BỆNH PHỔI MÔ KẼ GÂY RA DO XƠ CỨNG BÌ TOÀN THÂN INTERSTITIAL LUNG DISEASE DUE TO SYSTEMIC SCLEROSIS

Kỹ Năng Mềm - Báo cáo khoa học, luận văn tiến sĩ, luận văn thạc sĩ, nghiên cứu - Kiến trúc - Xây dựng Bệnh phổi mô kẽ gây ra do xơ cứng bì toàn thân Interstitial lung disease due to systemic sclerosis ThS. Sébastien Rivière Khoa Sinh lý - Thăm dò Chức năng Hô hấp-Tim mạch, Bệnh viện Cochin, Paris Trung tâm Nghiên cứu Sinh bệnh học Bệnh lý Hô hấp, UPRES - EA 2511 Trường Đại học Y Khoa Paris Descartes. Pháp Tác giả liên hệ: ThS. Sébastien RIVIERE. Khoa Sinh lý-Thăm dò Chức năng Hô hấp-Tim mạch, Bệnh viện Cochin-Paris E-mail: sebastien-riviere1laposte.net SUMMARY Bệnh phổi mô kẽ (Interstitial lung disease-ILD) là biểu hiện thường gặp trong bệnh xơ cứ ng bì toàn thân (systemic sclerosis- SSc), hầu hết ở dạng tổn thương lan tỏa. Tuy chỉ có 16 bệnh nhân xơ cứng bì toàn thân có biểu hiện bệnh phổi mô kẽ nặ ng, nhưng hiện tại đó lại là nguyên nhân chính gây tử vong. Sinh bệnh học của bệnh thì phức tạp và chưa được hiểu biết rõ. Bệnh phổi mô kẽ do xơ cứng bì tương ứng với viêm phổi mô kẽ không đặc hiệu (Nonspecific Interstitial Pneumonia). Trong khi đó dạng viêm phổi mô kẽ thông thường (Usual Intersti- tial Pneumonia) thì ít gặp hơn. Thăm dò chức năng hô hấp và chụp CT cắt lớp mỏng cho phép chẩn đoán bệnh, thường trước khi có các dấu hiệ u lâm sàng, Pulmonary function tests and high-resolution computerized tomography allow diagnosis, và cần được tiến hành đều đặn. Vấn đề điều trị bệnh phổi mô kẽ vẫn chưa được thống nhất. Hiện nay, điều trị chủ yếu là ức chế miễn dịch. Thuốc được sử dụng nhiều nhất, cyclophosphamide, đã không chứng minh được hiệu quả thích hợp trên lâm sàng. Các nghiên cứu mở thông báo về mycophenolate mofetyl, azathioprine hoặc rituximab dùng phổi hợp hay thay thế cho cyclophosphamide. Một số tác giả đề xuất việc liệu pháp ức chế miễn dịch mạnh sau khi ghép tế bào máu gốc đồ ng thân (autologus hematopoi- etic stem cell transplantation) trong trường hợp bệnh xơ cứng bì toàn thân dạng nặng. Một số bệnh nhân chọn lọc được đề xuất ghép phổi KEYWORDS: Systemic sclerosis, interstitial lung disease, prognosis, treatment Interstitial lung disease (ILD) is a common manifestation of systemic sclerosis (SSc), mostly in diffuse forms of the disease. Even though ILD is severe in about 16 of patients, it is currently the main cause of mortality in SSc. Pathophysiology is complex and not fully understood. SSc-related ILD corresponds to Nonspecific Interstitial Pneumonia (NSIP) in most cases, whereas Usual Interstitial Pneumonia (UIP) is less frequently encountered. Pulmonary function tests and high-resolution computerized tomography allow diagnosis, frequently before the occurrence of clinical symptoms, and should be regularly performed. Moreover, they provide prognostic information. Treatment of ILD is not well established. It is currently based on immunosuppressive therapies. Cyclophosphamide, the most used drug, failed to prove clinical relevant benefits. Open studies reported mycophenolate mofetyl, azathioprine or rituximab in association or as alternatives to cyclophosphamide. Tyrosine kinase inhibitors are being evaluated. Several authors proposed intensive immunosuppression followed by autologus hematopoietic stem cell transplantation in severe forms of SSc. Lung transplantation can be proposed in selected patients. TÓM TẮT TỪ KHÓA: Xơ cứng bì toàn thân, bệnh phổi mô kẽ, tiên lượng, điều trị JOURNAL FRANCO-VIETNAMIEN DE PNEUMOLOGIE Journal of French-Vietnamese Association of Pulmonology J Fran Viet Pneu 2011; 02(05): 1-94  2011 JFVP. All rights reserved. www.afvp.info BÀI TỔNG QUAN J Fran Viet Pneu 2011;02(05):60-6760 VOLUME 2 - NUMERO 5 MỞ ĐẦU Bệnh xơ cứng bì toàn thân là một bệnh lý do rối loạ n chức năng nội mạc, bất thường trong việc điề u hòa các nguyên bào xợi dẫn đến tăng tạo quá mứ c colla- gen và có biểu hiện tự miễn 1, 2. Các bất thường này là nguyên nhân gây xơ cứng da (Hình 1) và các cơ quan nội tạng, có thể làm cho chúng bị suy và gây tử vong 3. Bệnh thường gặp ỡ phụ nữ (tỉ lệ 3 đến 8 nữ so vớ i 1 nam giới trong các nghiên cứu). Tần suất thay đổ i theo các vùng, ở Bắc Mỹ là 276 trong 1 triệu dân 4, Châu Âu là 154 trên một triệu dân 5. Các cơ quan nội tạng hay bị nhất là phổi, thậ n, tiêu hóa và tim quan. Việc tiên lượng sống và chức năng của bệnh nhân, đôi khi liên quan thiết yếu đến các đợt cấp trên thận, ngày nay phụ thuộc nhất là khi có ảnh hưởng đến phổi 6. Hai thành phần chính gây biểu hiện trên hô hấ p trong bệnh lý này một phần do tác động trên mạch máu gây tăng áp động mạch phổi (tăng áp phổ i - PH), một phần lên nhu mô phổi, liên quan đến bệ nh xơ phổi mô kẽ (Pneumopathie interstitielle fibrosante - PIF). Nếu như những tiến bộ về bệnh lý và phương thức điều trị tăng áp phổi giúp cho bệ nh nhân thì sinh lý bệnh học của xơ phổi mô kẽ vẫn chưa được hiể u rõ hoàn toàn và hiệu quả điều trị hiện tại vẫ n còn khiêm tốn. Mục tiêu của bài viết này nhắm vào những kiến thứ c hiện tại về xơ phổi mô kẽ trong bệnh xơ cứ ng bì toàn thân và viễn cảnh điều trị. ThS. SEBASTIEN RIVIERE VIÊM PHỔI MÔ KẼ TRONG BỆNH XƠ CỨNG BÌ DỊCH TỂ HỌC VÀ PHÂN LOẠI BỆNH Bệnh xơ phổi mô kẽ lan tỏa là một trong những bệ nh lý hay gặp nhất trong xơ cứng bì toàn thân, thườ ng gặp trên bệnh nhân là dạng lan tỏa. Tần suất củ a chúng phụ thuộc vào các nghiên cứu và các phương pháp được sử dụng trong chẩn đoán. Bệnh này chiế m khoảng 40 bệnh nhân, nhưng trong các nghiên cứ u mổ tử thi lại thấy chiếm từ 80 đến 100 trường hợp đều có ảnh hưởng đến nhu mô phổi 7. Các dạ ng nặng chiếm đến 16 bệnh nhân với biểu hiện dạ ng lan tỏa xơ cứng bì toàn thân 3. Ngày nay bệnh xơ phổi mô kẽ gây tử vong hàng đầ u, gây 33 tử vong liên quan đến bệnh xơ cứ ng bì toàn thân và 16 tử vong chung 6. Với các dạng nặ ng, nó làm giảm đến 38 thời gian sống còn 3, 6. Trong khi thời gian sống 10 năm của bệnh nhân xơ cứng bì thay đổi là 68 và 76,8 trong các nghiên cứu gần đây 6, 8. Một Hiệp ước về Bệnh lý phổi của Mỹ và các nước châu Âu năm 2002 đã phân loại mô học lại bệnh phổ i mô kẽ 9. Bệnh phổi mô kẽ không đặc hiệu (Nonspecific Interstitial Pneumonia, NSIP) là dạ ng thường gặp nhất trong bệnh xơ cứ ng bì toàn thân, trước bệnh phổi mô kẽ thông thườ ng (Usual Intersti- tial Pneumonia, UIP). Trong nghiên cứu về sinh thiết phổi cho 80 bệ nh nhân, tần suất của hai bệnh trên lần lượt là 77,5 và, 7,5 10. Hiếm gặp hơn nữa là tổn thương phế nang lan tỏa (Diffuse Alveolar Damage, DAD) và bệ nh phổi khu trú (Organizing Pneumonia, OP) 10 -12. Trong nghiên cứu gồm 80 bệnh nhân , Bouros và cs không tìm thấy mối liên hệ giữa giải phẫu mô họ c và tiên lượng bệnh 10. SINH BỆNH HỌC Sinh bệnh học của bệnh xơ phổi mô kẽ phức tạ p và còn có nhiều vấn đề đến nay chưa biết đượ c. Sinh bệnh học của bệnh được cho là có sự tương tác bấ t thường giữa các tế bào nội mạc, các tế bào đơn nhân (lymphocytes B và T, monocytes) và các nguyên bào sợi 2. Các bất thường này dấn đến sự thay đổi về kiể u hình của nguyên bào sợi và sự tăng sinh quá mức củ a các chất ngoại bào (matrice extracellulaire: MEC) vố n gây ra tình trạng xơ. Chúng tôi sẽ không nên tất cả các khía cạnh sinh bệnh học nhưng chỉ nhấn mạnh về các cơ chế ngày nay nhằm mở ra viễn cãnh điều trị bệnh. Các bất thường về nội mô và sự thâm nhiễm các tế bào viêm là các hiện tượng sớm 2, 13, 14. HÌNH 1. Ngón tay có dạng như dồi lợn. Hìng ảnh biểu hiện của bệnh xơ cứng bì, đặc trư ng bởi sự thâm nhiễm da ngón tay dạng xơ cứ ng và lóet kèm với dấu hiệu tổn thương vi mạch và hoạ i tử ngón tay. J Fran Viet Pneu 2011;02(05):60-67 61VOLUME 2 - NUMERO 5 Các lympho bào Th2 tiết ra các cytokine thúc đẩy sự tổng hợp MEC bằng các nguyên bào sợi, đặc biệ t là interleukine 4 (IL-4). Có nhiều cytokine khác liên quan đến quá trình này như yếu tố tăng trưở ng Transforming Growth Factor β (TGF- β), yếu tố tăng trưởng mô liên kết Connective Tissue Growth Factor (CTGF), yếu tố tăng trưởng phát sinh tiểu cầu Platelet -Derived Growth Factor (PDGF) hay endothéline 1 2, 15. Các nguyên bào sợi là những tế bào chính yế u trong sinh lý bệnh học. Trong bệnh xơ cứ ng bì toàn thân, các tế bào này có nhiều điểm khác biệt so vớ i các nguyên bào sợi bình thường: giảm nhạy cảm vớ i các cytokine vốn ức chế tổng hợp MEC 16 như interfé- ron γ, tăng tạo quá mức các cytokines như TGF-β, CTGF, endothéline 1, bất thường trong hệ thống tín hiệu nội bào của TGFβ 15, 17. Các bất thường làm tăng vai trò của vòng tự tiết (autocrine) nên làm tăng hiện tượng xơ. Vai trò của stress oxy hóa thì quan trọng 2. Các gố c tự do có oxygen được sinh ra quá mức từ nhiều loại tế bào khác nhau. Chúng thúc đẩy sự tạo ra các yếu tố tiền xơ và thúc đẩy tạo chất keo (collagen) từ các nguyên bào sợi. Cuối cùng là sự ảnh hưởng của trào ngược dạ dày thực quản trong sự hình thành xơ phổi mô kẻ, việ c hít lượng rất ít lập lại nhiều lần, vẫn còn đang đượ c tranh cãi giữa các nhóm nghiên cứu với nhau với kết quả trái ngược. 18-20. Trong một nghiên cứu tiền cứu theo dõi trong 2 năm, Marie và cs. (19) đã cho thấ y có sự kết hợp giữa bệnh lý thực quản nặng và sự suy giảm chức năng khuyếch tán khí CO (DLCO) và các dấu hiệu bệnh xơ phổi mô kẻ trên CT ngực . Sự kế t hợp này tuy nhiên không cho phép thiết lập đượ c mối quan hệ nhân quả và cũng có thể là dấu hiệu củ a bệnh xơ cứng bì ở dạng nặng, các bệnh thực quả n và phổi vốn thường gặp ở bệnh lý này. CHẨN ĐOÁN LÂM SÀNG Bệnh phổi mô kẽ thường không có triệu chứng lúc đầu, và khi xuất hiện triệu chứng thường là đã phản ánh bệnh đang tiến triển. Các dấu hiệu cơ năng không đặc hiệu. Hay gặp nhất là triệu chứng khó thở xuất hiện chủ yếu khi gắng sức, ho khan, suy nhượ c trầm trọng. Các triệu chứng đau ngực hay ho ra máu thườ ng hiếm gặp và khi đó cần phải tìm kiếm các biến chứ ng có thể xảy ra. Khám phổi có thể nghe được ran nổ ở đáy phổi, có thể dấu hiệu này hiện diện trước khi xuất hiện các triệu chứng cơ năng. Các dấu hiệ u suy tim phải có thể gợi ý đến tăng áp động mạch phổi kế t hợp cần được phát hiện. XÉT NGHIỆM CẬN LÂM SÀNG Các tự kháng thể Đa số bệnh nhân có các kháng thể kháng nhân. Các kháng thể anti-topoisomérase I (ban đầ u có tên là anti-Scl 70) hiện diện từ 20 đến 40 bệ nh nhân, thường gặp hơn ở các dạng tổn thương da lan tỏa 21. Thăm dò chức năng hô hấp Đặc tính không xâm lấn và thực hiện được nhiều lầ n của thăm dò chức năng hô hấp khiến thăm dò này chiếm vai trò quan trọng trong việc đánh giá bước đầu và theo dõi bệnh. Thăm dò bao gồm việc đo lưu lượng và thể tích phổi cũng như khả năng khuyếch tán của khí CO (DLCO). Bệnh xơ phổi mô kẻ (PIF) có thể cho thấy rối loạ n khuyếch tán phế nang mao mạch (giảm DLCO) vố n là dấu hiệu thường gặp và sớm nhất 22 hay rối loạ n thông khí hạn chế, được định nghĩa bằng giả m dung tích phổi toàn bộ (CPT). Nhiều nghiên cứu sử dụng dung tích sống gắng sức (CVF) như dấu ấn của rối loạn hạn chế. Việc giả m CVF sớm là kết hợp với nguy cơ bệnh xơ phổi mô kẻ tiến triển nhanh 23, 24 và tỉ lệ tử vong tăng cao 10. Giảm DLCO là dấu ấn bệnh nặng 22 và cũng kết hợ p với việc tăng tỉ lệ tử vong 10. Tuy nhiên, việc giảm đơn độc DLCO không đặc hiệu cho xơ phổi mô kẻ và có thể liên quan đến tăng áp phổi. Nghiệm pháp đi bộ 6 phút kèm đo độ bảo hòa oxy động mạch và đánh giá khó thở, hiệu quả đượ c minh chứng trong bệnh cảnh tăng áp phổi tự phát, ngày nay là một trong những nghiệm pháp đánh giá và theo dõi bệnh nhân bị xơ cứ ng bì. Tuy nhiên, có nhiều yếu tố trùng lấp làm hạn chế tính đặc hiệu củ a nghiệm pháp này, như các bệnh lý về khớp vàhoặ c cơ vốn thường hiện diện trong quá trình bệnh xơ cứng bì 25, 26. Do đó sự diễn giải kết quả cần hết sứ c thận trọng trong bênh cảnh này. CT ngực có độ phân giải cao (TDM-HR) Đay là xét nghiệm có độ nhạy cao hơn nhiều so vớ i phim ngực. Schurawitzki và cs. 27 cho thấy các dấ u hiệu bệnh mô kẽ đến 91 trên bệnh nhân xơ cứ ng bì trong khi chỉ có 31 các bất thường đượ phát hiệ n trên phim phổi chuẩn. Với bệnh xơ phổi mô kẻ giai đoạn sớm sẽ quan sát được các nốt nhỏ, hình ảnh dạng kính mờ tậ p trung chủ yếu ở phân thùy sau của thùy dưới phổi. Với các dạng tiến triển quan sát thấy tổn thương dạ ng tổ ong và hình ảnh giãn phế quản do co kéo (Hình 2A và B). Có thể tổn thương dạng kính mờ là dấu hiệu đầu tiên của xơ phổi. J Fran Viet Pneu 2011;02(05):60-6762 VOLUME 2 - NUMERO 5 ThS. SEBASTIEN RIVIEREVIÊM PHỔI MÔ KẼ TRONG BỆNH XƠ CỨNG BÌ Thực tế, trong một nghiên cứu gồm 41 người đã đượ c chụp CT cắt lớp mỏng liên tục cho thấy chỉ có sự cả i thiện của tổn thương trong 5 trường hợp trong khi đa số bệnh nhân đã được điều trị 28. Chụp CT cắt lớp mỏng cung cấ p các thông tin cho tiên lượng bệnh. Mức độ lan rộng của sang thương kế t hợp với sự thay đổi nhanh hơn về chức năng hô hấ p và tỉ lệ tử vong cao hơn 29. Trái lại, nếu không thấ y tổn thương trong thời điểm chẩn đoán là một yếu tố tiên lượng tốt. Trong nghiên cứu trên 90 bệnh nhân, Launay và cs. cho thấy rằng có 85 bệnh nhân có CT ngự c bình thường không bị bệnh xơ phổi mô kẻ trong thời gian theo dõi là 5 năm 30. Rửa phế quản phế nang và sinh thiết phổi Lợi ích của việc rửa phế quản phế nang (LBA lavage broncho-alvéolaire) cho bệnh nhân bị xơ cứng bì toàn thân là chủ đề của nhiều nghiên cứu, các kết quả lại không thống nhất nhau. Sự hiện diện của tình trạng viêm phế nang (được định nghĩa bằng tăng số lượng tế bào) là 38 ở bệ nh nhân có tổn thương kính mờ trên CT ngực 31. Nó kèm theo sự thay đổi nhiều hơn trong khả o sát chức năng hô hấp vào thời điểm chẩn đoán 32. Tăng bạch cầu đa nhân trung tính (PNN, polynucléaires neutrophiles) trong dịch rửa phế quản phế nang có thể kết hợp với tỉ lệ tử vong sớm và nhanh 33. Các số liệu liên quan đến việc tăng bạch cầu đa nhân ái toan (PNE polynucléaires éosinophiles) còn mâu thuẫn với nhau 10, 33. Trong một nghiên cứu trên 130 bệnh nhân, Goh và cs. cho thấy việc tăng bạch cầu đa nhân trung tính, bạch cầ u đa nhân ái toan hay các lympho bào không liên quan đến tỉ lệ tử vong, không liên quan đến bệnh nặng lên hay chức năng hô hấp bị sụt giảm nhanh chóng 33. Hơn thế nữa , phân tích các bệ nh nhân trong nghiên cứu Scleroderma Lung Study 32, không tìm thấ y mối liên quan giữa sự hiện diện của tình trạ ng viêm phế nang và đáp ứng với ức chế miễn dịch trị liệ u. Toàn bộ các số liệu này, cũng như đặc tính xâm lấ n của xét nghiệm trên, cho đến nay đa số các nhóm chỉ sử dụng nó trong các tình huống nghi ngờ trong chẩn đoán cũng như khi nghi ngờ có nhiễm trùng hô hấp ở bệnh nhân có thế có tình trạng ức chế miễn dịch. ĐIỀU TRỊ Các chọn lựa trong điều trị cho bệnh xơ cứng bì dạ ng nặng này đến nay còn hạn chế. Giả thiết về hiệ n tượng viêm sớm trong sinh bệnh học của xơ phổ i mô kẻ đưa đến việc áp dụng điều trị ức chế miễn dị ch, nhưng còn ít các nghiên cứu tiền cứu ngẫu nhiên được thực hiện. Các chiến lược điều trị mới mẻ hơ n vần còn đang được đánh giá. Các biện pháp chung như kiểm soát bệnh trào ngượ c dạ dày thực quản hay oxy liệu pháp trong khi bệ nh nặng là thực sự cần thiết. HÌNH 2A-B. Bệnh phôi mô kẻ không đặc hiệ u trong xơ cứng bì. Hình cắt CT ngang qua thùy dưới. Hình ảnh tăng đậm độ dạng kính mờ là tổn thương ưu thế, kết hợp với hình ảnh dạng lưới sợ i liên thùy và dãn phế quản do co kéo. A B HÌNH 3. Hình ảnh giải phẫu bệnh do tổ n thương phế nang do xơ hóa lan tỏa. Tổn thương phế nang do xơ hóa lan tỏa đặc trư ng bởi sự dày thành phế nang do thâm nhiễ m nguyên bào sợi và do mất cấu trúc liên kết. J Fran Viet Pneu 2011;02(05):60-67 63VOLUME 2 - NUMERO 5 ThS. SEBASTIEN RIVIERE VIÊM PHỔI MÔ KẼ TRONG BỆNH XƠ CỨNG BÌ Liệu pháp corticoids Do các cơ chế viêm tạo ra và do tính tương tự với điều trị xơ phổi tự phát, corticoidé được sử dụng trong điều trị xơ phổi mô kẻ do bệnh xơ cứ ng bì. Không có nghiên cứu nào đánh giá vai trò của nó do corticoides được sử dụng với các thuốc ức chế miễ n dịch. Mặt khác, nguy cơ suy thận xơ cứng bì liên quan đến việc sử dụng corticoides liều cao 34, 35, hơn thế nữa do các tác dụng phụ đã biết đế n, corticoi- des chỉ được sử dụng với liều thấp (ít hơn 15mg mỗ i ngày liều tương đương prednisone). Các thuốc ức chế miễn dịch Cyclophosphamide (CYC) Các nghiên cứu đầu tiên gợi đến tác dụng của CYC đã được sử dụng trong những năm 1990 36 -40 và cho thấy sự ổn định hay cải thiện chức năng hô hấp. Hai nghiên cứu ngẫu nhiên so với placebo giúp đánh giá tốt hơn lợi ích của CYC trong điều trị xơ phổi mô kẻ. Nghiên cứu Scleroderma Lung Study 41 trên 158 bệnh nhân bị xơ phổi mô kẻ. Những bệnh nhân điều trị bằng CYC (2mgkg mỗi ngày trong 12 tháng) có được dung tích sống gắng sứ c và dung tích phổi toàn bộ cao hơn nhóm bệ nh nhân placebo 12 tháng, nhưng sự khác biệt này còn khiêm tố n. Không có sự khác biệt có ý nghĩa nào quan sát được vớ i DLCO. Trái lạ i, theo dõi sau 12 tháng không còn cho thấy sự khác biệt có ý nghĩa giữa 2 nhóm 42. Mộ t nghiên cứu khác, trên 45 bệnh nhân, được phân bố ngẫu nhiên với điều trị CYC (6 lần tiêm mỗ i tháng) tiếp tục với điềut rị bằng azathioprine hay placebo, cho thấy khuynh hướng cải thiện dung tích số ng gắng sức trong nhóm điều trị nhưng không đạt đượ c một ý nghĩa thống kê (43). CYC có thể gây ra những tác dụng phụ nghiêm trọ ng như độc tính lên tủy, vô sinhm nhiễm trùng cơ hộ i. Nguy cơ này tăng lên nhất là khi dùng liều tích lũy. Để hạn chế chúng, việc sử dụng bằng đường tĩnh mạch (IV) đã được đề xuất với nhiều nhóm 39, 40, 43 và có ít các phản ứng phụ nặng xuất hiện. Lợi ích mang đến của CYC do đó còn khiêm tố n. Tuy nhiên, một phân tích nhóm nhỏ trong Scleroderma Lung Study cho thấy lợi ích của CYC là quan trọ ng hơn trên những bệnh nhân xơ phổi mô kẻ nặng hơn (định nghĩa bằng dung tích sống gắng sứ c < 70 giá trị lý thuyết). Hơn nữa, trong một nghiên cứ u trên 27 bệnh nhân có tiêu chuẩn bệnh xơ phổi mô kẻ nặng lên trong năm trước đó 44,việc điềutrị bằng CYC (bằng đường tĩnh mạch trong 6 tháng, tiếp theo vớ i azathioprine) cho phép cải thiện hay ổn định chức năng hô hấp duy trì trong 2 năm. Vì thế, các bệnh nhân bị xơ phổi mô kẻ nặng vàhoặ c tiến triển có khả năng hưởng được lợi ích trong việc điều trị bằng CYC. Azathioprine (AZA) Ít có số liệu về AZA trong y văn. Một nghiên cứu (trên 60 bệnh nhân) so sánh AZA và CYC. Sự suy giảm của các kết quả về chức năng hô hấp đượ c quan sát thấy trong nhóm AZA 45. Thuốc này chủ yếu được đề suất như thuốc ức chế m...

Bệnh phổi mô kẽ gây ra do xơ cứng bì toàn thân

Interstitial lung disease due to systemic sclerosis

ThS Sébastien Rivière

Khoa Sinh lý - Thăm dò Chức năng Hô hấp-Tim mạch, Bệnh viện Cochin, Paris

Trung tâm Nghiên cứu Sinh bệnh học Bệnh lý Hô hấp, UPRES - EA 2511

Trường Đại học Y Khoa Paris Descartes Pháp

Tác giả liên hệ: ThS Sébastien RIVIERE Khoa Sinh lý-Thăm dò Chức năng Hô hấp-Tim mạch, Bệnh viện Cochin-Paris E-mail: sebastien-riviere1@laposte.net

SUMMARY

Bệnh phổi mô kẽ (Interstitial lung disease-ILD) là biểu hiện thường gặp trong bệnh xơ cứng bì toàn thân (systemic sclerosis-SSc), hầu hết ở dạng tổn thương lan tỏa Tuy chỉ có 16% bệnh nhân xơ cứng bì toàn thân có biểu hiện bệnh phổi mô kẽ nặng, nhưng hiện tại đó lại là nguyên nhân chính gây tử vong

Sinh bệnh học của bệnh thì phức tạp và chưa được hiểu biết rõ Bệnh phổi mô kẽ do xơ cứng bì tương ứng với viêm phổi mô

kẽ không đặc hiệu (Nonspecific Interstitial Pneumonia) Trong khi đó dạng viêm phổi mô kẽ thông thường (Usual Intersti-tial Pneumonia) thì ít gặp hơn

Thăm dò chức năng hô hấp và chụp CT cắt lớp mỏng cho phép chẩn đoán bệnh, thường trước khi có các dấu hiệu lâm sàng, Pulmonary function tests and high-resolution computerized tomography allow diagnosis, và cần được tiến hành đều đặn Vấn đề điều trị bệnh phổi mô kẽ vẫn chưa được thống nhất Hiện nay, điều trị chủ yếu là ức chế miễn dịch Thuốc được sử dụng nhiều nhất, cyclophosphamide, đã không chứng minh được hiệu quả thích hợp trên lâm sàng Các nghiên cứu mở thông báo về mycophenolate mofetyl, azathioprine hoặc rituximab dùng phổi hợp hay thay thế cho cyclophosphamide Một số tác giả đề xuất việc liệu pháp ức chế miễn dịch mạnh sau khi ghép tế bào máu gốc đồng thân (autologus hematopoi-etic stem cell transplantation) trong trường hợp bệnh xơ cứng bì toàn thân dạng nặng Một số bệnh nhân chọn lọc được đề xuất ghép phổi

KEYWORDS: Systemic sclerosis, interstitial lung disease, prognosis, treatment

Interstitial lung disease (ILD) is a common manifestation of systemic sclerosis (SSc), mostly in diffuse forms of the disease Even though ILD is severe in about 16% of patients, it is currently the main cause of mortality in SSc

Pathophysiology is complex and not fully understood SSc-related ILD corresponds to Nonspecific Interstitial Pneumonia (NSIP) in most cases, whereas Usual Interstitial Pneumonia (UIP) is less frequently encountered

Pulmonary function tests and high-resolution computerized tomography allow diagnosis, frequently before the occurrence

of clinical symptoms, and should be regularly performed Moreover, they provide prognostic information

Treatment of ILD is not well established It is currently based on immunosuppressive therapies Cyclophosphamide, the most used drug, failed to prove clinical relevant benefits Open studies reported mycophenolate mofetyl, azathioprine or rituximab in association or as alternatives to cyclophosphamide Tyrosine kinase inhibitors are being evaluated

Several authors proposed intensive immunosuppression followed by autologus hematopoietic stem cell transplantation in severe forms of SSc Lung transplantation can be proposed in selected patients

TÓM TẮT

TỪ KHÓA: Xơ cứng bì toàn thân, bệnh phổi mô kẽ, tiên lượng, điều trị

Journal of French-Vietnamese Association of Pulmonology

 2011 JFVP All rights reserved www.afvp.info

BÀI TỔNG QUAN

J Fran Viet Pneu 2011;02(05):60-67

MỞ ĐẦU

Bệnh xơ cứng bì toàn thân là một bệnh lý do rối loạn

chức năng nội mạc, bất thường trong việc điều hòa

các nguyên bào xợi dẫn đến tăng tạo quá mức

colla-gen và có biểu hiện tự miễn [1, 2]

Các bất thường này là nguyên nhân gây xơ cứng da

(Hình 1) và các cơ quan nội tạng, có thể làm cho

chúng bị suy và gây tử vong [3]

Bệnh thường gặp ỡ phụ nữ (tỉ lệ 3 đến 8 nữ so với 1

nam giới trong các nghiên cứu) Tần suất thay đổi

theo các vùng, ở Bắc Mỹ là 276 trong 1 triệu dân [4],

Châu Âu là 154 trên một triệu dân [5]

Các cơ quan nội tạng hay bị nhất là phổi, thận, tiêu

hóa và tim quan Việc tiên lượng sống và chức năng

của bệnh nhân, đôi khi liên quan thiết yếu đến các

đợt cấp trên thận, ngày nay phụ thuộc nhất là khi có

ảnh hưởng đến phổi [6]

Hai thành phần chính gây biểu hiện trên hô hấp

trong bệnh lý này một phần do tác động trên mạch

máu gây tăng áp động mạch phổi (tăng áp phổi -

PH), một phần lên nhu mô phổi, liên quan đến bệnh

xơ phổi mô kẽ (Pneumopathie interstitielle fibrosante

- PIF)

Nếu như những tiến bộ về bệnh lý và phương thức

điều trị tăng áp phổi giúp cho bệnh nhân thì sinh lý

bệnh học của xơ phổi mô kẽ vẫn chưa được hiểu rõ

hoàn toàn và hiệu quả điều trị hiện tại vẫn còn khiêm

tốn

Mục tiêu của bài viết này nhắm vào những kiến thức

hiện tại về xơ phổi mô kẽ trong bệnh xơ cứng bì toàn

thân và viễn cảnh điều trị

DỊCH TỂ HỌC VÀ PHÂN LOẠI BỆNH

Bệnh xơ phổi mô kẽ lan tỏa là một trong những bệnh

lý hay gặp nhất trong xơ cứng bì toàn thân, thường gặp trên bệnh nhân là dạng lan tỏa Tần suất của chúng phụ thuộc vào các nghiên cứu và các phương pháp được sử dụng trong chẩn đoán Bệnh này chiếm khoảng 40% bệnh nhân, nhưng trong các nghiên cứu

mổ tử thi lại thấy chiếm từ 80% đến 100% trường hợp đều có ảnh hưởng đến nhu mô phổi [7] Các dạng nặng chiếm đến 16% bệnh nhân với biểu hiện dạng lan tỏa xơ cứng bì toàn thân [3]

Ngày nay bệnh xơ phổi mô kẽ gây tử vong hàng đầu, gây 33% tử vong liên quan đến bệnh xơ cứng bì toàn thân và 16% tử vong chung [6] Với các dạng nặng,

nó làm giảm đến 38% thời gian sống còn [3, 6] Trong khi thời gian sống 10 năm của bệnh nhân xơ cứng bì thay đổi là 68% và 76,8% trong các nghiên cứu gần đây [6, 8]

Một Hiệp ước về Bệnh lý phổi của Mỹ và các nước châu Âu năm 2002 đã phân loại mô học lại bệnh phổi

mô kẽ [9] Bệnh phổi mô kẽ không đặc hiệu (Nonspecific Interstitial Pneumonia, NSIP) là dạng thường gặp nhất trong bệnh xơ cứng bì toàn thân, trước bệnh phổi mô kẽ thông thường (Usual Intersti-tial Pneumonia, UIP)

Trong nghiên cứu về sinh thiết phổi cho 80 bệnh nhân, tần suất của hai bệnh trên lần lượt là 77,5% và, 7,5% [10] Hiếm gặp hơn nữa là tổn thương phế nang lan tỏa (Diffuse Alveolar Damage, DAD) và bệnh phổi khu trú (Organizing Pneumonia, OP) [10-12]

Trong nghiên cứu gồm 80 bệnh nhân , Bouros và cs

không tìm thấy mối liên hệ giữa giải phẫu mô học và tiên lượng bệnh [10]

SINH BỆNH HỌC

Sinh bệnh học của bệnh xơ phổi mô kẽ phức tạp và còn có nhiều vấn đề đến nay chưa biết được Sinh bệnh học của bệnh được cho là có sự tương tác bất thường giữa các tế bào nội mạc, các tế bào đơn nhân (lymphocytes B và T, monocytes) và các nguyên bào sợi [2]

Các bất thường này dấn đến sự thay đổi về kiểu hình của nguyên bào sợi và sự tăng sinh quá mức của các chất ngoại bào (matrice extracellulaire: MEC) vốn gây ra tình trạng xơ Chúng tôi sẽ không nên tất cả các khía cạnh sinh bệnh học nhưng chỉ nhấn mạnh về các cơ chế ngày nay nhằm mở ra viễn cãnh điều trị bệnh

Các bất thường về nội mô và sự thâm nhiễm các tế bào viêm là các hiện tượng sớm [2, 13, 14]

HÌNH 1 Ngón tay có dạng như dồi lợn

Hìng ảnh biểu hiện của bệnh xơ cứng bì, đặc trưng

bởi sự thâm nhiễm da ngón tay dạng xơ cứng và

lóet kèm với dấu hiệu tổn thương vi mạch và hoại

tử ngón tay

Các lympho bào Th2 tiết ra các cytokine thúc đẩy sự

tổng hợp MEC bằng các nguyên bào sợi, đặc biệt là

interleukine 4 (IL-4) Có nhiều cytokine khác liên

quan đến quá trình này như yếu tố tăng trưởng

Transforming Growth Factor β (TGF- β), yếu tố tăng

trưởng mô liên kết Connective Tissue Growth Factor

(CTGF), yếu tố tăng trưởng phát sinh tiểu cầu Platelet

-Derived Growth Factor (PDGF) hay endothéline 1

[2, 15]

Các nguyên bào sợi là những tế bào chính yếu trong

sinh lý bệnh học Trong bệnh xơ cứng bì toàn thân,

các tế bào này có nhiều điểm khác biệt so với các

nguyên bào sợi bình thường: giảm nhạy cảm với các

cytokine vốn ức chế tổng hợp MEC [16] như

interfé-ron γ, tăng tạo quá mức các cytokines như TGF-β,

CTGF, endothéline 1, bất thường trong hệ thống tín

hiệu nội bào của TGFβ [15, 17] Các bất thường làm

tăng vai trò của vòng tự tiết (autocrine) nên làm

tăng hiện tượng xơ

Vai trò của stress oxy hóa thì quan trọng [2] Các gốc

tự do có oxygen được sinh ra quá mức từ nhiều loại tế

bào khác nhau Chúng thúc đẩy sự tạo ra các yếu tố

tiền xơ và thúc đẩy tạo chất keo (collagen) từ các

nguyên bào sợi

Cuối cùng là sự ảnh hưởng của trào ngược dạ dày

thực quản trong sự hình thành xơ phổi mô kẻ, việc hít

lượng rất ít lập lại nhiều lần, vẫn còn đang được tranh

cãi giữa các nhóm nghiên cứu với nhau với kết quả

trái ngược [18-20] Trong một nghiên cứu tiền cứu

theo dõi trong 2 năm, Marie và cs (19) đã cho thấy có

sự kết hợp giữa bệnh lý thực quản nặng và sự suy

giảm chức năng khuyếch tán khí CO (DLCO) và các

dấu hiệu bệnh xơ phổi mô kẻ trên CT ngực Sự kết

hợp này tuy nhiên không cho phép thiết lập được

mối quan hệ nhân quả và cũng có thể là dấu hiệu của

bệnh xơ cứng bì ở dạng nặng, các bệnh thực quản và

phổi vốn thường gặp ở bệnh lý này

CHẨN ĐOÁN LÂM SÀNG

Bệnh phổi mô kẽ thường không có triệu chứng lúc

đầu, và khi xuất hiện triệu chứng thường là đã phản

ánh bệnh đang tiến triển Các dấu hiệu cơ năng

không đặc hiệu Hay gặp nhất là triệu chứng khó thở

xuất hiện chủ yếu khi gắng sức, ho khan, suy nhược

trầm trọng

Các triệu chứng đau ngực hay ho ra máu thường

hiếm gặp và khi đó cần phải tìm kiếm các biến chứng

có thể xảy ra Khám phổi có thể nghe được ran nổ ở

đáy phổi, có thể dấu hiệu này hiện diện trước khi

xuất hiện các triệu chứng cơ năng Các dấu hiệu suy

tim phải có thể gợi ý đến tăng áp động mạch phổi kết

hợp cần được phát hiện

XÉT NGHIỆM CẬN LÂM SÀNG Các tự kháng thể

Đa số bệnh nhân có các kháng thể kháng nhân Các kháng thể anti-topoisomérase I (ban đầu có tên là anti-Scl 70) hiện diện từ 20 đến 40% bệnh nhân, thường gặp hơn ở các dạng tổn thương da lan tỏa [21]

Thăm dò chức năng hô hấp

Đặc tính không xâm lấn và thực hiện được nhiều lần của thăm dò chức năng hô hấp khiến thăm dò này chiếm vai trò quan trọng trong việc đánh giá bước đầu và theo dõi bệnh

Thăm dò bao gồm việc đo lưu lượng và thể tích phổi cũng như khả năng khuyếch tán của khí CO (DLCO) Bệnh xơ phổi mô kẻ (PIF) có thể cho thấy rối loạn khuyếch tán phế nang mao mạch (giảm DLCO) vốn là dấu hiệu thường gặp và sớm nhất [22] hay rối loạn thông khí hạn chế, được định nghĩa bằng giảm dung tích phổi toàn bộ (CPT)

Nhiều nghiên cứu sử dụng dung tích sống gắng sức (CVF) như dấu ấn của rối loạn hạn chế Việc giảm CVF sớm là kết hợp với nguy cơ bệnh xơ phổi mô kẻ tiến triển nhanh [23, 24] và tỉ lệ tử vong tăng cao [10] Giảm DLCO là dấu ấn bệnh nặng [22] và cũng kết hợp với việc tăng tỉ lệ tử vong [10] Tuy nhiên, việc giảm đơn độc DLCO không đặc hiệu cho xơ phổi mô kẻ và

có thể liên quan đến tăng áp phổi

Nghiệm pháp đi bộ 6 phút kèm đo độ bảo hòa oxy động mạch và đánh giá khó thở, hiệu quả được minh chứng trong bệnh cảnh tăng áp phổi tự phát, ngày nay là một trong những nghiệm pháp đánh giá và theo dõi bệnh nhân bị xơ cứng bì Tuy nhiên, có nhiều yếu tố trùng lấp làm hạn chế tính đặc hiệu của nghiệm pháp này, như các bệnh lý về khớp và/hoặc

cơ vốn thường hiện diện trong quá trình bệnh xơ cứng bì [25, 26] Do đó sự diễn giải kết quả cần hết sức thận trọng trong bênh cảnh này

CT ngực có độ phân giải cao (TDM-HR)

Đay là xét nghiệm có độ nhạy cao hơn nhiều so với

phim ngực Schurawitzki và cs [27] cho thấy các dấu

hiệu bệnh mô kẽ đến 91% trên bệnh nhân xơ cứng bì trong khi chỉ có 31% các bất thường đượ phát hiện trên phim phổi chuẩn

Với bệnh xơ phổi mô kẻ giai đoạn sớm sẽ quan sát được các nốt nhỏ, hình ảnh dạng kính mờ tập trung chủ yếu ở phân thùy sau của thùy dưới phổi

Với các dạng tiến triển quan sát thấy tổn thương dạng

tổ ong và hình ảnh giãn phế quản do co kéo (Hình

2A và B) Có thể tổn thương dạng kính mờ là dấu hiệu

đầu tiên của xơ phổi

J Fran Viet Pneu 2011;02(05):60-67

Thực tế, trong một nghiên cứu gồm 41 người đã được

chụp CT cắt lớp mỏng liên tục cho thấy chỉ có sự cải

thiện của tổn thương trong 5% trường hợp trong khi

đa số bệnh nhân đã được điều trị [28]

Chụp CT cắt lớp mỏng cung cấp các thông tin cho

tiên lượng bệnh Mức độ lan rộng của sang thương kết

hợp với sự thay đổi nhanh hơn về chức năng hô hấp

và tỉ lệ tử vong cao hơn [29] Trái lại, nếu không thấy

tổn thương trong thời điểm chẩn đoán là một yếu tố

tiên lượng tốt

Trong nghiên cứu trên 90 bệnh nhân, Launay và cs

cho thấy rằng có 85% bệnh nhân có CT ngực bình

thường không bị bệnh xơ phổi mô kẻ trong thời gian

theo dõi là 5 năm [30]

Rửa phế quản phế nang và sinh thiết phổi

Lợi ích của việc rửa phế quản phế nang (LBA lavage

broncho-alvéolaire) cho bệnh nhân bị xơ cứng bì

toàn thân là chủ đề của nhiều nghiên cứu, các kết quả

lại không thống nhất nhau

Sự hiện diện của tình trạng viêm phế nang (được định

nghĩa bằng tăng số lượng tế bào) là 38% ở bệnh nhân

có tổn thương kính mờ trên CT ngực [31]

Nó kèm theo sự thay đổi nhiều hơn trong khảo sát chức năng hô hấp vào thời điểm chẩn đoán [32] Tăng bạch cầu đa nhân trung tính (PNN, polynucléaires neutrophiles) trong dịch rửa phế quản phế nang có thể kết hợp với tỉ lệ tử vong sớm và nhanh [33] Các số liệu liên quan đến việc tăng bạch cầu đa nhân

ái toan (PNE polynucléaires éosinophiles) còn mâu thuẫn với nhau [10, 33] Trong một nghiên cứu trên

130 bệnh nhân, Goh và cs cho thấy việc tăng bạch cầu

đa nhân trung tính, bạch cầu đa nhân ái toan hay các lympho bào không liên quan đến tỉ lệ tử vong, không liên quan đến bệnh nặng lên hay chức năng hô hấp bị sụt giảm nhanh chóng [33]

Hơn thế nữa , phân tích các bệnh nhân trong nghiên cứu Scleroderma Lung Study [32], không tìm thấy mối liên quan giữa sự hiện diện của tình trạng viêm phế nang và đáp ứng với ức chế miễn dịch trị liệu Toàn bộ các số liệu này, cũng như đặc tính xâm lấn của xét nghiệm trên, cho đến nay đa số các nhóm chỉ

sử dụng nó trong các tình huống nghi ngờ trong chẩn đoán cũng như khi nghi ngờ có nhiễm trùng hô hấp ở bệnh nhân có thế có tình trạng ức chế miễn dịch

ĐIỀU TRỊ

Các chọn lựa trong điều trị cho bệnh xơ cứng bì dạng nặng này đến nay còn hạn chế Giả thiết về hiện tượng viêm sớm trong sinh bệnh học của xơ phổi mô

kẻ đưa đến việc áp dụng điều trị ức chế miễn dịch, nhưng còn ít các nghiên cứu tiền cứu ngẫu nhiên được thực hiện Các chiến lược điều trị mới mẻ hơn vần còn đang được đánh giá

Các biện pháp chung như kiểm soát bệnh trào ngược

dạ dày thực quản hay oxy liệu pháp trong khi bệnh nặng là thực sự cần thiết

HÌNH 2A-B Bệnh phôi mô kẻ không đặc hiệu

trong xơ cứng bì

Hình cắt CT ngang qua thùy dưới Hình ảnh tăng

đậm độ dạng kính mờ là tổn thương ưu thế, kết

hợp với hình ảnh dạng lưới sợi liên thùy và dãn

phế quản do co kéo

A

B

HÌNH 3 Hình ảnh giải phẫu bệnh do tổn thương phế nang do xơ hóa lan tỏa

Tổn thương phế nang do xơ hóa lan tỏa đặc trưng bởi sự dày thành phế nang do thâm nhiễm nguyên bào sợi và do mất cấu trúc liên kết

Liệu pháp corticoids

Do các cơ chế viêm tạo ra và do tính tương tự với

điều trị xơ phổi tự phát, corticoidé được sử dụng

trong điều trị xơ phổi mô kẻ do bệnh xơ cứng bì

Không có nghiên cứu nào đánh giá vai trò của nó do

corticoides được sử dụng với các thuốc ức chế miễn

dịch Mặt khác, nguy cơ suy thận xơ cứng bì liên

quan đến việc sử dụng corticoides liều cao [34, 35],

hơn thế nữa do các tác dụng phụ đã biết đến,

corticoi-des chỉ được sử dụng với liều thấp (ít hơn 15mg mỗi

ngày liều tương đương prednisone)

Các thuốc ức chế miễn dịch

Cyclophosphamide (CYC)

Các nghiên cứu đầu tiên gợi đến tác dụng của CYC

đã được sử dụng trong những năm 1990 [36-40] và

cho thấy sự ổn định hay cải thiện chức năng hô hấp

Hai nghiên cứu ngẫu nhiên so với placebo giúp đánh

giá tốt hơn lợi ích của CYC trong điều trị xơ phổi mô

kẻ Nghiên cứu Scleroderma Lung Study [41] trên

158 bệnh nhân bị xơ phổi mô kẻ Những bệnh nhân

điều trị bằng CYC (2mg/kg mỗi ngày trong 12

tháng) có được dung tích sống gắng sức và dung tích

phổi toàn bộ cao hơn nhóm bệnh nhân placebo 12

tháng, nhưng sự khác biệt này còn khiêm tốn Không

có sự khác biệt có ý nghĩa nào quan sát được với

DLCO Trái lại, theo dõi sau 12 tháng không còn cho

thấy sự khác biệt có ý nghĩa giữa 2 nhóm [42] Một

nghiên cứu khác, trên 45 bệnh nhân, được phân bố

ngẫu nhiên với điều trị CYC (6 lần tiêm mỗi tháng)

tiếp tục với điềut rị bằng azathioprine hay placebo,

cho thấy khuynh hướng cải thiện dung tích sống

gắng sức trong nhóm điều trị nhưng không đạt được

một ý nghĩa thống kê (43)

CYC có thể gây ra những tác dụng phụ nghiêm trọng

như độc tính lên tủy, vô sinhm nhiễm trùng cơ hội

Nguy cơ này tăng lên nhất là khi dùng liều tích lũy

Để hạn chế chúng, việc sử dụng bằng đường tĩnh

mạch (IV) đã được đề xuất với nhiều nhóm [39, 40,

43] và có ít các phản ứng phụ nặng xuất hiện

Lợi ích mang đến của CYC do đó còn khiêm tốn Tuy

nhiên, một phân tích nhóm nhỏ trong Scleroderma

Lung Study cho thấy lợi ích của CYC là quan trọng

hơn trên những bệnh nhân xơ phổi mô kẻ nặng hơn

(định nghĩa bằng dung tích sống gắng sức < 70% giá

trị lý thuyết) Hơn nữa, trong một nghiên cứu trên 27

bệnh nhân có tiêu chuẩn bệnh xơ phổi mô kẻ nặng

lên trong năm trước đó [44],việc điềutrị bằng CYC

(bằng đường tĩnh mạch trong 6 tháng, tiếp theo với

azathioprine) cho phép cải thiện hay ổn định chức

năng hô hấp duy trì trong 2 năm

Vì thế, các bệnh nhân bị xơ phổi mô kẻ nặng và/hoặc

tiến triển có khả năng hưởng được lợi ích trong việc

điều trị bằng CYC

Azathioprine (AZA)

Ít có số liệu về AZA trong y văn Một nghiên cứu (trên 60 bệnh nhân) so sánh AZA và CYC Sự suy giảm của các kết quả về chức năng hô hấp được quan sát thấy trong nhóm AZA [45] Thuốc này chủ yếu được đề suất như thuốc ức chế miễn dịch sau CYC [43, 44]

Mycophénolate mofetyl

Việc sử dụng mycophenolate mofetyl được chỉ định gần đây trong điều trị Các nghiên cứu hồi cứu [46-48] cũng như một nghiên cứu tiền cứu mở trên 5 bệnh nhân [49] cho thấy hiệu quả và sự dung nạp tốt của liệu pháp này, tuy nhiên cần thiết có những nghiên cứu tiền cứu lớn hơn

Viễn cảnh điều trị

Các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên về kháng thể recombinants anti-TGF β1 [50] và đối vận các thụ thể của endothéline 1 (Bosentan) [51] đã không cho thấy lợi ích của các phân tử trên

Rituximab là kháng thể anti-CD20, cho phép giảm lympho B Một nghiên cứu ngẫu nhiên trên 14 người [52] trong đó 8 người điều trị bằng rituximab và thêm với điều trị chuẩn cho thấy một sự cải thiện dung tích sống gắng sức và DLCO so với nhóm bệnh nhân chỉ được điều trị bằng trị liệu chuẩn đơn thuần Imatinib là chất ức chế tyrosine kinase, có thể ức chế

sự truyền đạt tín hiệu của TGF β và CTGF [53] Trong một thử nghiệm mở trên 30 bệnh nhân [54], việc điều trị như thế cho thấy sự cải thiện sang thương

da và dung tích sống gắng sức ở những bệnh nhân đã điều trị

Các nghiên cứu ngẫu nhiên so với placebo sẽ cần thiết nhằm đánh giá tốt hơn về chiến lược điều trị này

Tăng cường điều trị sau khi ghép tự thân các tế bào gốc máu

Từ cuối những năm 1990, việc sử dụng liều cao thuốc

ức chế miễn dịch sau ghép tự thân các tế bào gốc tạo máu (AG-CSH) đã được đánh giá trong bệnh tự miễn [55], đặc biệt là trong bệnh xơ cứng bì [56-58] Đánh giá các kết quả cần phải thận trọng do không có nhóm chứng và sự không đồng nhất về sự hợp cách hóa (myéloablatif hay non-myéloablatif) và các phương tiện thu nhận các tế bào gốc

Hơn nữa bệnh nhân bị các bệnh nội tạng rất nặnng hay tuổi từ 65 trở đi không được chấp thuận do bệnh

lý kèm theo và tỉ lệ tử vong cao kèm theo trong tiến trình ghép Một nghiên cứu theo dõi 26 bệnh nhân (theo dõi trung bình 5 năm) cho thấy sự cải thiện bệnh da và sự ổn định các cơ quan bị bệnh [59]

J Fran Viet Pneu 2011;02(05):60-67

Gần đây là các kết quả của thử nghiệm tiền cứu ngẫu

nhiên, gồm 19 bệnh nhân, so sánh kỹ thuật này với

điều trị ức chế miễn dịch bằng CYC đa được xuất bản

[60] và cho thấy tính ưu việt của việc tăng cường điều

trị sau khi tự ghép AG-CSH Hai thử nghiệm ngẫu

nhiên khác vẫn còn đang tiến hành

Ghép phổi

Nhiều nghiên cứu hồi cứu [61-63] đánh giá lợi ích của

ghép phổi ở những bệnh nhân xơ cứng bì Các bệnh

nhân trong nghiên cứu đã được chọn lọc và các

chứng bệnh như suy thận, trào ngược dạ dày thực

quản nặng không kiểm soát bằng điều trị thuốc hay

các loét da không lành là các chống chỉ định cho

ghép phổi Thời gian sống từ 1-2 năm ở những bệnh

nhân ghép phổi khi bị xơ cứng bì cũng tương tự

những bệnh nhân ghép phổi do có bệnh lý khác [62,

63]

Trong nghiên cứu của Saggar và cs., các bệnh nhân

XUNG ĐỘT QUYỀN LỢI

Không có

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1 Jimenez SA, Derk CT Following the molecular

path-ways toward an understanding of the pathogenesis of

systemic sclerosis Ann Intern Med 2004;140(1):37-50

2 Gabrielli A, Avvedimento EV, Krieg T Scleroderma N

Engl J Med 2009 May 7;360(19):1989-2003

3 Steen VD, Medsger TA, Jr Severe organ involvement

in systemic sclerosis with diffuse scleroderma Arthritis

Rheum 2000 Nov;43(11):2437-44

4 Mayes MD, Lacey JV, Jr., Beebe-Dimmer J, Gillespie

BW, Cooper B, Laing TJ, et al Prevalence, incidence,

survival, and disease characteristics of systemic

sclero-sis in a large US population Arthritis Rheum 2003

Aug;48(8):2246-55

5 Le Guern V, Mahr A, Mouthon L, Jeanneret D, Carzon

M, Guillevin L Prevalence of systemic sclerosis in a

French multi-ethnic county Rheumatology (Oxford)

2004 Sep;43(9):1129-37

6 Steen VD, Medsger TA Changes in causes of death in

systemic sclerosis, 1972-2002 Ann Rheum Dis 2007

Jul;66(7):940-4

7 D'Angelo WA, Fries JF, Masi AT, Shulman LE

Patho-logic observations in systemic sclerosis (scleroderma)

A study of fifty-eight autopsy cases and fifty-eight

matched controls Am J Med 1969 Mar;46(3):428-40

8 Ferri C, Valentini G, Cozzi F, Sebastiani M, Michelassi

C, La Montagna G, et al Systemic sclerosis:

demo-graphic, clinical, and serologic features and survival in

1,012 Italian patients Medicine (Baltimore) 2002

Mar;81(2):139-53

nhóm xơ cứng bì bị chứng đào thảy cấp một cách có

ý nghĩa nhưng các đào thải mạn tính hay các biến chứng nhiễm trùng tương tự với nhóm ghép phổi do

xơ phổi tự phát [62] Sẽ hết sức cần thiết với các nghiên cứu việc sống còn lâu dài nhằm hiểu rõ hơn lợi ích của ghép phổi

KẾT LUẬN

Xơ phổi mô kẻ là biểu hiện hay gặp trong bệnh xơ cứng bì Trong thời gian dài chúng không có triệu chứng gì Việc theo dõi bệnh nhân đều đặn là hết sức cần thiết nhằm phát hiện sớm và tiến hành liệu pháp

ức chế miễn dịch vì bệnh diễn tiến nhanh Hiệu quả của điều trị hiện nay còn hạn chế Sự tìm hiểu thêm

về sinh lý bệnh học và sự phát triển của các chiến lược mới trong điều trị bệnh là hết sức cần thiết nhằm cải thiện việc chăm sóc và điều trị cho những bệnh nhân này

9 American Thoracic Society/European Respiratory Soci-ety International Multidisciplinary Consensus Classifi-cation of the Idiopathic Interstitial Pneumonias This joint statement of the American Thoracic Society (ATS), and the European Respiratory Society (ERS) was adopted by the ATS board of directors, June 2001 and

by the ERS Executive Committee, June 2001 Am J Res-pir Crit Care Med 2002 Jan 15;165(2):277-304

10 Bouros D, Wells AU, Nicholson AG, Colby TV, Poly-chronopoulos V, Pantelidis P, et al Histopathologic subsets of fibrosing alveolitis in patients with systemic sclerosis and their relationship to outcome Am J Respir Crit Care Med 2002 Jun 15;165(12):1581-6

11 Kim DS, Yoo B, Lee JS, Kim EK, Lim CM, Lee SD, et al The major histopathologic pattern of pulmonary fibro-sis in scleroderma is nonspecific interstitial pneumonia Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2002

Jun;19(2):121-7

12 Muir TE, Tazelaar HD, Colby TV, Myers JL Organiz-ing diffuse alveolar damage associated with progres-sive systemic sclerosis Mayo Clin Proc 1997 Jul;72 (7):639-42

13 Chizzolini C Update on pathophysiology of scleroderma with special reference to immunoinflam-matory events Ann Med 2007;39(1):42-53

14 Chizzolini C, Brembilla NC, Montanari E, Truchetet

ME Fibrosis and immune dysregulation in systemic sclerosis Autoimmun Rev 2011 Mar;10(5):276-81

15 15 Leask A Targeting the TGFbeta, endothelin-1 and CCN2 axis to combat fibrosis in scleroderma Cell

15 Leask A Targeting the TGFbeta, endothelin-1 and

CCN2 axis to combat fibrosis in scleroderma Cell

Sig-nal 2008 Aug;20(8):1409-14

16 Chizzolini C, Rezzonico R, Ribbens C, Burger D,

Woll-heim FA, Dayer JM Inhibition of type I collagen

pro-duction by dermal fibroblasts upon contact with

acti-vated T cells: different sensitivity to inhibition between

systemic sclerosis and control fibroblasts Arthritis

Rheum 1998 Nov;41(11):2039-47

17 Mori Y, Chen SJ, Varga J Expression and regulation of

intracellular SMAD signaling in scleroderma skin

fi-broblasts Arthritis Rheum 2003 Jul;48(7):1964-78

18 Troshinsky MB, Kane GC, Varga J, Cater JR, Fish JE,

Jimenez SA, et al Pulmonary function and

gastroe-sophageal reflux in systemic sclerosis Ann Intern Med

1994 Jul 1;121(1):6-10

19 Marie I, Dominique S, Levesque H, Ducrotte P, Denis

P, Hellot MF, et al Esophageal involvement and

pul-monary manifestations in systemic sclerosis Arthritis

Rheum 2001 Aug;45(4):346-54

20 Lock G, Pfeifer M, Straub RH, Zeuner M, Lang B,

Scholmerich J, et al Association of esophageal

dysfunc-tion and pulmonary funcdysfunc-tion impairment in systemic

sclerosis Am J Gastroenterol 1998 Mar;93(3):341-5

21 Steen VD Autoantibodies in systemic sclerosis Semin

Arthritis Rheum 2005 Aug;35(1):35-42

22 Wells AU, Hansell DM, Rubens MB, King AD, Cramer

D, Black CM, et al Fibrosing alveolitis in systemic

scle-rosis: indices of lung function in relation to extent of

disease on computed tomography Arthritis Rheum

1997 Jul;40(7):1229-36

23 Steen VD, Conte C, Owens GR, Medsger TA, Jr Severe

restrictive lung disease in systemic sclerosis Arthritis

Rheum 1994 Sep;37(9):1283-9

24 Plastiras SC, Karadimitrakis SP, Ziakas PD,

Vlachoy-iannopoulos PG, Moutsopoulos HM, Tzelepis GE

Scleroderma lung: initial forced vital capacity as

pre-dictor of pulmonary function decline Arthritis Rheum

2006 Aug 15;55(4):598-602

25 Buch MH, Denton CP, Furst DE, Guillevin L, Rubin LJ,

Wells AU, et al Submaximal exercise testing in the

assessment of interstitial lung disease secondary to

systemic sclerosis: reproducibility and correlations of

the 6-min walk test Ann Rheum Dis 2007;66(2):169-73

26 Garin MC, Highland KB, Silver RM, Strange C

Limita-tions to the 6-minute walk test in interstitial lung

dis-ease and pulmonary hypertension in scleroderma J

Rheumatol 2009;36(2):330-6

27 Schurawitzki H, Stiglbauer R, Graninger W, Herold C,

Polzleitner D, et al Interstitial lung disease in

progres-sive systemic sclerosis: high-resolution CT versus

radi-ography Radiology 1990;176(3):755-9

28 Shah RM, Jimenez S, Wechsler R Significance of

ground-glass opacity on HRCT in long-term follow-up

of patients with systemic sclerosis J Thorac Imaging

2007 May;22(2):120-4

29 Goh NS, Desai SR, Veeraraghavan S, Hansell DM,

Cop-ley SJ, Maher TM, et al Interstitial lung disease in

sys-temic sclerosis: a simple staging system Am J Respir

Crit Care Med 2008 Jun 1;177(11):1248-54

30 Launay D, Remy-Jardin M, Michon-Pasturel U, Mas-tora I, Hachulla E, Lambert M, et al High resolution computed tomography in fibrosing alveolitis associ-ated with systemic sclerosis J Rheumatol 2006 Sep;33 (9):1789-801

31 De Santis M, Bosello S, La Torre G, Capuano A,

Tolus-so B, Pagliari G, et al Functional, radiological and bio-logical markers of alveolitis and infections of the lower respiratory tract in patients with systemic sclerosis Respir Res 2005;6:96

32 Strange C, Bolster MB, Roth MD, Silver RM, Theodore

A, Goldin J, et al Bronchoalveolar lavage and response

to cyclophosphamide in scleroderma interstitial lung disease Am J Respir Crit Care Med 2008 Jan 1;177 (1):91-8

33 Goh NS, Veeraraghavan S, Desai SR, Cramer D, Hansell DM, Denton CP, et al Bronchoalveolar lavage cellular profiles in patients with systemic sclerosis-associated interstitial lung disease are not predictive of disease progression Arthritis Rheum 2007 Jun;56 (6):2005-12

34 Steen VD, Medsger TA, Jr Case-control study of corti-costeroids and other drugs that either precipitate or protect from the development of scleroderma renal crisis Arthritis Rheum 1998 Sep;41(9):1613-9

35 DeMarco PJ, Weisman MH, Seibold JR, Furst DE, Wong WK, Hurwitz EL, et al Predictors and outcomes

of scleroderma renal crisis: the high-dose versus low-dose D-penicillamine in early diffuse systemic sclerosis trial Arthritis Rheum 2002 Nov;46(11):2983-9

36 Silver RM, Warrick JH, Kinsella MB, Staudt LS, Baumann MH, Strange C Cyclophosphamide and low-dose prednisone therapy in patients with systemic scle-rosis (scleroderma) with interstitial lung disease J Rheumatol 1993 May;20(5):838-44

37 Steen VD, Lanz JK, Jr., Conte C, Owens GR, Medsger

TA, Jr Therapy for severe interstitial lung disease in systemic sclerosis A retrospective study Arthritis Rheum 1994 Sep;37(9):1290-6

38 Akesson A, Scheja A, Lundin A, Wollheim FA Im-proved pulmonary function in systemic sclerosis after treatment with cyclophosphamide Arthritis Rheum

1994 May;37(5):729-35

39 Davas EM, Peppas C, Maragou M, Alvanou E, Hon-dros D, Dantis PC Intravenous cyclophosphamide pulse therapy for the treatment of lung disease associ-ated with scleroderma Clin Rheumatol

1999;18(6):455-61

40 White B, Moore WC, Wigley FM, Xiao HQ, Wise RA Cyclophosphamide is associated with pulmonary func-tion and survival benefit in patients with scleroderma and alveolitis Ann Intern Med 2000;132(12):947-54

41 Tashkin DP, Elashoff R, Clements PJ, Goldin J, Roth

MD, Furst DE, et al Cyclophosphamide versus placebo

in scleroderma lung disease N Engl J Med 2006 Jun 22;354(25):2655-66

42 Tashkin DP, Elashoff R, Clements PJ, Roth MD, Furst

DE, Silver RM, et al Effects of 1-year treatment with cyclophosphamide on outcomes at 2 years in scleroderma lung disease Am J Respir Crit Care Med

2007 Nov 15;176(10):1026-34

J Fran Viet Pneu 2011;02(05):60-67

43 Hoyles RK, Ellis RW, Wellsbury J, Lees B, Newlands P,

Goh NS, et al A multicenter, prospective, randomized,

double-blind, placebo-controlled trial of corticosteroids

and intravenous cyclophosphamide followed by oral

azathioprine for the treatment of pulmonary fibrosis in

scleroderma Arthritis Rheum 2006 Dec;54(12):3962-70

44 Berezne A, Ranque B, Valeyre D, Brauner M, Allanore

Y, Launay D, et al Therapeutic strategy combining

intravenous cyclophosphamide followed by oral

azathioprine to treat worsening interstitial lung disease

associated with systemic sclerosis: a retrospective

mul-ticenter open-label study J Rheumatol 2008;35(6):1064-72

45 Nadashkevich O, Davis P, Fritzler M, Kovalenko W A

randomized unblinded trial of cyclophosphamide

ver-sus azathioprine in the treatment of systemic sclerosis

Clin Rheumatol 2006 Mar;25(2):205-12

46 Gerbino AJ, Goss CH, Molitor JA Effect of

mycophe-nolate mofetil on pulmonary function in

scleroderma-associated interstitial lung disease Chest 2008;133

(2):455-60

47 Nihtyanova SI, Brough GM, Black CM, Denton CP

Mycophenolate mofetil in diffuse cutaneous systemic

sclerosis a retrospective analysis Rheumatology

(Oxford) 2007 Mar;46(3):442-5

48 Zamora AC, Wolters PJ, Collard HR, Connolly MK,

Elicker BM, Webb WR, et al Use of mycophenolate

mofetil to treat scleroderma-associated interstitial lung

disease Respir Med 2008 Jan;102(1):150-5

49 Liossis SN, Bounas A, Andonopoulos AP

Mycophe-nolate mofetil as first-line treatment improves clinically

evident early scleroderma lung disease Rheumatology

(Oxford) 2006 Aug;45(8):1005-8

50 Denton CP, Merkel PA, Furst DE, Khanna D, Emery P,

Hsu VM, et al Recombinant human anti-transforming

growth factor beta1 antibody therapy in systemic

scle-rosis: a multicenter, randomized, placebo-controlled

phase I/II trial of CAT-192 Arthritis Rheum 2007

Jan;56(1):323-33

51 Seibold JR, Denton CP, Furst DE, Guillevin L, Rubin LJ,

Wells A, et al Randomized, prospective,

placebo-controlled trial of bosentan in interstitial lung disease

secondary to systemic sclerosis Arthritis Rheum 2010

Jul;62(7):2101-8

52 Daoussis D, Liossis SN, Tsamandas AC,

Kalogeropou-lou C, Kazantzi A, Sirinian C, et al Experience with

rituximab in scleroderma: results from a 1-year,

proof-of-principle study Rheumatology (Oxford) 2010

Feb;49(2):271-80

53 Distler JH, Distler O Tyrosine kinase inhibitors for the

treatment of fibrotic diseases such as systemic sclerosis:

towards molecular targeted therapies Ann Rheum Dis

2010 Jan;69 Suppl 1:i48-51

54 Spiera RF, Gordon JK, Mersten JN, Magro CM, Mehta

M, Wildman HF, et al Imatinib mesylate (Gleevec) in the treatment of diffuse cutaneous systemic sclerosis: results of a 1-year, phase IIa, single-arm, open-label clinical trial Ann Rheum Dis 2011 Jun;70(6):1003-9

55 Tyndall A, Fassas A, Passweg J, Ruiz de Elvira C, Attal

M, Brooks P, et al Autologous haematopoietic stem cell transplants for autoimmune disease feasibility and transplant-related mortality Autoimmune Disease and Lymphoma Working Parties of the European Group for Blood and Marrow Transplantation, the European League Against Rheumatism and the International Stem Cell Project for Autoimmune Disease Bone Mar-row Transplant 1999 Oct;24(7):729-34

56 Farge D, Passweg J, van Laar JM, Marjanovic Z, Besen-thal C, Finke J, et al Autologous stem cell transplanta-tion in the treatment of systemic sclerosis: report from the EBMT/EULAR Registry Ann Rheum Dis 2004 Aug;63(8):974-81

57 McSweeney PA, Nash RA, Sullivan KM, Storek J, Crof-ford LJ, Dansey R, et al High-dose immunosuppres-sive therapy for severe systemic sclerosis: initial out-comes Blood 2002 Sep 1;100(5):1602-10

58 Binks M, Passweg JR, Furst D, McSweeney P, Sullivan

K, Besenthal C, et al Phase I/II trial of autologous stem cell transplantation in systemic sclerosis: procedure related mortality and impact on skin disease Ann Rheum Dis 2001 Jun;60(6):577-84

59 Vonk MC, Marjanovic Z, van den Hoogen FH, Zohar S, Schattenberg AV, Fibbe WE, et al Long-term follow-up results after autologous haematopoietic stem cell trans-plantation for severe systemic sclerosis Ann Rheum Dis 2008 Jan;67(1):98-104

60 Burt RK, Shah SJ, Dill K, Grant T, Gheorghiade M, Schroeder J, et al Autologous non-myeloablative hae-mopoietic stem-cell transplantation compared with pulse cyclophosphamide once per month for systemic sclerosis (ASSIST): an open-label, randomised phase 2 trial Lancet 2011 Aug 6;378(9790):498-506

61 Massad MG, Powell CR, Kpodonu J, Tshibaka C, Han-han Z, Snow NJ, et al Outcomes of lung transplanta-tion in patients with scleroderma World J Surg 2005 Nov;29(11):1510-5

62 Saggar R, Khanna D, Furst DE, Belperio JA, Park GS, Weigt SS, et al Systemic sclerosis and bilateral lung transplantation: a single centre experience Eur Respir

J 2010 Oct;36(4):893-900

63 Schachna L, Medsger TA, Jr., Dauber JH, Wigley FM, Braunstein NA, White B, et al Lung transplantation in scleroderma compared with idiopathic pulmonary fibrosis and idiopathic pulmonary arterial hyperten-sion Arthritis Rheum 2006 Dec;54(12):3954-61