đặc điểm hình ảnh nội soi ánh sáng dải tần hẹp và mô bệnh học ở bệnh nhân ung thư dạ dày sớm tại bắc kạn và thái nguyên

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT AST Ánh sáng trắng CT Chụp cắt lớp vi tính HE Phương pháp nhuộm Hematoxylin & Eosin NBI Nội soi ánh sáng dải hẹp Narrow Band Imaging PAS Phản ứng Periodic Acid-Schi

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

LUẬN VĂN BÁC SỸ CHUYÊN KHOA II

THÁI NGUYÊN - NĂM 2023

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

HOÀNG THỊ ĐỊNH

DẢI TẦN HẸP VÀ MÔ BỆNH HỌC Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ DẠ DÀY SỚM TẠI BẮC KẠN

VÀ THÁI NGUYÊN

Chuyên ngành: Nội khoa Mã số: CK 62 72 20 40

LUẬN VĂN BÁC SỸ CHUYÊN KHOA II

Người hướng dẫn: PGS.TS Dương Hồng Thái

THÁI NGUYÊN - NĂM 2023

LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Hoàng Thị Định, học viên chuyên khoa II - khóa 14, chuyên

ngành Nội, Trường Đại Học Y Dược Thái Nguyên, xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng

dẫn của thầy - PGS.TS Dương Hồng Thái

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp nhận của cơ sở nơi nghiên cứu cho phép lấy số liệu

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về những cam kết này

Thái Nguyên, tháng 02 năm 2023

Tác giả luận văn

Hoàng Thị Định

LỜI CẢM ƠN

Để hoàn thành luận văn này, tôi xin chân thành cảm ơn: Ban giám hiệu, phòng Đào tạo sau đại học, Bộ môn Nội - Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên, Khoa yêu cầu - Bệnh viện Trung ương Thái Nguyên, khoa thăm dò chức năng bệnh viện Đa khoa tỉnh Bắc Kạn và bệnh viện Quốc tế Thái Nguyên

Với sự ngưỡng mộ và lòng biết ơn sâu sắc của mình, tôi xin gửi lời cảm

ơn đến PGS TS Dương Hồng Thái - người thầy đã hết lòng quan tâm, dạy

bảo tôi về kiến thức chuyên môn cũng như hướng dẫn tôi nhiệt tình trong suốt quá trình hoàn thành luận văn này

Tôi xin trân trọng cảm ơn tất cả thầy, cô giáo Bộ môn Nội - Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên đã nhiệt tình giảng dạy và chỉ bảo tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn của mình

Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô trong Hội đồng bảo vệ đã góp cho tôi nhiều ý kiến sâu sắc và quý báu để luận văn được hoàn thiện

Tôi xin gửi lời cảm ơn tới tất cả bạn bè, đồng nghiệp đã luôn động viên, giúp đỡ và ủng hộ để tôi vượt qua mọi khó khăn trong quá trình học tập cũng như quá trình hoàn thành luận văn của mình

Với những tình cảm đặc biệt nhất của mình, tôi xin dành tặng cho toàn thể gia đình đã luôn động viên, ủng hộ và hết lòng vì tôi trong cuộc sống cũng như trong học tập

Thái Nguyên, tháng 02 năm 2023

Hoàng Thị Định

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

AST Ánh sáng trắng CT Chụp cắt lớp vi tính

HE Phương pháp nhuộm Hematoxylin & Eosin NBI Nội soi ánh sáng dải hẹp

(Narrow Band Imaging)

PAS Phản ứng Periodic Acid-Schiff PET Chụp cắt lớp phát xạ positron PGI Pepsinogen I

PGII Pepsinogen II

RAC Sự sắp xếp đều đặn của các mao mạch hội tụ

(Regular arrangement of collecting venules)

SSS Quy trình nội soi được chuẩn hóa với tên gọi nội soi dạ dày có hệ thống

(Systemic screeing protocol for stomach)

UICC Hiệp hội Phòng chống Ung thư Quốc tế

(Union for International Cancer Control)

UTBMDD Ung thư biểu mô dạ dày

UTBMTDD Ung thư biểu mô tuyến dạ dày UTDD Ung thư dạ dày

UTDDS Ung thư dạ dày sớm WHO Tổ chức y tế thế giới

(World Health Organization)

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 3

1.1 Giải phẫu và mô học của dạ dày 3

1.2 Khái niệm ung thư dạ dày sớm 7

1.3 Dịch tế học ung thư dạ dày giai đoạn sớm 14

1.4 Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ 15

1.5 Xếp loại giai đoạn và chẩn đoán ung thư dạ dày và ung thư dạ dày sớm 17

1.6 Đặc điểm lâm sàng, hình ảnh nội soi ở bệnh nhân ung thư dạ dày sớm liên quan với kết quả mô bệnh học 22

1.6 Một số nghiên cứu về UTDD sớm 33

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35

2.1 Đối tượng nghiên cứu 35

2.2 Thời gian, địa điểm nghiên cứu 35

2.3 Phương pháp nghiên cứu 35

2.4 Chỉ tiêu nghiên cứu 36

2.5 Phương pháp, kỹ thuật thu thập số liệu và tiêu chuẩn đánh giá 36

2.6 Phương pháp xử lý số liệu 43

2.7 Đạo đức nghiên cứu 43

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 45

3.1 Đặc điểm chung của nh m đối tượng nghiên cứu 45

3.2 Đặc điểm lâm sàng, hình ảnh nội soi NBI và mô bệnh học UTDD sớm 46 3.3 Mối liên quan giữa kết quả mô bệnh học với đặc điểm lâm sàng, hình ảnh nội soi ở bệnh nhân ung thư dạ dày sớm 52

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 56

4.1 Đặc điểm chung của nh m đối tượng nghiên cứu 56

4.3 Mối liên quan giữa kết quả mô bệnh học với đặc điểm lâm sàng, hình ảnh

nội soi ở bệnh nhân ung thƣ dạ dày sớm 70

KẾT LUẬN 73

KIẾN NGHỊ 75

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Giai đoạn ung thư dạ dày theo UICC 2017 18

Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo nh m tuổi 45

Bảng 3.2 Phân bố bệnh nhân theo địa dư 46

Bảng 3.3 Đặc điểm tổn thương trên nội soi NBI và kết quả mô bệnh học 47

Bảng 3.4 Đặc điểm mô bệnh học của 32 trường hợp UTDD sớm 47

Bảng 3.5 Yếu tố nguy cơ và tiền sử 48

Bảng 3.6 Thời gian từ lúc c triệu chứng đến lúc phát hiện bệnh 49

Bảng 3.7 Triệu chứng cơ năng và toàn thân của bệnh nhân UTDD sớm 49

Bảng 3.8 Vị trí tổn thương 50

Bảng 3.9 Kích thước tổn thương của nh m nghiên cứu 50

Bảng 3.10 Hình dạng tổn thương đại thể quan sát trên nội soi NBI 51

Bảng 3.11 Đặc điểm ranh giới tổn thương qua nội soi NBI 51

Bảng 3.12 Hình ảnh cấu trúc vi mạch (Vm) qua nội soi NBI 51

Bảng 3.13 Hình ảnh cấu trúc bề mặt (Sm) qua nội soi NBI 52

Bảng 3.14 Mối liên quan giữa tuổi, giới và kết quả mô bệnh học 52

Bảng 3.15 Mối liên quan giữa vị trí tổn thương và kết quả mô bệnh học 53

Bảng 3.16 Mối liên quan giữa kích thước tổn thương và kết quả mô bệnh học 53

Bảng 3.17 Mối liên quan giữa đường ranh giới với kết quả mô bệnh học 54

Bảng 3.18 Mối liên quan giữa cấu trúc vi mạch với kết quả mô bệnh học 54

Bảng 3.19 Mối liên quan giữa cấu trúc bề mặt với kết quả mô bệnh học 55

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1 Hình ảnh giải phẫu dạ dày 3

Hình 1.2 Hình ảnh phân loại đại thể ung thư dạ dày sớm 10

Hình 1.3 Mô bệnh học các loại UTBM tuyến 13

Hình 1.4 Hướng dẫn quy trình nội soi dạ dày c hệ thống- SSS 24

Hình 1.5 Hình ảnh UTDD sớm qua nội soi 28

Hình 1.6 Một số hình ảnh nội soi bề mặt niêm mạc dạ dày bình thường trên ánh sáng dải tần hẹp 31

Hình 1.7 Ung thư dạ dày sớm, biệt h a tốt, týp 0 - IIa 32

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1: Phân bố bệnh nhân theo giới tính 46 Biểu đồ 3.2 Lý do đến khám bệnh của bệnh nhân UTDD sớm 48

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư dạ dày (UTDD) là bệnh lý ác tính phổ biến, đứng hàng thứ 5 và là nguyên nhân gây tử vong đứng hàng thứ 4 trên toàn thế giới [73] Tại Việt Nam, UTDD đứng thứ ba trong nh m bệnh lý ung thư [25] Cũng như hầu hết các loại ung thư khác, tiên lượng của ung thư dạ dày phụ thuộc chủ yếu vào giai đoạn bệnh, phát hiện bệnh càng sớm, tiên lượng càng tốt Chẩn đoán sớm các tổn thương tiền ung thư và ung thư giai đoạn chưa di căn giúp cho việc điều trị UTDD hiệu quả hơn, thời gian sống kéo dài, chất lượng sống tốt hơn Tỷ lệ sống sau 5 năm ở những bệnh nhân UTDD sớm là 85 - 100%, trong khi đ chỉ là 5 - 20% ở giai đoạn tiến triển [35]

UTDD sớm là ung thư chỉ giới hạn ở lớp niêm mạc hoặc dưới niêm mạc với nguy cơ di căn rất thấp Dựa trên hình ảnh nội soi UTDD, hiệp hội nội soi tiêu h a Nhật Bản đã phân loại UTDD sớm thành 3 týp (týp 0 - I: tổn thương lồi cao > 2,5 mm Týp 0 - IIa: tổn thương phẳng lồi, cao < 2,5 mm Týp 0 - IIb: tổn thương phẳng dẹt Týp 0 - IIc: tổn thương phẳng lõm Týp 0 - III: tổn thương c loét và đang được sử dụng rộng rãi ở nhiều nước trên thế giới, trong đ c Việt Nam [39]

Hiện nay, tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán xác định các tổn thương tại dạ dày vẫn là kết quả giải phẫu bệnh dựa trên mảnh sinh thiết qua nội soi Vì vậy, sinh thiết chính xác dưới hướng dẫn của nội soi đ ng vai trò quan trọng trong chẩn đoán UTDD sớm Nội soi ánh sáng dải hẹp (NBI) là một công nghệ hình ảnh nội soi tiên tiến, được sử dụng để làm tăng khả năng và độ chính xác trong chẩn đoán UTDD sớm, với độ nhạy và độ đặc hiệu > 95% [33], [43] Nội soi NBI giúp quan sát được vi cấu trúc bề mặt và mạch máu của niêm mạc dạ dày, giúp phân biệt được tổn thương UTDD nhỏ và viêm dạ dày đơn thuần mà thường kh nếu chỉ dùng nội soi thường quy Vai trò của NBI đã được chứng minh qua nhiều nghiên cứu, mang lại hiệu quả vượt trội

trong việc phát hiện tổn thương ung thư kích thước nhỏ, kín đáo (< 2cm), đặc biệt là những tổn thương ung thư sớm [31], [32]

Tại Việt Nam, trong những năm gần đây, UTDD sớm đã được quan tâm chú ý nhiều nhưng tỷ lệ phát hiện còn rất thấp, chỉ xấp xỉ 10%, nên việc phát hiện và chẩn đoán UTDD sớm còn gặp nhiều kh khăn, nghiên cứu về UTDD sớm còn hạn chế Trong khi việc chẩn đoán sớm ung thư giúp ích rất nhiều cho các bệnh nhân cũng như giảm gánh nặng bệnh tật cho gia đình và

xã hội, do đ chúng tôi tiến hành đề tài: “Đặc điểm hình ảnh nội soi ánh

sáng dải tần hẹp và mô bệnh học ở bệnh nhân ung thư dạ dày sớm tại Bắc Kạn và Thái Nguyên” với mục tiêu sau:

1 Mô tả đặc điểm lâm sàng, hình ảnh nội soi ánh sáng dải tần hẹp và mô bệnh học ở bệnh nhân ung thư dạ dày sớm tại một số bệnh viện tại tỉnh Bắc Kạn và Thái Nguyên

2 Phân tích mối liên quan giữa kết quả mô bệnh học với đặc điểm lâm sàng, hình ảnh nội soi ở bệnh nhân ung thư dạ dày sớm

CHƯƠNG 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Giải phẫu và mô học của dạ dày

1.1.1 Giải phẫu dạ dày [12], [21]

Dạ dày là đoạn phình to nhất của ống tiêu hoá, ở vị trí nối giữa thực quản và tá tràng Dạ dày c hai thành trước sau, bờ cong lớn và bờ cong nhỏ, tâm vị và môn vị ở hai đầu Lần lượt từ trên xuống dưới c :

+ Tâm vị là vùng rộng khoảng 3 - 4cm nằm kế cận thực quản Vùng này bao gồm cả lỗ tâm vị là chỗ nối thực quản và dạ dày, không c van đ ng kín, cấu tạo là một nếp niêm mạc

+ Đáy vị ở bên trái lỗ tâm vị và ngăn cách với thực quản bụng bởi một khuyết gọi là khuyết tâm vị, là phần phình to hình chỏm cầu, còn được gọi đáy phình vị

+ Thân vị là phần tiếp theo đáy vị, hình ống, được cấu tạo bởi hai thành và hai bờ Giới hạn trên là mặt phẳng qua lỗ tâm vị, giới hạn dưới là mặt phẳng qua khuyết g c bờ cong nhỏ

+ Hang vị là phần nối tiếp theo thân vị hướng sang phải và hơi ra sau + Ống môn vị thu hẹp lại giống cái phễu và đổ vào môn vị Ở giữa môn vị là lỗ môn vị thông với hành tá tràng

Hình 1.1 Hình ảnh giải phẫu dạ dày [6]

- Lớp dưới niêm mạc: ngăn cách với tầng niêm mạc bằng lớp cơ niêm, là mô liên kết thưa chứa nhiều mạch máu và thần kinh, gồm cả đám rối Meissner – chi phối tưới máu và tiết dịch dạ dày của tầng niêm mạc

- Lớp cơ: gồm ba lớp cơ trơn, vòng trong, chéo giữa, dọc ngoài, c vai trò chính trong tạo nhu động co b p của dạ dày

- Thanh mạc và mô liên kết thưa dưới thanh mạc

1.1.2.1 Niêm mạc dạ dày

Lớp biểu mô: gồm hai phần chính là phần hẻm tuyến (chỗ lõm sâu

xuống của biểu mô phủ bề mặt) và phần tuyến sâu (gồm các tế bào chế tiết dịch vào hẻm tuyến) C ba vùng khác nhau của dạ dày, mỗi vùng c một loại tuyến riêng: tuyến tâm vị, tuyến đáy vị, tuyến thân vị Các tế bào nội tiết rải

rác khắp các tuyến của toàn bộ dạ dày

- Biểu mô phủ bề mặt là như nhau ở toàn bộ dạ dày, gồm các tế bào biểu mô trụ đơn, chế nhầy, cao 20 - 40 micromet, nhân tròn hay bầu dục nằm ở cực đáy của tế bào, bào tương chứa đầy các hạt nhầy ở cực ngọn, bắt màu hồng nhạt trên nhuộm HE và dương tính với phản ứng Periodic Acid-Schiff (PAS) Dưới kính hiển vi điện tử, các tế bảo biểu mô nối với nhau bởi các phức hợp cầu nối gian bào, và cấu trúc mộng [7] Cực ngọn mỗi tế bào phủ

bởi các vi nhung mao ngắn được lợp bởi một chất giàu glycocalyx

- Tuyến đáy vị: thân vị và đáy vị được đặc trưng bởi các tuyến đáy vị bề dày niêm mạc thay đổi từ 400 đến 1500 micromet với 25% bề dày là phần hẻm tuyến và 75% còn lại là các tuyến sâu mở vào hẻm tuyến Tuyến đáy vị

gồm các ống thẳng vuông g c với bề mặt, kéo dài từ đáy hẻm tuyến đến sát lớp cơ niêm- nơi chúng c thể chuyển thành dạng xoắn hoặc dạng nang khi bị

cắt ngang qua C 4 loại tế bào xếp thành tuyến:

+ Tế bào nhầy cổ tuyến: chế nhầy nhưng khác với tế bào chế nhầy bề mặt ở hình dáng trụ thấp, các hạt nhầy lớn hơn, chất nhầy dương tính với PAS nhưng kh bắt màu nhuộm HE Các tế bào này c khả năng tăng sinh mạnh, tạo nên các tuyến giả môn vị, các chất nhày chúng chế tiết ra cũng c tác dụng bảo vệ niêm mạc dạ dảy khỏi tác động của dịch acid

+ Tế bào viền: tiết acid HCl và yếu tố nội, nằm rải rác ở tuyến đáy vị, tập trung nhiều ở 1/2 trên Các tế bào viền c kích thước lớn, hình cầu hoặc hình tháp (đỉnh ở phía cực ngọn), đường kính 20-35 micromet, nhân ở chính giữa, bào tương nhiều hạt ưa acid

+ Tế bào chính: tiết pepsinogen và nằm chủ yếu ở phần sâu của tuyến

đáy vị, số lượng nhiều hơn về phía gần của niêm mạc thân vị, ngược lại với tế bào viền nhiều hơn về phía xa Tế bào chính c hình khối vuông hoặc trụ thấp, bào tương nhiều hạt thô ưa bazơ (bản chất là các ribosom), nhân nằm về phía đáy Các hạt Zymogen tập trung ở phía cực ngọn tế bào Pepsinogen gồm pepsinogen I (PGI) và pepsinogen II (PGII) Mặc dù tế bào chính tiết ra phần lớn PGI và PGII, PG còn được chế tiết bởi tế bào nhầy cổ tuyến ở vùng tâm vị và môn vị

+ Tế bào nội tiết: Trên nhuộm HE, các tế bào nội tiết c hình cầu hoặc hình

tháp, bào tương sáng hoặc nhạt màu, thường nằm chen giữa màng đáy và tế bào biểu mô khác Trong bào tương c thể quan sát thấy các hạt chế tiết tập trung ở cực đáy bên dưới nhân Loại tế bào nội tiết phụ thuộc vào vị trí của chúng

- Tuyến hang môn vị: nằm ở vùng hang môn vị, với độ dày 200 - 1100 micromet, và các hẻm tuyến sâu hơn so với tuyến đáy vị (khoảng 1/3 - 1/2 bề dày niêm mạc) Tuyến môn vị là tuyến ống chia nhánh cong queo, ở các lát cắt ngang, giữa các ống tuyến là lớp mô đệm dày, với các sợi cơ trơn kéo dài

từ lớp cơ niêm lên Thành tuyến tạo bởi các tế bào chế nhày (+) với PAS Vùng hang vị còn c tế bào G chế tiết Gastrin

Lớp đệm: là lưới mô liên kết thưa (các sợi võng và collagen, sợi chun)

với các tế bào viêm, nguyên bào sợi, mạch máu, mạch bạch huyết, sợi thần kinh Lớp đệm mảnh hẹp len giữa các tuyến đáy vị, và ngược lại, khá dày, rộng ở vùng tuyến hang môn vị, tâm vị Các tế bào viêm xuất hiện ở mô đệm của dạ dày bình thường, gồm lymphocyte, tương bào, đại thực bào, dưỡng bào, bạch cầu ưa acid và rất hiếm bạch cầu trung tính Các nang dạng lympho không c tâm mầm sáng c thể xuất hiện Hệ thống mao mạch ở vùng thân - đáy vị phân bố khác vùng hang môn vị Trong niêm mạc thân vị, các mao mạch mở rộng lên trên vuông g c tới bề mặt niêm mạc, tạo nên mạng lưới mạch bên dưới lớp biểu mô, vây quanh các hẻm tuyến Ở niêm mạc hang vị, c hai giường mao mạch riêng biệt: lưới mao mạch đáy xuất phát từ các tiểu động mạch ngắn, và lưới mao mạch bề mặt bắt nguồn từ các tiểu động mạch dài Sự khác biệt này đã tạo nên hình ảnh khác biệt về niêm mạc hai vùng trên nội soi khuếch đại

Hệ thống mạch bạch huyết ở tầng niêm mạc đa số giới hạn ở ngay phía trên và trong lớp cơ niêm, vắng mặt ở phần sát bề mặt niêm mạc, điều này c liên hệ với tỉ lệ di căn hạch bạch huyết của ung thư sớm đã xâm lấn đến lớp cơ niêm

Lớp cơ niêm: là lớp cơ trơn mảnh, với bề dày thay đổi từ 30 - 200

micromet, dày hơn ở hang vị, phân bố thành hai lớp chính: vòng trong, dọc ngoài Ở hang vị, các b cơ trơn mảnh mở rộng hướng về phía bề mặt và chia tách các tuyến môn vị

1.1.2.2 Lớp dưới niêm mạc

Là lớp mô liên kết thưa dày, với các động mạch, tĩnh mạch và bạch huyết, đám rối thần kinh Meissner Tầng dưới niêm mạc rất giàu sợi chun và cũng chứa các nguyên bào sợi, tế bào mỡ, các sợi cơ trơn, và dưỡng bào

1.1.2.3 Lớp cơ

C ba lớp cơ trơn: lớp trong c hướng chéo, lớp giữa c hướng vòng, lớp ngoài c hướng dọc Ở vùng môn vị, lớp cơ vòng trong dày lên và tạo thành cơ thắt môn vị (ranh giới giữa dạ dày và tá tràng) Đám rối thần kinh Auerbach nằm giữa lớp vòng và lớp dọc của áo cơ

1.1.2.4 Lớp thanh mạc và mô liên kết dưới thanh mạc

Mô liên kết thưa dưới thanh mạc giàu mạch máu, bạch huyết và sợi thần kinh Được phủ phía ngoài bởi thanh mạc - là lớp tế bào trung biểu mô liên tục với phúc mạc phủ bên trong ổ bụng Khi bị viêm, các tế bào trung biểu mô phản ứng, từ các tế bào lát đơn, trở nên sưng phồng với nhân không điển hình (không nên nhầm với tế bào ác tính) [7]

1.2 Khái niệm ung thư dạ dày sớm

1.2.1 Khái niệm

Khái niệm về ung thư dạ dày sớm được bắt nguồn từ Nhật Bản vào năm 1962 Vào thời điểm đ , UTDD sớm được định nghĩa là một loại ung thư c thể điều trị thành công bằng phẫu thuật Ung thư dạ dày sớm là những khối u phát triển tại lớp niêm mạc và dưới niêm mạc chưa xâm lấn lớp cơ, c thể c hoặc không di căn hạch bạch huyết vùng [79]

Khái niệm UTDD sớm được tác giả Seeki người Nhật Bản đưa ra từ năm 1938 và tới tận năm 1962 mới được hiệp hội ung thư chấp nhận, trở thành cơ sở cho việc xác định tổn thương ung thư khu trú ở lớp niêm mạc, hoặc dưới niêm mạc, c hoặc chưa c di căn hạch [58]

UTDD sớm hiện nay được định nghĩa cụ thể hơn, đ là ung thư biểu mô tuyến giới hạn ở niêm mạc hoặc dưới niêm mạc, không phân biệt di căn

hạch (T1, N bất kỳ)

Theo tổ chức y tế thế giới (WHO) về các khối u đường tiêu h a năm 2010, UTDD sớm được định nghĩa là một khối tân sản xâm lấn tới lớp niêm mạc hoặc dưới niêm mạc, không tính đến tình trạng di căn hạch [76]

Mặc dù cả tỉ lệ hiện mắc và tỉ lệ tử vong của ung thư dạ dày c xu hướng giảm dần, ung thư dạ dày vẫn là một trong những bệnh ác tính gây tử vong hàng đầu trên toàn thế giới Trong lịch sử điều trị ung thư dạ dày, hầu hết các trường hợp phát hiện bệnh những năm 1970 đều đã ở giai đoạn muộn Phẫu thuật cắt dạ dày mở rộng cùng với nạo vét hạch triệt căn đã được chấp thuận và áp dụng thường qui trên toàn thế giới, kể cả những trường hợp ung thư dạ dày sớm Nghiên cứu của Katai H và cs trên hơn 100000 bệnh nhân UTDD ở Nhật Bản, tỉ lệ sống 5 năm theo giai đoạn IA,IB, II, IIIA, IIIB và IV lần lượt là 91.5%, 83.6%, 70.6%, 53.6%, 34.8% và 16.4% [67] Johannes Asplund báo cáo tỷ lệ sống 5 năm của ung thư dạ dày tại Thụy Điển giai đoạn 0-I, 0-II, 0-III (theo WHO) lần lượt là 58%, 41%, và 13% [49] Cho thấy vai trò vượt trội của chẩn đoán và điều trị UTDD ở giai đoạn sớm

Bắt đầu từ những năm 1980, với sự áp dụng rộng rãi sàng lọc ung thư dạ dày sớm trên toàn Nhật bản và những tiến bộ của kĩ thuật nội soi, số lượng bệnh nhân được chẩn đoán ung thư dạ dày sớm ngày càng tăng Kết quả là, khoảng 50% các ca ung thư dạ dày được điều trị gần đây ở Nhật là ở giai đoạn sớm [55] Ngược lại, ở phương Tây, ung thư dạ dày thường được phát hiện ở giai đoạn muộn và tiên lượng rất tồi Tiên lượng bệnh phụ thuộc vào giai đoạn mà bệnh được phát hiện, phẫu thuật triệt căn khối u là lựa chọn điều trị duy nhất cho kết quả khả quan, UTDDS đạt tỉ lệ sống 5 năm trên 90% ở cả phương tây và Nhật bản, chỉ ra vai trò quan trọng của việc phát hiện ung thư ở

giai đoạn sớm nhất có thể [78] Do vậy việc phát hiện sớm ung thư c ý nghĩa trong việc chữa trị các phương pháp điều trị khác nhau, chất lượng cuộc sống khác nhau đặc biệt ở người cao tuổi

1.2.2 Đặc điểm giải phẫu bệnh

1.2.2.1 Phân loại đại thể

Vị trí, số lượng: nhiều nghiên cứu về UTDD sớm cho thấy vị trí hay gặp của u là 1/3 dưới của dạ dày, vị trí bờ cong nhỏ Tỷ lệ gặp UTDD sớm tại tâm vị, bờ cong lớn chiếm tỷ lệ thấp Theo một số nghiên cứu u ở hang vị hay gặp nhất [92]

Hình thái: Theo Hiệp hội UTDD Quốc tế và Hiệp hội UTDD Nhật Bản các tổn thương đại thể được chia thành 6 týp, từ 0 đến 6 Týp 0 là ung thư giai đoạn sớm, týp 1 - 5 là ung thư giai đoạn xâm nhập [63]

Týp 0: khối u c kích thước ≤ 2cm, khu trú ở niêm mạc, hạ niêm mạc

hoặc nhô lên, hoặc phẳng, hoặc lõm xuống nhẹ, bao gồm các dưới nhóm:

- Týp 0-I (týp lồi): khối u phát triển nổi lồi trên bề mặt niêm mạc dạ dày

> 3mm, có dạng polyp, dạng cục hay nhú nhung mao Týp 0 gặp khoảng 20%

- Týp 0-II (týp phẳng): chiếm 80% UTDD sớm, gồm 3 phân týp:

+ Týp 0- IIa (phẳng gồ): tổ chức u phát triển ở niêm mạc tạo thành một

mảng nhỏ hơi gồ lên < 3mm, ranh giới rõ, hơi cao hơn so với niêm mạc xung quanh

+ Týp 0- IIb (phẳng dẹt): tổ chức u phát triển ở niêm mạc tạo thành

mảng nhỏ, hơi chắc và tương đối phẳng so với niêm mạc xung quanh Loại này khó phát hiện trên nội soi, trừ một vài thay đổi về màu sắc

+ Týp 0-IIc (phẳng lõm): lõm nông so với niêm mạc xung quanh, có thể

thấy những vết xước trên bề mặt, có dịch phù mỏng bao phủ Týp 0-IIc gặp nhiều nhất 30 - 50%

+ Týp 0- III (týp loét): tổn thương c độ sâu tương đối rõ, đặc trưng bởi

loét vượt qua lớp cơ niêm, loại này gặp 20 - 40%

Hình 1.2 Hình ảnh phân loại đại thể ung thư dạ dày sớm [92]

1.2.2.2 Phân loại mô bệnh học

Như nhiều loại ung thư khác, phân loại MBH UTDD là vấn đề phức tạp, do đ đã c nhiều hệ thống phân loại đã được đề nghị và đến nay vẫn đang cùng tồn tại, gây không ít kh khăn trong thực hành cũng như đánh giá tiên lượng, lựa chọn phương pháp điều trị và trao đổi thông tin giữa các cơ sở với nhau Trong đ , hai cách phân loại phổ biến nhất và dễ áp dụng nhất là phân loại của Lauren 1965 và phân loại của WHO 2010 Giữa hai phân loại này cũng c mối liên hệ mật thiết

* Phân loại Lauren (1965)

Theo phân loại của Lauren UTBMDD được chia thành 3 týp [24]

- Týp ruột: phổ biến ở nam, và người lớn > 50 tuổi, hay gặp ở hang môn vị, về đại thể thường có dạng sùi, đặc trưng bởi cấu trúc dạng tuyến ở nhiều mức độ biệt hóa khác nhau, có thể có hoặc không có chế tiết nhầy vào lòng tuyến

- Týp lan tỏa: phổ biến ở người trẻ hơn, tỷ lệ như nhau giữa nam và nữ, u xuất hiện ở thân vị, đáy vị hoặc bất kì vị trí nào, với hình thái đại thể phẳng hoặc loét xơ cứng, u tạo bởi các tế bào kém kết dính, sắp xếp phân tán, không tạo thành cấu trúc tuyến, các tế bào này thường chứa nhiều nhầy trong bào tương, hay gặp dưới dạng tế bào nhẫn Mô đệm xơ h a làm thành dạ dày dày lên rõ

- Týp pha: khi khối u gồm cả hai thành phần týp ruột và týp lan tỏa, xấp xỉ bằng nhau

* Phân loại WHO 2010

Phân loại này công nhận 5 týp chính của UTBMTDD dựa vào cấu trúc mô học là chủ yếu: (1) týp nhú, (2) týp ống, (3) týp nhầy, (4) týp kém kết dính (bao gồm cả ung thư tế bào nhẫn và các biến thể), (5) týp hỗn hợp Các biến thể không phổ biến là týp tế bào vảy, týp tuyến vảy, týp dạng gan, týp vi nhú, týp tủy, týp biệt hóa nang tụy, týp nguyên bào nuôi, týp kém biệt hóa, týp biệt hóa dạng sarcom, týp carcinnoid [59]

UTBMT nhú

Khối u cấu trúc nhú với trục liên kết xơ mạch phủ ngoài bởi tế bào u; thường xếp vào týp biệt h a, độ thấp

UTBMT ống

Các ống chia nhánh giãn hoặc dạng khe hẹp, thường là týp biệt h a, độ thấp, có thể xuất hiện rải rác trong týp kém biệt hóa

UTBMT nhầy Trên 50% thể tích là bể nhầy ngoại bào Có thể chứa rải rác các tế bào nhẫn trong bể nhầy UTBM kém kết dính bao

gồm tế bào nhẫn và các biến thể

Tế bào u đứng rời rạc, hoặc thành đám nhỏ Dạng tế bào nhẫn chiếm chủ yếu, có thể phối hợp cùng các biến thể kém kết dích khác với hình dáng gợi giống tương bào, đại thực bào, * Độ sâu xâm lấn [62]

T: khối u nguyên phát

UTDD sớm xâm lấn chưa vượt quá tầng dưới niêm mạc (T1) được chia thành các nh m nhỏ :

T1m: ung thư ở tầng niêm mạc chưa vượt qua cơ niêm

T1sm1: ung thư xâm lấn đến 1/3 trên của tầng dưới niêm mạc (giới hạn cách bờ dưới lớp cơ niêm 500um)

T1sm2: ung thư xâm lấn đến 2/3 giữa của tầng dưới niêm mạc

T1sm3: ung thư xâm lấn quá 2/3 tầng dưới niêm mạc, vẫn chưa tới tầng cơ * Phân loại của WHO (2019)

Theo phân loại của WHO năm 2019 [76]

Gồm 4 dạng mô học chính là UTBM tuyến dạng ống, dạng nhú, dạng

nhầy và dạng liên kết kém (bao gồm cả dạng ung thư biểu mô tế bào nhẫn) + Ung thư biểu mô tuyến ống: là loại mô học phổ biến nhất của ung thư biểu mô dạ dày sớm N c xu hướng hình thành khối polypoid hoặc khối nấm, về mặt mô học cho thấy các ống phình to, hợp nhất hoặc phân nhánh bất thường với nhiều kích thước khác nhau, thường c chất nhầy trong ruột, các mảnh vụn nhân và viêm

+ Ung thư biểu mô tuyến nhú: là một biến thể mô học phổ biến khác thường thấy trong ung thư biểu mô dạ dày giai đoạn sớm Hay gặp ở bệnh nhân lớn tuổi, xảy ra ở gần dạ dày, thường liên quan đến di căn gan và tỷ lệ liên quan đến hạch bạch huyết cao hơn Về mặt mô học, ung thư biểu mô tuyến nhú được đặc trưng bởi các hình chiếu giống như ng n tay trên bề mặt niêm mạc, được l t bằng các tế bào hình trụ tân sinh bao quanh lõi sợi và cho thấy các thành phần vi mao mạch và hình ống trong một số khối u

+ Ung thư biểu mô tuyến nhầy: chiếm 10% ung thư biểu mô dạ dày Về mặt mô học, n được đặc trưng bởi các vùng niêm mạc ngoại bào, chiếm ít nhất 50% thể tích khối u Các tế bào khối u c thể hình thành cấu trúc tuyến và các cụm tế bào không đều, thỉnh thoảng c hình ảnh các tế bào vòng rải rác nổi trong các vùng niêm mạc

+ Ung thư biểu mô tế bào nhẫn và các ung thư biểu mô liên kết kém khác: bao gồm hỗn hợp các tế bào vòng c dấu hiệu và các tế bào vòng không c dấu hiệu Các tế bào khối u vòng không dấu hiệu liên kết kém là những tế bào c hình thái giống với tế bào mô, tế bào lympho và tế bào huyết tương Các tế bào khối u đ c thể hình thành các tuyến phá hủy dạng vi mô không đều, thường đi kèm với hiện tượng giảm sản rõ rệt ở thành dạ dày và bề mặt bị loét hoặc lõm toàn bộ [24]

UTBM tuyến nhầy

UTBM tế bào nhẫn Hình 1.3 Mô bệnh học các loại UTBM tuyến [76]

Ung thư biểu mô tuyến được chia thành 3 mức độ biệt h a

- Biệt h a cao: Trên 95% cấu trúc u hình thành tuyến, hầu hết là các tế bào u chế nhầy, thường c nhiều nhân chia

- Biệt h a vừa: 50-95% cấu trúc u hình thành tuyến, thường các tuyến c một thể nang hoặc dạng sảng với khối lượng mô đệm xen kẽ đa dạng - Kém biệt h a: Gồm 5%-50% cấu trúc tuyến, mất sự dính các tế bào, hạt

nhân không đều, không điển hình, kỳ quái, nhiều nhân chia và nhân chai không điển hình

1.3 Dịch tế học ung thư dạ dày giai đoạn sớm

Theo ước tính của cơ quan nghiên cứu ung thư đa quốc gia, với số liệu thống kê ung thư toàn cầu trên 185 nước năm 2018, UTDD chiếm 8.2% các loại ung thư, đứng hàng thứ 5 trong số các loại ung thư trên thế giới UTDD là nguyên nhân gây tử vong đứng thứ 3 ở cả hai giới, sau ung thư phổi và ung thư đại trực tràng Năm 2018 c trên 1,000,000 ca mới mắc và 783,000 trường hợp tử vong vì UTDD [25] Ung thư dạ dày c tỷ lệ khác nhau theo từng vùng địa lý, những vùng c tỷ lệ cao bao gồm: Mỹ Latinh, Đông Nam Á, một số khu vực châu Âu và Trung Đông, Nhật Bản, Hàn Quốc và Trung Quốc là những quốc gia c tỷ lệ mắc cao hơn so với các nước khác Kể từ năm 1957, tại Nhật Bản người dân thường xuyên được kiểm tra phát hiện UTDD sớm Năm 1985, UTDD sớm chiếm 40% các trường hợp ung thư dạ dày được chẩn đoán ở Nhật Bản Ngoài ra Trung tâm Ung thư Quốc gia Nhật Bản báo cáo tỷ lệ bệnh nhân ung thư dạ dày sớm được chẩn đoán tăng từ 22% trong những năm 1960 lên 75% vào những năm 2000 [60]

Ở Trung Quốc và các nước phương Tây, UTDD sớm chiếm tỷ lệ từ 10% đến 20% tổng số ung thư dạ dày.Tỷ lệ chẩn đoán UTDD sớm ở Trung Quốc thấp hơn ở Nhật Bản c thể là do thiếu hệ thống sàng lọc tiêu chuẩn, cũng như thiếu chiến lược sàng lọc và theo dõi cho các nh m dân số c nguy cơ cao [60]

Tỷ lệ của UTDD sớm cũng thay đổi theo từng vùng, với 50% bệnh nhân UTDD sớm được điều trị ở Nhật Bản, trong khi đ ở các nước phương Tây, tỷ lệ này là 5 - 10% Tại Hàn quốc, tỷ lệ phát hiện UTDD sớm cũng như

ở Nhật Bản, sự phát triển của kỹ thuật đã giúp tăng tỷ lệ bệnh nhân UTDD được điều trị lên tới 40% ở giai đoạn sớm [58]

C một vài chương trình tầm soát ung thư sớm ở những vùng c tỷ lệ cao như châu Á so với phương Tây, đặc biệt là ở Nhật Bản thì chương trình này đã được triển khai rộng rãi trong vài thập kỷ gần đây Tuổi đời trung bình tại thời điểm được chẩn đoán là 60, tỷ lệ nam giới cao hơn nữ giới [56] Bệnh nhân UTDD sớm thường c tuổi đời trẻ hơn so với bệnh nhân UTDD giai

đoạn tiến triển, thường ở độ tuổi 60 ở Nhật Bản và các nước phương Tây [71]

1.4 Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ

UTDD là bệnh ác tính với nhiều cơ chế bệnh sinh, phối hợp với nhiều nguyên nhân bao gồm cả yếu tố gen và yếu tố môi trường, đã và đang được

nghiên cứu Trong đ , yếu tố gen di truyền u, nhiễm H.pylori, chế độ ăn và lối

sống c liên hệ mạnh tới UTDD [51], [66]

H.pylori

Trên 80% số ca UTDD c nhiễm H.pylori [75] Nhiều nghiên cứu phân tích tổng hợp đã kết luận nhiễm H.pylori làm tăng nguy cơ phát triển UTDD

lên gấp 2 lần [72] Năm 1994, cơ quan đa quốc gia về nghiên cứu ung thư đã

xếp H.pylori là tác nhân số 1 gây ung thư ở người [26] Hiện nay, ước tính 50% dân số thế giới nhiễm H.pylori Tỷ lệ nhiễm H.pylori thay đổi đáng kể

giữa các nước trong châu Á, cao hơn ở các nước đang phát triển [28] Sự phối hợp giữa độc tính vi khuẩn, tính nhạy cảm của môi trường và gen của vật chủ

g p phần then chốt trong cơ chế gây ung thư của H.pylori Vi khuẩn này tạo

ra các sản phẩm như urease, protease, phospholipase, ammonia, acetaldehyde làm tổn thương biểu mô dạ dày bình thường, trở thành viêm teo, di sản ruột, loạn sản và cuối cùng là ung thư

Chế độ ăn

Trên 2000 nghiên cứu thử nghiệm và dịch tễ trên thế giới cho thấy, các quần thể dân cư c nguy cơ cao UTDD tiêu thụ chế độ ăn giàu tinh bột và

nghèo protein, chế độ này tạo thuận lợi cho các enzyme xúc tác phản ứng nitrit h a ở dạ dày và gây ra các tổn thương cho lớp biểu mô Chế độ ăn nhiều muối, giàu nitrat hay chế biến thức ăn bằng chiên, nướng, hun kh i, đều làm gia tăng nguy cơ UTDD

Lối sống

Rượu, một chất gây kích ứng dạ dày, là yếu tố nguy cơ quan trọng của UTDD Nghiên cứu của Zaridze và cs cho thấy sự tăng nguy cơ UTDD ở cả nam và nữ thường xuyên tiêu thụ đồ uống c hàm lượng cồn cao [95] Hút thuốc lá làm giảm lượng prostaglandin c vai trò trong bảo vệ niêm mạc dạ dày, đồng thời, những người hút thuốc c tỉ lệ nhiễm H.pylori và viêm dạ dày tá tràng cao hơn những người không hút, một số nghiên cứu chứng minh mối liên quan đáng kể giữa cường độ và thời gian hút thuốc với UTDD [89], [83], [61]

Yếu tố Gen và di truyền

Tiền sử gia đình: 90% ung thư dạ dày là típ lẻ tẻ, chỉ c 10% là típ di truyền c tính chất gia đình, hiện nay vẫn chưa tìm ra chính xác cơ chế và các gen bị đột biến [75] Đột biến ở CDH1 xảy ra ở một số bệnh nhân ung thư dạ dày típ lan tỏa di truyền, và là một marker hiếm hoi hỗ trợ chẩn đoán Cần c thêm nhiều nghiên cứu để xác định vai trò của gen đột biến trong UTDD c tính gia đình để c cách thức tầm soát điều trị bệnh sớm cho các cá nhân bị ảnh hưởng [54]

Sự biến đổi di truyền gen và ngoài gen (epigenetic) ở các gen ung thư, điều hòa chu kì tế bào, tín hiệu phân tử Danh sách các biến đổi gen ở UTDD ngày càng mở rộng Trung bình cứ 4.18 gen bị biến đổi được cho là điều kiện cần để phát sinh ung thư [77] UTDD đặc trưng bởi sự mất ổn định của gen bao gồm: sự bất ổn định microsatellite (MSI) và sự bất ổn định nhiễm sắc thể (CIN) CIN là sự mất ổn định hay gặp nhất ở các trường hợp ung thư không c tính gia đình, biểu hiện ở sự thêm hoặc mất một phần hay cả đoạn nhiễm sắc thể, c thể xảy ra do tự sai s t trong chia tách nhiễm sắc thể, các tác nhân

gây tổn thương AND, chu kì tế bào như nhiễm Hp, thuốc lá, chế độ ăn giàu nitrates MSI xảy ra do sai s t trong quá trình sao chép AND, gặp trong 15 - 20% UTDD, tần suất cao hơn ở các trường hợp c tính chất gia đình Những biến đổi di truyền ngoài gen (không c sự thay đổi về trình tự AND) liên quan đến sự thay đổi trong quá trình metyl h a AND, histone hoặc acetyl h a histone gần đây được đề cập đến, c vai trò trong hoạt h a hoặc ức chế các gen được gắn, c thể bị rối loạn dẫn đến rối loạn biểu hiện của gen [75]

1.5 Xếp loại giai đoạn và chẩn đoán ung thư dạ dày và ung thư dạ dày sớm

1.5.1 Xếp loại giai đoạn bệnh ung thư dạ dày theo UICC 2017 [52]

Dựa trên 3 yếu tố cơ bản:

T: Nguyên phát (Primary Tumor)

N: Hạch vùng (Regional Lymph nodes) M: Di căn xa (Distant Metastasis) - T: Khối u nguyên phát

Tx: không đánh giá được u nguyên phát T0: không c bằng chứng của u nguyên phát

Tis: UT biểu mô tại chỗ, u nội biểu mô không c xâm nhập mô đệm T1: u khu trú ở lớp niêm mạc hoặc dưới niêm

T1a: u khu trú ở lớp niêm mạc hoặc cơ niêm T1b: u xâm lấn lớp dưới niêm

T4b: u xâm lấn cấu trúc lân cận

- N (Regional Lymph Nodes): hạch lympho vùng

Nx: không đánh giá được hạch vùng

N0: không c di căn hạch vùng N1: di căn 1 - 2 hạch vùng N2: di căn 3 - 6 hạch vùng N3: di căn ≥ 7 hạch vùng N3a: di căn 7 - 15 hạch vùng N3b: di căn ≥ 16 hạch vùng

- M (Distant Metastasis): di căn xa

Mx: không đánh giá đƣợc di căn M0: không c di căn xa

M1: c di căn xa

Bảng 1.1 Giai đoạn ung thư dạ dày theo UICC 2017 [52]

Giai đoạn IVB T bất kỳ N bất kỳ M1

1.5.2 Chẩn đoán lâm sàng bệnh ung thư dạ dày

1.5.2.1 Chẩn đoán lâm sàng

UTDD n i chung, đặc biệt UTDD sớm triệu chứng lâm sàng rất nghèo nàn, người bệnh có thể đến viện vì các lý do khác nhau, đôi khi bệnh được phát hiện một cách tình cờ qua nội soi bởi các bác sĩ c kinh nghiệm Do đ việc chẩn đoán đòi hỏi phải phối hợp nhiều phương pháp, trong đ nội soi ống mềm kèm bấm sinh thiết chẩn đoán mô bệnh học đ ng vai trò quyết định

UTDD giai đoạn sớm hầu như trên 80% không c triệu chứng gì Trong một số trường hợp, bệnh c thể gặp những triệu chứng không điển hình sau:

- Người gầy sút, mệt mỏi, da xanh

- Chán ăn: là triệu chứng sớm nhất trong UTDD Triệu chứng này xuất hiện từ từ làm cho bệnh nhân không để ý và không xác định được bệnh bắt đầu từ bao giờ

` - Đầy bụng: bệnh nhân c cảm giác ăn không tiêu, sau bữa ăn thấy nặng bụng, ậm ạch kh chịu, mất cảm giác đ i

- Đau bụng: cảm giác đau rất đặc biệt, không đau nhiều như trong loét hoặc viêm dạ dày, cảm giác đau mơ hồ và c tính chất kh chịu ở vùng thượng vị hơn là đau

Các triệu chứng trên biểu hiện ở mức độ không rõ ràng, nên bệnh nhân thường bỏ qua không đi khám Hoặc khi bệnh nhân đi khám thì thầy thuốc cũng c thể bỏ qua, vì đ là những triệu chứng không điển hình

Tại Việt Nam, khi nghiên cứu trên 106 bệnh nhân được chẩn đoán là UTDD giai đoạn sớm, Nguyễn Phúc Kiên và cộng sự (2015) cho thấy đau thượng vị chiếm 97%, chán ăn, mệt mỏi 74,3%, gày sút 69,4%, đầy bụng, chậm tiêu 51,5%, buồn nôn hoặc nôn 42,1%, ợ hơi, ợ chua 65,8% [15]

C tới 80% bệnh nhân ung thư dạ dày không c triệu chứng ở giai đoạn sớm và không c triệu chứng nào là đặc hiệu cho UTDD giai đoạn sớm [64] Nhật Bản là nước thực hiện thành công chương trình sàng lọc rộng rãi

UTDD trên những đối tượng nguy cơ cao, do đ , c tỷ lệ chẩn đoán UTDD sớm rất cao [58]

1.5.2.2 Chụp Xquang dạ dày

Chụp Xquang dạ dày hàng loạt c thuốc cản quang là phương pháp kinh điển chẩn đoán UTDD trước đây vì đơn giản, dễ làm và được sử dụng phổ biến để xác định các tổn thương ở giai đoạn tiến triển Các hình ảnh Xquang điển hình của UTDD c thể n i đến: hình khuyết, hình cắt cụt (tương ứng với thể sùi), hình thấu kính (tương ứng với thể loét), hình dạ dày thuôn nhỏ mất nhu động (ứng với thể thâm nhiễm) Đặc biệt chụp đối quang kép dạ dày cho phép xác định tổn thương rất rõ nét ngay cả khi c biến đổi bất thường ở niêm mạc dạ dày Theo các chuyên gia Nhật Bản, chụp đối quang kép cho phép phát hiện 30 - 60% ung thư sớm trên những đối tượng nguy cơ cao Đặc biệt khi chụp Xquang nghi ngờ cần thiết phải tiến hành nội soi ống mềm để khẳng định chẩn đoán

UTDD sớm c thể c các hình ảnh: Hình treo baryt, hình hội tụ niêm mạc, hình uốn s ng…[1] Tuy nhiên ngày nay phương pháp này itd được sử dụng trong tầm soát vì dễ bỏ s t UTDD ở một số vị trí như tâm vị, phình vị và những tổn thương ở giai đoạn đầu và hiện nay đã c nhiều phương pháp cận lâm sàng khác c độ chính xác cao hơn Vai trò chính của X quang là chẩn đoán và định hướng trong điều trị ung thư dạ dày thể thâm nhiễm

1.5.2.3 Nội soi dạ dày ống mềm và bấm sinh thiết

Nội soi dạ dày được tiến hành lần đầu tiên vào năm 1932 do Wolf, Schindler và Lange Lúc đầu người ta sử dụng ống soi nửa cứng nửa mềm, sau đ vào năm 1958 Hirschowitz sử dụng ống soi mềm hoàn toàn [2] Hiện nay, nội soi dạ dày ống mềm được khuyến cáo là thăm dò trong sàng lọc ung thư dạ dày Với sự phát triển không ngừng về kỹ thuật, các thế hệ máy nội soi ra đời ngày càng được trang bị nhiều công nghệ giúp cho việc chẩn đoán và

điều trị cho người bệnh ngày càng tốt hơn Một trong những tiến bộ đ chính là công nghệ hình ảnh dải ánh sáng hẹp Narrow Band Imaging (NBI)

1.5.2.4 Chụp cắt lớp vi tính (CT scan)

Qua chụp CT scan, c thể thấy được khá chính xác độ dài, bề dày, sự lan rộng của khối u vào tổ chức lân cận, xác định sự di căn của khối u CT scan cung cấp các thông tin giúp cho việc xếp giai đoạn trước phẫu thuật để c chỉ định điều trị thích hợp, tuy nhiên còn nhiều hạn chế [38]

1.5.2.5 Chụp PET

Kỹ thuật này tăng cường khả năng phát hiện di căn hạch, cho phép phát hiện 85% hạch di căn của UTDD, tốt hơn một cách c ý nghĩa so với chụp cắt lớp vi tính [38]

1.5.2.6 Siêu âm nội soi

Qua nội soi c gắn đầu dò siêu âm Phương pháp này rất c ý nghĩa đối với UTDD sớm vì cho phép phát hiện chính xác sự xâm lấn của ung thư vào các lớp của thành dạ dày và tình trạng di căn hạch

1.5.2.7 Chẩn đoán mô bệnh học

Qua nội soi tiến hành sinh thiết để làm xét nghiệm mô bệnh học là phương pháp không thể thiếu trong chẩn đoán UTDD sớm, được coi là tiêu chuẩn vàng giúp chẩn đoán xác định

Đặng Thế Căn và cộng sự nghiên cứu 452 trường hợp được chẩn đoán là UTDD tại Bộ môn giải phẫu bệnh Trường Đại học Y Hà nội và Khoa giải phẫu bệnh Bệnh viện K cho thấy: hầu hết UTDD là ung thư biểu mô (96,68%) trong đ UTBM tuyến ống nhỏ c tỷ lệ cao nhất (56,16%), đa số là loại biệt hoá cao (40,24%), loại UTBM không nhầy chiếm tỷ lệ cao hơn (94,47% so với 5,53%) Các sarcom và u lympho chiếm tỷ lệ thấp ngang nhau (1,55%), chỉ gặp một trường hợp bệnh nhân u thần kinh nội tiết [4]

1.5.2.8 Vai trò của chất chỉ điểm khối u (Tumor Marker)

Các chất chỉ điểm khối u đối với UTDD như: CA 19 - 9, CEA, CA72 - 4 g p phần giúp cho định hướng chẩn đoán, đánh giá kết quả điều trị và theo dõi tái phát, di căn sau điều trị

1.6 Đặc điểm lâm sàng, hình ảnh nội soi ở bệnh nhân ung thư dạ dày sớm liên quan với kết quả mô bệnh học

Trong nghiên cứu của chúng tôi tập trung đánh giá, sử dụng kỹ thuật nội soi ánh sáng dải tần hẹp NBI Kỹ thuật nội soi hình ảnh dải ánh sáng hẹp NBI được phát triển bởi hãng OLYMPUS - Nhật Bản Công nghệ NBI cho phép quan sát các mô với độ chi tiết cao hơn bằng cách giả lập nhuộm màu các mô.Trước đây với công nghệ nội soi bình thường (dùng dây cáp quang Fiber hoặc nội soi truyền hình ánh sáng phổ dải rộng) để quan sát các biến đổi bất thường ở các tổ chức mô một cách chi tiết trong các chuẩn đoán đòi hỏi độ chính xác cao như chẩn đoán ung thư sớm người ta c thể nhuộm màu mô bằng các h a chất, tuy nhiên phương pháp này là kh thực hiện và dễ dẫn đến nguy cơ bị mờ kính do việc sử dụng h a chất và giảm tuổi thọ của ống nội soi [29]

Để khắc phục điều này ở thế hệ các máy nội soi sử dụng công nghệ ánh sáng phổ dải hẹp hiện nay sử dụng các ánh sáng với một dải màu nhất định nhằm đạt được sự tương phản tốt nhất của hình ảnh mô và niêm mạc qua đ c thể tái tạo được chi tiết nhất các biến đổi bất thường trong cấu trúc trên bề mặt niêm mạc và mạng lưới mạch máu nằm trong niêm mạc Hai dải màu trong NBI đ là xanh nước biển (390-445nm) và xanh lá cây (530-550nm) được hấp thụ mạnh bởi Hemoglobin Với ưu thế này các máy nội soi sử dụng công nghệ NBI c ưu thế tuyệt đối trong việc theo dõi và chẩn đoán ung thư sớm dựa trên những biến đổi nhỏ nhất của niêm mạc và cấu trúc mô và mạch máu trên bề mặt

Nội soi với dải tần ánh sáng hẹp giúp phát hiện các tốn thương sớm tại dạ dày: viêm loét, dị sản, loạn sản, ung thư sớm Tại thực quản là bệnh thực quản Barret do trào ngược là nguyên nhân gây ung thư thực quản Đối với đại tràng,

nội soi NBI giúp phát hiện các polyp và giúp phân biệt polyp lành tính, ác tính; các tổn thương dạng loét nghi ngờ ung thư, giúp cho việc chẩn đoán và điều trị được kịp thời, nâng cao chất lượng sống và tuổi thọ của người bệnh [41]

+ Hình ảnh nội soi dạ dày bình thường [2]

- Tâm vị: Niêm mạc màu hồng, nếp nhăn chạy theo chiều dọc, kích

thước của các nếp niêm mạc bình thường, c thể thấy một số mao mạch - Thân vị: Tương ứng với bờ cong lớn ở vị trớ thấp là nơi dịch dạ dày

đọng Khi dạ dày co b p nhu động chạy dọc thân dạ dày về phía hang vị và kết thúc ở môn vị

- Bờ cong nhỏ: Phần đứng là một dải dọc phẳng, nhẵn, co b p ít, nếp

nhăn nhỏ và ít

- Bờ cong lớn: Các nếp niêm mạc chạy dọc, thô, to, khi bơm hơi căng

các nếp niêm mạc không giãn hết được

- Vành móng ngựa: Khi bơm hơi căng sẽ xuất hiện, và là mốc giải

phẫu quan trọng phân chia phần thân vị và hang vị khi soi Từ mốc này giúp phân biệt được bờ cong nhỏ và bờ cong lớn, vùng lờn phía trên là bờ cong nhỏ, phía đối diện là bờ cong lớn Cột bên trái là cột trước tương ứng với mặt trước dạ dày, cột bên phải là cột sau tương ứng với mặt sau dạ dày Phía sau vành m ng ngựa tạo nên một vùng mù, nếu muốn quan sát phải bơm hơi thật căng, hoặc dùng phương pháp soi ngược để quan sát

- Mặt trước dạ dày: Phồng lớn khi bơm hơi nên dễ quan sát, các nếp

nhăn dày, khi bơm hơi căng các nếp nhăn không thay đổi, c thể thấy nhịp đập của động mạch chủ

- Mặt sau dạ dày vùng thân vị: Nếp niêm mạc thụ, các nếp nhăn trông

giống như mô não, khi bơm hơi căng các nếp nhăn không thay đổi, c thể thấy nhịp đập của động mạch chủ

- Hang vị: C hình ch p, đỉnh là lỗ môn vị, khi bơm hơi căng không

còn thấy các nếp niêm mạc, hang vị co b p mạnh, đôi khi co b p quá mạnh dễ nhầm là lỗ môn vị

- Lỗ môn vị: Tròn, luôn co b p, niêm mạc đỏ, nếu méo m là dấu hiệu

gián tiếp của bệnh lý ở hành tá tràng

Những chuyên gia hàng đầu vầ nội soi Nhật Bản đã khuyến cáo sử dụng một quy trình nội soi đƣợc chuẩn h a với tên gọi nội soi dạ dày c hệ thống- systemic screeing protocol for stomach đƣợc viết tắt là SSS, yêu cầu với dạ dày ghi lại tối thiểu 22 hình ảnh với các vị trí của dạ dày theo các vùng giải phẫu, giúp cho quá trình kiểm tra dạ dày một cách toàn diện, dễ dàng trong đánh giá kiểm tra và phục vụ trong nghiên cứu [74]

Hình 1.4 Hướng dẫn quy trình nội soi dạ dày có hệ thống- SSS [74]

+ Hình ảnh UTDD qua nội soi

- Pacelli cho rằng UTDD ở cực trên thường thấy ở người cao tuổi, thường gặp ở giai đoạn muộn, di căn nhanh theo đường hạch bạch huyết, do đ c tiên lượng kém hơn ung thư ở các vị trí khác của dạ dày [80]

* UTDD giai đoạn sớm

Mô ung thư khu trú ở lớp niêm mạc và dưới niêm mạc, chưa xâm lấn qua lớp cơ Hiếm gặp di căn trong giai đoạn này

Năm 1962, Hiệp hội nội soi tiêu h a Nhật Bản dựa trên cơ sở kinh nghiệm soi dạ dày ống mềm và nghiên cứu mảnh dạ dày cắt qua phẫu thuật đ phân loại UTDD sớm thành 3 typ [74]:

- Typ I (typ lồi): U phát triển nổi lồi trên bề mặt niêm mạc dạ dày c

dạng polyp dạng cục hay nhú nhung mao, gặp khoảng 20%

- Typ II (typ phẳng): Chia làm 3 nh m nhỏ:

+ Nhóm IIa (phẳng gồ): Mô u phát triển ở niêm mạc tạo thành một mảng

nhỏ hơi gồ lên, ranh giới rõ chỉ cao hơn một chút so với niêm mạc xung quanh

+ Nhóm IIb (phẳng dẹt): Mô u phát triển ở niêm mạc tạo thành mảng nhỏ

hơi chắc và tương đối phẳng so với niêm mạc bình thường xung quanh Loại này kh phát hiện trên nội soi trừ một vài thay đổi về màu sắc

+ Nhóm IIc (phẳng lõm): Vùng u hơi lõm xuống thấp hơn so với niêm

mạc xung quanh Lõm c thể do mô u hoại tử loét, bề mặt phủ lớp dịch phù tơ huyết mỏng Type này chiếm khoảng 30 - 50%

- Typ III (type loét): Tổn thương loét c độ sâu tương đối rõ, loại này

* UTDD giai đoạn muộn

Ở giai đoạn này khối u thường c kích thước lớn, phát triển xâm nhập vào lớp cơ thành dạ dày, c thể tới thanh mạc, xâm lấn vào các tạng lân cận và thường c di căn hạch quanh dạ dày hoặc di căn xa Tổn thương thường gặp là sùi, loét, xâm nhập Các tổn thương này c thể xen lẫn nhau Tuỳ theo tổn thương nào chiếm ưu thế người ta chia thành các loại sau:

- Thể sùi: U c giới hạn rõ, phát triển chủ yếu lồi vào lòng dạ dày U

phát triển c dạng giống như một polip c cuống hoặc từ một polip sẵn có thoái hoá thành ung thư Bề mặt u c những nhú nhỏ, giàu huyết quản và c thể c những chấm loét nhỏ do đ dễ chảy máu, nếu khối u tương đối lớn c chân rộng thường tạo thành khối tròn hay hình nấm Khi u to chiếm phần lớn bề mặt dạ dày với những khối sùi nhiều thuỳ kiểu súp lơ, bờ không đều c các khe rãnh, chỗ lồi chỗ lõm do u hoại tử và chảy máu xen kẽ

- Thể loét: Chiếm 50% các trường hợp và gồm:

+ Ung thư loét hoá: U thường lớn, hình đĩa, đường kính c thể đến 10cm

Loét ở trung tâm do mô u kém được nuôi dưỡng hoại tử Bờ loét là tổ chức ung thư nổi gồ cao, chắc Đáy loét là mô ung thư xâm nhập vào thành dạ dày, c thể tới thanh mạc, mật độ chắc Thường c chảy máu tại ổ loét và bội nhiễm

+ Loét ung thư hoá: Ung thư phát triển trên cơ sở loét dạ dày mạn tính,

đặc biệt là những ổ loét lớn, loét xơ trai, ngoài tổn thương u còn c những đặc điểm của loét mạn tính Bờ loét gồ ghề, sần sùi c những cục nhỏ mật độ chắc, màu trắng xám Mô ung thư chiếm một phần hay bao quanh toàn bộ ổ loét Tuy nhiên trên hình ảnh nội soi nhiều khi kh phân biệt được ung thư loét hoá với loét ung thư hoá

- Thể xâm nhập: Khối u phát triển c đặc tính xâm nhập và lan rộng vào

thành dạ dày sớm U gồm 2 thể sau:

+ Ung thư loét xâm nhập: Khối u vừa c tổn thương loét, vừa c tổn thương

xâm nhập Loét không c giới hạn, bờ loét lẫn với niêm mạc bên cạnh, đáy loét xâm lấn thành dạ dày làm cho cả một vùng rộng rắn chắc, mất nhu động Loại này tiên lượng xấu và thường cho di căn sớm

+ Ung thư xơ đét: Khi mới phát triển và ở thể đơn thuần c thể chẩn

đoán nhầm Khi soi cảm tưởng mọi lớp của vách dạ dày còn nguyên vẹn, chỉ hơi dày lên như dạng viêm kèm xơ hoá Khi ung thư phát triển, vách dạ dày dày lên c khi tới 2-3 cm, chắc như mo cau làm cho một phần lớn hay toàn bộ dạ dày co lại, c thể thu nhỏ như hình chiếc chai hay hình bít tất ngắn Niêm mạc c những nếp nhăn thẳng song song và vết sước hay những loét nhỏ C thể c những vùng sùi dạng polyp [16]

Ngô Quang Dương (1996) đã phát hiện nếu chỉ nội soi đơn thuần c thể chẩn đoán đúng là 69,9%, nếu kết hợp bấm sinh thiết tỷ lệ chính xác tăng lên, đạt tới 90,4% [11] Cũng chính nhờ nội soi ống mềm mà số các trường hợp UTDD được chẩn đoán sớm ngày càng tăng lên và các con số nghiên cứu tại Nhật Bản c thể là những minh chứng rõ ràng: giai đoạn 1946 - 1955 tỷ lệ UTDD sớm ở Nhật Bản là 2,1% đã tăng lên 28,1% trong giai đoạn 1966 - 1975, cho tới những năm 1980 - 1985, tỷ lệ phát hiện UTDD sớm ở Nhật Bản là 39%, hiện nay tỷ lệ này đã đạt hơn 50% tại đa số các trung tâm, nâng tỷ lệ sống trên 5 năm lên tới 90% [30]

Týp 0-I Týp 0-IIa

Týp 0II-b Týp 0II-a

Typ 0-IIc + III

Hình 1.5 Hình ảnh UTDD sớm qua nội soi [74]

 Nội soi ánh sáng dải tần hẹp (Narrow Band Imaging - NBI) [23]

Vào tháng 5 năm 1999, ý tưởng về nội soi ánh sáng dải tần hẹp NBI (Narrow Band Imaging) đã được hình thành đầu tiên Đây là kỹ thuật cho phép tăng cường hình ảnh cấu trúc bề mặt và mạch máu của tầng niêm mạc bằng ánh sáng dải tần hẹp lục và lam Nội soi khuếch đại với NBI giúp quan sát các cấu trúc vi mạch và chi tiết bề mặt niêm mạc Đầu tiên là chẩn đoán phân biệt tổn thương ung thư kích thước nhỏ với viêm dạ dày, khi mà nội soi thông thường gặp kh khăn để phân biệt giữa hai tổn thương này trong nhiều trường hợp

* Nguyên lý

Khái niệm về ánh sáng: ánh sáng là một dạng năng lượng điện từ và ánh

sáng chỉ là một trong số rất nhiều s ng điện từ bay trong không gian Năng lượng điện từ đ truyền đến mắt và tạo ra quá trình h a điện rồi chuyển thành các xung điện tương ứng được truyền về cơ quan phân tích thị giác trong hệ thần kinh trung ương, giúp ta nhìn được vật chất với màu sắc riêng biệt đặc thù.Bản thân ánh sáng mắt thường nhìn thấy được c dải tần rất hẹp trong dải s ng điện từ Ánh sáng nhìn thấy được là s ng điện từ c tần số từ 3,8x1014Hz đến 7,9x1014Hz, tương ứng với bước s ng từ 380nm đến 780nm, với tốc độ truyền xấp xỉ 300.000km/giây Ánh sáng mắt thường nhìn thấy được chia làm hai nh m cơ bản là ánh sáng đơn sắc và ánh sáng phức hợp

Ánh sáng đơn sắc: Là s ng điện từ chỉ chứa một bước s ng xác định Ánh sáng phức hợp: Là tập hợp của nhiều ánh sáng đơn sắc, được đặc trưng theo dải tần số - hay n i cách khác là đặc trưng trưng bằng đặc tính phổ ánh sáng Trong thiên nhiên ánh sáng chúng ta nhìn thấy thường gặp là loại ánh sáng phức hợp này

Nguyên tắc tạo dải tần ánh sáng hẹp:

- Ánh sáng trắng hay ánh sáng mắt người nhìn được c độ dài s ng: 400 - 700nm

- Ánh sáng trong ống soi sẽ bị tổ chức mô hấp thu nhiều hay ít tùy vào nhiều yếu tố: độ dài s ng càng gần tia cực đỏ thì độ thâm nhập mô càng nhiều

Nội soi nhuộm màu với ánh sáng hẹp sử dụng bộ lọc chuyên biệt, c chùm tia sáng với dải tần ánh sáng hẹp và độ dài s ng kèm theo tăng độ ph ng đại giúp nội soi rõ hình ảnh niêm mạc và cấu trúc mạch máu, c thể phát hiện các tổn thương ung thư còn rất sớm Nội soi NBI là phương pháp sử dụng ánh sáng đơn sắc với một hệ thống kính lọc đặt đầu dây soi Hemoglobin hồng cầu trong lòng mạch hấp thụ cao nhất ở 2 bước s ng 430nm và 460nm, tổ chức xung quanh ít hấp thụ, nhờ đ giúp tăng cường khả năng quan sát hệ vi mạch máu nông và rất nông ngay trong lớp niêm mạc, giúp đánh giá mức độ tăng sinh mạch Nhờ đ làm tăng khả năng phát hiện loạn sản và ung thư sớm thực quản, tăng khả năng phát hiện ung thư dạ dày sớm bằng kết hợp ph ng đại Chúng ta đều biết các tế bào và tổ chức trong cơ thể muốn tồn tại được thì cần phải được cung cấp chất dinh dưỡng - oxy và đào thải các chất độc hại một cách thường xuyên, hệ thống mạch máu đảm nhiệm công việc này Cho nên khi tổ chức - tế bào bị bệnh lý, thì tùy theo thời gian và mức độ sẽ c những thay đổi thích ứng của hệ thống mạch máu nuôi dưỡng đ Với việc phân tích hình ảnh dựa trên ánh sáng đơn sắc với hai bước s ng là ánh sáng mà xanh lục với độ dài s ng là 430nm được hấp thụ ở lớp nông của bề mặt niêm mạc dạ dày - mức hấp thụ tối đa hemoglobin - mao quản ở lớp nông niêm mạc Ánh sáng màu xanh lam c bước s ng 460nm c độ xuyên sâu hơn và hấp thu nhiều hơn

* Hình ảnh dạ dày bình thường trên nội soi ánh sáng dải tần hẹp

Nội soi ánh sáng dải tần hẹp tập trung vào phân tích cấu trúc bề mặt và cấu trúc vi mạch máu của lớp niêm mạc và lớp dưới niêm mạc của dạ dày + Lỗ tuyến (CO): độ mở của lỗ tuyến, cấu trúc này được ph ng đại lên đến mức c thể quan sát được Ở thân vị và phình vị dạ dày cấu trúc lỗ tuyến