VKDT gây cản trở chức năng hoạt động, khả năng lao động, và chấtlượng cuộc sốngNếu không điều trị đầy đủ, 80% bệnh nhân sẽ có biến dạng khớp và 40%sẽ mất khả năng lao động trong vòng 10
Trang 1VIÊM KHỚP DẠNG THẤP
THS.BS Võ Thanh Phong
Trang 4Chương 1
Định nghĩa và tổng quan
4
Trang 5Bệnh cơ xương khớp - Gánh nặng toàn cầu
Trang 6Source: March, Lyn, et al Best Pract Res Clin Rheumatol 2014 Jun;28(3):353-66.
Bệnh cơ xương khớp - Gánh nặng toàn cầu
Trang 7Bệnh cơ xương khớp – Đồng mắc nhiều bệnh
Bệnh CXK đồng mắc cao nhất với bệnh tim mạch
ArthritisBack prolemsOther chronic conditions
Respiratory disease
CVD (n=29,281)Diabetes (n=8,100)Respiratory (n=13,206)
Trang 8Source: Clarke, Tainya C, et al Natl Health Stat Report 2016 Oct;(98):1-12
Bệnh cơ xương khớp - Lý do sử dụng YHCT
Năm 2012, 54,5% NTT ở Hoa Kỳ có đau do bệnh CXK
Trang 9Viêm khớp dạng thấp (RA) là bệnh lý đa khớp đối xứng liên quan đếnnhiều khớp ở cả hai bên
Thường biểu hiện đau và sưng các khớp tay và chân Sưng chủ yếu ởcổ tay và các khớp bàn ngón tay, khớp bàn ngón chân, khớp liên đốt gầnThường đi kèm với cứng khớp buổi sáng kéo dài hơn 30 phút và thườnglên đến vài giờ
Định nghĩa
Trang 10Cả khớp nhỏ và lớn đều có thể bị ảnh hưởng, mặc dù các khớp liên đốtxa hiếm khi bị ảnh hưởng
Cáckhớp nhỏ: khớp bàn ngón tay, khớp bàn ngón chân, khớp liên đốt
gần và khớp cổ tay
Cáckhớp lớn: cổ chân, gối, khuỷu tay và khớp vai
Sưng khớp thường là “mềm” do viêm màng hoạt dịch và tràn dịch, tráingược với phì đại xương của thoái hoá khớp
Đặc điểm tổn thương khớp
Source:
Trang 11Viêm khớp dạng thấp nếu không được điều trị đầy đủ, các biểu hiện ngoàikhớp nghiêm trọng: viêm mạch máu dạng thấp, viêm hoại tử các độngmạch vừa và nhỏ
Bệnh nhân VKDT có thể có nhiều bệnh đồng mắc Bệnh tim mạch là hậuquả phổ biến của viêm mãn tính và là nguyên nhân chính gây tử vong ởnhững người bị VKDT
Bệnh phổi mô kẽ có thể là một biểu hiện của VKDT hoặc có thể là biếnchứng của điều trị VKDT, như methotrexate và leflunomide
Gánh nặng
Trang 12VKDT gây cản trở chức năng hoạt động, khả năng lao động, và chấtlượng cuộc sống
Nếu không điều trị đầy đủ, 80% bệnh nhân sẽ có biến dạng khớp và 40%
sẽ mất khả năng lao động trong vòng 10 năm kể từ lúc khởi phát
Chất lượng cuộc sống, được đánh giá bằng thang điểm SF-36 (36-ItemShort Form Health Survey), thì xấu ngang bằng hoặc thậm chí còn xấu
hơn so với bệnh tim mạch và đái tháo đường
Ngaycả các liệu pháp hiệu quả nhất cũng sẽ không đảo ngược tổnthương khớp
Gánh nặng
Source:
Trang 13Tần suất
NữNamTổng
Trang 14Chương 2
Cơ chế bệnh sinh
14
Trang 15VKDT liên quan đến nhiều loại tế bào miễn dịch: đại thực bào, lympho
T, B, nguyên bào sợi, tế bào sụn, BCĐNTT, tế bào mast, tế bào nhiềuchân
Nhiều gene ảnh hưởng đến tính nhạy cảm và độ nặng của VKDT: MCH
II, PTPN22, peptidylarginine deminases, và các gene liên quan đáp ứngmiễn dịch
Mạng lưới cytokine TNF, IL-6 đóng vai trò then chốt trong bệnh sinh và là
mục tiêu cho điều trị
dịch giống với nguyên bào sợi
Bệnh sinh
Trang 16Gen MCH II làyếu tố di truyền quan trọng trong VKDT HLA-DR liên quan
với mức độ gắn kết và trình diện các peptide bị biến đổi
Có hơn 100 gene bao gồm sự đa hình của PTPN22, PADI4 và các gene
về chức năng miễn dịch có liên quan với VKDT
gia vào nguyên nhân gây VKDT
Chưa rõ cơ chế gây bệnh, nhưng virus, vi khuẩn, retrovirus, mycoplasma
liên quan đến VKDT
Lặp lại stress viêm tác động sự thay đổi các peptide qua sự citrulline
hóa làm phá vỡ sự dung nạp và gây ra tự miễn
Bệnh sinh
Source:
Trang 17Môi trường (tác nhân gây bệnh, hút thuốc lá…)Di truyền (HLA-DR, PTPN22, PADI4…)
Bề mặt niêm mạc
Biến đổi protein
(citrulline hóa, carbamyl hóa…)-Hoạt hóa miễn dịch
-Xử lý kháng nguyên bởi tế bào nhiều chân (DC)
Di cư của tế bào đến cơ quan lympho
Trình diện kháng nguyênHoạt hóa lympho T và BViêm cục bộ
Trình diện kháng nguyên cục bộ
Trình diện kháng nguyênSản xuất cytokine
Tự kháng thể
Hoạt hóa hủy cốt bàoThay đổi di truyền biểu sinhHoạt hóa bổ thể
Kháng thể kháng protein bị biến đổiTự kháng thể
Hạch lymphoLách
Lympho B và T di cư đến khớp
-Đợt tấn công thứ 2 (do các phức hợp miễn dịch)
-Tăng sinh mạch máu
-Các bổ thể cố định hóa trên màng hoạt dịch
Trang 18Diễn tiến tự miễn
chẩn đoánBệnh tự miễn
Viêm khớp/đau khớp không đặc hiệu
Hình thành tự miễn
Trang 19Vai trò trung tâm của IL-6
Trang 20Quá trình bệnh sinh
Source:
Trang 21Đáp ứng viêm hệ thống
Trang 22Chương 3
Chẩn đoán
22
Trang 23BệnhGiớiSố khớpĐối xứngMật độ xươngĐặc trưngHủy sụn
Đặc điểm tổn thương khớp
Trang 24Tổn thương gân và dây
Viêm quanh xuong
Dính khớpMật độ quanh xương
U mô mềm
Đặc điểm tổn thương khớp
Trang 25Lâm sàng
Tại khớp
Đỏ: thường gặpVàng: ít gặp hơn
-Đau và sưng khớp
-Giới hạn vận động khớp-Biến dạng khớp
-Tổn thương dây chằng-Cứng khớp buổi sáng
Trang 26• Tăng nguy cơ bệnh lý ác tính
Trang 27• Khớp liên đốt gần, 2 bên, bàn tay
Trang 28Chú thích: VKDT làbệnh lý tiến triển gây tổn thương ngày càng tăng trên số lượng khớp ngày càng tăng theo thời gian, tương tự cóthể nhìn thấy bất thường X-quang ngày càng tăng từ trái qua phải Trong giai đoạn sớm của bệnh (2 hình bên trái), hầu như khôngcóhoặc chỉ có tổn thương tối thiểu của xương và sụn (như có thể thấy trên các hình ảnh X-quang này, hầu như là bình thường).Trongtrường hợp nặng, VKDT đã được chẩn đoán (hình thứ 2 từ bên phải), tổn thương khớp tiến triển ở các khớp bị ảnh hưởng vàlanrộng đến các khớp xung quanh – trong hình này, tổn thương đã tích luỹ ở cả sụn (hẹp khe khớp) và xương (ăn mòn xương); lệchtrục có thể nhìn thấy, đặc biệt ngón 5 Ở giai đoạn trễ, VKDT giai đoạn cuối (phải), tổn thương khớp ảnh hưởng hầu hết các khớp màđặc hiệu của VKDT, dính khớp ở các xương cổ tay (đầu mũi tên màu đen).
Trang 29Cận lâm sàng
Xquang
Trang 30Cận lâm sàng
Source:
Trang 31Cận lâm sàng
Xquang
Trang 32Thời gian kéo dài triệu chứng (0-1 điểm), tuần
Chất đáp ứng pha cấp (0-1 điểm)
VKDT khi >6
Tiêu chuẩn phân loại VKDT theo ACR/EULAR 2010
Trang 33Đánh giá ban đầu yêu cầu khám khớp cũng như xét nghiệm huyết thanhtìm tự kháng thể và APR
Chỉ số hoạt động lâm sàng (Clinical Disease Activity Index, CDAI)
Điểm hoạt động của bệnh sử dụng số lượng 28 khớp (Disease Activity
Score using 28 joint counts, DAS28)
Chỉ số hoạt động của bệnh đơn giản (Simplified Disease Activity Index,
Các công cụ đánh giá, chủ yếu là CDAI, nên được sử dụng để theo dõiđiều trị bằng cách sử dụng phương pháp tiếp cận “điều trị theo mục tiêu”(treat-to-target)
Đánh giá bệnh
Trang 34Lupus ban đỏ hệ thốngViêm hóa khớp
Viêm khớp trong bệnh gút mạn tínhViêm cột sống dính khớp
Viêm khớp vảy nến
Chẩn đoán phân biệt
Source:
Trang 35Chương 4
Điều trị
Trang 36Nên bắt đầu bằng loại thuốc có ít tác dụng phụ nhất.
Nên khởi đầu bằng liều thấp nhất, không vượt liều tối đa và duy trì liều tốithiểu có hiệu quả Dùng thuốc trong thời gian ngắn nhất có thể.
Phải theo dõi các biến chứng dạ dày, gan, thận, máu, dị ứng.
Không sử dụng đồng thời hai hoặc nhiều thuốc NSAIDs (không tăng hiệuquả, nhưng làm tăng ADR).
Trang 37Nên dùng đường uống do thuốc được hấp thu dễ dàng qua đường tiêuhóa.
Cần kết hợp với thuốc giảm đau (nhóm paracetamol) và cố gắng điều trịnguyên nhân gây bệnh.
Giảm triệu chứng
NSAIDs
Trang 38Trênđối tượng có nguy cơ tim mạch:
Aspirin, uống trước khi uống NSAIDs ít nhất 2 giờ (đặc biệt nếu là
ibuprofen; nếu celecoxib thì không cần).
Không sử dụng NSAIDs trong vòng 3-6 tháng nếu có bệnh lý tim mạchcấp hoặc can thiệp tim mạch.
Theo dõi và kiểm soát huyết áp chặt chẽ.
Sử dụng liều thuốc NSAIDs thấp, loại có thời gian bán thải ngắn và tránhcác loại giải phóng chậm.
Trang 4040
Trang 41Chẩn đoán và điều trị sớm giúp ngăn ngừa tiến triển tổn thương khớp ở
90% bệnh nhân VKDT giai đoạn sớm
Điều quan trọng là phải xác định bệnh nhân mắc VKDT càng sớm càngtốt
Triệu chứng đặc hiệu giúp nghĩ đến VKDT có thể bao gồm đau và sưngkhớp bàn ngón tay, khớp bàn ngón chân, hoặc cả hai, khớp cứng buổi
Điều trị cải thiện tiên lượng
Vai trò can thiệp sớm
Trang 42Điều trị cải thiện tiên lượng
Hiệu quả can thiệp sớm
Trang 43Điều trị cải thiện tiên lượng
ACR vs EULAR
Cấu trúc
chung của các khuyến cáo
Phân biệt giữa sớm (≤6 tháng) và đã thiết lập VDKT với phác đồ riêng cho mỗi nhóm
Một phác đồ với 3 pha điều trị không quan tâm đến thời gian mắc bệnh:
Pha 1: Điều trị với DMARDs lần đầu
Pha 2: Thất bại với DMARD tổng hợp thông thường
Pha 3: thất bại với DMARD sinh học hoặc DMARD tổng hợp nhắm mục tiêu
Tóm lại, các nguyên tắc chung tách biệt với các khuyến cáo thực tế
Chiến lược treat-to-target
Có (mục đích giảm độ hoạt động của bệnh ≥50% trong 3 tháng và đạt mức thuyên giảm hoặc độ hoạt động bệnh thấp trong 6 tháng, với điều trị thuốc liên tiếp nếu cần)
Có (cải thiện ≥50% trong 3 tháng, đích đạt được sau 6 tháng, với điều trị thuốc liên tục nếu cần)
Trang 44Điều trị cải thiện tiên lượng
Đơn trị liệu methotrexate có hoặc không có kèm thêm glucocortioids
Đơn trị liệu với methotrexate kết hợp glucocorticoid
Trang 45Điều trị cải thiện tiên lượng
ACR vs EULAR
Phân tầng bệnh nhận nếu trị liệu khởi đầu thất bại
triển bệnh nhanh
Tiếp cận sau thất bại điều trị ban đầu
Kết hợp DMARDs tổng hợp thông thường hoặc dùng DMARD sinh học hoặc ức chế JAK
Không có yếu tố nguy cơ” thêm hoặc chuyển sang DMARD tổng hợp thông thường khác; có yếu tố nguy cơ tiên lượng xấu (hiện diện tự kháng thể, tổn thương khớp sớm, độ hoạt động bệnh cao, thất bại 2 thuốc DMARDs tổng hợp thông thường): thêm DMARD sinh học (ưu tiên) hoặc ức chế JAK
Kết hợp thuốc BMARDs tổng hợp thông thường
phản đối trong pha 2
Sử dụng DMARDs sinh học hoặc ức chế JAK
Đơn trị liệu hoặc kết hợp với methotrexate
Kết hợp với methotrexate được khuyến cáo mạnh
Trang 46Điều trị cải thiện tiên lượng
Thất bại với ức chế TNF lần đầu
Dùng thuốc có cơ chế tác động khác như ức chế thụ thể IL-6, kháng CD20, hoặc ức chế T-cell
Dùng ức chế TNF khác hoặc các thuốc có cơ chế tác động khác
Dừng tất cả DMARDs khi thuyên giảm ổn định
Giảm liều hoặc tăng khoảng cách liều khi thuyên giảm ổn định
Trang 47Điều trị cải thiện tiên lượng
Chiến lược điều trị
Kết quả và hành động tiếp theoa
Liệu pháp hàng đầu
Bắt đầu điều trị với csDMARD
methotrexate) cộng với glucocorticoid ngắn hạn
Nếu methotrexate chống chỉ định, dùng một csDMARD thay thế
(leflunomide hoặc sulfasalazine)
Tiếp tục với liệu pháp hàng đầu
Chuyển đến pha thuyên giảm
Chuyển đến liệu pháp hàng hai
Liệu pháp hàng hai
Tiếp tục csDMARD và thêm một
bDMARD (kết hợp csDMARD+tsDMARD)
Nếu không có yếu tố tiên lượng xấub, chuyển sang đơn trị liệu với csDMARD khác hoặc thêm csDMARD khác
Tiếp tục liệu pháp hàng hai
Chuyển đến pha thuyên giảm
Chuyển đến liệu pháp hàng ba
Liệu pháp hàng ba Sử dụng bất kỳ bDMARD hoặc tsDMARD khác, trong lúc vẫn tiếp tục kết hợp với csDMARD
Không áp dụngTiếp tục liệu pháp hàng hai
Chuyển đến pha thuyên giảm
Lặp lại liệu pháp hàng ba với thuốc khác cho đến khi đạt đíchc
Pha thuyên giảm Xem xét ngưng điều trị dần dần bằng cách giảm liều hoặc tăng khoảng cách giữa các liều
Tiếp tục điều trị dựa trên lựa chọn của bệnh nhân hoặc bác sĩ
Không áp dụng; bệnh nhân đã dạt đích
Tiếp tục giảm và tái đánh giá pha thuyên giảm và chiến lược thay thế
Thử lại với chiến lược hiệu quả trước đó
Trang 48Điều trị cải thiện tiên lượng
Không rõPhân tử hoá học nhỏ (uống) Nôn, viêm miệng, tăng men gan, ức chế tuỷ xương, viêm phổi, gây quái thai
Sulfasalazine(2-4 g/ngày)
Không rõPhản ứng quá mẫn (chủ yếu da), nôn, tiêu chảy, lupus do thuốc, tinh trùng không di động, giảm bạch cầu hạt
Không có RCT cho 3 g/ngày; một số dữ liệu mới đều báo cáo 8% cho 2 g/ngày
Leflunomide(20 mg/ngày)
Dihydroorotate dehydrogenase
Tiêu chảy, tăng huyết áp, phản ứng quá mẫn, tăng men gan, giảm bạch cầu, quái thai
(Hydroxy-) chloroquine(Hydroxychloroquine: 400 mg/ngày; chloroquine: 250 mg/ngày)
Không rõBệnh lý võng mạcKhông rõ
Tofacitinib (10 mg/ngày) JAK 1,2,3Phân tử hoá học nhỏ (uống) Nhiễm trùng, tái hoạt hoá lao, herpes zoster, giảm tế bào máu (bao gồm thiếu máu), tăng lipid máu, tăng CPK
20% (BN không đáp ứng đầy đủ với methotrexate)14% (BN không đáp ứng đầy đủ với ức chế TNF)
đầy đủ với methotrexate)17% (BN không đáp ứng đầy đủ với ức chế TNF)
Trang 49Điều trị cải thiện tiên lượng
lao, bệnh huỷ myelin cấp tính, lupus do thuốc, ung thư da không melanoma, phản ứng nơi tiêm hoặc truyền, thay đổi da dạng vẩy nến
20% (BN không đáp ứng đầy đủ với methotrexate)12% (BN không đáp ứng đầy đủ với ức chế TNF)
Infliximab (3-10 mg/kg mỗi 8 tuần)
TNFKháng thể đơn dòng khác gen
Adalimumab(40 mg mỗi 2 tuần)
TNFKháng thể đơn dòng người
Certolizumab(200 mg mỗi 2 tuần)
TNFMảnh Fab của kháng thể đơn dòng người
Tocilizumab (162 mg/tuần) Thụ thể IL-6 Kháng thể đơn dòng ngườiNhiễm trùng, tái hoạt hoá lao, phản ứng quá mẫn, giảm bạch cầu trung tính, dị ứng nơi tiêm, tăng lipid máu, thủng ruột
22% (BN không đáp ứng đầy đủ với methotrexate)12% (BN không đáp ứng đầy đủ với ức chế TNF)
Sarilumab (150 mg-200 mg mỗi 2 tuần
Rituximab 1000 mg mỗi 6 tháng
CD20 (B-cell)Kháng thể đơn dòng khác gen
Phản ứng quá mẫn, tái hoạt hoá HBV, giảm bạch cầu
lao, giảm bạch cầu, phản ứng nơi tiêm
gen
Trang 50Mặc dù methotrexate đã được sử dụng trong điều trị RA trong hơn 50năm, nhưng liều tối ưu 25 mg mỗi tuần được xác định trong thời gian gầnđây
≈25-40% cải thiện đáng kể khi dùng đơn trị liệu bằng methotrexate và khi
kết hợp với glucocorticoids
~50% bệnh nhân có thể đạt được hoạt động bệnh thấp hoặc thuyên giảm
ở VKDT sớm, tỷ lệ tương tự với các DMARDs sinh học
Khi không thể dung nạp liều 25mg vì tác dụng phụ (<10%) có thể cải thiện
với liều thấp hơn Ít hơn 5% bệnh nhân phải ngừng methotrexate vì các
Trang 51Tác dụng phụ: buồn nôn, rụng tóc, viêm miệng và nhiễm độc gan, có thể
được ngăn ngừa bằng cách sử dụng folate dự phòng (axit folic ở mức 1
mg/ngày hoặc 10 mg/tuần)
DMARDs nhắm mục tiêu, sinh học và tổng hợp, có hiệu quả thấp hơn khi
đơn trị liệu so với khi kết hợp với methotrexate
Không có bằng chứng cho thấy lợi ích của việc kê đơn kết hợp các
Nhóm DMARDs
Methotrexate
Trang 52Không đạt được mục tiêu điều trị bằng methotrexate và glucocorticoids,
bệnh nhân nên được phân loại bằng cách sử dụng các marker tiên
DMARD tổng hợp nhắm mục tiêu thêm vào với methotrexate
Nhóm DMARDs
Sinh học
Source:
Trang 53Khi không đạt được mục tiêu điều trị bằng DMARD sinh học đầu tiên
(hoặc DMARD tổng hợp nhắm mục tiêu), thì có thể sử dụng bất kỳ
DMARD sinh học hoặc DMARD tổng hợp nhắm mục tiêu khác ngoại trừDMARD không hiệu quả trước đó
Các thử nghiệm ngẫu nhiên và so sánh gián tiếp chứng minh rằng, khi kếthợp với methotrexate, tất cả các DMARD sinh học và DMARD tổng hợp
nhắm mục tiêu đều có hiệu quả tương tự
Nếu tất cả các DMARD tổng hợp thông thường đều dung nạp kém hoặc
chống chỉ định, thì kháng thể IL-6R và các chất ức chế JAK có hiệu quả
cao hơn các tác nhân khác
Nhóm DMARDs
Sinh học
Trang 54Tất cả các thuốc đều cho thấyhiệu quả giảm dần khi tăng thời gianmắc bệnh hoặc thời gian dùng thuốc, ngay cả khi chúng nhắm vào mộtcon đường sinh học khác với các liệu pháp trước đó
Khi một DMARD sinh học hoặc DMARD tổng hợp nhắm mục tiêu khôngđạt được sự thuyên giảm hoặc hoạt động bệnh thấp, vẫn có cơ hội (10% -15%) rằng một thuốc khác sẽ có lợi
Đòi hỏi phải có quyết định kịp thời để chuyển đổi trị liệu sau 3 thángnếu bệnh cải thiện hoạt động dưới 50% và sau 6 tháng nếu không đạtđược mục tiêu điều trị
Tối ưu hiệu quả điều trị
Source:
Trang 55Không có yếu tố di truyền, biểu hiện gen và các marker nào để dự đoánbệnh nhân sẽ sử dụng một loại thuốc hoặc nhóm thuốc cụ thể nào
Cần thiết phải theo dõi cẩn thận để đánh giá đáp ứng tổng quát và đánh
giá đạt mục tiêu điều trị 🡪 chuyển đổi điều trị khi cần thiết
Ngay cả khi DMARD sinh học cho thấy hiệu quả lâm sàng không đầy đủ,tiến triển của tổn thương khớp vẫn sẽ bị chậm lại hoặc dừng lại 🡪 vẫn
Tối ưu hiệu quả điều trị
Trang 56Sau khi đạt được sự thuyên giảm bền vững, giảm dần DMARD sinh họchoặc DMARD tổng hợp nhắm mục tiêu có thể được xem xét
Kết quả tốt nhất đạt được khi bệnh nhân đã thuyên giảm ít nhất 6 thángTái phát phổ biến sau khi ngưng thuốc
Do đó, giảm liều hoặc tăng khoảng cách giữa các liều được ưu tiên hơnlà ngừng điều trị
Tái phát sau khi ngừng điều trị DMARD sinh học có thể được kiểm soátbằng cách dùng lại DMARD sinh học đã dùng
Tối ưu hiệu quả điều trị
Source: