát tỷ lệ người mang alen HLAB*5801 trên bệnh nhân mắc dị ứng nặng do allopurinol và mối liên quan giữaalen HLA B*5801 với nguy cơ bị dị ứng do allopurinol Kết quả phát hiện alenHLA B*5801 cho thấy 21/22 bệnh nhân dị ứng allopurinol mang alenHLAB*5801 (95,4%), trong khi tỷ lệ này trong cộng đồng là 18,6% Ngườidùng thuốc allopurinol mang alen HLA B*5801 có nguy cơ rất cao so với ngườikhông mang alen này (OR: 91,5, 95% CI: 11,3-738,7) Kết quả này có thể là mộtminh chứng ban đầu về liên quan giữa HLA B*5801 và nguy cơ mắc phản ứng
da nặng do allopurinol [20]
8
Trang 9NỘI DUNG
1 Đặc điểm lâm sàng, chẩn đoán và quản lý
DRESS, SJS/TEN và AHS có các đặc điểm lâm sàng riêng biệt nhưđược nêu trong Bảng 1 AHS được đặc trưng bởi phát ban kết hợp với tăng bạchcầu ái toan, tăng bạch cầu, sốt, viêm gan và suy thận tiến triển Các tiêu chí chẩnđoán AHS, kết hợp các đặc điểm lâm sàng này sau khi tiếp xúc với allopurinol,
đã được công bố (Bảng 2) [5]
Nhận biết sớm và ngừng sử dụng allopurinol ngay lập tức là rất quantrọng trong việc quản lý các SCAR liên quan đến allopurinol Không có liệupháp cụ thể, và chăm sóc hỗ trợ là cơ sở quản lý chính Việc sử dụngcorticosteroid còn gây tranh cãi, nhưng có lẽ có lợi trong trường hợp doallopurinol gây ra
Bảng 1: Đặc điểm lâm sàng của các tác dụng phụ nghiêm trọng của allopurinol [38].
Phát ban Rối
loạn chức năng gan
Rối loạn chức năng thận
Sốt Tăng bạch cầu ái toan
Tăng bạch cầu
Viêm các cơ quan nội tạng bao gồm viêm phổi kẽ, viêm màng phổi và hội chứng suy
Trang 10nước, nổi ban
dạng mục tiêu
hoặc giống
chàm
hô hấp cấp tính, hạch to
Viêm họng, viêm kết mạc, đau khớp, màng niêm mạc khác trong đường tiêu hóa, hoặc đường hô hấp
Bảng 2: Tiêu chuẩn chẩn đoán AHS [5]
Tiêu chuẩn chẩn đoán hội chứng quá mẫn với allopurinol
1 Có lịch sử tiếp xúc với allopurinol
2 Không có tiếp xúc với các loại thuốc có thể gây ra các triệu chứng lâmsàng tương tự
3 Triệu chứng lâm sàng bao gồm:
- Ít nhất hai trong các tiêu chuẩn chính sau:
Suy giảm chức năng thận
Tổn thương tế bào gan cấp tính
Phát ban, TEN, ban đỏ đa dạng, dát sẩn lan toả hoặc viêm da trócvảy
- Hoặc: Một trong các tiêu chuẩn chính và ít nhất một trong các tiêuchuẩn phụ sau:
Sốt
Tăng bạch cầu ái toan (Eosinophilia)
Tăng bạch cầu (Leukocytosis)
10
Trang 11Hình 2: Hội chứng Stevens-Johnson do dùng allopurinol [50]
2 Các yếu tố rủi ro và chiến lượng dự phòng
Việc xác định và hiểu được sự tương tác giữa các yếu tố rủi ro đối vớicác SCAR liên quan đến allopurinol có thể giúp các bác sĩ lâm sàng phát triểncác chiến lược để ngăn chặn sự xuất hiện của chúng Cho đến nay, một số yếu tốrủi ro, cả không thể thay đổi và có thể thay đổi đã được xác định (Bảng 3)
Bảng 3: Các yếu tố rủi ro đối với AHS/SCAR
Các yếu tố rủi ro có thể thay đổi được Các yếu tố rủi ro không thể thay đổi
đượcLiều khởi đầu Allopurinol
Sự lớn tuổi
2.1 Các yếu tố rủi ro không thể thay đổi
2.1.1 Thời gian kể từ khi bắt đầu điều trị
Trang 12SCAR thường xảy ra trong vòng tám tuần sau khi bắt đầu dùngallopurinol Trong đánh giá lớn nhất về các trường hợp AHS cho đến nay, thờigian khởi phát trung bình là 3 tuần và 90% trường hợp xảy ra sau 8-9 tuần saukhi bắt đầu sử dụng allopurinol [28] Vì vậy, điều quan trọng là các bác sĩ lâmsàng phải giáo dục những người bắt đầu dùng thuốc allopurinol về nguy cơ mắccác SCAR liên quan đến allopurinol và các triệu chứng khiến bệnh nhân phảingừng thuốc và tìm kiếm sự chăm sóc y tế khẩn cấp.
Dân tộc
Trong một nghiên cứu sử dụng dữ liệu Medicaid ở Hoa Kỳ, nguy cơnhập viện vì các SCAR liên quan đến allopurinol được báo cáo là cao gấp 3-6lần ở người da đen, người châu Á và người Hawaii bản địa/người đảo Thái BìnhDương so với người da trắng và người gốc Tây Ban Nha [15] Ít nhất một phầncủa rủi ro gia tăng này liên quan đến sự khác biệt về tần số alen của HLA-B*5801 như được thảo luận bên dưới
2.1.2 Di truyền học
HLA-B*5801 có liên quan đến việc tăng đáng kể nguy cơ mắc SCARliên quan đến allopurinol [9,45] Trong một phân tích tổng hợp, nguy cơ pháttriển SJS/TEN ở những người dùng allopurinol có HLA-B*5801 cao hơn 80-97lần so với những người dùng allopurinol không có HLA-B*5801 [35] Tần sốalen HLA-B*5801 rất khác nhau giữa các quần thể khác nhau (được tóm tắttrong Tài liệu tham khảo [31] Nhìn chung, tần suất HLA-B*5801 cao hơn ở dân
số châu Á với tới 20% người Đài Loan tham gia vào một nghiên cứu đoàn hệdựa trên dân số được phát hiện là dương tính với HLAB*5801 [18] Sự hiệndiện của HLA-B75, DR13 và DR14 kết hợp với HLA-B*5801 đã được chứngminh là làm tăng thêm nguy cơ mắc các SCAR liên quan đến allopurinol lầnlượt là 22,2%, 20,0% và 10,7% [17], thậm chí nguy cơ cao hơn ở những người
có nguy cơ lọc cầu thận ước tính (eGFR) <30 ml/phút/1,73 m2 [34] Các biến
12
Trang 13thể di truyền khác có liên quan đến các SCAR liên quan đến allopurinol, mặc dùkhông có cùng mức độ bằng chứng như đối với HLA-B*5801 [21].
Do có mối quan hệ chặt chẽ giữa HLA-B*5801 và các SCAR liên quanđến allopurinol, nên có cơ sở để sàng lọc trước khi bắt đầu điều trị bằngallopurinol trong nỗ lực ngăn ngừa các SCAR
Sàng lọc sự hiện diện của HLA-B*5801 hiện được Đại học Thấp khớpHoa Kỳ khuyến nghị cho những người có nguy cơ cao, bao gồm người HànQuốc mắc bệnh thận mãn tính giai đoạn 3 và tất cả những người gốc Hoa hoặcThái Lan [16] Các nghiên cứu tiến cứu về sàng lọc HLA B*5801 với việc sửdụng liệu pháp hạ urat thay thế ở những người được chứng minh là mang alenHLA-B*5801, cho thấy tỷ lệ mắc SCAR liên quan đến allopurinol giảm khi sosánh với tỷ lệ trước đây ở Đài Loan và dân số Hàn Quốc [18,23] Do tần số alenHLA-B*5801 thường cao hơn ở dân số châu Á, không có gì ngạc nhiên khi sànglọc đã được chứng minh là có hiệu quả về mặt chi phí ở những người mắc bệnhthận mãn tính ở Hàn Quốc [24], ở người Thái Lan [32] và ở người châu Á vàngười Mỹ gốc Phi nhưng không phải ở người da trắng hoặc người gốc Tây BanNha ở Hoa Kỳ [13] Các phân tích độ nhạy cho thấy rằng việc giảm ~50% nguy
cơ mắc SJS/TEN dẫn đến việc sàng lọc HLA-B*5801 không hiệu quả về mặt chiphí ở tất cả các quần thể, bao gồm cả những người thuộc nhóm dân tộc có nguy
cơ cao [13], cho thấy rằng việc sửa đổi của các yếu tố nguy cơ khác là rất quantrọng Mặc dù Hiệp hội Thực hiện Dược di truyền Lâm sàng khuyến cáo rằngnên tránh sử dụng allopurinol ở những người có HLA-B*5801 dương tính [31],nhưng có thể thực hiện các chiến lược thay thế dựa trên các yếu tố rủi ro có thểthay đổi để giảm rủi ro (thảo luận bên dưới)
2.1.3 Chức năng thận
Allopurinol nhanh chóng được chuyển đổi thành chất chuyển hóa cóhoạt tính oxypurinol, chất chịu trách nhiệm cho phần lớn tác dụng hạ urat.Oxypurinol được bài tiết chủ yếu qua thận, do đó thời gian bán hủy phụ thuộc
Trang 14vào chức năng thận Ở những người có chức năng thận bình thường, thời gianbán hủy trung bình (t½) của oxypurinol là ~23 giờ nhưng có thể rất khác nhaugiữa các cá nhân (96% cá nhân có thời gian bán thải trong khoảng từ 9 đến 38giờ) [3] Độ thanh thải oxypurinol giảm khi chức năng thận suy giảm dẫn đếnnồng độ trong huyết tương ở trạng thái ổn định cao hơn Đối với những ngườimắc bệnh thận giai đoạn cuối, oxypurinol được loại bỏ hiệu quả bằng cách chạythận nhân tạo [47].
Suy giảm chức năng thận từ lâu đã được công nhận là một yếu tố nguy
cơ đối với các SCAR liên quan đến allopurinol Trong loạt trường hợp lớn nhấtgồm 901 người mắc AHS, bệnh thận mạn là bệnh đi kèm phổ biến nhất, xảy ra ở182/376 (48%) đối tượng [28] Điều quan trọng là, ở những người phát triểnSJS/TEN liên quan đến allopurinol, tỷ lệ tử vong cao hơn đáng kể ở nhữngngười có eGFR <30 ml/phút so với những người có eGFR cao hơn [2]
2.2 Các yếu tố rủi ro có thể thay đổi được
2.2.1 Liều Allopurinol - bắt đầu so với duy trì
Người ta thường cân nhắc rằng nên tránh sử dụng allopurinol liều caohơn ở những người bị bệnh thận mạn để giảm nguy cơ mắc các SCAR liên quanđến allopurinol Thật vậy, khuyến cáo về liều lượng do Hande và cộng sự công
bố năm 1984 chỉ ra rằng liều tối đa của allopurinol nên là 400 mg mỗi ngàyngay cả ở những người có chức năng thận bình thường [6] Nhiều bằng chứnggần đây cho thấy rằng liều khởi đầu của allopurinol, chứ không phải liều cầnthiết để đạt được urat mục tiêu (liều duy trì), quan trọng hơn Trong một nghiêncứu hồi cứu có kiểm soát trường hợp đối với những người mắc bệnh gút vàAHS, đã có sự gia tăng đáng kể về tỷ lệ người mắc AHS khi liều allopurinol (đãđiều chỉnh theo eGFR) tăng lên [39] Trong cùng một nghiên cứu, phân tíchđường cong của người vận hành máy thu đã xác định liều khởi đầu dựa trêneGFR 1,5 mg allopurinol mỗi ml/phút là sự đánh đổi hợp lý giữa liều có thể thựchiện được trên lâm sàng và nguy cơ tuyệt đối của AHS Về mặt thực tế, điều nàydẫn đến khuyến cáo rằng không ai nên bắt đầu sử dụng allopurinol với liều hơn
14
Trang 15100 mg mỗi ngày và nên giảm liều hơn nữa ở những người mắc bệnh thận mạngiai đoạn 3 (tức là eGFR<60 ml/phút) [16, 29, 10] Người ta nhận thấy rõ ràngrằng liều allopurinol thấp như vậy sẽ không đủ để đa số bệnh nhân gút đạt đượcurat mục tiêu khuyến nghị là <0,36 mmol/l Do các SCAR liên quan đếnallopurinol hiếm dẫn đến rất khó có khả năng sẽ có một thử nghiệm ngẫu nhiên
có kiểm soát đủ lớn được thực hiện để xác định xem việc bắt đầu với liều thấp
có làm giảm nguy cơ mắc các SCAR liên quan đến allopurinol hay không.Không phải tất cả các nghiên cứu hồi cứu khác đã xác nhận mối liên quan giữaliều khởi đầu >100 mg mỗi ngày và sự xuất hiện của các SCAR liên quan đếnallopurinol [15, 30] Tuy nhiên, với dữ liệu sẵn có kết hợp với thực tế là việcthay đổi liều khởi đầu rất dễ dàng, cách tiếp cận như vậy là một cách thực tế đểthử và giảm nguy cơ xảy ra các biến cố bất lợi nghiêm trọng
Một vấn đề chính khi bắt đầu sử dụng allopurinol ở liều thấp là phần lớnnhững người mắc bệnh gút sẽ không đạt được urat huyết thanh mục tiêu đượckhuyến nghị là <0,36 mmol/l với liều hạn chế như vậy
Việc tăng liều allopurinol để đạt được urat mục tiêu có an toàn và hiệuquả hay không, đặc biệt ở những người bị bệnh thận mãn tính, vẫn còn gây tranhcãi Tuy nhiên, không có bằng chứng trực tiếp liên quan đến liều lượng chínhcủa allopurinol và các phản ứng bất lợi nghiêm trọng Dữ liệu gần đây ủng hộchiến lược điều trị nhắm mục tiêu urat huyết thanh với tăng liều allopurinol dầndần, với sự theo dõi thích hợp, ở những người được điều trị bằng allopurinolkhông gặp tác dụng phụ, kể cả ở những người mắc bệnh thận mạn [40, 41]