Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễn

Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễnNghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễnNghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễnNghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễnNghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễnNghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễnNghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễnNghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễnNghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễnNghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễnNghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễnNghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễnNghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễnNghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễnNghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễnNghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễnNghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễnNghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễnNghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễnNghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễnNghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễnNghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễnNghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễnNghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễnNghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễnNghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễnNghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễnNghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễnNghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễnNghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễnNghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễnNghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễnNghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễnNghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễn

VŨ SƠN TÙNG

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ NỒNG ĐỘ CORTISOL HUYẾT TƯƠNG Ở BỆNH NHÂN RỐI LOẠN TRẦM CẢM TÁI DIỄN

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI - 2024

VŨ SƠN TÙNG

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ NỒNG ĐỘ CORTISOL HUYẾT TƯƠNG Ở BỆNH NHÂN RỐI LOẠN TRẦM CẢM TÁI DIỄN

Chuyên ngành : Tâm thần

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

1 PGS.TS Nguyễn Văn Tuấn 2 PGS.TS Eric Hahn

HÀ NỘI – 2024

Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến Đảng ủy, Ban giám hiệu, Phòng Quản lí đào tạo Sau đại học, Bộ môn Tâm thần Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện cho tôi được tham gia khóa học nghiên cứu sinh

Tôi xin chân thành cảm ơn thầy PGS.TS Nguyễn Văn Tuấn và thầy

PGS.TS Eric Hahn – những người thầy đã trực tiếp tận tình hướng dẫn tôi

trong cả quá trình nghiên cứu khoa học

Tôi xin trân trọng cảm ơn Đảng ủy, Ban lãnh đạo Bệnh viện Bạch Mai đã cho phép tôi được tham gia và hoàn thành khóa học nghiên cứu sinh Tôi cũng chân thành cảm ơn tập thể lãnh đạo và nhân viên Viện Sức khoẻ Tâm thần đã giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi để nhóm nghiên cứu có thể triển khai nghiên cứu và thu thập dữ liệu kịp thời

Tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn đến 109 bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễn và người nhà đã đồng ý tham gia nghiên cứu và đã cung cấp những thông tin quý báu để nhóm nghiên cứu có thể hoàn thành nghiên cứu này

Cảm ơn những người bạn, anh chị em và gia đình thân yêu luôn bên cạnh đồng hành, động viên tôi những lúc thuận lợi và khi khó khăn để tôi có thêm động lực hoàn thành khóa học

Trong quá trình thực hiện và hoàn chỉnh đề tài không thể tránh khỏi còn nhiều sai sót, nhóm nghiên cứu mong có thể nhận được những ý kiến đóng góp từ quý thầy cô và các bạn bè đồng nghiệp gần xa

Hà Nội, ngày tháng năm 2024

Tác giả

Vũ Sơn Tùng

Tôi là Vũ Sơn Tùng, nghiên cứu sinh khóa 38, Trường Đại học Y Hà

Nội, chuyên ngành Tâm thần, xin cam đoan:

1 Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn

của PGS.TS Nguyễn Văn Tuấn và PGS.TS Eric Hahn

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi thực hiện nghiên cứu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, ngày tháng năm 2024

Tác giả

Vũ Sơn Tùng

Chữ viết tắt Chữ viết đầy đủ

ACTH Adrenocorticotropic Hormone Hormon kích thích vỏ thượng thận

AUC Area Under the Curve Diện tích dưới đường cong ROC

BDI hoặc BECK Beck Depression Inventory Thang đánh giá trầm cảm Beck

CRFR1 Corticotropin - releasing factor receptor 1 Thụ thể CRH loại 1

CRH Corticotropin Releasing Hormone Hormon giải phóng corticotropin

DALYs Disability - adjusted life years

Số năm sống bị điều chỉnh bởi tàn tật DASS Depression Anxiety Stress Scale

Thang đánh giá trầm cảm - lo âu - stress

DSM V Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition Cẩm nang chẩn đoán và thống kê các rối loạn tâm thần phiên bản thứ 5

ELS Early life stress Các trải nghiệm bất lợi thời thơ ấu EQ5D European Quality of life - 5 Dimensions questionnaire

Thang đo chất lượng cuộc sống 5 chiều của châu Âu FKBP5 FK506 binding protein 5

Protein gắn với FK506 loại 5 G × E Gene - environment interaction

Tương tác gen - môi trường

Thang đánh giá trầm cảm Hamilton HPA Hypothalamic - pituitary - adrenal

Trục hạ đồi - tuyến yên - tuyến thượng thận

ICD-10 International Classification of Diseases 10th Revision Bảng phân loại bệnh quốc tế lần thứ 10

Chỉ số về mức độ nghiêm trọng của chứng mất ngủ

MADRS Montgomery and Asberg Depression Rating Scale Thang đánh giá trầm cảm Montgomery - Asberg MMSE Mini - mental state examination

Thang đánh giá tâm thần tối thiểu MoCA Montreal Cognitive Assessment

Thang đánh giá nhận thức Montreal PSQI Pittsburgh Sleep Quality Index

Thang chất lượng giấc ngủ Pittsburgh

ROC Receiver Operating Characteristic Đường cong ROC SD Standard deviation Độ lệch chuẩn

T1 Thời điểm hai tuần sau điều trị T2 Thời điểm bốn tuần sau điều trị TB ± ĐLC Trung bình ± Độ lệch chuẩn

Thang điểm cường độ đau dạng nhìn ZUNG hoặc SAS Zung’s Self - rating Anxiety Scale

Thang đánh giá lo âu Zung

1.2 Cortisol và trầm cảm tái diễn 22

1.2.1 Đại cương về cortisol 22

1.2.2 Đại cương về trục dưới đồi - tuyến yên - tuyến thượng thân 27

1.2.3 Các học thuyết về mối quan hệ giữa cortisol và rối loạn trầm cảm tái diễn 32

1.2.4 Sự thay đổi của cortisol trong rối loạn trầm cảm tái diễn 36

1.3 Tình hình nghiên cứu ở Việt Nam và trên toàn thế giới 38

1.3.1 Các nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng của trầm cảm tái diễn 38

1.3.2 Các nghiên cứu về cortisol và rối loạn trầm cảm tái diễn 41

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 43

2.1 Đối tượng nghiên cứu 43

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 43

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 43

2.2 Thời gian và địa điểm nghiên cứu 43

2.3 Phương pháp nghiên cứu 44

2.3.1 Thiết kế nghiên cứu 44

2.3.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 44

2.4.2 Các biến số, chỉ số theo mục tiêu 1 46

2.4.3 Các biến số, chỉ số theo mục tiêu 2 48

2.5 Kỹ thuật và công cụ thu thập số liệu 50

2.5.1 Hồ sơ bệnh án của người bệnh 50

2.5.2 Bệnh án nghiên cứu 51

2.5.3 Bảng phân loại bệnh quốc tế lần thứ 10 (ICD-10) 51

2.5.4 Các trắc nghiệm tâm lý 51

2.5.5 Xét nghiệm nồng độ cortisol 57

2.6 Quy trình thu thập số liệu 59

2.7 Quản lý, xử lý và phân tích số liệu 62

2.8 Các sai số trong nghiên cứu và cách khắc phục 63

2.9 Đạo đức nghiên cứu 64

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 65

3.1 Mục tiêu 1: Mô tả đặc điểm lâm sàng rối loạn trầm cảm tái diễn ở bệnh nhân điều trị nội trú 65

3.1.1 Các đặc điểm nhân khẩu học của nhóm đối tượng nghiên cứu 65

3.1.2 Đặc điểm về tiền sử bệnh của nhóm đối tượng nghiên cứu 66

3.1.3 Đặc điểm chung của giai đoạn bệnh hiện tại 70

3.1.4 Đặc điểm lâm sàng của các triệu chứng ở giai đoạn bệnh hiện tại 76 3.1.5 Đặc điểm các thang trắc nghiệm tâm lý ở nhóm đối tượng nghiên cứu 85 3.2 Mục tiêu 2: Phân tích đặc điểm nồng độ cortisol huyết tương ở bệnh nhân trầm cảm tái diễn 88

3.2.1 Khác biệt về nồng độ Cortisol huyết tương trung bình 8h và 20h giữa các thời điểm lúc vào viện (T0), thời điểm sau 2 tuần điều trị (T1) và thời điểm sau 4 tuần điều trị (T2) 88

MOCA, PSQI, ISI, VAS, EQ5D 102

Chương 4: BÀN LUẬN 105

4.1 Mục tiêu 1: Mô tả đặc điểm lâm sàng rối loạn trầm cảm tái diễn ở bệnh nhân điều trị nội trú 105

4.1.1 Các đặc điểm nhân khẩu học của nhóm đối tượng nghiên cứu 105

4.1.2 Đặc điểm về tiền sử bệnh của nhóm đối tượng nghiên cứu 108

4.1.3 Đặc điểm chung của giai đoạn bệnh hiện tại 115

4.1.4 Đặc điểm lâm sàng của các triệu chứng ở giai đoạn bệnh hiện tại 118

4.1.5 Đặc điểm các thang trắc nghiệm tâm lý ở nhóm đối tượng nghiên cứu 127

4.2 Mục tiêu 2: Phân tích đặc điểm nồng độ cortisol huyết tương ở bệnh nhân trầm cảm tái diễn 129

4.2.1 Khác biệt về nồng độ Cortisol huyết tương trung bình 8h và 20h giữa các thời điểm lúc vào viện (T0), thời điểm sau 2 tuần điều trị (T1) và thời điểm sau 4 tuần điều trị (T2) 129

4.2.2 Liên quan giữa nồng độ Cortisol huyết tương với thang điểm cận lâm sàng HAM-D, HAM-A, BECK, ZUNG, DASS, MMSE, MOCA, PSQI, ISI, VAS, EQ5D 144

4.2.3 Điểm mạnh - hạn chế của nghiên cứu và hướng nghiên cứu tiếp theo 147

4.2.3.1 Điểm mạnh của nghiên cứu 147

4.2.3.2 Hạn chế của của nghiên cứu 148

4.2.3.3 Hướng nghiên cứu tiếp theo 148

KẾT LUẬN 150

KHUYẾN NGHỊ 152 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Bảng 1.1 Các đặc điểm phân biệt trầm cảm lưỡng cực và đơn cực 19

Bảng 3.1 Các đặc điểm nhân khẩu học của bệnh nhân 65

Bảng 3.2 Tiền sử bản thân và gia đình 66

Bảng 3.3 Đặc điểm về tuổi khởi phát trầm cảm 67

Bảng 3.4 Tuân thủ điều trị thuốc trước khi vào viện 68

Bảng 3.5 Số lượng bệnh lý đi kèm trước đợt khởi phát 69

Bảng 3.6 Đặc điểm lâm sàng chung giai đoạn bệnh hiện tại 71

Bảng 3.7 Tính chất xuất hiện của các triệu chứng 71

Bảng 3.8 Sự thay đổi trong ngày của các triệu chứng 73

Bảng 3.9 Các yếu tố làm giảm mức độ của các triệu chứng 74

Bảng 3.10 Các yếu tố làm tăng mức độ của các triệu chứng 75

Bảng 3.11 Triệu chứng Khí sắc trầm 76

Bảng 3.12 Triệu chứng Mất quan tâm thích thú 77

Bảng 3.13 Triệu chứng Giảm năng lượng dẫn đến tăng mệt mỏi,

giảm hoạt động 78

Bảng 3.14 Triệu chứng Giảm tập trung chú ý 79

Bảng 3.15 Triệu chứng Giảm sút tính tự trọng và lòng tự tin 79

Bảng 3.16 Triệu chứng Ý tưởng bị tội và không xứng đáng 80

Bảng 3.17 Triệu chứng Nhìn vào tương lai ảm đạm, bi quan 80

Bảng 3.18 Triệu chứng Ý tưởng và hành vi tự sát 81

Bảng 3.19 Triệu chứng Rối loạn giấc ngủ 82

Bảng 3.20 Triệu chứng Rối loạn ăn uống 82

Bảng 3.21 Các triệu chứng cơ thể 83

Bảng 3.22 Các triệu chứng loạn thần 84

Bảng 3.23 Các triệu chứng đau 85

điều trị (T2) 85Bảng 3.25 Diện tích dưới đường cong ROC (AUC) của HAM-D và BECK 87Bảng 3.26 Độ nhạy, độ đặc hiệu và điểm cut-off kiến nghị của HAM-D và

BECK ở thời điểm lúc vào viện (T0) 88Bảng 3.27 Nồng độ Cortisol huyết tương trung bình ở 2 thời điểm trong

ngày (8h và 20h) lúc vào viện (T0), thời điểm sau 2 tuần điều trị (T1) và thời điểm sau 4 tuần điều trị (T2) 88Bảng 3.28 Khác biệt về nồng độ Cortisol huyết tương 8h và 20h

giữa nam và nữ ở các thời điểm lúc vào viện (T0), thời điểm sau 2 tuần điều trị (T1) và thời điểm sau 4 tuần điều trị (T2) 90Bảng 3.29 Tương quan giữa nồng độ Cortisol huyết tương 8h và 20h với

tuổi khởi phát trầm cảm ở thời điểm lúc vào viện (T0), thời điểm sau 2 tuần điều trị (T1) và thời điểm sau 4 tuần điều trị (T2) 90Bảng 3.30 Khác biệt về nồng độ Cortisol huyết tương 8h và 20h theo tiền sử

bản thân ở các thời điểm lúc vào viện (T0), thời điểm sau 2 tuần điều trị (T1) và thời điểm sau 4 tuần điều trị (T2) 91Bảng 3.31 Khác biệt về nồng độ Cortisol huyết tương 8h và 20h

theo tiền sử gia đình ở các thời điểm lúc vào viện (T0), thời điểm sau 2 tuần điều trị (T1) và thời điểm sau 4 tuần điều trị (T2) 92Bảng 3.32 Khác biệt về nồng độ Cortisol huyết tương 8h và 20h theo số giai đoạn

trầm cảm đã mắc ở các thời điểm lúc vào viện (T0), thời điểm sau 2 tuần điều trị (T1) và thời điểm sau 4 tuần điều trị (T2) 92Bảng 3.33 Khác biệt về nồng độ Cortisol huyết tương 8h và 20h theo các

triệu chứng tồn dư ở các thời điểm lúc vào viện (T0), thời điểm sau 2 tuần điều trị (T1) và thời điểm sau 4 tuần điều trị (T2) 93

trị (T1) và thời điểm sau 4 tuần điều trị (T2) 93Bảng 3.35 Khác biệt về nồng độ Cortisol huyết tương 8h và 20h theo mức độ

nặng của trầm cảm ở các thời điểm lúc vào viện (T0), thời điểm sau 2 tuần điều trị (T1) và thời điểm sau 4 tuần điều trị (T2) 94Bảng 3.36 Khác biệt về nồng độ Cortisol huyết tương 8h và 20h theo triệu

chứng khí sắc trầm ở các thời điểm lúc vào viện (T0), thời điểm sau 2 tuần điều trị (T1) và thời điểm sau 4 tuần điều trị (T2) 94Bảng 3.37 Khác biệt về nồng độ Cortisol huyết tương 8h và 20h theo triệu chứng

mất quan tâm thích thú ở các thời điểm lúc vào viện (T0), thời điểm sau 2 tuần điều trị (T1) và thời điểm sau 4 tuần điều trị (T2) 95Bảng 3.38 Khác biệt về nồng độ Cortisol huyết tương 8h và 20h theo

triệu chứng giảm năng lượng dẫn đến tăng mệt mỏi, giảm hoạt động ở các thời điểm lúc vào viện (T0), thời điểm sau 2 tuần điều trị (T1) và thời điểm sau 4 tuần điều trị (T2) 95Bảng 3.39 Khác biệt về nồng độ Cortisol huyết tương 8h và 20h theo

triệu chứng giảm tập trung chú ý ở các thời điểm lúc vào viện (T0), thời điểm sau 2 tuần điều trị (T1) và thời điểm sau 4 tuần điều trị (T2) 96Bảng 3.40 Khác biệt về nồng độ Cortisol huyết tương 8h và 20h theo triệu

chứng giảm sút tính tự trọng và lòng tự tin ở các thời điểm lúc vào viện (T0), thời điểm sau 2 tuần điều trị (T1) và thời điểm sau 4 tuần điều trị (T2) 96Bảng 3.41 Khác biệt về nồng độ Cortisol huyết tương 8h và 20h theo triệu

chứng ý tưởng bị tội và không xứng đáng ở các thời điểm lúc vào viện (T0), thời điểm sau 2 tuần điều trị (T1) và thời điểm sau 4 tuần điều trị (T2) 97

viện (T0), thời điểm sau 2 tuần điều trị (T1) và thời điểm sau 4 tuần điều trị (T2) 97Bảng 3.43 Khác biệt về nồng độ Cortisol huyết tương 8h và 20h theo triệu

chứng có ý tưởng và hành vi tự sát ở các thời điểm lúc vào viện (T0), thời điểm sau 2 tuần điều trị (T1) và thời điểm sau 4 tuần điều trị (T2) 98Bảng 3.44 Khác biệt về nồng độ Cortisol huyết tương 8h và 20h

theo triệu chứng rối loạn giấc ngủ ở các thời điểm lúc vào viện (T0), thời điểm sau 2 tuần điều trị (T1) và thời điểm sau 4 tuần điều trị (T2) 98Bảng 3.45 Khác biệt về nồng độ Cortisol huyết tương 8h và 20h

theo triệu chứng rối loạn ăn uống ở các thời điểm lúc vào viện (T0), thời điểm sau 2 tuần điều trị (T1) và thời điểm sau 4 tuần điều trị (T2) 99Bảng 3.46 Khác biệt về nồng độ Cortisol huyết tương 8h và 20h theo

nhóm trầm cảm có triệu chứng cơ thể ở các thời điểm lúc vào viện (T0), thời điểm sau 2 tuần điều trị (T1) và thời điểm sau 4 tuần điều trị (T2) 99Bảng 3.47 Khác biệt về nồng độ Cortisol huyết tương 8h và 20h theo

triệu chứng loạn thần ở các thời điểm lúc vào viện (T0), thời điểm sau 2 tuần điều trị (T1) và thời điểm sau 4 tuần điều trị (T2) 100Bảng 3.48 Khác biệt về nồng độ Cortisol huyết tương 8h và 20h

theo triệu chứng đau ở các thời điểm lúc vào viện (T0), thời điểm sau 2 tuần điều trị (T1) và thời điểm sau 4 tuần điều trị (T2) 100

sau 2 tuần điều trị (T1) và thời điểm sau 4 tuần điều trị (T2) 101Bảng 3.50 Tương quan Spearman giữa nồng độ Cortisol huyết tương 8 giờ và 20

giờ và điểm trung bình các thang cận lâm sàng HAM-D, HAM-A, BECK, ZUNG, DASS, PSQI, ISI, MMSE, MOCA, EQ5D, VAS lúc vào viện (T0) 102Bảng 3.51 Tương quan Spearman giữa nồng độ Cortisol huyết tương 8 giờ và 20 giờ và điểm trung bình các thang cận lâm sàng HAM-D, HAM-A, BECK, ZUNG, DASS, PSQI, ISI, MMSE, MOCA, EQ5D, VAS ở thời điểm sau 2 tuần điều trị (T1) 103Bảng 3.52 Tương quan Spearman giữa nồng độ Cortisol huyết tương 8 giờ và 20 giờ và điểm trung bình các thang cận lâm sàng HAM-D, HAM-A, BECK, ZUNG, DASS, PSQI, ISI, MMSE, MOCA, EQ5D, VAS ở thời điểm sau 4 tuần điều trị (T2) 104

Biểu đồ 2.1 Các bước thu thập số liệu 61

Biểu đồ 3.1 Đặc điểm số giai đoạn trầm cảm đã mắc 67

Biểu đồ 3.2 Khoảng cách thời gian giữa các giai đoạn trầm cảm 68

Biểu đồ 3.3 Sang chấn tâm lý thúc đẩy bệnh 69

Biểu đồ 3.4 Các triệu chứng bệnh tồn dư 70

Biểu đồ 3.5 Mã bệnh tại thời điểm nhập viện 70

Biểu đồ 3.6 Các triệu chứng lo âu 84

Biểu đồ 3.7 Đường cong ROC của HAM-D và BECK ở thời điểm lúc

vào viện (T0) 87

Biểu đồ 3.8 Tỉ lệ các nhóm nồng độ Cortisol huyết tương ở 2 thời điểm

trong ngày (8h và 20h) lúc vào viện (T0), thời điểm sau 2 tuần điều trị (T1) và thời điểm sau 4 tuần điều trị (T2) 89

Hình 1.1 Mô hình bệnh nguyên, bệnh sinh của trầm cảm 12

Hình 1.2 Quan điểm hiện đại về các cảm xúc tích cực và tiêu cực trong

trầm cảm 15

Hình 1.3 Đáp ứng, thuyên giảm, hồi phục, tái phát và tái diễn trầm cảm

trong các giai đoạn điều trị 16

Hình 1.4 Công thức cấu tạo của cortisol 23

Hình 1.5 Quá trình tổng hợp cortisol 24

ĐẶT VẤN ĐỀ

Trầm cảm là một rối loạn cảm xúc thường gặp trong tâm thần học Theo Tổ chức Y tế Thế giới, tỷ lệ hiện mắc của trầm cảm vào năm 2017 là 4,4% và có xu hướng ngày càng tăng.1 Hiệp hội Gánh nặng bệnh tật toàn cầu báo cáo: vào năm 2013, trầm cảm là căn nguyên xếp thứ hai gây ra gánh nặng bệnh tật trên toàn thế giới.2

Trầm cảm có khuynh hướng tái diễn: bệnh nhân mắc một giai đoạn trầm cảm thường sẽ trải qua giai đoạn trầm cảm tiếp theo Mueller tiến hành một nghiên cứu tiến cứu theo dõi 380 bệnh nhân trầm cảm đã hồi phục hoàn toàn Tác giả báo cáo: sau 15 năm, 85% số người được theo dõi tái diễn ít nhất một giai đoạn trầm cảm.3 Hollon và cộng sự (2006), trong một nghiên cứu kéo dài nhiều năm về trầm cảm, đã kết luận: bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễn biểu hiện lâm sàng đa dạng, số lượng triệu chứng nhiều hơn với mức độ triệu chứng nghiêm trọng hơn đáng kể so với những bệnh nhân chỉ có duy nhất một giai đoạn trầm cảm (p = 0,0048).4 Cũng do biểu hiện lâm sàng đa dạng, việc phân biệt rối loạn trầm cảm tái diễn với trầm cảm lưỡng cực còn gặp nhiều khó khăn Hirschfeld (2003) nghiên cứu trên 4192 đối tượng đã được chẩn đoán xác định là rối loạn cảm xúc lưỡng cực Tác giả cho thấy có 69% bệnh nhân đã từng bị chẩn đoán sai, trong đó trầm cảm đơn cực là chẩn đoán sai phổ biến nhất.5 Điều này không chỉ ảnh hưởng nhiều đến chất lượng điều trị mà còn làm tăng gánh nặng cho bệnh nhân và gia đình người bệnh

Rối loạn hoạt động của trục hạ đồi - tuyến yên - tuyến thượng thận (HPA) là sự bất thường về sinh học được biết đến rộng rãi nhất ở trầm cảm Tình trạng tăng nồng độ cortisol máu thường được ghi nhận ở nhiều bệnh nhân trầm cảm có triệu chứng cơ thể, có các triệu chứng loạn thần hoặc có ý tưởng - hành vi tự sát,…6 Những bệnh nhân có trục HPA tăng hoạt động thường ít phản ứng hơn với can thiệp giả dược và liệu pháp tâm lý Do đó,

nhóm bệnh nhân trầm cảm có nồng độ cortisol máu tăng có thể cần một chiến lược điều trị riêng: tăng cường can thiệp dược lý hoặc liệu pháp shock điện.7Ngoài ra, một phân tích tổng hợp đã chỉ ra rằng: khoảng 50% bệnh nhân trầm cảm có nồng độ cortisol là tương tự khi so sánh trước và sau điều trị Các thử nghiệm lâm sàng sử dụng hợp chất làm giảm glucocorticoid đã mang lại các kết quả không giống nhau Có thể thấy, mặc dù có bằng chứng rõ ràng về sự thay đổi của trục HPA trong trầm cảm, các nghiên cứu hiện nay vẫn chưa đưa đến kết quả đồng nhất Hướng đi tương lai là nghiên cứu sâu hơn về các kiểu hình của trầm cảm, để có thể xác định dưới nhóm nào của trầm cảm sẽ tăng hoặc giảm cortisol, dưới nhóm nào có thể dùng cortisol như một chỉ số theo dõi và dưới nhóm nào đáp ứng tốt với phương pháp điều trị tác động đến các hormon của trục hạ đồi - tuyến yên - tuyến thượng thận.2

Trên thế giới, đã có nhiều nghiên cứu về rối loạn trầm cảm nói chung nhưng các nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng của rối loạn trầm cảm tái diễn nói riêng còn ít Các nghiên cứu về vai trò của cortisol cũng như của trục HPA trong bệnh nguyên bệnh sinh, đáp ứng điều trị cũng như dự phòng tái diễn trầm cảm còn nhiều khác biệt về kết quả Ở Việt Nam, các nghiên cứu này cũng còn hạn chế, đặc biệt hiện chưa có nghiên cứu nào về đặc điểm của cortisol trong rối loạn trầm cảm tái diễn Chính vì những lý do này, chúng tôi

thực hiện đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng và nồng độ Cortisol huyết

tương ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễn”, với hai mục tiêu:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng rối loạn trầm cảm tái diễn ở bệnh nhân điều trị nội trú tại Viện Sức khỏe Tâm thần - Bệnh viện Bạch Mai

2 Phân tích đặc điểm nồng độ Cortisol huyết tương ở bệnh nhân trầm cảm tái diễn

Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Đại cương về rối loạn trầm cảm tái diễn

1.1.1 Khái niệm

Rối loạn cảm xúc bao gồm một nhóm lớn các rối loạn tâm thần, trong đó cảm xúc bệnh lý và các bất thường liên quan đến thần kinh thực vật và tâm thần vận động chi phối bệnh cảnh lâm sàng Rối loạn cảm xúc hiện được coi là các hội chứng thay vì là các triệu chứng rời rạc Mỗi hội chứng này bao gồm một nhóm các dấu hiệu và triệu chứng, duy trì trong khoảng thời gian vài tuần đến vài tháng, đại diện cho một sự khác biệt rõ rệt so với tình trạng thông thường của một cá nhân và có xu hướng tái diễn theo thời gian.7

Trầm cảm và hưng cảm là những giới hạn đối lập của phổ cảm xúc Theo y văn kinh điển, hưng cảm và trầm cảm là hai cực riêng biệt, vì vậy sinh ra

thuật ngữ trầm cảm đơn cực (những bệnh nhân chỉ trải qua các giai đoạn trầm

cảm) và trầm cảm lưỡng cực (những bệnh nhân trải qua cả giai đoạn trầm cảm và hưng cảm).8 Đặc điểm chung của tất cả các loại rối loạn trầm cảm là sự hiện diện của nỗi buồn, cảm giác trống rỗng hoặc tâm trạng cáu kỉnh; kèm theo những thay đổi về nhận thức và cơ thể; ảnh hưởng đáng kể đến khả năng sinh hoạt và làm việc của cá nhân Sự khác biệt giữa các rối loạn là các vấn đề về thời điểm khởi phát, thời gian mắc bệnh hoặc căn nguyên được giả định và một số đặc điểm lâm sàng riêng biệt.6

Rối loạn trầm cảm điển hình đại diện cho một tình trạng bệnh cổ điển trong nhóm rối loạn trầm cảm này Đây là một khái niệm được đề cập đến trong Sổ tay chẩn đoán và thống kê các rối loạn tâm thần của Hiệp hội tâm thần Mỹ (DSM) Rối loạn được đặc trưng bởi ít nhất một giai đoạn trầm cảm kéo dài trong thời gian ngắn nhất là hai tuần; liên quan đến những thay đổi rõ ràng về khí sắc và sự quan tâm thích thú, thay đổi nhận thức và các triệu

chứng thần kinh thực vật.2 Bệnh nhân có có sự thuyên giảm rõ rệt giữa các đợt bệnh Chẩn đoán rối loạn trầm cảm điển hình ngay khi bệnh nhân có một giai đoạn trầm cảm duy nhất, mặc dù rối loạn này thường tái diễn trong phần lớn các trường hợp.6

Ở Việt Nam, trầm cảm được chẩn đoán theo tiêu chuẩn của Bảng phân loại bệnh quốc tế ấn bản lần thứ 10 (ICD-10) của Tổ chức y tế thế giới năm 1992 Theo đó, một giai đoạn trầm cảm biểu hiện bằng khí sắc trầm, mất mọi quan tâm thích thú, giảm năng lượng dẫn tới tăng mệt mỏi và giảm hoạt động; các triệu chứng tồn tại trong khoảng thời gian ít nhất hai tuần Ngoài ra, trầm cảm còn biểu hiện các triệu chứng khác như: giảm sự tập trung và chú ý, giảm tính tự trọng và lòng tự tin, ý tưởng bị tội và không xứng đáng, nhìn vào tương lai ảm đạm bi quan, ý tưởng và hành vi tự hủy hoại hoặc tự sát, rối loạn giấc ngủ và ăn uống, rối loạn về chức năng tình dục,…9

Trầm cảm tái diễn là một rối loạn đặc trưng bởi sự lặp đi lặp lại những giai đoạn trầm cảm; có thể là giai đoạn trầm cảm nhẹ, vừa hoặc nặng Đồng thời, bệnh nhân không có tiền sử các giai đoạn tăng khí sắc và tăng hoạt động đủ để đáp ứng tiêu chuẩn của một giai đoạn hưng cảm Tuổi khởi phát, mức độ trầm trọng, thời gian kéo dài và tần suất các giai đoạn trầm cảm rất khác nhau giữa các bệnh nhân Người bệnh trầm cảm tái diễn thường đạt được sự phục hồi hoàn toàn giữa các giai đoạn, nhưng một số ít bệnh nhân có thể phát triển thành trầm cảm dai dẳng.10

1.1.2 Dịch tễ học

Khảo sát Sức khỏe tâm thần thế giới đã đánh giá gần 90.000 cá nhân ở

18 quốc gia đến từ mọi châu lục Tỷ lệ mắc trầm cảm trung bình trong 12 tháng được ghi nhận là gần 6%.11 Theo ước tính, gần 20% dân số đáp ứng tiêu chuẩn chẩn đoán trầm cảm tại ít nhất một thời điểm trong cuộc đời của họ.12Kể từ sau tuổi dậy thì, nữ giới có nguy cơ phát triển trầm cảm cao gấp khoảng

hai lần so với nam giới.13 Tuổi khởi phát rối loạn trầm cảm điển hình trung bình là khoảng 25 tuổi.11 Tỉ lệ mắc trầm cảm nói chung giảm dần theo tuổi kể từ khi bước vào đầu lứa tuổi trưởng thành.14 Theo DSM V, tỷ lệ mắc trầm cảm điển hình từ 18 đến 29 tuổi cao gấp ba lần người trên 60 tuổi Rối loạn trầm cảm điển hình có thể khởi phát lần đầu ở mọi lứa tuổi và khởi phát trầm cảm ở giai đoạn cuối đời không phải là hiếm gặp.6

Về bản chất, trầm cảm là một rối loạn tâm thần tiến triển: phần lớn bệnh nhân trải đã qua một giai đoạn trầm cảm sẽ tiếp tục trải qua một giai đoạn trầm cảm khác trong tương lai Tỷ lệ tái diễn trầm cảm ở các cơ sở chăm sóc sức khỏe tâm thần là 60% sau 5 năm, 67% sau 10 năm và 85% sau 15 năm Tỉ lệ này thấp hơn trong dân số nói chung với ước tính vào khoảng 35% sau 15 năm.15 Ngoài ra, nguy cơ tái diễn trầm cảm tỉ lệ thuận với số giai đoạn trầm cảm mà bệnh nhân đã mắc Sau giai đoạn trầm cảm thứ 3, nguy cơ tái diễn lên tới 90%.16 Trong suốt cuộc đời, bệnh nhân trầm cảm tái diễn sẽ trải qua trung bình khoảng 5 giai đoạn bệnh Tỷ lệ tái diễn cao đã khiến trầm cảm gây ra nhiều vấn đề sức khoẻ nghiêm trọng cũng như gánh nặng bệnh tật khổng lồ.17

Hiệp hội Gánh nặng bệnh tật toàn cầu nhận thấy rằng: vào năm 2013, rối loạn trầm cảm điển hình là căn nguyên xếp hàng thứ hai gây ra gánh nặng bệnh tật ở cấp độ toàn thế giới Điều này được thể hiện qua “số năm sống bị điều chỉnh bởi tàn tật” (DALYs).18 Trong các ước tính gần đây nhất về tác động của các bệnh mạn tính từ WHO, 2,5% tổng số DALYs là do trầm cảm Về mặt DALYs cho nhóm rối loạn tâm thần - thần kinh và sử dụng chất, 24,5% tổng DALYs do rối loạn trầm cảm điển hình và 5% là do rối loạn lưỡng cực7 Không chỉ vậy, tình trạng trầm cảm còn ảnh hưởng đến sức khỏe thể chất như đái tháo đường, bệnh tim mạch, đột quỵ, tăng huyết áp, béo phì, ung thư, suy giảm nhận thức và bệnh Alzheimer.19 Với dân số nói chung và

trong các quần thể mắc một bệnh lý y tế nói riêng, trầm cảm đều làm tăng nguy cơ tử vong thêm 60 - 80% Rối loạn trầm cảm được cho là nguyên nhân gây ra khoảng 10% tổng số tử vong do mọi nguyên nhân trên toàn thế giới.2

1.1.3 Bệnh nguyên, bệnh sinh

Bất chấp những tiến bộ trong hiểu biết của chúng ta về trầm cảm, hiện không có cơ chế bệnh đơn lẻ nào được thiết lập có thể giải thích tất cả các khía cạnh của bệnh Quan điểm y học hiện đại cho rằng: trầm cảm hình thành do sự tương tác

giữa các yếu tố sinh học và các yếu tố môi trường.2 Đối với sự tái diễn trầm cảm,

lý thuyết động về tính dễ bị tổn thương đã được đề xuất Lý thuyết này gợi ý rằng: chính các giai đoạn trầm cảm đi trước đã góp phần gây ra những thay đổi về tâm lý và sinh học, khiến cho bệnh nhân trầm cảm tăng nguy cơ mắc các giai đoạn trầm cảm tiếp theo.16

1.1.3.1 Cơ sở di truyền

Sự đóng góp của yếu tố di truyền trong cơ chế gây bệnh của trầm cảm điển hình được ước tính là xấp xỉ 32%.20 Người thân cấp một của bệnh nhân trầm cảm được quan sát thấy là tăng nguy cơ mắc trầm cảm lên gấp ba lần so với dân số chung.2 Các nghiên cứu cũng quan sát thấy sự chồng chéo di truyền giữa trầm cảm và các rối loạn tâm thần khác, chẳng hạn như như tâm thần phân liệt và rối loạn cảm xúc lưỡng cực.21,22 Nói chung, yếu tố di truyền của trầm cảm mang tính chất đa gen: bệnh liên quan đến nhiều gen, trong đó tác động của mỗi gen là nhỏ.23

Một nghiên cứu liên kết trên toàn bộ bộ gen được tiến hành ở Trung Quốc trên các bệnh nhân trầm cảm tái diễn đang điều trị ngoại trú Kết quả đã phát hiện hai locus gen có mối liên quan đến trầm cảm trên toàn bộ bộ gen, sự liên quan là có ý nghĩa thống kê.24 Một nghiên cứu liên kết trên toàn bộ bộ gen khác được thực hiện trên 497 cặp anh chị em phù hợp với rối loạn trầm cảm tái diễn Bốn vùng gen đã được tìm thấy là liên kết có ý nghĩa thống kê

với trầm cảm tái diễn Chúng nằm trên các vùng nhiễm sắc thể 1p36, 12q23.3–q24.11, 13q31.1–q31.3 và 15q25.2 Đặc biệt, đỉnh 12q và 15q vẫn có ý nghĩa quan trọng ở cấp độ toàn bộ bộ gen khi dữ liệu từ nghiên cứu hiện tại và các báo cáo trước đó được kết hợp.25

1.1.3.2 Các yếu tố môi trường

Các yếu tố môi trường liên quan đến mỗi lần tái diễn của trầm cảm thường là các stress cấp tính, xảy ra trong vòng một năm trước khi tái diễn một giai đoạn bệnh Các stress chính ở tuổi trưởng thành bao gồm: hôn nhân không thuận lợi, mất việc làm, khủng hoảng tài chính, các vấn đề sức khỏe mạn tính hoặc đe dọa tính mạng, tiếp xúc với bạo lực, chia ly và tang tóc, Đã có bằng chứng rõ ràng về mối quan hệ “theo liều” giữa số lượng và mức độ nghiêm trọng của các sự kiện bất lợi trong cuộc sống với nguy cơ, mức độ nghiêm trọng và tính chất mạn tính của trầm cảm.26

Ở mỗi cá nhân, các trải nghiệm bất lợi thời thơ ấu (ELS) cũng đã được chứng minh là yếu tố nguy cơ cao đối với sự khởi phát trầm cảm về sau Những sự kiện này bao gồm: lạm dụng thể chất và tình dục, bỏ bê về tâm lý, tiếp xúc với bạo lực gia đình hoặc xa cách cha mẹ sớm Ngoài ra, stress trong tử cung (stress từ thời kì thai nhi) cũng đã được chứng minh làm tăng nguy cơ mắc trầm cảm trong cuộc sống sau này Có thể nói trầm cảm có nguồn gốc phát triển não bộ lâu dài và chịu những tác động ảnh hường từ môi trường ngay trong những giai đoạn đầu tiên của cuộc đời.26

1.1.3.3 Tương tác gen - môi trường

Hiện tượng thiếu sự nhất quán và ít có khả năng nhân rộng kết quả của các nghiên cứu liên kết trên toàn bộ bộ gen đã được quan sát thấy trong nhiều nghiên cứu về trầm cảm Hiện tượng này được giải thích bởi thực tế: nhiều biến thể di truyền chỉ làm tăng nguy cơ mắc trầm cảm khi tiếp xúc với các yếu tố gây stress và hoàn cảnh môi trường bất lợi Đây được gọi là mô hình

tương tác gen - môi trường (G × E) Một số gen ứng cử viên tiềm năng chẳng hạn như các gen mã hoá chất vận chuyển serotonine phụ thuộc natri (SLC6A4), thụ thể của hormone giải phóng Corticotropin loại 1 (CRHR1) và protein gắn với FK506 loại 5 (FKBP5) đã được đã xác định Tuy nhiên, sự thiếu chắc chắn về thời gian kéo dài của stress và các loại hoàn cảnh môi trường bất lợi cụ thể đã cản trở các nghiên cứu sao chép (sự lặp lại nghiên cứu) của các gen ứng cử viên đơn lẻ.26

Điều thú vị là các nghiên cứu điều tra cơ chế phân tử của tương tác G × E đã chỉ ra rằng chúng có thể liên quan đến quá trình điều chỉnh biểu sinh di truyền.27 Ví dụ như tính đa hình của gen FKBP5: sự demethyl hoá DNA phụ thuộc vào stress đã được quan sát thấy.28 Sự tương tác này dẫn đến tăng biểu hiện của FKBP5 khi đáp ứng với stress, do đó dẫn đến tình trạng kháng thụ thể glucocorticoid mạnh mẽ hơn và giảm các vòng phản hồi âm tính của trục dưới đồi - tuyến yên - tuyến thượng thận.29 Tuy nhiên, vẫn còn ít các nghiên cứu về biểu sinh di truyền ở trầm cảm bởi độ lớn của những thay đổi biểu sinh di truyền được mô tả thường <10% Tác động này là nhỏ khi so sánh với một số bệnh lý khác như các bệnh lý ung thư.27

1.1.3.4 Cơ sở giải phẫu

 Thay đổi cấu trúc não

Sự kết hợp của các cơ chế phân tử và tế bào về bệnh học phía trên đã tạo ra những thay đổi hình thái trong cấu trúc não của bệnh nhân trầm cảm Bằng chứng tốt nhất và nhất quán nhất từ các nghiên cứu chụp cộng hưởng từ sọ não (MRI) ủng hộ rằng: sự suy giảm thể tích hồi hải mã là đặc trưng cho trầm cảm so với các rối loạn tâm thần khác.30 Các nghiên cứu cho thấy bệnh nhân bị trầm cảm lần đầu và bệnh nhân bị trầm cảm tái diễn đềucó rối loạn rõ ràng về chức năng của vùng hải mã trong một số bài kiểm tra về trí nhớ Tuy nhiên, chỉ những đối tượng bị trầm cảm tái diễn mới có hiện tượng giảm thể

tích hồi hải mã Hiện chưa rõ sự suy giảm về thể tích của hồi hải mã có bắt đầu sớm từ trước khi trầm cảm khởi phát không; nhưng các nghiên cứu đều ghi nhận thể tích hồi hải mã thường giảm với tốc độ nhanh nhất trong những năm đầu sau khi khởi phát bệnh.31 Ngoài ra, mối tương quan đã được tìm thấy giữa số lượng các giai đoạn trầm cảm với sự suy giảm thể tích hạch hạnh nhân, cũng như tình trạng mỏng đi của vỏ não trước trán giữa (mPFC).32

 Thay đổi chức năng các mạch não

Các nghiên cứu về hình ảnh thần kinh trong trầm cảm đã xác định được những bất thường trong kích hoạt hoặc kết nối 3 loại mạch não chính:26

Mạch cảm xúc nổi bật: Mạch cảm xúc nổi bật đóng vai trò trung tâm

trong việc điều khiển các hành vi có ý chí, có liên quan đến cảm xúc và nhận thức Mạch bao gồm sự phóng chiếu giữa vùng đai lưng, vùng đảo trước, thể vân bụng và hạch hạnh nhân; cũng như các mục tiêu vùng hạ lưu như vùng dưới đồi và các nhân ở thân não Bất thường trong kết nối mạch này dẫn đến gia tăng phản ứng cảm xúc như sợ hãi, lo lắng và giận dữ (do tăng kích hoạt hạch hạnh nhân), gia tăng sự nổi bật của thông tin tiêu cực và các suy nghĩ tự định hướng; giảm các hành vi liên quan đến động lực và phần thưởng

Mạch chế độ mặc định: Mạch chế độ mặc định được đặc trưng bởi tính

chất hoạt động nhiều hơn trong trạng thái "nghỉ ngơi", khi mà hầu hết các hoạt động tâm thần là nội tại hoặc tự định hướng Khó khăn trong sự điều biến động của mạch chế độ mặc định ở bệnh nhân rối loạn trầm cảm được coi là cơ sở cho sự tập trung quá mức về bản thân và sự trầm tư ngẫm nghĩ Ngược lại, sự kết hợp động giữa kích hoạt vùng trán - đỉnh (tăng lên khi chú ý theo hướng nhiệm vụ) và việc hủy kích hoạt mạch chế độ mặc định bị xáo trộn có thể góp phần vào sự thiếu hụt nhận thức ở bệnh nhân trầm cảm

Mạch kiểm soát nhận thức trán - đỉnh: mạch kiểm soát nhận thức trán -

đỉnh có liên quan đến nhiều nhiệm vụ nhận thức Giảm kết nối trán - đỉnh

trong trầm cảm, đặc biệt là vùng vỏ não trước trán lưng bên, liên quan đến việc thiếu hụt sự chú ý hướng đến mục tiêu trong rối loạn Hơn nữa, kết nối trán - đỉnh giảm còn được quan sát thấy ở cả trạng thái nghỉ và phản ứng với các kích thích tiêu cực, nhưng không đáp lại với các kích thích tích cực Điều này khiến bệnh nhân trầm cảm nhận thức không phù hợp về các sự kiện tiêu cực xảy ra trong cuộc sống của mình

Bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễn cho thấy những bất thường về kết nối chức năng não bộ trên diện rộng hơn và nghiêm trọng hơn so với bệnh nhân bị trầm cảm lần đầu Ở bệnh nhân trầm cảm tái diễn, một số bất thường vẫn sẽ tồn tại ngay cả trong thời kì thuyên giảm của bệnh.32

1.1.3.5 Cơ sở sinh hoá

 Giả thuyết monoamine của trầm cảm

Các lý thuyết cổ điển về nguyên nhân sinh học của trầm cảm nhận định rằng trầm cảm hình thành do sự thiếu hụt các chất dẫn truyền thần kinh dạng monoamine.8 Các chất dẫn truyền thần kinh dạng monoamine (gồm serotonine, noradrenaline và dopamine) lần đầu tiên được ghi nhận là có liên quan đến trầm cảm sau khi các nhà khoa học phát hiện ra thuốc hạ huyết áp Reserpine làm giảm nồng độ các chất này và một số bệnh nhân dùng Reserpine đã khởi phát trầm cảm Vai trò của monoamine trong trầm cảm được hỗ trợ thêm bởi các nghiên cứu về cơ chế tác động các thuốc chống trầm cảm.2 Lý thuyết monoamine hiện đại cho rằng: bệnh nhân trầm cảm có một hay nhiều các chất dẫn truyền thần kinh monoamine (serotonine, norepinephrine, dopamine) bị bất thường trong các chu trình não khác nhau, với mức độ dẫn truyền thần kinh khác nhau tùy thuộc vào đặc điểm triệu chứng cụ thể của bệnh nhân.8

 Một số chất dẫn truyền thần kinh khác:

Glutamate và GABA (Gamma aminobutyric acid): Glutamate là chất dẫn truyền thần kinh có tác dụng kích thích, chiếm ưu thế trong não, đặc biệt ở

vùng vỏ não trước trán GABA là chất ức chế quá trình dẫn truyền thần kinh, nằm ở nhiều vùng trong vỏ não Nhiều chức năng cảm xúc và nhận thức được điều tiết thông qua sự cân bằng giữa hai hệ glutamate và GABA Các nghiên cứu sử dụng cộng hưởng từ chức năng đánh giá trên bệnh nhân trầm cảm đã phát hiện nồng độ glutamate giảm ở vùng não trước trán cũng như các bất thường về nồng độ glutamate và GABA trong huyết tương, dịch não tủy.34

 Năm 2021, Mocking và cộng sự (cs) thực hiện nghiên cứu phân tích chuyển hóa phổ rộng trên 68 bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễn hiện đang thuyên giảm Có 612 chất chuyển hóa nội bào và huyết tương của 63 con đường sinh hoá đã được đưa vào khảo sát Nhìn chung, những thay đổi trong chuyển hóa lipid chiếm ưu thế (60 - 70% tổng tác động chuyển hoá) của các bệnh nhân trầm cảm tái diễn hiện đạng thuyên giảm.35

1.1.3.6 Cơ sở sinh lý

a) Mất cân bằng các hệ nội tiết:

 Hệ trục dưới đồi - tuyến yên - tuyến thượng thận:

Hoạt động của trục HPA tăng cao là một dấu hiệu đáp ứng với stress của động vật có vú Đây là một trong những mối liên hệ rõ ràng nhất giữa trầm cảm với đặc điểm sinh học của stress mạn tính Bằng chứng về hoạt động HPA tăng lên rõ ràng trong 20 - 40% bệnh nhân trầm cảm ngoại trú và 40 - 60% bệnh nhân trầm cảm nội trú Bệnh nhân cao tuổi, đặc biệt là những người bị trầm cảm tái diễn có triệu chứng loạn thần, xuất hiện nhiều khả năng biểu hiện sự gia tăng hoạt động của trục HPA.7

 Hệ trục dưới đồi - tuyến yên - tuyến sinh dục (HPG):

Nghiên cứu cho thấy khi sử dụng testosteron ở nam giới bị suy giảm chức năng tuyến tình dục cho kết quả cải thiện về cả cảm xúc và chức năng tình dục Ở phụ nữ mãn kinh, tình trạng gia tăng các triệu chứng trầm cảm dự đoán mối liên quan giữa trầm cảm và các bất thường của hệ trục HPG Nhìn

chung, có 2 học thuyết thần kinh nội tiết liên quan đến tỷ lệ trầm cảm cao hơn ở phụ nữ: (1) Sự giải phóng Estrogen kích thích lên hệ thống chất dẫn truyền thần kinh, (2) Sự giải phóng các hormon sinh dục theo chu kỳ kinh nguyệt làm thay đổi hệ thống dẫn truyền thần kinh, từ đó làm tăng nguy cơ mắc trầm cảm ở nữ giới.36

b) Bất thường về hệ thống miễn dịch

Nghiên cứu trên quần thể dân số đã chỉ ra rằng cả bệnh nhiễm trùng nặng và các bệnh tự miễn đều làm tăng nguy cơ khởi phát trầm cảm Bệnh nhân được điều trị bằng cytokine, chẳng hạn như Interleukin 2 hoặc interferon-γ trong điều trị ung thư hoặc nhiễm virus viêm gan, cũng được quan sát thấy là thường phát triển các triệu chứng trầm cảm Ngoài ra, các phân tích tổng hợp cho thấy: bệnh nhân trầm cảm có tình trạng tăng nồng độ cytokine trong huyết thanh, chẳng hạn như yếu tố hoại tử khối u (TNF) và Interleukin 6.2

Nói tóm lại, trầm cảm là một rối loạn có căn nguyên đa yếu tố Các đặc điểm dễ tổn thương về di truyền tương tác với các yếu tố môi trường (có tác động bất lợi hoặc bảo vệ) sẽ hình thành nguy cơ khởi phát trầm cảm cụ thể trên mỗi cá nhân Các cơ chế biểu sinh di truyền xảy ra Sau đó kiểu hình trầm cảm được biểu hiện, đặc trưng bằng những thay đổi ở cấp độ phân tử, cấp độ mạng lưới não và cấp độ lâm sàng Lúc này, mỗi giai đoạn trầm cảm xảy ra sẽ để lại nhiều thay đổi về tâm lý và sinh học, khiến cho bệnh nhân trầm cảm tăng nguy cơ tái diễn các giai đoạn trầm cảm mới.

1.1.4 Đặc điểm lâm sàng

1.1.4.1 Sự khác biệt trong quan điểm cổ điển và hiện đại về trầm cảm

 Theo quan điểm cổ điển, trầm cảm là một hội chứng rối loạn cảm xúc (khí sắc) được mô tả bằng sự ức chế toàn bộ các quá trình hoạt động tâm thần, biểu hiện bằng:37

Cảm xúc bị ức chế: Theo quan điểm này, cảm xúc bị ức chế là khía cạnh

quan trọng nhất của hội chứng trầm cảm Nỗi buồn về cảm xúc sẽ lan toả vào mọi mặt của các hoạt động tâm thần như hành vi và tư duy Bệnh nhân biểu hiện cảm xúc buồn rầu ở các mức độ khác nhau: u sầu, chán nản, thất vọng,… Buồn chán có thể kèm theo triệu chứng mất cảm giác tâm thần một cách đau khổ Người bệnh cảm thấy đau đớn nặng trĩu, không lối thoát, tất cả quá khứ đau buồn, thất bại, tương lai ảm đạm, thê lương

Tư duy bị ức chế: Quá trình liên tưởng chậm chạp, hồi ức khó khăn, tư

duy bị chìm đắm trong những chủ đề trầm cảm Người bệnh thường nói chậm, nói nhỏ, thì thào từng tiếng một, trả lời câu hỏi khó khăn, đôi khi không nói, có khi rên rỉ, khóc lóc Người bệnh cảm thấy mình hèn kém, mắc tội lớn, sai lầm chồng chất với gia đình và xã hội Các biểu hiện này thường gắn liền với ý tưởng tự ti và tự buộc tội

Hoạt động bị ức chế: Người bệnh ngồi hoặc nằm im hàng giờ, khom

lưng, cúi đầu, nằm trên giường hàng ngày, có khi hàng tháng Hoạt động bị ức chế hoặc tác phong đơn điệu, đi lại lờ đờ, quanh quẩn trong phòng Bệnh nhân có thể có cơn xung động trầm cảm: la hét, thổn thức, lăn lộn Trong cơn, người bệnh có thể tự sát rất nhanh như nhảy qua cửa sổ, tự đâm chém, cho tay vào cầu dao điện,…

Các triệu chứng khác có thể xuất hiện bao gồm:

- Triệu chứng loạn thần có thể gặp trong các trường hợp trầm cảm nặng Hoang tưởng thường là bị tội nhưng cũng có thể là hoang tưởng bị hại, bị theo dõi Ảo giác hay gặp nhất là ảo thanh Bệnh nhân nghe thấy tiếng nói tố cáo tội lỗi của mình hay báo trước hình phạt người bệnh sẽ phải nhận Bệnh nhân có thể nghe thấy tiếng khóc lóc, ỉ ôi như tiếng khóc than khi có người chết

- Chú ý suy giảm: người bệnh than phiền rằng họ không thể suy nghĩ tốt như trước, mau quên, kém tập trung chú ý, hiệu quả công việc giảm sút

- Rối loạn giấc ngủ là một triệu chứng rất phổ biến, biểu hiện bằng suy giảm về số lượng hoặc chất lượng giấc ngủ, ác mộng, thức giấc sớm Một số người bệnh ngủ nhiều nhưng khi thức giấc vẫn có cảm giác mệt mỏi

- Cảm giác ngon miệng thường giảm hoặc mất Giảm trọng lượng cơ thể thường xảy ra Một số ít có thể ăn nhiều hơn bình thường dẫn đến tăng cân

- Giảm hoặc mất khả năng tình dục: Phụ nữ có thể chậm kinh, mất kinh hoặc lãnh cảm Nam giới có thể gặp tình trạng giảm ham muốn tình dục

- Bệnh nhân cũng hay có những phàn nàn đa dạng, nặng nề, mang tính chất nghi bệnh về các triệu chứng cơ thể khác Đau là một triệu chứng cơ thể thường được ghi nhận ở bệnh nhân trầm cảm

- Lo âu là một triệu chứng song hành với trầm cảm: người bệnh thường có cảm giác lo lắng, bồn chồn, bất an, sợ hãi cho tình trạng sức khỏe và cho tương lai của mình Biểu hiện cơ thể của lo âu là người bệnh hay than phiền

về các triệu chứng rối loạn thần kinh thực vật như cảm giác hồi hộp đánh trống ngực, khó thở, run rẩy chân tay, cảm giác nóng rát trong bụng,

 Theo quan điểm hiện đại: ở bệnh nhân trầm cảm, có vùng não tăng hoạt hoá và cũng có vùng não bị ức chế Vì thế, trầm cảm không chỉ là sự ức chế các hoạt động tâm thần Trong rối loạn này, có tình trạng giảm các cảm xúc tích cực và tăng các cảm xúc tiêu cực Các triệu chứng liên quan đến giảm cảm xúc tích cực bao gồm: khí sắc trầm; mất cảm giác hạnh phúc, quan tâm hay thích thú; giảm năng lượng và lòng nhiệt tình; giảm sự tỉnh táo và suy giảm lòng tự trọng - sự tự tin Tình trạng giảm cảm xúc tích cực được cho là có liên quan đến rối loạn hoạt động của hệ dopaminergic và có thể có cả vai trò của rối loạn hoạt động hệ noradrenergic Các triệu chứng liên quan đến tăng cảm xúc tiêu cực bao gồm: khí sắc trầm, cảm giác tội lỗi, ghê tởm, sợ hãi, lo lắng, sự thù địch, dễ cáu gắt và cảm giác cô đơn Tăng cảm xúc tiêu cực có liên quan đến rối loạn hoạt động của hệ serotoninergic và có thể là cả rối loạn hoạt động hệ noradrenergic nữa

Hình 1.2 Quan điểm hiện đại về các cảm xúc tích cực và tiêu cực

Một số thuật ngữ về trầm cảm được dùng trong y văn hiện đại:

- Đáp ứng điều trị: bệnh nhân đang trong một giai đoạn trầm cảm điển hình khi nhận được điều trị thường sẽ thể hiện sự cải thiện triệu chứng dù ít hay nhiều Khi sự cải thiện này đạt đến mức độ làm giảm ≥ 50% các triệu chứng thì được gọi là đáp ứng điều trị.8

Để lượng giá, Thang đánh giá trầm cảm Hamilton (HAM-D) hoặc Thang đánh giá trầm cảm Montgomery-Asberg (MADRS) được sử dụng Đáp ứng với điều trị khi điểm số của một trong hai thang đo trên giảm ≥ 50%.7

Hình 1.3 Đáp ứng, thuyên giảm, hồi phục, tái phát và tái diễn trầm cảm trong các giai đoạn điều trị38

- Thuyên giảm: khi việc điều trị trầm cảm về cơ bản đã loại bỏ tất cả các triệu chứng và tình trạng gần như không còn triệu chứng trầm cảm này được duy trì liên tục trong vài tháng (< 6 tháng).8

Mục tiêu chính trong giai đoạn cấp tính là đạt được sự thuyên giảm - một trạng thái gần như là không còn triệu chứng Thông thường, sự thuyên giảm đạt được khi điểm số thang HAM-D ≤ 7 hoặc điểm số thang MADRS ≤ 10 Hiện nay “thuyên giảm” đã thay thế cho mục tiêu điều trị được chấp nhận trước đây là “có đáp ứng với điều trị”.7

- Hồi phục: khi điều trị trầm cảm về cơ bản đã loại bỏ tất cả các triệu chứng và trạng thái gần như không còn triệu chứng trầm cảm này duy trì được từ 6 tháng trở lên.8

- Tái phát: bệnh nhân xuất hiện trở lại các triệu chứng trầm cảm (đủ để chẩn đoán một giai đoạn trầm cảm trên lâm sàng) trước khi cá nhân đó đạt được trạng thái hồi phục.8

- Tái diễn: bệnh nhân mắc một giai đoạn trầm cảm mới sau khi đã hồi phục hoàn toàn từ giai đoạn trầm cảm trước đó.8

1.1.4.2 Đặc điểm lâm sàng của rối loạn trầm cảm tái diễn

Theo ICD-10, giai đoạn trầm cảm là một giai đoạn rối loạn khí sắc kéo dài ít nhất 2 tuần, chẩn đoán dựa trên các triệu chứng:10

 Ba triệu chứng chủ yếu: + Khí sắc trầm

+ Giảm quan tâm và thích thú

+ Giảm năng lượng dẫn đến tăng mệt mỏi và giảm hoạt động  Bảy triệu chứng phổ biến:

+ Giảm sút sự tập trung chú ý

+ Giảm sút tính tự trọng và lòng tự tin + Có ý tưởng bị tội và không xứng đáng + Nhìn vào tương lai ảm đạm và bi quan

+ Có ý tưởng và hành vi tự hủy hoại hoặc tự sát + Rối loạn giấc ngủ

+ Rối loạn ăn uống  Tám triệu chứng cơ thể:

+ Mất quan tâm hoặc hứng thú với những hoạt động mà bình thường vẫn làm bệnh nhân hứng thú

+ Thiếu các phản ứng cảm xúc đối với những sự kiện hoặc hành động mà bình thường có thể gây ra những phản ứng cảm xúc

+ Tỉnh giấc vào lúc sáng, sớm hơn ít nhất 2 giờ so với thường ngày + Trầm cảm nặng lên vào buổi sáng

+ Có bằng chứng khách quan về sự chậm chạp tâm thần vận động hoặc kích động (được nhận thấy hoặc do người khác kể lại)

+ Giảm nhiều cảm giác ngon miệng

+ Sút cân (5% hoặc nhiều hơn trọng lượng cơ thể trong tháng trước đó) + Rối loạn chức năng tình dục

Thông thường, chẩn đoán một giai đoạn trầm cảm khi có ít nhất hai trong ba triệu chứng chính và hai trong bảy triệu chứng phổ biến Tuỳ vào số lượng và mức độ của các triệu chứng mà tiếp tục phân loại thành giai đoạn trầm cảm nhẹ, giai đoạn trầm cảm vừa hay giai đoạn trầm cảm nặng

Rối loạn trầm cảm tái diễn là một rối loạn đặc trưng bởi sự lặp đi lặp lại các giai đoạn trầm cảm (≥ 2 giai đoạn), có thể là giai đoạn trầm cảm nhẹ, vừa hoặc nặng Rối loạn này được biệt hoá ở mã F33 Các thể của rối loạn trầm cảm tái diễn bao gồm:

+ F33.0 Rối loạn trầm cảm tái diễn, hiện tại giai đoạn nhẹ + F33.1 Rối loạn trầm cảm tái diễn, hiện tại giai đoạn vừa

+ F33.2 Rối loạn trầm cảm tái diễn, hiện tại giai đoạn nặng không có các triệu chứng loạn thần

+ F33.3 Rối loạn trầm cảm tái diễn, hiện tại giai đoạn nặng có các triệu chứng loạn thần

+ F33.4 Rối loạn trầm cảm tái diễn, hiện tại thuyên giảm + F33.8 Các rối loạn trầm cảm tái diễn khác

+ F33.9 Rối loạn trầm cảm tái diễn, không biệt định

Nhìn chung, giai đoạn trầm cảm đầu tiên của trầm cảm tái diễn khởi phát muộn hơn so với rối loạn cảm xúc lưỡng cực Biểu hiện lâm sàng của trầm cảm đơn cực và trầm cảm lưỡng cực cũng có nhiều nét khác nhau.7

Bảng 1.1 dưới đây trình bày chi tiết một số đặc điểm nổi bật để phân biệt giữa một giai đoạn trầm cảm của rối loạn trầm cảm tái diễn với một giai đoạn trầm cảm của rối loạn cảm xúc lưỡng cực trên lâm sàng

Trầm cảm lưỡng cực Trầm cảm đơn cực

Tiền sử hưng cảm hoặc

Nhân cách và khí chất Khí sắc chu kì và hướng ngoại

Khí sắc giảm dai dẳng và hướng nội

Tỉ lệ giới tính Cân bằng giữa 2 giới Nữ giới phổ biến hơn nam giới

Tuổi khởi phát Tuổi dậy thì, các lứa tuổi 20 và 30

Các lứa tuổi 30, 40 và 50

Giai đoạn bệnh sau sinh Khá phổ biến Ít phổ biến hơn Khởi phát giai đoạn

Thời gian mắc một giai

Hoạt động tâm thần vận động

Kích động > Chậm chạp tâm thần vận động

Chậm chạp tâm thần vận động > kích động Giấc ngủ Ngủ nhiều > mất ngủ Mất ngủ > ngủ nhiều Tiền sử gia đình có rối

Tiền sử gia đình có rối

Tiền sử gia đình có

Đáp ứng điều trị với các thuốc chống trầm cảm

Có thể gây ra hưng

cảm/ hưng cảm nhẹ Thường có đáp ứng Đáp ứng điều trị với

Lithium carbonate Dự phòng tái phát Có/ Không

Khi so sánh biểu hiện lâm sàng giữa nhóm bệnh nhân đang trong giai đoạn trầm cảm đầu tiên và nhóm bệnh nhân rối loạn trầm cảm tái diễn đang trong một giai đoạn trầm cảm cấp tính, các tác giả nhận thấy: bệnh nhân trầm cảm tái diễn báo cáo số triệu chứng nhiều hơn và mức độ triệu chứng nghiêm trọng hơn nhóm còn lại Các triệu chứng như lo lắng, cáu gắt, cảm xúc thất thường, cảm thấy vô dụng/ tội lỗi, bi quan về tương lai, mất ngủ giữa giấc, kích thích thần kinh giao cảm, bất thường hệ tiêu hoá, mệt mỏi/ giảm năng lượng là những triệu chứng mà bệnh nhân trầm cảm tái diễn báo cáo nhiều hơn hẳn bệnh nhân trầm cảm lần đầu Theo số giai đoạn trầm cảm tăng lên, những sự khác biệt này càng trở lên rõ rệt.4 Ngoài ra, bệnh nhân rối loạn trầm

cảm tái diễn cũng đã được báo cáo là tăng đáng kể tỉ lệ đồng mắc các bệnh lý nội khoa so với bệnh nhân mới chỉ trải qua một giai đoạn trầm cảm.16

1.1.5 Tiến triển

Trầm cảm đơn cực được cho là tiến triển theo một chuỗi liên tục, bao gồm nhiều thời kì kế tiếp nhau trên lâm sàng Mô hình phân loại trầm cảm theo các thời kì được trình bày lần đầu tiên vào năm 1993 bởi Fava và Kellner Mô hình nãy cũng đã được cập nhật thêm nhiều lần bởi nhiều tác giả khác nhau cho đến hiện tại.39

 Thời kì tiền triệu (thời kì 1): được đặc trưng bởi các triệu chứng không đặc hiệu (lo lắng lan toả, cáu gắt, rối loạn giấc ngủ) với sự thay đổi hoặc suy giảm chức năng nhẹ (thời kì 1a); hoặc xuất hiện các triệu chứng trầm cảm dưới ngưỡng (thời kì 1b)

Có sự khác biệt lớn về biểu hiện lâm sàng giữa các cá nhân trong thời kì tiền triệu này Tuy nhiên, đối với mỗi bệnh nhân cụ thể, các giai đoạn trầm cảm khác nhau có xu hướng chia sẻ cùng một nhóm các triệu chứng tiền triệu

 Thời kì 2: bệnh nhân xuất hiện giai đoạn trầm cảm đầu tiên

 Sau khi giai đoạn trầm cảm thuyên giảm, thời kì tồn dư (thời kì 3) có thể xảy ra Thời kì này có thể biểu hiện các triệu chứng không đặc hiệu như rối loạn giấc ngủ, lo âu, cáu gắt, chán ăn, suy giảm ham muốn tình dục, (thời kì 3a); hoặc biểu hiện các triệu chứng trầm cảm còn sót lại bao gồm khí sắc trầm, cảm giác tội lỗi, tuyệt vọng, (thời kì 3b); hoặc xuất hiện rối loạn khí sắc dai dẳng (một tình trạng tương tự trầm cảm nhẹ mạn tính) (thời kì 3c)

 Thời kì 4 được đặc trưng chủ yếu bởi tình trạng tái diễn các giai đoạn trầm cảm mới (thời kì 4a) Đôi khi bệnh nhân cũng có thể biểu hiện tình trạng trầm cảm kép (nghĩa là các giai đoạn trầm cảm mới xuất hiện trên nền rối loạn khí sắc dai dẳng) Mối liên hệ giữa rối loạn khí sắc dai dẳng và tình trạng tái diễn các giai đoạn trầm cảm đã được xác nhận trong nhiều nghiên cứu

 Ở thời kì 5, bệnh nhân bắt đầu xuất hiện một hay nhiều giai đoạn trầm cảm mạn tính (tức là một giai đoạn trầm cảm kéo dài ít nhất hai năm mà không bị gián đoạn)

Một số yếu tố nguy cơ lâm sàng đã được xác định là làm tăng nguy cơ tái diễn trầm cảm bao gồm: nữ giới, chưa bao giờ kết hôn hoặc gặp vấn đề trong hôn nhân, có tiền sử gia đình mắc bệnh trầm cảm, các yếu tố gây stress đối với cá nhân và rắc rối hàng ngày, kiểu hình nhân cách dễ kích thích thần kinh, giai đoạn trầm cảm trước đó kéo dài, tuổi khởi phát trầm cảm sớm, điều trị thuốc thất bại, ngừng sớm các liệu pháp chống trầm cảm Yếu tố nguy cơ quan trọng nhất dường như là tác động tiêu cực của các triệu chứng trầm cảm chưa được giải quyết (các triệu chứng tồn dư) sau giai đoạn điều trị cấp tính.16

1.1.6 Điều trị

Các lựa chọn điều trị để kiểm soát trầm cảm có thể được chia thành: liệu pháp hoá dược, liệu pháp shock điện (ECT) và can thiệp tâm lý xã hội Các phương pháp điều trị khác ít được sử dụng hơn hoặc thường được sử dụng ở bệnh nhân trầm cảm kháng trị bao gồm: kích thích từ xuyên sọ lặp đi lặp lại (rTMS), liệu pháp ánh sáng, kích thích trực tiếp xuyên sọ, kích thích não sâu và kích thích dây thần kinh phế vị.40

Theo hướng dẫn của Hiệp hội Tâm thần học Mỹ, mô hình 3 pha được sử dụng để mô tả quá trình điều trị trầm cảm; bao gồm: điều trị cấp tính, điều trị tiếp tục và điều trị duy trì

Mục tiêu của pha cấp tính (thường kéo dài tối thiểu 8 tuần) là khiến bệnh nhân đang trong một giai đoạn trầm cảm chuyển sang trạng thái gần như không có triệu chứng và các chức năng nhìn chung quay trở lại như trước khi mắc bệnh

Pha tiếp tục của điều trị chống trầm cảm thường kéo dài 16 - 20 tuần sau khi điều trị thuyên giảm thành công giai đoạn trầm cảm Mục tiêu của pha tiếp tục là ngăn ngừa sự trở lại của các triệu chứng trầm cảm (phòng tái phát) Liều thuốc chống trầm cảm và lịch trình trị liệu tâm lý được áp dụng trong pha điều trị cấp tính nên được tiếp tục giữ nguyên trong giai đoạn này

Sau pha tiếp tục, điều trị duy trì nên được xem xét để ngăn ngừa sự phát triển của một giai đoạn trầm cảm mới (phòng tái diễn) Thời gian kéo dài tối ưu của pha duy trì hiện chưa được biết đến chắc chắn và một số bệnh nhân có thể cần điều trị vô thời hạn Việc cân nhắc thời gian điều trị duy trì dài hay ngắn phụ thuộc vào nhiều yếu tố: số lượng các giai đoạn trầm cảm trước đó, tình trạng đồng mắc các bệnh lý tâm thần khác, các triệu chứng bệnh tồn dư, mức độ nặng của giai đoạn trầm cảm, sự hiện diện của ý tưởng - hành vi tự sát, tiền sử các triệu chứng loạn thần, mức độ suy giảm chức năng, các tác dụng phụ của quá trình điều trị và sở thích của người bệnh.16

1.2 Cortisol và trầm cảm tái diễn

1.2.1 Đại cương về cortisol

1.2.1.1 Nguồn gốc41,42

Trong những năm 1930, Edward Calvin Kendall và các đồng nghiệp đã phân lập sáu hợp chất khác nhau từ tuyến thượng thận, đặt tên cho chúng là hợp chất từ A đến F Hợp chất F chính là cortisol Ngoài ra, cortisol còn có một tên gọi khác được biết đến khá rộng rãi là hydrocortisone

Cortisol là hormon steroid, được sản xuất chủ yếu từ các tế bào nằm ở lớp bó và một phần từ các tế bào nằm ở lớp lưới của tuyến vỏ thượng thận Cortisol là một hormon tác dụng rất mạnh, chiếm 95% tổng hoạt tính của nhóm hormon vỏ chuyển hoá đường (Glucocorticoid) Cortisol ảnh hưởng đến chuyển hóa của carbohydrate, protein và lipid; tác động đến việc duy trì huyết áp ngoại vi, chức năng miễn dịch và các quá trình chống viêm của cơ thể; và đặc biệt có vai trò quan trọng trong việc đương đầu với các tình huống gây stress

- Công thức phân tử: C21H30O5 - Công thức cấu tạo của cortisol:

Hình 1.4 Công thức cấu tạo của cortisol

- Quá trình tổng hợp của Cortisol:

Cortisol (F) được tổng hợp từ pregnenolone có nguồn gốc từ cholesterol bằng cách loại bỏ chuỗi bên ở C20 được xúc tác bởi cytochrom P450scc (CYP11A1) tại ty thể Pregnenolone mới được tổng hợp sẽ di chuyển vào lưới nội chất, nơi nó được chuyển đổi thành 17-hydroxypregnenolone bởi CYP17 hoặc thành progesterone bởi 3β-hydroxysteroid dehydrogenase (3β-HSD) 17-Hydroxyprogesterone hoặc được tổng hợp từ 17-hydroxypregnenolone bởi 3β-HSD; hoặc từ progesterone bởi CYP17 17-Hydroxyprogesterone được chuyển đổi thành 11-deoxycortisol bởi hoạt tính 21α-hydroxylase của CYP21; và sau đó 11-deoxycortisol sẽ di chuyển đến ty thể từ lưới nội chất Cuối

cùng, 11- deoxycortisol trải qua quá trình 11β-hydroxyl hóa được xúc tác bởi CYP11B1 hoặc CYP11B2 sẽ tổng hợp thành cortisol

Hình 1.5 Quá trình tổng hợp cortisol

Về mặt di truyền, sự tổng hợp cortisol được điều hòa bởi gen CYP17A nằm trên nhiễm sắc thể 10 (10q24.3) Gen này bao gồm tám exon mRNA của CYP17A có 1869bp mã hóa protein gồm 508 gốc acid amin

1.2.1.2 Đặc tính:41,42

- Trọng lượng phân tử: 362,46 g/mol

- Độ hòa tan: trong nước là 0,32 mg/ml, trong Dimethyl sulfoxide (DMSO) là 100 mM và trong Etanol là 25 mM