Theo thốngkê tại khoa Bệnh Máu - Viện Huyết học Truyền máu Trung Ương năm 1991 - 1993,STX chiếm khoảng 21,08% các bệnh về máu và cơ quan tạo máu8.Những năm gần đây, nhờ ứng dụng các thàn
TỔNG QUAN Y VĂN
Định nghĩa
STX là sự suy giảm chức năng tạo máu của tủy xương Tủy xương là nơi tạo ra ba loại tế bào máu: hồng cầu (HC), bạch cầu (BC), tiểu cầu (TC) Những tế bào này được tạo từ những tế bào máu đầu dòng trong tủy xương Trong STX, những tế bào đầu dòng bị phá hủy và chúng có rất ít BN STX có thể giảm một, hai hoặc cả ba dòng tế bào máu 10
Dịch tễ học
Bệnh STX là một bệnh lý huyết học rất hiếm Bệnh phân bố trên toàn thế giới với tần suất 2,34/1 triệu dân mỗi năm 6 , tương tự với tần suất xảy ra ở Mỹ và Châu Âu vào khoảng 2/1 triệu dân mỗi năm 6,7,8 Tuy nhiên tần suất STX cao gấp 2 - 3 lần ở các nước Châu Á 6,7,8 , với tần suất khoảng 7,4/1 triệu dân/năm ở Trung Quốc, 4/1 triệu dân/năm ở Thái Lan, 5/1 triệu dân/năm ở Malaysia và 4,5/1 triệu dân/năm ở
TP Hồ Chí Minh 6,7 Benzene và thuốc trừ sâu trong khi đƣợc xem là liên quan có ý nghĩa thì thuốc lại có vai trò không đáng kể trong ảnh hưởng lên tần suất bệnh ở các nước Châu Á Ở vùng quê Thái Lan, sự tiếp xúc nguồn nước không đóng chai, cũng nhƣ một số gia súc để cho ăn (nhƣ gà, ngỗng, ) và thuốc trừ sâu gợi ý một nguyên nhân gây bệnh 11
Bệnh STX có thể gặp ở mọi lứa tuổi, thường gặp nhất là 15 - 24 tuổi với tần suất 2,16/1 triệu dân/năm và nhóm BN ≥ 65 tuổi với tần suất 5,33/1 triệu dân/năm,không có sự khác biệt đáng kể giữa nam và nữ 6,10
Nguyên nhân
Suy tủy xương có thể nguyên nhân do di truyền hoặc mắc phải.
1.3.1 Suy tủy xương di truyền
STXDT là một nhóm bệnh lý rối loạn di truyền gây STX do những đột biến được hưởng từ bố mẹ hoặc được xảy ra mới STXDT thường gặp nhiều hơn ở trẻ em và người trẻ Tần suất STXDT khoảng 2 trường hợp mới/1 triệu dân số/năm, 65 trường hợp/10 6 trẻ mới sinh 14,15,16
Thiếu máu Fanconi là nguyên nhân phổ biến nhất của STXDT, với sự ảnh hưởng của rất nhiều gen khác nhau FANCA, FANCB, FANCC, … Thiếu máu Fanconi là một bệnh khó chẩn đoán Bệnh biểu hiện lần đầu với những đặc điểm khác nhau như có sự khiếm khuyết của ngón tay cái hoặc xương quay, chậm phát triển thể chất và tinh thần, hoặc có đầu nhỏ, đốm đen trên da (gọi là “café au lait spots”) cũng có thể là một dấu hiệu của thiếu máu Fanconi Thiếu máu Fanconi là một bệnh phức tạp có thể ảnh hưởng lên nhiều cơ quan trong cơ thể, BN có nguy cơ bị STX, bệnh bạch cầu, ung thƣ tế bào vẩy Đồng thời các cơ quan khác của những
BN này có thể bị ảnh hưởng liên quan đến bệnh như nội tiết, tiêu hóa, 17, 18
1.3.1.2 Chứng loạn sản sừng bẩm sinh (Dyskeratosis congenita)
Một nguyên nhân khác của STXDT là chứng loạn sản sừng bẩm sinh Trường hợp điển hình, bệnh thường xuất hiện ở trẻ em được đặc trưng bởi sắc tố da bất thường, loạn dưỡng móng, và bạch sản niêm Những thay đổi bất thường của sắc tố da và móng thường xuất hiện ở độ tuổi dưới 10 và sau đó STX thường tiến triển ở độ tuổi dưới 20 Bệnh di truyền bằng liên kết NST giới tính X theo tính lặn (gen DKC1), liên kết NST thường theo tính trội (gen TERC, TERT, TINF2), và theo tính lặn (gen TCAB1) Kiểu hình lâm sàng kết hợp với mỗi hình thức di truyền có thể khác nhau Nguyên nhân chính gây tử vong do chứng loạn sản sừng bẩm sinh là STX (60% - 70%), bệnh phổi (10% -15%), và bệnh ác tính (10%) 17,18
1.3.1.3 Các nguyên nhân suy tủy di truyền khác
Hội chứng Diamond-Blackfan: BN có số lƣợng HC thấp, nhƣng số lƣợng các tế bào máu khác trong giới hạn bình thường BN có hội chứng Diamond-Blackfan cũng có nguy cơ cao một số bệnh ung thƣ nhƣ hội chứng loạn sinh tủy, bệnh bạch cầu, ung thư ruột kết và ung thư xương 17,18,19
Hội chứng Shwachman-Diamond là do sự bất thường của gen SDS Vấn đề chính của những BN này là sự giảm sản xuất tế bào BC, mặc dù các dòng tế bào khác có thể bất thường Những BN này thường có những bất thường khác kèm theo như tầm vóc nhỏ và sự bất thường ở xương 17, 18, 19
Ngoài ra, một số hội chứng di truyền không phải bệnh lý huyết học cũng liên kết với STX nhƣng rất hiếm gặp nhƣ Down, Dubowitz-Seckel 17
1.3.2 Suy tủy xương mắc phải
STXMP phổ biến hơn STXDT (70 - 80% so với 15 - 20%) STXMP thường xảy ra ở người lớn, nhưng trẻ em cũng có thể gặp Hầu hết không có bất thường gen 12, 13 Khoảng 70 - 80% trường hợp STX là vô căn 12, 13
1.3.2.1 Thuốc và các hóa chất
- Nhóm thường gây ra sự suy giảm của tủy xương
Kháng sinh: daunorubicin, doxorubicin hydrochloride (Adriamycin), chloramphenicol
Thuốc chống chuyển hóa: những hợp chất ức chế axit folic, những chất tương tự nucleotide
Thuốc ức chế sự phân bào: vinblastin, colchicine
Benzen và hóa chất chứa bezen: carbon tetrachloride, chlorophenol, kerosene, dung môi Stoddard
Hóa trị liệu ung thƣ độc tế bào với những thuốc alkyl hóa: busulfan, melphalan, cyclophosphamide
- Nhóm có thể liên quan STX nhƣng nguy cơ thấp khi sử dụng
Thuốc trừ sâu: chlordane, chlorophenothane (DDT), γ-benzen hexachloride (lindane), parathion, phenacemide
Thuốc chống co giật: carbamazepine, hydantoin, phenacemide
Thuốc kháng viêm không steroid: indomethacin, ibuprofen, oxyphenylbuyazone, phenylbutazone, sulindac
Kháng histamin: cimetidine, chlorpheniramine, ranitidine
Thuốc chống nguyên sinh động vật: quinacrine, chloroquine
Thuốc nhóm sulfonamide: một số kháng sinh, thuốc điều trị tiểu đường(chlorpropamide, tolbutamide), thuốc kháng giáp (methimazole, methylthiouracil, propylthiouracil), thuốc ức chế men carbonic anhydrase (acetazolamide, methazolamide)
Kim loại: vàng, arsenic, bismuth, thủy ngân
- Nhóm hiếm liên quan STX
Allopurinol (có thể làm tăng ức chế tủy bởi thuốc gây độc tế bào)
Kháng sinh: flucytosine, mebendazole, methicillin, sulfonamide, streptomycin, tetracycline, trimethoprim/sulfamethoxazole, carbimazol, guanidine, lithium, methyldopa, potassium perchlorate, quinidine, thiocyanate
Thuốc giảm đau và thuốc an thần: chlordiazepoxide, chlorpromazine, meprobamate, methyprylon, piperacetazine, prochlorperazine
Tỷ lệ STX liên quan đến thuốc ở trẻ em thấp, chủ yếu do nhiều loại thuốc đƣợc xem là liên quan đến STX không đƣợc sử dụng ở trẻ em, ngoại trừ các thuốc chống động kinh, thuốc ức chế carbonic anhydrase, thuốc kháng viêm non steroid và một số thuốc kháng sinh 12, 13
Một số siêu vi có thể liên quan sự tiến triển STX ở một phần nhỏ BN Tuy nhiên, khó có thể gán ghép mối quan hệ nhân quả của một số siêu vi đối với bệnh STX do sự hiện diện khắp mọi nơi của chúng Những siêu vi liên quan STX gồm Ebstein- Barr virus (EBV), Cytomegalovirus (CMV), Herpesvirus người (HHV), HIV (human immunodeficiency virus), Parvovirus B, các virus viêm gan nhƣ non-
A, non- B, non-C, non- D, non-E và non-G,… STX liên quan viêm gan xảy ra vài tuần đến vài tháng sau viêm gan cấp với độ nặng khác nhau Phổ biến nhất là viêm gan có huyết thanh âm tính với bất kỳ loại virus viêm gan đƣợc biết Viêm gan xảy ra trước ghi nhận 2 - 5% BN STX ở các nghiên cứu phương Tây, nhưng cao hơn rất nhiều ở phương Đông với tỷ lệ lên đến 24% trường hợp Mối liên hệ giữa STX và suy gan tối cấp sau viêm gan siêu vi non- A, non- B, non- C đã đƣợc công nhận.STX được ghi nhận khoảng 28 - 33% ở trẻ em và 5% ở người lớn trải qua cấy ghép gan do viêm gan tối cấp có huyết thanh âm tính Ngƣợc lại, STX chƣa đến 1% các trường hợp cấy ghép gan do những nguyên nhân khác STX sau viêm gan dường như phổ biến hơn ở BN trẻ tuổi (3/4 trường hợp < 20 tuổi) với tuổi trung bình là 10, và 2/3 trường hợp là nam Viêm gan có thể xảy ra tương đối lành tính; tuy nhiên, STX liên quan tỷ lệ tử vong cao nếu không đƣợc điều trị Mặc dù nguyên nhân của viêm gan và STX liên quan viêm gan không đƣợc biết, có bằng chứng hỗ trợ một cơ chế miễn dịch qua trung gian tế bào T chống lại cả hai hệ thống 12, 13
1.3.2.3 Tiểu huyết sắc tố kịch phát về đêm (PNH)
Tiểu huyết sắc tố kịch phát về đêm (PNH: Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria) là bệnh lý trong đó một số tế bào gốc của tủy xương bị tổn thương và tạo các tế bào HC bất thường Tế bào HC trong bệnh PNH thiếu một số protein giúp bảo vệ các tế bào Nếu không có protein này, tế bào HC bị tiêu hủy bởi hệ thống miễn dịch (đƣợc gọi là tán huyết) Bệnh PNH xảy ra khi gen PIG-A bị tổn thương (hay đột biến) ở một số tế bào gốc trong tủy xương Tiểu huyết sắc tố kịch phát về đêm rất phổ biến ở trẻ em, đặc biệt là trước tuổi vị thành niên Nó đặc trưng bởi sự tán huyết, huyết khối, STX, và hội chứng loạn sinh tủy (MDS: Myelodysplastic) Dường như bệnh PNH liên quan STX Khoảng 25% BN người lớn bệnh PNH phát triển STX, và khoảng 15% BN người lớn với STX phát triển bệnh PNH trong giai đoạn phục hồi sau điều trị ƢCMD Sinh lý bệnh STX trong bệnh PNH vẫn chƣa đƣợc hiểu rõ Một tỷ lệ nhỏ BN với bệnh PNH tiến triển thành bệnh bạch cầu 13
Rối loạn miễn dịch đôi khi liên quan STXMP, mặc dù hiếm STX đã đƣợc ghi nhận ở những BN có bệnh viêm cân cơ tăng BC ái toan (eosinophilic fasciitis), u tuyến ức, bệnh Graves, lupus đỏ hệ thống, viờm khớp dạng thấp, hội chứng Sjửgren, và bệnh ghép chống chủ liên quan truyền máu (GVHD: graft-versus host disease).Khoảng 10% BN viêm cân cơ tăng BC ái toan với hội chứng mạch máu mô liên kết liên quan STX, và bệnh thường gặp ở người lớn Bệnh ghép chống chủ liên quan truyền máu là một biến chứng hiếm gặp của truyền máu, trong đó tế bào lympho T của người cho tạo một đáp ứng miễn dịch chống lại mô lympho người nhận với người nhận suy giảm miễn dịch (suy giảm miễn dịch bẩm sinh, suy giảm miễn dịch mắc phải, bệnh ác tính) 13
Cơ chế bệnh sinh của suy tủy xương mắc phải
Ba giả thuyết chính gây STX đã đƣợc đƣa ra là: (1) Suy giảm tế bào gốc tạo máu; (2) Thay đổi vi môi trường sinh máu; (3) Cơ chế miễn dịch qua trung gian tế bào Các cơ chế trên có thể đơn độc hay phối hợp gây STX, ngay cả khi trên cùng một căn nguyên gây bệnh Một số yếu tố di truyền gần đây đƣợc cho là những yếu tố liên quan đến cơ chế bệnh sinh của STXMP Ngoài ra, vấn đề chuyển biến cụm tế bào tiến triển thành ác tính của STX cũng đƣợc quan tâm nghiên cứu Bệnh sinh của STXMP trở lên phức tạp hơn do có mối liên hệ sinh lý bệnh học với cả STXDT, MDS, bạch cầu cấp và bệnh tự miễn.
1.4.1 Bất thường số lượng và chất lượng của tế bào gốc tạo máu
Sự thành công của ghép tế bào gốc (TBG) tạo máu trong việc khôi phục sự tạo máu ở bệnh nhân STX chứng tỏ có sự thiếu hụt các tế bào tạo máu Số lƣợng TBG chỉ chiếm 0,01 - 0,05% tế bào tủy xương và có rất ít ở máu ngoại vi STX đặc trưng bởi sự thiếu hụt cả về số lƣợng và chất lƣợng của các TBG tạo máu Khi nuôi cấy, số lượng TBG của bệnh nhân STX là 1/8260-1/30898, trong khi ở người bình thường là 1/341 - 1/6200 Sự tổn thương TBG do virus, độc tố, hóa chất, chiếu xạ dẫn tới giảm số lƣợng TBG hoặc đột biến tạo các dòng kém phát triển Nhƣ vậy, các tác nhân này gây tổn thương trực tiếp TBG, phá hủy DNA và gây chết tế bào, trên cả các TBG đang tăng sinh và nghỉ ngơi 21, 22, 23
1.4.2 Bất thường vi môi trường tủy xương và các yếu tố tăng trưởng
Vi môi trường tủy xương được xem như là “đất” còn TBG là “hạt giống”, nhiều tác giả cho rằng STX là do tổn thương của “đất” nhiều hơn là của “hạt giống” Một thực nghiệm trên chuột cho thấy sau khi chiếu tia phóng xạ, chuột bị thiếu máu, không hồi phục khi truyền TBG tạo máu mà chỉ hồi phục sau khi ghép lách, điều này chứng tỏ có sự thiếu hụt vi môi trường tủy xương Tổ chức đệm tạo ra vi môi trường tạo máu bao gồm toàn bộ các tế bào và chất gian bào cần thiết cho sự tạo máu Các tế bào mỡ ngoài chức năng kiểm soát cơ học thể tích khoang tạo máu, còn có vai trò chuyển hóa, cảm ứng, hòa tan các yếu tố kích thích tạo máu. Các tế bào lưới ngoài vai trò tạo thành hệ thống lưới bảo vệ các TBG tránh những tổn thương độc tế bào còn có vai trò điều hòa sinh máu nhờ những thụ thể cho yếu tố phát triển liên quan đến hệ thần kinh Các đại thực bào ngoài chức năng thực bào còn tham gia cùng với các tế bào bạch cầu lympho tiết ra các cytokin điều hòa tạo máu của tủy xương Ngoài ra, các cytokin là yếu tố tăng trưởng kích thích tạo máu (IL-3, GM-CSF, G-CSF, EPO, TPO, …) do các tế bào liên kết của mô đệm tiết ra đóng vai trò quan trọng vào quá trình tăng sinh và biệt hóa TBG, điều hòa sinh máu 23, 24, 25
1.4.3 Rối loạn đáp ứng miễn dịch
Năm 1970, Mathé G là người đầu tiên đưa ra giả thuyết về miễn dịch trong STX sau khi quan sát thấy kết quả ghép TBG từ 2 anh em ruột phù hợp hoàn toàn, kết quả không mọc mảnh ghép nhƣng các chỉ số huyết đồ hồi phục Qua đó, tác giả cho rằng những bệnh nhân này có huyết thanh kháng tế bào lympho Một số bệnh nhân khác cũng thấy chức năng sinh máu của tủy xương phục hồi sau khi điều trị bằng thuốc ức chế miễn dịch.
STXMP là kết quả từ sự hoạt hóa bất thường của một hay nhiều clôn tế bào T tự phản ứng do sự bất thường của các kháng nguyên được trình diện bởi phức hợp hòa hợp mô chủ yếu (MHC-Major Histocompatibility Complex) trên bề mặt của tế bào trình diện kháng nguyên (APC-Antigen presenting cell) Các kháng nguyên bất thường này được kích động bởi virus, hóa chất hoặc đột biến gen dẫn đến hoạt hóa không thích hợp các tế bào T độc (Tc-Cytotoxic T cells hay TCD8) là tế bào đáp ứng kháng nguyên đặc hiệu và giảm hoạt động của tế bào T điều hòa (Th-Helper T cells hay TCD4) là tế bào giúp ngăn ngừa tự miễn dịch Các tế bào Tc hoạt hóa kích thích tiết IL2 có tác dụng biệt hóa thành tế bào T phản ứng và T nhớ Từ đó, sản xuất ra các cytokine bao gồm FAS ligant, IFNγ, TNFα, có tác dụng gây ra chết theo chương trình của các TBGTM, biến đổi gen điều hòa và giảm tổng hợp protein ngăn ngừa chu kì tế bào của TBG cuối cùng dẫn đến STX Điều trị thuốc ức chế miễn dịch bằng cách ức chế sự đáp ứng ở một vài điểm trong con đường này đã giúp loại bỏ các tế bào Tc tiêu diệt TBG Ngoài ra, còn có hai cơ chế khác là: cùng với sự kích hoạt gia tăng tế bào Tc hoạt hóa, còn có sự gia tăng tế bào diệt tự nhiên NK (Natural killer cell) gây độc trực tiếp, phá hủy các TBG Cơ chế phản ứng độc tế bào qua trung gian kháng thể ADCC (antibody dependent cellular cytotoxicity), với sự tham gia của đại thực bào, Th, kháng thể dịch thể của lympho B, tế bào NK, … 23,
Quá trình đáp ứng miễn dịch này có lẽ là quan trọng nhất trong ba giả thuyết cơ chế bệnh sinh của STXMP Chính cơ chế bệnh sinh này là cơ sở cho việc điều trị STX bằng ghép TBG tạo máu và thuốc ức chế miễn dịch.
1.4.4 Vai trò của yếu tố di truyền đối với cơ chế bệnh sinh của STXMP
Tại sao cùng tiếp xúc với một số thuốc thông thường hay với các tác nhân virus thường gặp thì chỉ có một số ít người bị đáp ứng miễn dịch gây STX Người ta nhận thấy một số phức hợp hòa hợp mô chủ yếu đặc hiệu cao hơn ở các bệnh nhân STX Kháng nguyên HLA-DR2 ở bệnh nhân người lớn và kháng nguyên HLA-B14 ở bệnh nhi cao hơn gần gấp đôi so với người bình thường Ở một số bệnh nhân, halotype DRB * 1501 lớp II đặc hiệu kết hợp chặt chẽ với việc đáp ứng và phụ thuộc thuốc Cyclosporine A Tương tự cũng thấy đột biến mất đoạn gen GSTT1 thường gặp hơn ở các bệnh nhân STX 26
Loạn sản sừng bẩm sinh là một hội chứng STXDT trong đó đột biến gen mã hóa tổng hợp telomerase (TERC, TERT, DKC1, TINF2) đã dẫn đến sự tăng tốc độ làm ngắn telomere gây mất hoặc rối loạn chức năng TBG làm cho phát triển suy tủy là cơ chế bệnh sinh của bệnh 27 Nhận thấy các TBG của các bệnh nhân STXMP cũng có telomere ngắn so với tuổi, điều này gợi ý rằng tốc độ ngắn của telomere cũng liên quan đến cơ chế bệnh sinh của cả STXMP Chiều dài telomere ngắn đã làm tăng tính mẫn cảm đối với miễn dịch hay chấn thương khác và làm cho khả năng tăng sinh TBG bị suy giảm.
Shwachman-Diamond cũng là một hội chứng STXDT do đột biến gen SBDS nằm trên nhiễm sắc thể số 7, hầu nhƣ tất cả trẻ em với hình thức của STXDT này là các phức hợp dị hợp tử đối với các đột biến gen SBDS, và các BC của bệnh nhân này có telomere rất ngắn, nhưng một số ít bệnh nhân STXMP người lớn cũng có các đột biến dị hợp tử gen SBDS 28
Qua đó, có thể suy ra rằng có sự liên quan giữa đặc điểm di truyền học, đáp ứng miễn dịch và tác nhân môi trường trong cơ chế bệnh sinh của STX.
1.4.5 Vấn đề chuyển biến cụm tế bào clôn và suy tủy xương
Một vấn đề đang tranh cãi hiện nay là tầm quan trọng về mặt sinh học gắn liền với STXMP là tỷ lệ cao của sự sinh máu cụm tế bào, đặc biệt là đái huyết sắc tố niệu kịch phát ban đêm (PNH), hội chứng rối loạn sinh tủy (MDS) và bạch cầu cấp thể tủy (AML); đôi khi cả ba biến thể này xuất hiện trên cùng một bệnh nhân Về khía cạnh lâm sàng, STX có thể đồng tồn tại hay chuyển biến thành những bệnh huyết học khác này Khoảng 10 - 20% bệnh nhân STXMP còn sống sót sẽ phát triển một bệnh clone trong vòng 10 năm kể từ khi được chẩn đoán bệnh Trước khi sử dụng rộng rãi thuốc ức chế miễn dịch, 5% bệnh nhân STX đã tiến triển thành sinh máu cụm tế bào, do đó gợi ý rằng tăng tỷ lệ PNH và MDS sau điều trị thuốc ức chế miễn dịch không phải là nguyên nhân trực tiếp do thuốc Hơn nữa, điều trị ức chế miễn dịch làm tăng thời gian sống, do đó có thêm thời gian để những cụm tế bào bệnh lý ẩn sẽ phát triển và mở rộng Ngoài ra, một giả thiết có vẻ hợp lý là sự tăng tốc độ ngắn của telomere liên quan với STXMP đƣợc đề cập ở phần trên, cũng là nền tảng cho việc tăng nguy cơ chuyển thành MDS hay AML ở các bệnh nhânSTX 23
Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng của STXMP
Các triệu chứng do giảm toàn bộ tế bào máu là:
- Thiếu máu: mệt mỏi, hoa mắt, chóng mặt, da xanh, niêm mạc nhợt, nhịp tim nhanh, hồi hộp đánh trống ngực, thiếu máu nặng gây khó thở, suy tim Thiếu máu xảy ra từ từ, tăng dần, khó hồi phục bằng truyền máu và phụ thuộc truyền máu Mức độ thiếu máu nặng hơn mức độ xuất huyết nếu có.
- Xuất huyết do giảm số lƣợng tiểu cầu (SLTC): vị trí có thể ở da, niêm mạc(mũi, chân răng, …), tiết niệu (tiểu máu), tiêu hóa (nôn máu, tiêu máu), xuất huyết não, …
- Nhiễm trùng do giảm bạch cầu đa nhân trung tính (BCĐNTT): thường nhiễm vi khuẩn, virus và nấm Có thể thấy các triệu chứng của căn nguyên gây STX nhƣ hồng ban trên da do nhiễm EBV, triệu chứng suy gan do viêm gan, … Khai thác đƣợc tiền sử dùng thuốc, tiếp xúc hóa chất, tia xạ, nhiễm trùng hoặc không phát hiện đƣợc bất cứ biểu hiện hoặc tiền sử gì gợi ý căn nguyên đối với STX chƣa rõ nguyên nhân 12,13
- Không có dị dạng cơ thể/dị tật bẩm sinh và không có tiền sử gia đình có anh chị em ruột bị STX.
Máu ngoại vi bị giảm ít nhất 2/3 dòng tế bào theo tiêu chuẩn sau:
BCĐNTT < 1,5 x10 9 /L với trẻ > 1 tuổi hoặc BCĐNTT < 1 x10 9 /L với trẻ ≤ 1 tuổi
Ngoài ra, còn thấy thiếu máu HC bình sắc, kích thước bình thường, HC lưới giảm, không có tế bào bất thường ở máu.
Số lƣợng tế bào tủy giảm, không có hoặc có rất ít các dòng tế bào nhƣ dòng
BC hạt, nguyên HC, nguyên mẫu TC Hình thái tế bào không có biến đổi đặc biệt 13 1.5.2.3 Sinh thiết tủy
Tủy nghèo hoặc không có tế bào nguồn sinh máu Tổ chức tạo máu bị tổ chức mỡ lấn át
1.5.2.4 Một số xét nghiệm tìm nguyên nhân suy tủy xương 12,13
- Test đứt gẫy nhiễm sắc thể để loại trừ thiếu máu Fanconi.
- Flow cytometry (CD55, CD59) để loại trừ PNH hoặc theo dõi đánh giá chuyển biến cụm tế bào clone của STX thành PNH.
- Phân tích di truyền học của tế bào tủy xương và kĩ thuật lai huỳnh quang tại chỗ (FISH) phát hiện monosomy 7 loại trừ MDS hoặc để theo dõi đánh giá chuyển biến cụm tế bào clone của STX thành MDS.
- Xét nghiệm chức năng gan
- Xét nghiệm chức năng thận để tìm nguyên nhân bệnh thận, suy thận.
- Virus: viêm gan A, B và C, EBV, CMV, Parvo virus B19, HIV
- Xét ngiệm đánh giá các bệnh tự miễn: kháng thể kháng nhân, kháng thể kháng DNA, bổ thể C3, C4, nghiệm pháp Coombs.
- CD3, CD4 và CD8, tỷ lệ CD4/CD8 để đánh giá sự thay đổi của các quần thể
Tc và Th do nguyên nhân đáp ứng miễn dịch của bệnh.
1.5.3 Phân loại mức độ nặng suy tủy xương 10,31,32
Theo tiêu chuẩn Camitta (1975) 32 đƣợc bổ sung bởi Bacigalupo và Ủy ban tiêu chuẩn huyết học Anh (BCSH-British Committee for Standards in Haematology) 33 , đánh giá mức độ nặng của STX dựa vào xét nghiệm tủy xương và máu ngoại vi như sau:
- STX nặng: mật độ tế bào tủy xương < 25% hoặc từ 25 - 50% nhưng < 30% tế bào tạo máu còn lại Máu ngoại vi có ít nhất 2/3 tiêu chuẩn sau: BCĐNTT < 0,5 x10 9 /L, SLTC < 20 x10 9 /L, HC lưới < 20 x10 9 /L.
- STX rất nặng: tiêu chuẩn nhƣ STX nặng nhƣng BCĐNTT < 0,2 x10 9 /L.
- STX trung bình: không đủ tiêu chuẩn của STX nặng hoặc rất nặng kể trên, có thể phụ thuộc truyền máu hoặc không phụ thuộc truyền máu.
Điều trị
Tùy thuộc vào mức độ nặng của bệnh:
- STX trung bình: theo dõi sát và điều trị hỗ trợ nếu không phụ thuộc truyền máu Nếu STX trung bình nhƣng phụ thuộc truyền máu hoặc tiến triển thành nặng thì điều trị như STX nặng/rất nặng dưới đây.
- STX nặng, rất nặng: cần phải tiến hành điều trị đặc hiệu càng sớm càng tốt với trình tự ƣu tiên lựa chọn phác đồ điều trị đặc hiệu.
Bệnh nhi đƣợc chẩn đoán STX nặng/rất nặng hoặc STX trung bình nhƣng phụ thuộc truyền máu cần được xem xét liệu có người cho là anh chị em cùng huyết thống phù hợp HLA Nếu có, thì lựa chọn điều trị đầu tiên là ghép TBG đồng loài từ anh chị em ruột phù hợp HLA Nếu không có người cho cùng huyết thống phù hợp HLA, lựa chọn điều trị thứ hai là phác đồ ức chế miễn dịch tiêu chuẩn bao gồm ATG ngựa kết hợp CSA hoặc ghép TBG từ người cho phù hợp HLA 10/10 nhưng không cùng huyết thống ngay nếu có Nếu bệnh nhi dùng thuốc ức chế miễn dịch thì đƣợc đánh giá sau 6 tháng điều trị, nếu có đáp ứng thì giảm dần liều CSA từ từ để giảm tỷ lệ tái phát, sau đó ngƣng thuốc và theo dõi lâu dài31, 34, 35, 36
. Những bệnh nhi không đáp ứng có số lƣợng tế bào máu vẫn giảm nặng sau 6 tháng điều trị ATG và CSA đƣợc gọi là STX khó chữa (refractory aplastic anemia) 37 Bệnh nhi khó chữa này có thể tiếp tục lựa chọn thứ hai là ghép TBG từ người cho phù hợp HLA 10/10 không cùng huyết thống nếu tìm được Nếu không có người cho phù hợp HLA 10/10 thì có thể có lựa chọn thứ ba là ghép TBG từ người cho không phù hợp 9/10, không cùng huyết thống Nếu không tìm được người cho này thì sẽ có lựa chọn thứ tƣ là: (1) Điều trị lặp lại phác đồ ức chế miễn dịch lần hai với ATG thỏ/ngựa và CSA hoặc (2) Androgens theo phác đồ kinh điển, hay (3) Alemtuzumab đơn độc hoặc (4) Eltrompobag hoặc (5) Ghép TBG nửa thuận hợp hoặc từ máu cuống rốn 38,39,40 Để tăng hiệu quả của ATG kết hợp CSA, một số tác giả còn thêm vào phác đồ tiêu chuẩn một số thuốc khác nhƣ mycophenolate mofetil, sirolimus, danazol hoặc G-CSF… Ngoài ra, một số tác giả còn đƣa ra các biện pháp điều trị khác với bệnh nhi STX khó chữa không đáp ứng điều trị như: yếu tố tăng trưởng G-CSF và erythropoietin điều trị thử trong 12 tuần, tham gia phác đồ thử nghiệm với các thuốc ức chế miễn dịch mới khác hoặc chỉ điều trị hỗ trợ.
1.6.2.1 Ghép tế bào gốc tạo máu Ở những BN STX mức độ nặng hoặc rất nặng < 40 tuổi, nếu có người cho là anh chị em ruột phù hợp HLA thì ghép tế bào gốc tạo máu đƣợc khuyến cáo là chọn lựa đầu tiên 19, 20 Mối tương quan giữa tuổi càng cao, nguy cơ GVHD, tỷ lệ bệnh và tỷ lệ tử vong đáng kể do biến chứng của ghép tủy xương tiếp tục ảnh hưởng đến quyết định ghép tủy xương hay dùng liệu pháp ƯCMD Ở những BN lớn tuổi hơn, ghép tế bào gốc tạo máu đôi khi cũng có thể thực hiện, tuy nhiên liệu pháp ƢCMD thường được cho là lựa chọn đầu tiên và ghép tế bào gốc tạo máu chỉ tiến hành khi thất bại với liệu pháp ƢCMD Đối với những BN không có anh chị em ruột phù hợp HLA thì phải tìm người cho thay thế 19,20,31 Ở Việt Nam, ghép TBG tạo máu cho bệnh nhi STX đã đƣợc triển khai áp dụng Tuy nhiên, phương pháp này còn khá đắt tiền trong hoàn cảnh kinh tế của nước ta Hơn nữa, ghép TBG hạn chế vì khó lựa chọn được người cho phù hợp HLA, thời gian chờ đợi kéo dài có thể làm nặng thêm tình trạng bệnh và phương pháp cũng có những tác dụng không mong muốn nhất định.
- Ghép TBG tạo máu từ anh chị em ruột phù hợp HLA: ghép TBG tạo máu từ anh chị em ruột phù hợp HLA ở BN STX đã có cải thiện đáng kể, với 75-80% cơ hội kéo dài sự sống và ở trẻ em tỷ lệ này có thể đạt 80 - 90% Tỷ lệ thành công của ghép TBG có liên hệ huyết thống phù hợp HLA có lẽ do BN đƣợc chẩn đoán và điều trị bệnh sớm, do đó tránh truyền máu nhiều, ít tạo các kháng thể miễn dịch, và phác đồ điều kiện hóa hiệu quả hơn Những yếu tố liên quan tỷ lệ sống còn thấp hơn sau ghép tủy xương gồm tuổi lớn hơn, thời gian từ lúc chẩn đoán đến lúc ghép tủy xương lâu hơn, và số lần truyền máu nhiều hơn19,20,34,35.
Hình 1.1 Ghép tủy xương có liên hệ huyết thống phù hợp HLA
(Nguồn: Hematology, ASH (2017) 31 Vấn đề chƣa đƣợc giải quyết là tỷ lệ thải ghép chiếm 4 - 14 % và GVHD.
GVHD cấp nặng (độ III/IV) ít phổ biến và GVHD mạn vẫn xảy ra tỷ lệ cao với 30 - 40% GVHD là vấn đề nghiêm trọng ở BN lớn tuổi, ngay cả khi đƣợc dự phòng CsA thường xuyên Theo IBMTR, tỷ lệ GVHD nặng ở người lớn gấp đôi ở trẻ em
(15 - 20% ở BN < 20 tuổi, 40 - 45% ở BN > 20 tuổi) 17, GVHD mạn là các biến chứng muộn như ảnh hưởng lên hệ thống nội tiết và tăng trưởng, bệnh phổi, rối loạn chức năng thần kinh, và bệnh ác tính thứ phát 11 Việc dùng thêm ATG và gần đây thay thế nó bằng Alemtuzumab có thể làm giảm tần suất và mức độ nghiêm trọng của GVHD cấp tính 11
- Ghép TBG tạo máu từ người cho không cùng huyết thống phù hợp HLA: do nguồn TBG từ anh chị em ruột phù hợp HLA chỉ chiếm khoảng 20 - 30% vì vậy nguồn tế bào gốc thay thế đã được tìm kiếm Ghép TBG từ người cho không cùng huyết thống phù hợp HLA có tỷ lệ thải ghép 15%, GVHD cấp độ II - IV 48% và tỷ lệ sống còn 5 năm ƣớc tính 39% Tỷ lệ tử vong gấp khoảng hai lần so với ghép TBG cùng huyết thống 11 Do những nguy cơ thải ghép, GVHD và tỷ lệ tử vong, ghép TBG không cùng huyết thống nên đƣợc thực hiện sau khi thất bại với liệu pháp ƢCMD 17,19,20
Phác đồ điều kiện hóa trước ghép TBG bằng Cyclophosphamide - ATG
Chỉ định: dị ghép TBG trong bệnh STX nặng và rất nặng
- Dịch truyền: 3000ml/m 2 từ ngày (N) N -5 đến N -2
- Cyclophosphamide 50mg/kg/ngày pha Glucose 5% TTM trong 1 giờ, từ N -5 đến N -2
- ATG ngựa 30mg/kg/ngày pha Natriclorua 0,9% 900ml, từ N -5 đến N -3
1 giờ đầu (TTM) 50ml/giờ
9 giờ tiếp (TTM) 100ml/giờ
- Methylprednisolone 40mg (2mg/kg/ngày) tiêm mạch chậm trước ATG, từ N -3 đến N -1
- Emest 8mg 1 ống x 3 (TMC) bắt đầu trước hóa tri , từ N -5 đến N -2
- Mesna 400mg: liều 2,8 lần liều Endoxan, (TTM) trước Endoxan 4 giờ từ N-5 đến N -2
- CsA 3mg/kg/ngày (TTM 6h), từ N-1 đến N+4
Itraconazole 200mg/ngày (nếu có Posaconazole thì tốt hơn)
Cotrim 480mg/20kg/3 lần trong tuần
Uruso 600mg/ngày 1.6.2.2 Liệu pháp ức chế miễn dịch phối hợp Antithymoyte globulin và Cyclosporine
Liệu pháp ƯCMD sử dụng khá rộng do không có người cho TBG cùng huyết thống phù hợp, tuổi của BN và chi phí ghép tủy xương19,20,37,38.
+ Sản xuất bằng cách gây miễn dịch trên động vật (ngựa hoặc thỏ) chống tế bào tuyến ức người, không chống tế bào lympho, là kháng thể đa dòng (IgG) chứa hỗn hợp kháng thể và có độ đặc hiệu kháng thể rất rộng Ngoài kháng thể với tế bào
T, ATG chứa kháng thể với tế bào B, BC đơn nhân, tế bào giết tự nhiên, phân tử kết dính và phân tử dẫn truyền ATG có thể điều hòa miễn dịch nhƣ thể gây độc tế bào lympho, có lẽ tạo ra sự dung nạp bằng cách làm giảm ƣu thế tế bào T hoạt hóa. ATG được chứng minh gây ra sự chết theo chương trình của tế bào lympho máu ngoại vi bình thường thông qua sự tương tác kháng nguyên Fas/Fas ligand Những tế bào này phóng thích các cytokine IFNγ và TNFα đƣợc biết là ức chế sự tạo máu. ATG gây giảm liên tục số lƣợng tế bào lympho nhƣng thoáng qua và khiêm tốn so với hiệu quả của hóa trị liệu độc tế bào trong vài ngày đầu truyền ATG và sau đó trở về nồng độ trước điều trị trong 1 - 2 tuần 17,19,20
+ Tác dụng phụ thường gặp là:
Phản ứng sốt, rét run, hạ hoặc tăng huyết áp thường xuất hiện ở ngày đầu tiên điều trị, nhƣng sẽ giảm đi trong những ngày tiếp theo.
Đau đầu, đau cơ, đau khớp.
Viêm tĩnh mạch, xơ tĩnh mạch
Nổi ban ngứa, sẩn dị ứng
Một số phản ứng phụ ít gặp khi dùng ATG bao gồm: khó thở, đau ngực, đau lưng, đau vùng cạnh sườn, tiêu chảy, nôn, nhiễm herpes simplex, viêm miệng, co thắt thanh quản, phản vệ, tim đập nhanh, phù, nhiễm khuẩn khu trú, co giật, nổi hạch to, gan lách to, suy thận, rối loạn chức năng gan, viêm cơ tim, suy tim sung huyết 11,12,13
+ Kết quả thử nghiệm ngẫu nhiên sau 11 năm theo dõi của nhóm nghiên cứu STX ở Đức ghi nhận tỷ lệ đáp ứng ATG đơn ở nhóm BN STX nặng là 41% và trung bình là 31% vào thời điểm 4 tháng sau điều trị Tỷ lệ đáp ứng sau 1 năm điều trị ATG đơn độc là 65% Thời gian đáp ứng trung bình trong 1 năm là 82 ngày Tại thời điểm 11,3 năm, tỷ lệ sống toàn bộ là 54%, nguy cơ tái phát sau điều trị là 45% và khả năng phát triển ác tính và clôn là 25% 29 Ngoài ra, theo một nghiên cứu của Scheinberg và cộng sự ghi nhận tỷ lệ đáp ứng tại thời điểm 3 tháng và 6 tháng là 62% và 68% Tại thời điểm 3 năm, tỷ lệ sống toàn bộ là 96%, tỷ lệ tái phát là 28% và tỷ lệ tiến triển clôn là 21% 41
+ CsA là polypeptide vòng có tác dụng ức chế IL2 do lympho T sản xuất, và ngăn chặn sự phát triển của tế bào T gây độc tế bào Tác dụng chọn lọc của CsA lên chức năng tế bào T là ức chế trực tiếp sự trình diện protein điều hoà nhân khiến cho tế bào T giảm tăng sinh và hoạt hoá, làm giảm phóng thích IL2 và IFNγ 11,42
+ CSA gây nhiều tác dụng phụ, có thể kiểm soát bằng giảm liều Nhiều BN xuất hiện tăng huyết áp, phì đại nướu và suy thận Tổn thương thận vĩnh viễn thường không xảy ra nếu theo dõi, duy trì nồng độ CsA máu CsA có thể tiếp tục sử dụng khi creatinin tăng không đáng kể cùng với việc theo dõi chức năng thận và chỉnh liều CsA để đạt nồng độ mục tiêu Nếu chức năng thận tăng đáng kể (creatinin > 2mg/mL) có thể ngƣng thuốc tạm thời, sau đó dùng lại với liều thấp hơn Tác dụng khác như độc trên gan, rậm lông, run tay, phì đại vú, tăng đường huyết, triệu chứng dạ dày ruột, thần kinh (co giật) CsA uống liều 5 - 12 mg/kg/ngày bắt đầu cựng ATG, khuyến cỏo giữ nồng độ CsA mỏu 150 - 250 àg/L ở người lớn và 100 - 150 àg/L ở trẻ em Khụng cú bằng chứng về việc duy trỡ nồng độ CsA mỏu cao hơn sẽ cải thiện tỷ lệ đáp ứng 11,20,42
Nghiên cứu ngẫu nhiên đa trung tâm ở Châu Âu trên nhóm BN STX trung bình với điều trị CsA đơn, Marsh và cộng sự ghi nhận tỷ lệ đáp ứng là 46% (trong đó 23% đáp ứng hoàn toàn và 23% đáp ứng một phần) STX nặng có thể đáp ứng với CsA đơn, nhƣng hiệu quả kém hơn ATG đơn và ATG phối hợp CsA 43
- Liệu pháp phối hợp ATG với CsA
Những nghiên cứu liên quan đến đề tài
Nghiên cứu về vấn đề điều trị STX cho trẻ em trước đây vẫn còn hạn chế, chủ yếu thực hiện ở người lớn Tác giả Lê Hoàng Oanh (2000) đã sử dụng CsA đơn độc điều trị cho 31 bệnh nhân STX người lớn tại BV Chợ Rẫy ghi nhận số lượng HCL tăng từ tháng thứ 1, SLTC và BCĐNTT cải thiện từ tháng thứ 2, tỷ lệ hồi phục đạt cao nhất sau 12 tháng điều trị với 100% BN và tỷ lệ này ở thời điểm 24 tháng là 77,78% Tỷ lệ sống sau 24 tháng là 93,75%, tỷ lệ tái phát là 22,2% 5
Năm 2001, Nguyễn Thị Lan đã nghiên cứu cắt lách cho bệnh nhân STX vô căn tại viện Huyết Học Truyền Máu Trung Ƣơng Sau 24 tháng cắt lách, tỷ lệ phục hồi tốt là 50%, phục hồi một phần là 16,6%, không phục hồi 11,1%, tỷ lệ sống sót là77,78% 54
Nghiên cứu trên 52 bệnh nhân STX từ 1 - 60 tuổi tại BV Truyền Máu Huyết Học TP Hồ Chí Minh của tác giả Võ Thị Kim Hoa (2012) là nghiên cứu đầu tiên về áp dụng phác đồ điều trị kết hợp ATG và CSA ở Việt Nam ghi nhận thời gian đáp ứng khoảng 3 tháng và tỷ lệ đáp ứng tăng dần theo thời gian, tỷ lệ đáp ứng ở thời điểm 18 tháng là 61% và đáp ứng ở thời điểm 5 năm là 58% 77% bệnh nhân còn sống sau 5 năm 77%, tỷ lệ tái phát 26,5% 55
Năm 2014, Trần Ngọc Kim Anh và cộng sự cũng báo cáo đánh giá hiệu quả điều trị STX với ATG + CsA ở 34 trẻ em trong 5 năm tại BV Truyền Máu Huyết Học TP Hồ Chí Minh với tỷ lệ đáp ứng tăng dần ở các thời điểm theo dõi, tỷ lệ đáp ứng chung là 47,6 ± 5,7% Tỷ lệ sống sau 5 năm là 56,6 ± 5,5% Kết thúc nghiên cứu, tỷ lệ tử vong là 27,3% (tất cả bệnh nhân tử vong trước 12 tháng sau khi điều trị) 57
Năm 2021 nghiên cứu của Nguyễn Thị Hương Mai trên 194 bệnh nhi STX trong đó có 37 trường hợp STX vô căn được điều trị bằng ATG + CsA ghi nhận tỷ lệ đáp ứng chung là 70,3% (hoàn toàn 43,3%, một phần 27%), đáp ứng tăng dần theo thời gian theo dõi điều trị, đáp ứng chủ yếu bắt đầu xuất hiện từ tháng thứ 2 - 6 sau điều trị Có hai yếu tố liên quan với tỷ lệ đáp ứng là thời gian từ lúc chẩn đoán đến điều trị và thời gian điều trị CsA trước khi giảm liều Thời gian sống toàn bộ sau 10 năm là 66,6%, thời gian sống không biến cố sau 10 năm 69,4% Tỷ lệ tử vong là 24,3%, chủ yếu ở nhóm STX nặng và rất nặng 58
Bên cạnh đó, một số nghiên cứu điều trị STX vô căn bằng ghép TBG tạo máu như tác giả Hoàng Dương Huy (2018) trên 10 bệnh nhi STX vô căn tại việnHuyết Học Truyền Máu Trung Ƣơng ghi nhận thời gian mọc mảnh ghép sớm hơn ở nhóm ghép TBG có nguồn gốc từ máu ngoại vị, tỷ lệ đáp ứng là 80% và thời gian sống thêm sau ghép đến kết thúc nghiên cứu đạt 29,7 ± 15,3 tháng 71 Nghiên cứu của tác giả Huỳnh Thiện Ngôn năm 2021 trên 33 bệnh nhân trẻ em và người trẻ tuổi đƣợc tiến hành ghép TBG tại BV Truyền Máu Huyết Học TP Hồ Chí Minh ghi nhận tỷ lệ đáp ứng sau ghép là 96,9% và thải ghép là 9,1% Thời gian sống toàn bộ,sống không biến cố sau 5 năm khá cao lần lƣợt là 96,9%, 90,5%; nhƣng tỷ lệ sống không GvHD còn thấp với 66,6% sau 5 năm Biến chứng sau ghép còn nhiều nhƣng có thể kiểm soát được, biểu hiện sốt nhiễm trùng gặp ở hầu hết người bệnh, với đa số là sốt giảm bạch cầu hạt không rõ ổ nhiễm trùng 69
Nhƣ vậy, ở Việt Nam đã có một số nghiên cứu đánh giá hiệu quả điều trị STX vô căn ở trẻ em với phác đồ ức chế miễn dịch ATG phối hợp CSA Tuy nhiên nghiên cứu đánh giá kết quả điều trị STX với tất cả các phương pháp thì chưa được thực hiện.
Có rất nhiều nghiên cứu ngoài nước đánh giá hiệu quả điều trị bệnh STX bằng phác đồ ƢCMD và ghép TBG Nghiên cứu của Korthof và cộng sự đƣợc báo cáo 2013 ghi nhận tỷ lệ đáp ứng với liệu pháp ƢCMD ở trẻ em có triển vọng cao với tỷ lệ sống từ 68% ở 1 trung tâm đến 80% trong nghiên cứu hồi cứu khác tại thời điểm 10 năm; tỷ lệ sống ở trẻ đáp ứng liệu pháp ƢCMD là 89%; và tỷ lệ phụ thuộc CsA ở những BN đáp ứng là 15 - 25% 60
Nghiên cứu của Nao Yoshida, và cộng sự năm 2014 so sánh hiệu quả điều trị bệnh STX vô căn ở 599 trẻ em trong đó 213 trường hợp ghép TBG tạo máu và 386 trường hợp điều trị ATG + CsA, thời gian nghiên cứu là 7 năm Kết quả nghiên cứu cho thấy, tỷ lệ sống toàn bộ thấp hơn đáng kể ở những bệnh nhân đƣợc điều trị liệu pháp ức chế miễn dịch so với những người được ghép tủy Trong phân tích đa biến, tuổi < 10 tuổi đƣợc xác định là yếu tố tiên lƣợng tốt cho điều trị Ngƣợc lại việc lựa chọn liệu pháp ức chế miễn dịch đầu tiên thay vì ghép TBG là yếu tố bất lợi duy nhất cho thời gian sống toàn bộ của bệnh nhi 59
Mới đây nhất nghiên cứu Peffault de Latour R và công sự đăng trên tạp chí New England năm 2021 khảo sát trên 197 bệnh nhân STX nặng, chia thành 2 nhóm điều trị ATG + CsA (n = 101) và ATG + CsA + Eltrombopag (n = 96) ghi nhận tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn trong 3 tháng là 22% với kết hợp eltrombopag và 10% với điều trị tiêu chuẩn Tỷ lệ đáp ứng tổng thể sau 6 tháng là 68% với sự kết hợp eltrombopag so với 41% với điều trị tiêu chuẩn Nhóm có eltrombopag cũng có thời gian trung bình để đáp ứng đầu tiên ngắn hơn (3 tháng so với 8,8 tháng) và tỷ lệ
EFS cao hơn (46% so với 34%) 61
Về phương diện ghép TBG, nghiên cứu của tác giả Burroughs LM được đăng trên tạp chí Br Haematol 2012 tiến hành trên 148 trẻ em STX đƣợc chia thành 3 nhóm: nhóm 1 điều trị dự phòng ghép bằng cyclophosphamide + ethotrexate kéo dài; nhóm 2 dự phòng bằng cyclophosphamide đơn độc; nhóm 3 dự phòng bằng cyclophosphamide + ATG Thời gian sống toàn thể sau 5 năm lần lƣợt là 66%; 95% và 100% Tỷ lệ xuất hiện GVHD trong 2 năm lần lƣợt là 15%; 0% và 3% Nhƣ vậy, những tiến bộ trong việc chọn lựa phác đồ điều kiện hóa trước ghép ảnh hưởng lớn đến kết quả cuộc ghép 72
Nghiên cứu của Mahdi Jalili năm 2011 trên 190 BN ghép TBG tạo máu (182 cùng huyết thống, 8 không cùng huyết thống) ghi nhận thời gian mọc TC và BC hạt lần lƣợt là 12 ngày và 15 ngày Thời gian sống toàn thể và thời gian sống không sự cố sau
3 năm lần lƣợt là 82% và 75% 78
Một số nghiên cứu thống kê tỷ lệ xuất hiện biến chứng ghép TBG tạo máu trong tất cả các bệnh lý như suy tủy xương vô căn, bạch cầu tủy, bạch cầu cấp lympho, lymphoma non Hodgkin, … Nghiên cứu Anita D’Souza, Caitrin Frethan và cộng sự năm 2020 về tỷ lệ tử vong ở trẻ em trong ghép tự thân và ghép đồng loài tại Mỹ 2017 - 2018: nhiễm trùng chiếm tỷ lệ tử vong không nhỏ với 28% trong vòng 100 ngày sau ghép, còn sau 100 ngày, tỷ lệ này còn 1% Đối với các trường hợp có liên quan ghép TBG, tỷ lệ này lần lƣợt là 16% và 13% 51 Nghiên cứu củaCoppell JA và cộng sự năm 2010, tỷ lệ VOD sau ghép rất khác nhau, từ 5,3% đến13,7%; một số nghiên cứu khác có tỷ lệ phần trăm cao hơn tùy thuộc vào nơi thực hiện ghép TBG và các nghiên cứu khác nhau, đặc biệt ở trẻ em có nguy cơ cao, tỷ lệ mắc bệnh có thể là 20 - 30% 48 Nghiên cứu của Nelson J Chao và cộng sự năm 2022 ghi nhận tần suất các cơ quan thường bị ảnh hưởng GvHD: đường tiêu hóa đơn thuần 17%, tiêu hóa và da 24%, tiêu hóa phối hợp da và gan 24%, tiêu hóa và gan chiếm 9%, da đơn thuần 15%, da và gan khoảng 7%, gan đơn thuần chiếm 4% Nếu cộng dồn sẽ ghi nhận tỷ lệ xuất hiện GVHD lần lƣợt ở da 70%, tiêu hóa (74%) và gan (44%) 49
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
Đối tƣợng nghiên cứu
Tất cả trẻ em chẩn đoán xác định suy tủy xương vô căn được điều trị tại BV Truyền Máu Huyết Học TP Hồ Chí Minh từ tháng 1/2017 đến tháng 12/2021.
Những bệnh nhi đƣợc chọn vào nghiên cứu phải thỏa mãn tất cả các tiêu chuẩn sau:
- Chẩn đoán xác định suy tủy xương mức độ nặng, rất nặng và trung bình cần truyền chế phẩm máu (theo tiêu chuẩn Camitta) 13 đƣợc điều trị tại BV Truyền Máu Huyết Học TP Hồ Chí Minh
- Độ tuổi lúc chẩn đoán từ 0 đến dưới 16 tuổi
- Người giám hộ đồng ý tham gia nghiên cứu
Không thỏa tiêu chuẩn chọn bệnh hoặc có một trong các tiêu chuẩn sau:
- Bệnh suy tủy xương bẩm sinh.
- Bệnh lý ác tính đi kèm.
- Mới xạ trị hoặc hoá trị.
- Tiền căn sử dụng các loại thuốc có khả năng gây suy tủy
- Hồ sơ bệnh án không đầy đủ, rõ ràng.
• α: xác suất sai lầm loại I, với α = 0,05 =1,96
• d: sai số cho phép, chọn d = 0,08
• p = 0,92 (Nghiên cứu Nao Yoshida, và cộng sự năm 2014) 59
Trong quá trình lấy mẫu, chúng tôi sẽ chọn tất cả BN thỏa tiêu chuẩn chọn bệnh và loại trừ vào nghiên cứu.
Phương pháp nghiên cứu
Nghiên cứu hồi cứu, mô tả hàng loạt ca.
Bệnh nhi thỏa tiêu chuẩn chọn mẫu đƣợc chọn nghiên cứu trong thời gian từ tháng 1/2017 đến tháng 12/2021, tiếp tục theo dõi điều trị đến hết tháng 6/2023 Các bệnh nhi này đƣợc đƣa vào nghiên cứu theo sơ đồ sau Các thông tin của bệnh nhi về dịch tễ, lâm sàng, cận lâm sàng, kết quả điều trị theo dõi trong hồ sơ bệnh án đƣợc ghi nhận vào mẫu thu thập số liệu.
Sơ đồ 2.1 Tiến trình nghiên cứu
Không đáp ứng Đánh giá thời gian sống sau điều trị: OS, DFS
- Ghép TBG (cùng huyết thống hoặc không cùng huyết thống)
- Điều trị hỗ trợ Đáp ứng
Không đáp ứng Đáp ứng
Còn sống Tử vong Đáp ứng hoàn toàn Đáp ứng một phần
STX trung bình, chƣa cần truyền CPM
Thời gian sống sau điều trị OS
BN chẩn đoán STX vô căn
- STX trung bình nhƣng cần truyền CPM
ATG + CsA PP khác: hỗ trợ, CsA đơn độc, CsA + TPO
2.2.3 Định nghĩa biến số nghiên cứu
2.2.3.1 Các biến số cho mục tiêu 1
Bảng 2.1 Các biến số lâm sàng, sinh học
STT Biến Định nghĩa Giá trị
1 Tuổi Tuổi khi bắt đầu có biểu hiện huyết học
30% so với ban đầu trước điều trị.
- Suy thận: mức lọc cầu thận dưới 60 ml/phút/1,73 m 2
- Hội chứng giả Cushing: trẻ tăng cân, tích mỡ phần trên cơ thể, u mỡ ở gáy, mỡ dày ở ngực bụng nhƣng không nhiều ở mông và tay chân, da đỏ và mỏng, rạn da màu đỏ tím, tăng huyết áp, rối loạn mỡ máu, đái tháo đường, hoại tử xương vô mạch, đau đầu, trầm cảm, loãng xương, ….
Xử lý và phân tích số liệu
- Lưu trữ và phân tích số liệu bằng phần mềm SPSS 23.0
- Mô tả đặc điểm lâm sàng, dịch tễ học, sinh học của STX ở trẻ em: sử dụng tỷ lệ, số trung bình Khi so sánh 2 tỷ lệ dùng phép kiểm χ 2 trong phần mểm SPSS 23.0
- Khảo sát đáp ứng điều trị: đáp ứng hoàn toàn, đáp ứng một phần, không đáp ứng, tái phát: sử dụng tỷ lệ Khi so sánh hai tỷ lệ dùng phép kiểm χ 2 và ANOVA trong phần mềm SPSS 23.0 Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê khi p < 0,05.
- Khảo sát kết quả điều trị qua EFS và OS: sử dụng phương pháp KaplanMeier trong phần mềm SPSS 23.0
Đạo đức trong nghiên cứu
Nghiên cứu nhằm nâng cao hiệu quả điều trị và chăm sóc bệnh nhi STX Gia đình bệnh nhi được giải thích kỹ về tình trạng bệnh, phương pháp điều trị cũng như tiên lƣợng, tiến triển của bệnh trong quá trình điều trị, các tác dụng phụ không mong muốn của thuốc điều trị Bệnh nhi chỉ được tiến hành điều trị sau khi người giám hộ chấp nhận.
Các phương pháp điều trị cho bệnh nhi STX vô căn được thực hiện theo khuyến cáo thống nhất trên thế giới và phác đồ của bệnh viện Truyền Máu HuyếtHọc TP HCM đã được thông qua và áp dụng thường qui tại bệnh viện Các loại thuốc, chế phẩm máu đều nằm trong danh mục thuốc đƣợc bảo hiểm y tế chi trả.
KẾT QUẢ
Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu
Bảng 3.1 Phân bố bệnh theo độ tuổi (n = 49)
< 5 5 - 10 Từ trên 10 Tổng đến dưới 16 n 11 22 16 49
Nhận xét: hầu hết các bệnh nhi điều trị bệnh suy tủy xương vô căn thường biểu hiện bệnh trong nhóm khoảng từ 5 đến 10 tuổi chiếm 44,9%; nhóm trên 10 đến dưới 16 tuổi chiếm tỷ lệ tương đối với 32,7%, cuối cùng là nhóm < 5 tuổi chiếm 22,4%. 3.1.1.2 Giới tính
Bảng 3.2 Phân bố bệnh theo giới (n = 49)
Nhận xét: phân bố giới tính trong nhóm bệnh nhi nghiên cứu là nam/nữ tương đối ngang nhau, tỷ lệ nam và nữ lần lƣợt là 51% và 49%.
Biểu đồ 3.1 Phân bố dân tộc của bệnh nhi tham gia nghiên cứu
Trong các bệnh nhi nghiên cứu, dân tộc Kinh chiếm đa số (97,96%) Chỉ có 1 trường hợp bệnh nhi là người dân tộc thiểu số Êđê (2,04%).
3.1.2.1 Lý do chính đến khám bệnh lần đầu
Bảng 3.3 Lý do đến khám bệnh lần đầu (n = 49)
Khác (xét nghiệm máu bất thường) 1 2
Lý do để bệnh nhi đến khám bệnh lần đầu hầu hết do xuất huyết 32,7%; mệt và xanh xao lần lƣợt là 28,6% và 26,5%; 10,2% BN sốt khi đến khám bệnh lần đầu và 2% (1 trường hợp) đến khám do xét nghiệm máu trước đó bất thường.
3.1.2.2 Triệu chứng lâm sàng tại thời điểm chẩn đoán
Bảng 3.4 Triệu chứng lâm sàng tại thời điểm chẩn đoán (n = 49)
Triệu chứng lâm sàng thường gặp tại thời điểm chẩn đoán STX ở trẻ em là xuất huyết và thiếu máu và chiếm tỷ lệ lần lƣợt là 69,38% và 67,34% 22,45% BN có nhiễm trùng 1 trường hợp (2,04%) không có triệu chứng lâm sàng lúc chẩn đoán.
Da Âm đạo Răng Mũi Võng mạc Lƣỡi và vòm họng
Biểu đồ 3.2 Vị trí xuất huyết tại thời điểm chẩn đoán (n = 34) Nhận xét
Trong tổng số 34 BN có triệu chứng xuất huyết thì xuất huyết dưới da chiếm đa số với 82,36%, các vị trí còn lại chiếm vị trí tương đương nhau với 2,94%.
Biểu đồ 3.3 Vị trí nhiễm trùng tại thời điểm chẩn đoán (n = 11)
Nhiễm trùng huyết Hô hấp Chƣa rõ ổ nhiễm trùng
Nhận xét: trong tổng số 11 BN có triệu chứng nhiễm trùng thì nhiễm trùng hô hấp chiếm cao nhất với 54,55% BN có sốt nhƣng chƣa ghi nhận đƣợc ổ nhiễm trùng chiếm 36,36% Nhiễm trùng huyết chiếm 9,09%.
3.1.3.1 Cận lâm sàng tại thời điểm chẩn đoán
Bảng 3.5 Cận lâm sàng tại thời điểm chẩn đoán (n = 49)
Trung bình Trung vị Giá trị n (Tỷ lệ %)
- Trong nghiên cứu của chúng tôi, lƣợng Hb trung bình là 8,41+1,74 g/dL; trung vị của các chỉ số BCĐNTT 0,28 (0,12 - 0,83) x10 9 /L và SLTC là 11 (7,0-16,0) x10 9 /L.
- Tỷ lệ BN có BCĐNTT < 0,5x10 9 /L chiếm khoảng 69,4% (trong đó từ 0,2 đến dưới 0,5 là 32,7% và dưới 0,2 là 36,7%); hầu hết có SLTC giảm < 20 x10 9 /L với 83,7% và 67,3% trường hợp có lượng Hb < 9g/dL.
- Kết quả sinh thiết tủy tại thời điểm chẩn đoán, STX mức độ trung bình (từ 5 đến dưới 15% mật độ tế bào) chiếm ưu thế ở các bệnh nhi tham gia nghiên cứu với 65,3% STX nặng chiếm 18,4% và nhẹ có tỷ lệ ít hơn đáng kể với 16,3%.
- Trong nghiên cứu của chúng tôi, BN có phân độ tủy xương nặng và rất nặng chiếm cùng tỷ lệ là 38,8%; suy tủy xương trung bình chiếm tỷ lệ 22,4%.
3.1.4 Thời gian từ lúc vào viện đến lúc có chẩn đoán xác định suy tủy xương
Bảng 3.6 Thời gian từ lúc vào viện đến lúc có chẩn đoán xác định STX (n = 49)
Thời gian (ngày) Nhóm nghiên cứu
Thời gian trung bình từ lúc vào viện đến lúc có chẩn đoán xác định suy tủy xương là 10,02 + 2,07 ngày (cao nhất là 105 ngày vì BN không đồng ý sinh thiết tủy tại thời điểm nhập viện).
3.1.5 Tỷ lệ và thời gian từ lúc chẩn đoán đến lúc điều trị của các phương pháp
Bảng 3.7 Tỷ lệ các phương pháp điều trị và thời gian từ lúc chẩn đoán đến lúc điều trị của các phương pháp (n = 50)
(ngày) Điều trị đặc hiệu Không điều trị đặc hiệu
CsA Hỗ trợ CsA đơn độc
Cùng HT Không cùng HT n (%) 11 (22%) 1 (2%) 30 (60%) 4 (8%) 2 (4%) 2 (4%)
Nhóm điều trị đặc hiệu, phương pháp ATG + CsA chiếm ưu thế với 60%, tiếp đến là ghép TBG 24% Nhóm không điều trị đặc hiệu, phương pháp điều trị hỗ trợ chiếm 8%; điều trị CsA đơn độc và CsA + TPO đều chiếm 4%.
Thời gian trung bình từ lúc chẩn đoán xác định đến khi bắt đầu điều trị đặc hiệu của phương pháp ghép TBG cùng huyết thống là dài nhất với 64,0 + 19,59 ngày; phác đồ ATG + CsA là 16,83 + 2,75 ngày; phương pháp điều trị hỗ trợ thường được thực hiện ngay khi BN nhập viện.
3.1.6 Các biện pháp can thiệp trước khi được điều trị đặc hiệu
Bảng 3.8 Tỷ lệ các biện pháp can thiệp trước khi được điều trị đặc hiệu (n = 49)
Các biện pháp can thiệp trước khi được điều trị đặc hiệu
Corticoid CsA EPO Kháng sinh
Trước khi quyết định phương pháp điều trị, 100% BN STX được truyền CPM; 63,3% có sử dụng kháng sinh, kháng nấm và kháng virus chiếm tỷ lệ tương đương nhau (12,2% cho mỗi nhóm); 6,1% BN dùng CsA và 4,1% có sử dụng corticoid.
3.1.7 Số lƣợng chế phẩm máu trung bình đã sử dụng
Bảng 3.9 Số lượng CPM trung bình đã sử dụng trước và sau điều trị đặc hiệu (n 49)
Số lƣợng CMP trung bình đã sử dụng mỗi tháng Điều trị đặc hiệu Không điều trị đặc hiệu
CsA Hỗ trợ CsA đơn độc
Nhận xét: đối với nhóm có điều trị đặc hiệu nhƣ ghép tế bào gốc, ATG + CsA, CsA đơn độc và CsA + TPO thì nhu cầu truyền CPM (khối hồng cầu, khối tiểu cầu) sau điều trị ít hơn trước khi được điều trị Nhóm ghép TBG nhu cầu truyền KHC trước và sau điều trị lần lƣợt là 3,67 + 0,55 và 0,40 + 0,91 đơn vị/ tháng; với KTC là 5,84 + 0,81 và 0,60 + 1,81 đơn vị mỗi tháng.
Với nhóm điều trị hỗ trợ, nhu cầu truyền CPM ngày càng tăng Nhu cầu truyềnKHC trước và sau điều trị lần lượt là 2,37 + 1,06 và 3,85 + 1,30 đơn vị mỗi tháng.
Đáp ứng điều trị
Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận 30 trường hợp điều trị STX vô căn bằng phác đồ ATG + CsA
3.2.1.1 Sự thay đổi huyết đồ
Bảng 3.10 Sự thay đổi huyết đồ ở thời điểm 6 tháng sau phác đồ ATG + CsA (n = 30)
Số lƣợng BCĐNTT và SLTC có sự cải thiện rõ rệt sau 6 tháng điều trị với phác đồ ATG + CsA, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê.
Bảng 3.11 Sự thay đổi huyết đồ ở thời điểm 18 tháng sau phác đồ ATG + CsA
Chỉ số huyết đồ Thời điểm p
Nhận xét: Ở thời điểm 18 tháng thì các thông số trên huyết đồ đều cải thiện rõ rệt so với lúc chẩn đoán, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê.
3.2.1.2 Sự thay đổi tủy đồ, sinh thiết tủy ở thời điểm 6 tháng sau phác đồ ATG +CsA
Bảng 3.12 Sự thay đổi tủy đồ, sinh thiết tủy ở thời điểm 6 tháng sau phác đồ ATG
Tủy đồ Sinh thiết tủy n Tỷ lệ (%) n Tỷ lệ (%)
Hồi phục về bình thường 6 20,0 5 16,7
Sau 6 tháng điều trị phác đồ ATG +CsA, đa số BN có sự hồi phục trên tủy đồ và sinh thiết tủy 63,3% hồi phục trên tủy đồ (43,3% có hồi phục, 20% hồi phục về bình thường) và 66,7% BN có hồi phục trên sinh thiết tủy (50% có hồi phục và 16,7% hồi phục về bình thường).
3.2.1.4 Tỷ lệ đáp ứng điều trị
Bảng 3.13 Tỷ lệ đáp ứng điều trị ở thời điểm 6 tháng và 18 tháng với phác đồ ATG + CsA (n = 30)
Thời điểm Đáp ứng điều trị Có đáp ứng
Không đáp ứng, tử vong p
Tỷ lệ đáp ứng điều trị sau phác đồ ATG +CsA ở thời điểm 6 tháng đạt 60% (trong đó nhóm PR chiếm ƣu thế với 50%, nhóm CR chiếm 10%) và 80% ở thời điểm 18 tháng (53,3% đạt CR và 26,7% đạt PR) 3,3% (1 trường hợp) tử vong trước
6 tháng sau điều trị, ở thời điểm 18 tháng tỷ lệ này là 13,3% Sự khác biệt giữa tỷ lệ đáp ứng điều trị ở thời điểm 6 tháng và 18 tháng là có ý nghĩa thống kê.
3.2.1.5 Khảo sát các yếu tố liên quan đến kết quả điều trị STX sau phác đồ ATG +CsA
Bảng 3.14 Khảo sát các yếu tố liên quan đến kết quả điều trị STX ở thời điểm 6 tháng sau phác đồ ATG +CsA ( n = 30)
Các yếu tố liên quan kết quả điều trị Đáp ứng (CR, PR)
Không đáp ứng (NR, tử vong) p n % n % Độ tuổi
Thời gian từ chẩn đoán đến điều trị
Số lƣợng BCĐNTT và SLTC lúc chẩn đoán bệnh có liên quan đến kết quả điều trị bằng phác đồ ATG + CsA, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê.
Bảng 3.15 Khảo sát các yếu tố liên quan đến kết quả điều trị bằng phác đồ ATG +
Các yếu tố liên quan kết quả điều trị
Có đáp ứng (CR, PR)
Không đáp ứng (NR, tử vong) p n % n % Độ tuổi (năm)
Thời gian từ chẩn đoán đến điều trị
Sau 18 tháng điều trị bằng phác đồ ATG + CsA, các chỉ số huyết đồ tại thời điểm chẩn đoán bệnh nhƣ số lƣợng BCĐNTT, số lƣợng HCL và SLTC có liên quan đến kết quả điều trị bệnh STX, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa 2 nhóm BN có đáp ứng và không đáp ứng điều trị với p lần lƣợt là 0,001; 0,001 và 0,003. Độ tuổi, giới tính, thời gian từ lúc chẩn đoán đến lúc điều trị, sinh thiết tủy, phân độ STX có sự khác biệt giữa 2 nhóm nhƣng chƣa có ý nghĩa thống kê.
3.2.2 Ghép tế bào gốc tạo máu
Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận 11 trường hợp ghép TBG tạo máu từ người cho cùng huyết thống 1 trường hợp điều trị ATG + CsA không đáp ứng sau 12 tháng chuyển ghép TBG từ người cho không cùng huyết thống phù hợp HLA.
3.2.2.1 Sự thay đổi huyết đồ sau ghép TBG
Bảng 3.16 Sự thay đổi huyết đồ ở thời điểm 6 tháng sau ghép TBG (n = 12)
Chỉ số huyết đồ Thời điểm p
Số lƣợng BCĐNTT và SLTC có sự cải thiện rõ rệt sau 6 tháng ghép TBG tạo máu, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê.
Bảng 3.17 Sự thay đổi huyết đồ ở thời điểm 18 tháng sau ghép TBG (n = 12)
Chỉ số huyết đồ Thời điểm
Nhận xét: Ở thời điểm 18 tháng sau ghép TBG thì các thông số trên huyết đồ (SLBC, BCĐNTT, lƣợng Hb, SLTC) đều cải thiện rõ rệt so với lúc chẩn đoán, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê.
3.2.2.2 Sự thay đổi tủy đồ ở thời điểm 30 ngày sau ghép TBG Ở thời điểm ngày 30 sau ghép TBG tạo máu, chỉ thực hiện tủy đồ, sinh thiết tủy không đƣợc thực hiện.
Bảng 3.18 Sự thay đổi tủy đồ ở thời điểm 30 ngày sau ghép TBG (n = 12)
Hồi phục về bình thường 2 16,7
Sau 30 ngày ghép TBG, 75% tủy đồ của các BN tham gia nghiên cứu đều có hồi phục (có hồi phục 58,3%, hồi phục về bình thường 16,7%).
Bảng 3.19 Chimerism sau N30 ghép TBG (n = 12)
Chimerism N30 sau ghép TBG có tỷ lệ trung bình là 99,5 + 0,28.
3.2.2.4 Tỷ lệ đáp ứng điều trị với ghép TBG
Bảng 3.20 Tỷ lệ đáp ứng điều trị ở thời điểm 6 tháng và 18 tháng sau ghép TBG tạo máu (n = 12)
Thời điểm Đáp ứng điều trị Có đáp ứng
Không đáp ứng, tử vong p
Nhận xét Ở thời điểm 6 tháng sau ghép TBG 75% BN có đáp ứng (58,3% đạt PR và 16,7% đạt CR) Nhóm không đáp ứng chiếm 25%, không có trường hợp tử vong ở thời điểm này Tỷ lệ có đáp ứng điều trị sau 18 tháng ghép TBG đạt 100% (trong đó nhóm CR chiếm đa số với 91,67%, còn lại nhóm PR chiếm 8,33%) Tỷ lệ đáp ứng điều trị ở thời điểm 6 tháng và 18 tháng sau ghép TBG tạo máu có sự khác biệt nhƣng chƣa có ý nghĩa thống kê.
3.2.2.5 Khảo sát các yếu tố liên quan đến kết quả điều trị STX bằng ghép TBG
Bảng 3.21 Khảo sát các yếu tố liên quan đến kết quả điều trị bằng ghép TBG (n = 12)
Các yếu tố liên quan kết quả điều trị
Có đáp ứng (CR, PR)
Không đáp ứng (NR, tử vong) p n % n % Độ tuổi
Thời gian từ chẩn đoán đến điều trị
Số lƣợng tiểu cầu lúc chẩn đoán bệnh có liên quan đến kết quả điều trị ghépTBG tạo máu, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê.
- Ở thời điểm 18 tháng sau ghép TBG: tất cả BN đều đạt đáp ứng nên chỉ xét các yếu tố liên quan đến kết quả điều trị giữa nhóm CR và PR.
Bảng 3.22 Khảo sát các yếu tố liên quan đến kết quả điều trị sau ghép TBG ở thời điểm 18 tháng giữa nhóm CR và PR (n = 12)
Các yếu tố liên quan kết quả điều trị
CR PR p n % n % Độ tuổi (năm)
Thời gian từ chẩn đoán đến điều trị
Tại thời điểm 18 tháng, phân độ STX tại thời điểm chẩn đoán có liên quan đến kết quả ghép TBG giữa 2 nhóm CR và PR, sự khác biệt này có ý nghĩa thống kê với p = 0,002. Độ tuổi của BN cũng có sự khác biệt giữa 2 nhóm CR và PR, nhƣng sự khác biệt chƣa có ý nghĩa thống kê.
Giới tính, thời gian từ lúc chẩn đoán đến lúc điều trị, kết quả sinh thiết tủy giữa 2 nhóm CR và PR không có sự khác biệt.
3.2.3 Phương pháp điều trị khác
Nghiên cứu của chúng tôi có 8 trường hợp không được điều trị bằng ghép TBG hay phác đồ ATG + CsA, trong đó 4 BN STX đƣợc điều trị hỗ trợ (50%), 2BN điều trị CsA đơn độc (25%) và 2 trường hợp điều trị CsA + TPO (25%).
3.2.3.1 Sự thay đổi huyết đồ
Bảng 3.23 Sự thay đổi huyết đồ ở thời điểm 6 tháng và 18 tháng với các phương pháp điều trị khác (n = 8)
Chỉ số huyết đồ trung bình Thời điểm
0 tháng 6 tháng 18 tháng Điều trị hỗ trợ (n = 4)
Các chỉ số huyết đồ của nhóm BN điều trị hỗ trợ gần nhƣ không cải thiện so với thời điểm chẩn đoán bệnh Nhóm BN điều trị CsA đơn độc và CsA + TPO thì các chỉ số huyết đồ đều có cải thiện, thời điểm 18 tháng cải thiện tốt hơn thời điểm
3.2.3.2 Tỷ lệ đáp ứng điều trị với các phương pháp điều trị khác
Bảng 3.24 Tỷ lệ đáp ứng điều trị ở thời điểm 6 tháng và 18 tháng với các phương pháp điều trị khác
Thời điểm Phác đồ Số lƣợng Có đáp ứng Không đáp ứng Tử vong
6 tháng Điều trị hỗ trợ n
18 tháng Điều trị hỗ trợ n
BN điều trị hỗ trợ không đạt lui bệnh, 3 trường hợp (75%) tử vong trong vòng
6 tháng sau chẩn đoán Đến thời điểm 18 tháng 1 trường hợp điều trị hỗ trợ vẫn còn sống và không đạt lui bệnh (25)
2 BN điều trị CsA đơn độc đạt PR sau 6 tháng điều trị (100%) và vẫn duy trì tình trạng đáp ứng này ở thời điểm 18 tháng.
2 BN điều trị CsA + TPO đạt PR ở thời điểm 6 tháng sau điều trị (100%) Đến
18 tháng, cả 2 trường hợp này chuyển thành CR (100%).
3.2.4 Mối liên hệ giữa tỷ lệ đáp ứng điều trị với phác đồ ATG + CsA và ghép TBG tạo máu ở thời điểm 6 tháng và 18 tháng
Nhóm BN điều trị hỗ trợ, CsA đơn độc, CsA + TPO có cỡ mẫu nhỏ (< 5 trường hợp mỗi nhóm) nên chúng tôi chỉ xét mối liên hệ giữa tỷ lệ đáp ứng điều trị với phác đồ ATG + CsA (n = 30) và ghép TBG tạo máu (n = 12) ở thời điểm 6 tháng và 18 tháng.
Bảng 3.25 Mối liên hệ giữa tỷ lệ đáp ứng điều trị với các phác đồ ATG + CsA và ghép TBG tạo máu ở thời điểm 6 tháng và 18 tháng
Có đáp ứng (CR, PR)
Không đáp ứng (NR, tử vong) p n % n %
Nhận xét: không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ đáp ứng ở thời điểm 6 tháng và 18 tháng giữa 2 nhóm điều trị ghép TBG tạo máu và ATG + CsA.
3.2.5 Thời gian bắt đầu có đáp ứng theo phân nhóm điều trị
Bảng 3.26 Thời gian bắt đầu có đáp ứng sau điều trị phân theo nhóm điều trị
(tháng) Điều trị đặc hiệu Không điều trị đặc hiệu
Không cùng HT (n = 1) Thời gian ngắn nhất 0,5 0,7 0 0 3 2
Nhận xét: Đối với nhóm điều trị đặc hiệu, thời gian đáp ứng trung bình sau ghép TBG là 7,9 tháng nhanh hơn so với nhóm điều trị phác đồ ATG + CsA là 9,95 tháng. Đối với nhóm không điều trị đặc hiệu, những BN điều trị hỗ trợ sẽ không đạt đáp ứng, nhóm BN điều trị CsA + TPO có thời gian đáp ứng trung bình là 2,25 tháng nhanh hơn so với nhóm CsA đơn độc là 3,12 tháng.
3.2.6 Thời gian điều trị CsA theo nhóm điều trị
3.2.6.1 Thời gian điều trị CsA phân theo nhóm điều trị
Bảng 3.27 Thời gian điều trị CsA phân theo nhóm điều trị Điều trị
Thời gian (tháng) Điều trị đặc hiệu Không điều trị đặc hiệu
Tổng thời gian điều trị
Biến chứng của các phương pháp điều trị
3.3.1 Tác dụng phụ ATG và CsA
Biểu đồ 3.8 Tác dụng phụ của phác đồ ATG + CsA (n = 30)
Mẩn ngứa Sốt cao, rét run
Men gan tăng Đau đầu Đau bụng
Suy thận Dị ứng Đau cơ, khớp Rậm lông
Gan to Đau ngực, khó thở
Tác dụng phụ của phác đồ ATG + CsA
- Tác dụng phụ sớm với phác đồ ATG + CsA thường gặp nhất là nổi mẩn ngứa và sốt cao rét run với tỷ lệ lần lƣợt là 56,7% và 43,3%; kế tiếp là tăng men gan chiếm 33,3% Các triệu chứng đau bụng, dị ứng, suy thân, đau đầu chiếm tỷ lệ tương đương nhau với 6,7%; đau cơ khớp chiếm 3,3% Trong nghiên cứu của chúng tôi các biến chứng nhƣ tăng huyết áp, gan to, đau ngực, khó thở chƣa đƣợc ghi nhận
- Tác dụng phụ muộn với phác đồ ATG + CsA trong nghiên cứu của chúng tôi chỉ ghi nhận đƣợc triệu chứng rậm lông với 3,3%
3.3.2 Ghép tế bào gốc tạo máu
Biểu đồ 3.9 Tác dụng phụ của ghép TBG tạo máu (n = 12) Nhận xét:
Nhiễm trùng là biến chứng thường gặp nhất của phương pháp ghép TBG với 83,3% trường hợp Hội chứng mọc mảnh ghép, GVHD cũng là biến chứng tương đối phổ biến với tỷ lệ lần lƣợt là 58,3% và 33,3% Chúng tôi chỉ ghi nhận 1 BN (chiếm 8,3% trường hợp) xuất hiện VOD cấp Nghiên cứu của chúng tôi chưa ghi nhận biến chứng viêm bàng quang xuất huyết
Nhiễm trùng Hội chứng mọc mảnh ghép
GVHD Tắc tĩnh mạch trên gan
Viêm bàng quang xuất huyết
Tác dụng phụ của ghép TBG tạo máu
3.3.2.1 Tỷ lệ tổn thương cơ quan trong GVHD
Biểu đồ 3.10 Tỷ lệ tổn thương cơ quan trong GVHD Nhận xét: da là cơ quan dễ bị tổn thương nhất trong GVHD với 75% trường hợp, gan mật chiếm 25% Trong nghiên cứu của chúng tôi chưa ghi nhận tổn thương GVHD ở đường tiêu hóa, giác mạc và các cơ quan khác
3.3.2.2 Vị trí nhiễm trùng thường gặp trên bệnh nhân ghép TBG tạo máu
Biểu đồ 3.11 Vị trí nhiễm trùng thường gặp trên BN ghép TBG Nhận xét Đường tiêu hóa là vị trí thường gặp nhất (chiếm 70%) trong các trường hợp
Tỷ lệ tổn thương cơ quan trong GVHD
Vị trí nhiễm trùng thường gặp ở BN ghép TBG
Tiêu hóa Phổi Sonde mạch máu Da xuất hiện biến chứng nhiễm trùng ở BN ghép TBG Bên cạnh đó nhiễm trùng hô hấp, sonde mạch máu và da chiếm tỷ lệ tương đương nhau với 10% Trong đó có 2 trường hợp (16,67%) tái hoạt CMV.
BÀN LUẬN
Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu
Tuổi biểu hiện bệnh của STX chính là tuổi bắt đầu có biểu hiện huyết Trong nghiên cứu của chúng tôi, tuổi trung bình của bệnh nhân khi đƣợc chẩn đoán là 7,98 + 0,57 tuổi Nhóm tuổi từ 5 đến 10 tuổi chiếm ƣu thế với 44,9%, nhóm >10 tuổi chiếm tỷ lệ tương đối với 32,7%, cuối cùng là nhóm 9 g/dL chiếm 32,7% Bên cạnh đó, số lƣợng HCL giảm phản ánh gián tiếp sự tạo máu giảm ở tủy xương, HCL< 20 x10 9 /L chiếm 42,9%; HCL ≥ 20 x10 9 /L chiếm 57,1% Kết quả này chưa tương đồng với Trần Ngọc Kim Anh và Nguyễn Thị Hương Mai vì 2 nghiên cứu này có lượng Hb trung bình lần lượt là 7,31 ± 0,4 g/dL và 7,1 g/dL; chỉ số HCL < 20 x10 9 /L lần lƣợt là 50% và 68,1% Điều này lý giải vì sao triệu chứng thiếu máu của bệnh nhi trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn nhiều so với 2 nghiên cứu này 57, 58
Bảng 4.2 Bảng so sánh chỉ số huyết đồ với các nghiên cứu khác
Trong đó đáng chú ý nhất là số lƣợng BCĐNTT và SLTC Số lƣợng BCĐNTT trung vị là 0,28 x10 9 /L, trung vị của SLTC là 11 x10 9 /L Tỷ lệ BN có BCĐNTT < 0,5 x10 9 /L chiếm khoảng 69,4%; hầu hết BN có SLTC giảm < 20 x10 9 /L với 83,7% Nghiên cứu của chúng tôi tương đồng với các tác giả sau Yoshida 52 Có sự tương đồng trong các nghiên cứu là các chỉ số huyết đồ của bệnh nhân STX rất thấp, điều đó chứng tỏ rằng các trường hợp STX có chỉ định điều trị thường có số lƣợng BCĐNTT và SLTC giảm nặng
4.1.3.2 Sinh thiết tủy và phân độ suy tủy xương tại thời điểm chẩn đoán
Trong nghiên cứu của chúng tôi, các bệnh nhi có phân độ tủy xương nặng và rất nặng chiếm ƣu thê với 77,6% (trong đó mức độ nặng và rất nặng cùng tỷ lệ là 38,8%); suy tủy xương trung bình chiếm tỷ lệ 22,4% Tuy nhiên sinh thiết tủy ghi nhận nhóm có mật độ tế bào tủy giảm nặng chỉ chiếm 18,4% Nhƣ vậy, có sự không tương thích giữa mức độ nặng của mật độ tế bào trên sinh thiết tủy và phân độ suy tủy theo Camitta Nghiên cứu của chúng tôi có kết quả tương đồng với các nghiên cứu trong nước nhưng có sự khác biệt với các nghiên cứu ngoài nước
Bảng 4.3 Bảng so sánh phân độ tủy xương với các nghiên cứu khác
Phân độ Chúng tôi Trần Ngọc
Sự tương đồng với nghiên cứu trong nước có thể do sự tương đồng kiểu hình của dân tộc cũng nhƣ các giá trị cận lâm sàng Sự khác biệt với các nghiên cứu ngoài nước bên cạnh các yếu tố khác biệt về dân tộc còn có thể đến từ cỡ mẫu khác nhau, cỡ mẫu các nghiên cứu ngoài nước lớn hơn nhiều so với các nghiên cứu trong nước
4.1.4 Tỷ lệ các phương pháp điều trị và các biện pháp can thiệp trước điều trị đặc hiệu
Trong nghiên cứu của chúng tôi đƣợc chia thành 2 nhóm: nhóm điều trị đặc hiệu bao gồm phương pháp ATG + CsA chiếm ưu thế với 60%, tiếp đến là ghép TBG 24% (trong đó ghép TBG cùng HT 22% và không cùng HT 2%) Nhóm không điều trị đặc hiệu gồm phương pháp điều trị hỗ trợ chiếm 8%; điều trị CsA đơn độc và CsA + TPO đều chiếm 4%
Đáp ứng điều trị
Hiệu quả của các phương pháp điều trị STX được theo dõi và đánh giá qua các mốc thời gian Trong nghiên cứu này, chúng tôi sẽ bàn luận và so sánh các kết quả điều trị (kèm đáp ứng huyết đồ, đáp ứng tủy, tỷ lệ đáp ứng) ở thời điểm 6, 18 tháng và thời gian sống toàn bộ theo dõi 5 năm
4.2.1.1 Đáp ứng huyết đồ Ở thời điểm 6 tháng, chúng tôi nhận thấy giá trị trung bình của SLBC, BCĐCNTT, lượng Hb và SLTC tăng so với thời điểm trước điều trị Tuy nhiên chỉ có số lƣợng BCĐNTT và SLTC là sự khác biệt có ý nghĩa thống kê Ở thời điểm 18 tháng, giá trị trung bình của các chỉ số huyết đồ đƣợc cải thiện một cách toàn diện so với thời điểm mới chẩn đoán, các chỉ số huyết đồ gần nhƣ trở về bình thường Tất cả sự khác biệt các chỉ số huyết đồ ở thời điểm 18 tháng so với thời điểm bắt đầu điều trị đều có ý nghĩa thống kê
Bảng 4.4 Bảng so sánh sự thay đổi các chỉ số huyết đồ sau điều trị ATG + CsA với các nghiên cứu khác
Thời gian Chỉ số huyết đồ Chúng tôi Marsh et al 37
65,91 Các nghiên cứu trên có chung một điểm tương đồng là các chỉ số huyết đồ đều đƣợc cải thiện sau phác đồ ATG + CsA Ở thời điểm 6 tháng, sự hồi phục chƣa hoàn toàn và 2 dòng tế bào hồi phục trước là dòng tiểu cầu và bạch cầu hạt Mặc dù các dòng tế bào máu ngoại biên chưa trở về mức bình thường nhưng với việc sử dụng liệu pháp ƢCMD để điều trị STX đã giúp cho BN có thể cải thiện chất lƣợng cuộc sống, giảm tình trạng nhiễm trùng và giảm nhu cầu truyền máu Nghiên cứu của Marsh lại ghi nhận sự hồi phục trội hơn hẳn của dòng hồng cầu so vơi các nghiên cứu còn lại, điều này có lẽ liên quan đến đối tƣợng nghiên cứu của tác giả Marsh chỉ thực hiện trên những BN STX trung bình phụ thuộc truyền máu 37 Ở thời điểm 18 tháng, các chỉ số huyết học hồi phục gần nhƣ hoàn toàn, lƣợng
Hb, số lƣợng BCĐNTT và SLTC trung bình trong nghiên cứu của chúng tôi cao hơn so với nghiên cứu của tác giả Trần Ngọc Kim Anh và Nguyễn Thị Hương Mai Điều này có thể do nhóm BN có phân độ suy tủy nặng và rất nặng trong nghiên cứu của chúng tôi thấp hơn so với 2 nghiên cứu còn lại nên mức độ hồi phục các chỉ số huyết học trong nghiên cứu của chúng tôi cao hơn 57,58
4.2.1.2 Đáp ứng tủy Để đánh giá đáp ứng điều trị STX với liệu pháp ATG + CsA người ta tiến hành đánh giá tủy xương ở thời điểm 6 tháng (thời điểm 18 tháng xét nghiệm tủy không được thực hiện) Với sự thay đổi của tủy xương thời điểm 6 tháng, chúng tôi ghi nhận sự hồi phục tủy xương ở hai thời điểm này dựa trên tủy đồ và sinh thiết tủy tương ứng là 63,3% (40% tủy có hồi phục; 23,3% hồi phục về bình thường) và 66,7% (50% có hồi phục; 16,7% hồi phục về bình thường) Chúng tôi nhận thấy kết quả của hồi phục tủy thời điểm 6 tháng của sinh thiết tủy cao hơn khi đánh giá trên tủy đồ nhƣng sự chênh lệch này không đáng kể
Trong khi đó, nghiên cứu của tác giả Võ Thị Kim Hoa ghi nhận sự hồi phục tủy xương trong tủy đồ và sinh thiết tủy tương ứng là 51% và 40% thời điểm 6 tháng, kết quả của sự hồi phục tủy trên sinh thiết tủy khá thấp hơn so với trên tủy đồ 55 Theo tác giả Trần Ngọc Kim Anh thì tỷ lệ này là 46,9% và 43,8% 57 Với nghiên cứu của Nguyễn Thị Hương Mai thì tỷ lệ hồi phục tủy tại thời điểm 6 tháng cao hơn rất nhiều so với các nghiên cứu còn lại 81% (có hồi phục chiếm 33,4% và hồi phục bình thường chiếm 47,6%) 58 Sự hồi phục tủy trong nghiên cứu của chúng tôi cao hơn so với 2 tác giả Võ Thị Kim Hoa và Trần Ngọc Kim Anh vì phân nhóm suy tủy nặng và rất nặng trong nghiên cứu của 2 tác giả này chiếm tỷ lệ cao hơn trong nghiên cứu của chúng tôi, và điều này phù hợp với kết quả hồi phục các chỉ số huyết đồ trong nghiên cứu của chúng tôi cao hơn Trong nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thị Hương Mai, tỷ lệ hồi phục tủy cao hơn rất nhiều so với nghiên cứu của chúng tôi và các nghiên cứu khác, nguyên nhân là do có ít BN đƣợc đánh giá tủy tại thời điểm 6 tháng (số còn lại tử vong hoặc không đồng ý thực hiện thủ thuật), dường như chỉ có những BN đáp ứng điều trị mới thực hiện đánh giá tủy tại thời điểm 6 tháng dẫn đến số liệu đáp ứng của tủy cao hơn nhiều so với thực tế
4.2.1.3 Tỷ lệ đáp ứng điều trị và các yếu tố liên quan
Chúng tôi ghi nhận tỷ lệ đáp ứng chung với điều trị ATG + CsA tại thời điểm
6 tháng là 60% (trong đó 50% PR và 10% CR), ở thời điểm 18 tháng tỷ lệ này là 80% (53,5% CR và 26,7% PR) Tỷ lệ đáp ứng chung tăng dần theo thời gian nghiên cứu đặc biệt là nhóm đáp ứng hoàn toàn, sự khác biệt ở thời điểm 6 tháng và 18 tháng là có ý nghĩa thống kê
Bảng 4.5 So sánh tỷ lệ đáp ứng điều trị theo phác đồ ATG + CsA với các nghiên cứu khác Đáp ứng theo thời gian
Nhƣ vậy so với kết quả nghiên cứu của tác giả Võ Thị Kim Hoa và Trần Ngọc Kim Anh, đây là 2 nghiên cứu tiến hành tại cùng địa điểm với nghiên cứu của chúng tôi là BV Truyền Máu Huyết Học TP Hồ Chí Minh thì nghiên cứu của chúng tôi có tỷ lệ đáp ứng cao hơn với tỷ lệ ở thời điểm 18 tháng là 80% so với 59,8% và 48,5% Sự khác việt này có thể là do thời gian nghiên cứu, chúng tôi thực hiện trong thời gian gần đây nên kinh nghiệm điều trị cũng nhƣ cơ sở vật chất thiết bị bệnh viện, các loại thuốc hỗ trợ đầy đủ hơn trong thời điểm trước nên kết quả điều trị tốt hơn 55,57 Kết quả nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thị Hương Mai đã củng cố thêm quan điểm này vì nghiên cứu của tác giả Nguyễn Thị Hương Mai được thực hiện ở thời điểm tương đồng với nghiên cứu của chúng tôi và cũng có tỷ lệ đáp ứng ở thời điểm 18 tháng không chênh lệch nhiều lắm 70,9% so với 80% của chúng tôi 58 Nghiên cứu của các tác giả ngoài nước như Yoshida N và Kamio T chỉ đánh giá đáp ứng ở thời điểm 6 tháng sau điều trị với tỷ lệ lần lượt là 56,4% và 59,9%, tương đương với nghiên cứu của chúng tôi là 60% 63,65
Với phân tích đa biến và đơn biến về tương quan của các yếu tố trước điều trị với tỷ lệ đáp ứng Tại thời điểm 6 tháng sau điều trị ATG + CsA chúng tôi nhận thấy nhóm BN có SLTC > 20 x10 9 /L và số lƣợng BCĐNTT > 0,5 x10 9 /L có đáp ứng điều trị cao hơn, sự khác biệt này rất có ý nghĩa thống kê Các yếu tố còn lại gồm tuổi, giới tính, dân tộc, số lƣợng HCL, sinh thiết tủy và phân độ STX chƣa có sự khác biệt rõ (p > 0,05) Đặc biệt thời gian từ lúc chẩn đoán đến khi điều trị (≤ 30 ngày và > 30 ngày) không có sự khác biệt liên quan đến tỷ lệ đáp ứng điều trị Ở thời điểm 18 tháng sau điều trị, bên cạnh SLTC > 20 x10 9 /L; số lƣợng BCĐNTT > 0,5 x10 9 ; số lƣợng HCL > 20 x10 9 /L có sự khác biệt chặt chẽ về tỷ lệ đáp ứng điều trị với các nhóm khác, sự khác biệt rất có ý nghĩa thống kê Các yếu tố còn lại gồm tuổi, giới tính, thời gian từ lúc chẩn đoán đến khi điều trị, sinh thiêt tủy phân độ suy tủy chƣa có sự khác biệt rõ (p > 0,05) Nghiên cứu của tác giả Trần Ngọc Kim Anh ghi nhận có sự liên quan giữa giới tính (nam) và số lƣợng HCL với đáp ứng điều trị 57, Tương tự tác giả Kim Anh, nghiên cứu của tác giả D.C.Jeong et al (2013) điều trị STX với liệu pháp ƢCMD trên 297 bệnh nhi cũng ghi nhận tỷ lệ đáp ứng ở thời điểm 6 tháng liên quan giới tính (nam), tuy nhiên nghiên cứu của tác giả còn ghi nhận sự tƣong quan tỷ lệ đáp ứng với thời gian từ lúc chẩn đoán đến khi điều trị (dưới 30 ngày) có tỷ lệ đáp ứng cao hơn 66 Nghiên cứu của tác giả Yoshida et al (2011) ghi nhận số lƣợng BC (< 2 x10 9 /L), giới (nam) và thời gian từ lúc chẩn đoán đến điều trị (dưới 30 ngày) liên quan tỷ lệ đáp ứng chung cao hơn trong toàn thời gian theo dõi 65 Tác giả Nguyễn Thị Hương Mai không ghi nhận sự liên quan có ý nghĩa thống kê giữa các yếu tố nghiên cứu với tỷ lệ đáp ứng điều trị Nhƣ vậy, chúng ta thấy rằng có mối liên quan giữa các yếu tố nghiên cứu nhƣ SLTC, số lƣợng BCĐNTT, giới tính, số lƣợng HCL, … đến tỷ lệ đáp ứng điều trị, và sự ảnh hưởng này khác nhau tùy theo từng nghiên cứu, điều này có thể do cỡ mẫu, thời gian nghiên cứu khác nhau
Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận 11 trường hợp ghép TBG tạo máu từ người cho cùng huyết thống 1 trường hợp điều trị ATG + CsA không đáp ứng sau 12 tháng chuyển ghép TBG từ người cho không cùng huyết thống phù hợp HLA
4.2.2.1 Đáp ứng huyết đồ Ở thời điểm 6 tháng, chúng tôi nhận thấy giá trị trung bình của SLBC, BCĐCNTT, nồng độ Hb và số lượng TC đều tăng so với thời điểm trước điều trị Tuy nhiên chỉ có số lƣợng BCĐNTT và SLTC là sự khác biệt có ý nghĩa thống kê Ở thời điểm 18 tháng, giá trị trung bình của các chỉ số huyết đồ đƣợc cải thiện một cách toàn diện, SLBC 6,02 + 1,90 (so với 3,11 + 2,65 trước điều trị); số lượng BCĐNTT 3,92 + 2,45 (so với 0,33 + 0,45); lƣợng Hb là 11,97 + 0,8 (so với 8,40 + 1,43) và SLTC 235,75 + 71,05 (so với 13,41 + 9,76) Chúng ta nhận thấy các chỉ số huyết đồ gần như trở về bình thường Và tất cả sự khác biệt các chỉ số huyết đồ ở thời điểm 18 tháng so với thời điểm bắt đầu điều trị đều có ý nghĩa thống kê
Các nghiên cứu còn lại không đánh giá mức độ hồi phục các chỉ số huyết đồ ở thời điểm 6 tháng và 18 tháng mà chủ yếu phân tích thời gian hồi phục BCĐNTT và
SLTC, gián tiếp đánh giá mức độ mọc mảnh ghép Nghiên cứu của tác giả Huỳnh Thiên Hạnh (2019) ghi nhận thời gian hồi phục BCĐNTT và SLTC gần nhƣ đồng thời với 12 ngày 68 Tác giả Huỳnh Thiện Ngôn ghi nhận thời gian hồi phục BCĐNTT là 13 ngày và SLTC là 15 ngày 69
Bảng 4.6 So sánh thời gian hồi phục các dòng tế bào máu sau ghép TBG với các nghiên cứu khác
Thời gian hồi phục (ngày)
Hoàng Dương Huy 71 Mahdi Jalili 78
Nhìn chung có sự tương đồng một cách tương đối giữa các nghiên cứu về thời gian hồi phục bạch cầu hạt và SLTC giữa các nghiên cứu Tác giả Huỳnh Thiên Hạnh, Huỳnh Thiện Ngôn và Mahdi Jalili thì sự hồi phục bạch cầu hạt diễn ra trước Với nghiên cứu của Hoàng Dương Huy thì sự hồi phục tiểu cầu xảy ra trước Nhìn chung thời gian hồi phục tiểu cầu và bạch cầu hạt xảy ra trong vòng 2 tuần sau ghép TBG Với nghiên cứu của chúng tôi, sự thay đổi BCĐNTT và SLTC ở thời điểm sau ghép TBG 6 tháng so với trước ghép cũng rất có ý nghĩa thống kê so với các chỉ số khác nhƣ SLBC và lƣợng Hb Nhƣ vậy, số lƣợng BCĐNTT và SLTC là 2 chỉ số huyết đồ hồi phục sớm sau ghép TBG
4.2.2.2 Tỷ lệ đáp ứng điều trị và các yếu tố liên quan đến kết quả điều trị
Với phương pháp ghép TBG, tủy đồ và chimerism sẽ được thực hiện vào N30 sau ghép để đánh giá khả năng mọc mảnh ghép (sinh thiết tủy không đƣợc thực hiện ở thời điểm này) Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận 75% trường hợp hồi phục tủy đồ (58,3% có hồi phục và 16,7% hồi phục về bình thường); 16,7% BN không đánh giá tủy đồ sau ghép và 8,3% tủy không hồi phục ở thời điểm 30 ngày
Biến chứng điều trị
ATG (anti-thymocyte globulin) là IgG đơn dòng đƣợc bào chế từ huyết thanh của động vật (như thỏ, ngựa), có tác dụng chống lại các tế bào tuyến ức người hoặc một số tế bào lympho khác ATG tiêu diệt tế bào lympho trong cơ thể thông qua quá trình ly giải nội mạch qua trung gian bổ thể, apoptosis và thực bào trong mô bạch huyết thứ cấp và gây độc tế bào qua trung gian tế bào phụ thuộc vào kháng nguyên 84 Tác dụng phụ là do trong quá trình điều chế tinh sạch từ huyết thanh động vật còn lẫn kháng thể khác hoặc kháng nguyên từ hồng cầu, tiểu cầu của hoặc các protein khác trong huyết thanh của động vật Điều này có thể gây tán huyết, xuất huyết giảm tiểu cầu và bệnh huyết thanh (serum sickness), nhƣng đƣợc giảm thiểu tối đa bằng quá trình thanh lọc phức tạp, vì vậy tác dụng phụ tùy thuộc vào loại ATG, cơ địa của người bệnh và các biện pháp dự phòng, theo dõi trong và sau truyền ATG Sử dụng ATG có thể gây ra bệnh huyết thanh hoặc sốc phản vệ trong lần điều trị tiếp theo với các loài ATG tương tự Luôn có nguy cơ sốc phản vệ nghiêm trọng và đe dọa tính mạng ở những bệnh nhân đã phơi nhiễm trước Ngoài ra, sau khi truyền ATG sẽ làm tăng nguy cơ nhiễm trùng nghiêm trọng do vi khuẩn, virus và nấm 83
Các tác dụng phụ có thể gặp đối với ATG có nguồn gốc từ thỏ: ớn lạnh, nhức đầu, ngứa, toát mồ hôi, tăng huyết áp, hạ huyết áp, sốt, khó thở và sốc phản vệ, phát ban da, phù ngoại biên, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu sâu và kéo dài, nhiễm trùng cơ hội, tái hoạt động của virus, buồn nôn, nôn, táo bón, tăng kali máu, đau khớp, đau cơ, bệnh huyết thanh 83 Tác dụng phụ có thể găp đối với ATG có nguồn gốc từ ngựa: ớn lạnh, nhức đầu, ngứa, toát mồ hôi, sốt, khó thở và sốc phản vệ, phát ban trên da, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, giảm bạch cầu lympho sâu và kéo dài, nhiễm trùng cơ hội, tái hoạt động của virus, viêm tĩnh mạch do hóa chất (nếu dùng ở ngoại vi), bệnh huyết thanh 83
Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận ít tác dụng phụ so với ghi nhận trên thế giới và các nghiên cứu trong nước, mẫn ngứa 56,7%; sốt cao rét run 43,3%; tăng men gan 33,3% và các biến chứng có tỷ lệ thấp nhƣ đau bụng, đau đầu, suy thận, dị ứng, đau cơ, khớp và rậm lông Trong nghiên cứu của Nguyễn Thị Hương Mai, tác dụng phụ sớm thường gặp là đau bụng, sốt cao, tăng huyết áp chiếm 40 - 45%, hiếm trường hợp suy thận, đau ngực và bệnh huyết thanh Không ghi nhận trường hợp có tụt huyết áp hay shock phản vệ Tác dụng phụ muộn thường gặp là rậm lông chiếm 75%, kế đến là hôị chứng xạm da, hội chứng giả Cushing 58 Nghiên cứu của tác giả Trần Ngọc Kim Anh thì các tác dụng phụ tức thì bao gồm ngứa, nổi mẫn đỏ, sốt và lạnh run xảy ra trên 80% trường hợp sau truyền ATG Tác dụng phụ muộn thường gặp là phì đại nướu răng chiếm 73,5% Ngoài ra còn ghi nhận rậm lông (20,6%), cushing (11,8%), viêm gan (23,5%), suy thận (11,8%), cao huyết áp (8,8%) và triệu chứng dạ dày ruột (8,8%) 57 Sự khác biệt ghi nhận về tác dụng phụ của ATG khác nhau giữa các nghiên cứu có thể là do loại ATG đƣợc sử dụng, các biện pháp dự phòng tác dụng phụ cũng nhƣ sự theo dõi và xử trí các biến chứng khác nhau ở từng cơ sở điều trị Hạn chế trong nghiên cứu là chúng tôi là không phân tích mối liên quan giữa loại ATG sử dụng, dự phòng trước truyền và việc theo dõi ghi nhận các biến chứng của bác sĩ điều trị
Ghép TBG tạo máu là phương pháp rất hữu hiệu để điều trị bệnh lý suy tủy xương vô căn Tuy nhiên biến chứng của ghép TBG là vấn đề rất được quan tâm, điều này góp phần vào việc đánh giá hiệu quả của cuộc ghép Những biến chứng thường gặp như nhiễm trùng, hội chứng mọc mảnh ghép, GVHD, tắc tĩnh mạch trên gan, …
Nhiễm trùng luôn là vấn đề đƣợc quan tâm khi ghép TBG, biến chứng nhiễm trùng sau ghép phải đƣợc theo dõi chặt chẽ và phát hiện sớm, xử lý đúng và đặc biệt điều kiện phòng ghép phải vô trùng tuyệt đối Nghiên cứu của chúng tôi ghi nhận đến 83,3% trường hợp nhiễm trùng sau ghép TBG (10 BN) Trong đó nhiễm trùng tiêu hóa chiếm tỷ lệ 70%, phổi 10%, sonde mạch máu 10% và da 10%; 16,67% (2 BN) có tái hoạt CMV Kết quả của chúng tôi tương đương với tác giả Huỳnh Thiên Hạnh (n = 18) ghi nhận 72,2% BN sốt giảm bạch cầu hạt, 16,7% nhiễm trùng huyết và 11,1% viêm phổi Nghiên cứu của tác giả Hoàng Dương Huy (n = 10) ghi nhận 60% trường hợp xuất hiện biến chứng nhiễm trùng sau ghép TBG 68, 71 Như vậy các nghiên cứu trong nước có chung một đặc điểm là ghi nhận tỷ lệ biến chứng nhiễm trùng cao hơn hẳn so với các nghiên cứu ngoài nước như tác giả Shreeniwas và Murray J ghi nhận tỷ lệ nhiễm trùng trong vòng 100 ngày sau ghép lần lƣợt là
26,7% và 28% 52, 85 Sự khác biệt về tỷ lệ nhiễm trùng giữa các nghiên cứu trong và ngoài nước có thể là do điều kiện ghép, dự phòng nhiễm trùng, kháng sinh điều trị nhiễm trùng
Hội chứng mọc mảnh ghép ít được đề cập trong các nghiên cứu trong nước, biến chứng này xuất hiện là do sự phóng thích một lƣợng lớn các cytokine tiền viêm từ mô bị tổn thương do phác đồ điều kiện hóa mạnh và do bạch cầu hạt hồi phục được cho đóng vai trò gây ra Nghiên cứu chúng tôi ghi nhận 58,3% trường hợp xuất hiện hội chứng mọc mảnh ghép và sự xuất hiện tác dụng phụ này chƣa có liên quan đến việc sử dụng GCSF và loại tế bào gốc đƣợc huy động từ máu ngoại vi với p >0,05 Tỷ lệ xuất hiện hội chứng mọc mảnh ghép trong nghiên cứu của chúng tôi cao hơn so với nghiên cứu của tác giả Ghada Elgohary (n = 3620) ghi nhận 35,4% trường hợp Sự khác biệt này chủ yếu là do cỡ mẫu và đối tượng nghiên cứu, chúng tôi phân tích trên 12 trường hợp ghép TBG ở trẻ em, nghiên cứu của Ghada Elgohary thực hiện trên 3620 trường hợp ghép TBG ở trẻ em và người lớn 86
33,3% trường hợp (4 BN) xuất hiện biến chứng mảnh ghép chống chủ (GVHD), trong đó da là cơ quan dễ bị tổn thương nhất với 75% trường hợp (3 BN), gan mật chiếm 25% (1 BN), nghiên cứu của chúng tôi chưa ghi nhận tổn thương
GVHD ở đường tiêu hóa, giác mạc và các cơ quan khác Nghiên cứu của Nelson J Chao và cộng sự năm 2022 ghi nhận tần suất các cơ quan thường bị ảnh hưởng bởi GVHD lần lƣợt ở da 70%, tiêu hóa (74%) và gan (44%) 49 Đối với nghiên cứu trong nước, tác giả Huỳnh Thiên Ngôn ghi nhận 18,2% trường hợp xuất hiện GVHD cấp và 9,1% GVHD mạn; tỷ lệ này là 10% trong nghiên cứu của tác giả Hoàng Dương Huy 69,71 Nhƣ vậy, nghiên cứu của chúng tôi có tỷ lệ BN xuất hiện biến chứng GVHD tương tự tác giả Huỳnh Thiện Ngôn là do 2 nghiên cứu được thực hiện tại cùng địa điểm là BV Truyền Máu Huyết Học TP Hồ Chí Minh nên các dịch vụ y tế
BN nhận được là tương đồng nhau Da là cơ quan dễ bị tổn thương nhất trong GVHD, điều này phù hợp với nghiên cứu của Nelson J Chao và y văn 47,49,60
Tắc tĩnh mạch trên gan (VOD) là biến chứng quan trọng sau ghép tế bào gốc do độc tính của phác đồ điều kiện hóa trên gan Chỉ có 8,3% trường hợp (1 BN) trong nghiên cứu của chúng tôi xuất hiện biến chứng VOD cấp, cao hơn so với tác giả Huỳnh Thiện Ngôn và Shreeniwas với tỷ lệ cả 2 nghiên cứu là 0% Với tác giả Coppell JA và cộng sự năm 2010 (n = 137) thì tỷ lệ VOD là 13,7% Sự khác biệt này có thể do cỡ mẫu nghiên cứu và tiêu chuẩn chẩn đoán VOD đƣợc áp dụng ở các trung tâm khác nhau có thể khác nhau 69,85,48
Viêm bàng quang xuất huyết là do độc tính trực tiếp của phác đồ điều kiện hóa trên niêm mạc biểu mô đường tiết niệu hay do tác động của virus lên đường tiết niệu.Viêm bàng quang xuất huyết thứ phát sau điều kiện hóa thường xuất hiện sớm sau ghép Viêm bàng quang xuất huyết do virus xuất hiện muộn hơn (thường sau ngày thứ 30) và có thể do Human polyomavirus type BK hay JC, adenovirus type
11 (ít gặp hơn) hay CMV (hiếm) Tỷ lệ viêm bàng quang xuất huyết thứ phát sau hóa trị liệu dao động 1 - 25%, tùy thuộc vào các biện pháp phòng ngừa, tỷ lệ viêm bàng quang xuất huyết do virus chƣa đƣợc biết rõ, tùy theo mức độ suy giảm miễn dịch của người nhận 47 Trong nghiên cứu của chúng tôi không ghi nhận được biến chứng viêm bàng quang xuất huyết, có lẽ là do cỡ mẫu nhỏ (n = 12)
Nghiên cứu đƣợc tiến hành trên 49 bệnh nhi chẩn đoán STX điều trị tại BV Truyền Máu Huyết Học TP Hồ Chí Minh từ tháng 01/2017 đến tháng 12/2021, chúng tôi rút ra những kết luận sau:
1 Đặc điểm lâm sàng, sinh học Độ tuổi trung bình là 7,98 + 0,57; trong đó nhóm từ 5 đến 10 tuổi chiếm ƣu thế với 44,9% Dân tộc Kinh chiếm ưu thế trong nghiên cứu, tỷ lệ nam và nữ tương đương nhau
