bài giảng viêm khớp dạng thấp

VKDT gây cản trở chức năng hoạt động, khả năng lao động, và chấtlượng cuộc sốngNếu không điều trị đầy đủ, 80% bệnh nhân sẽ có biến dạng khớp và 40%sẽ mất khả năng lao động trong vòng 10

VIÊM KHỚP DẠNG THẤP

THS.BS Võ Thanh Phong

Chương 1

Định nghĩa và tổng quan

4

Bệnh cơ xương khớp - Gánh nặng toàn cầu

Source: March, Lyn, et al Best Pract Res Clin Rheumatol 2014 Jun;28(3):353-66.

Bệnh cơ xương khớp - Gánh nặng toàn cầu

Bệnh cơ xương khớp – Đồng mắc nhiều bệnh

Bệnh CXK đồng mắc cao nhất với bệnh tim mạch

CVD (n=29,281) Diabetes (n=8,100) Respiratory (n=13,206)

Source: Clarke, Tainya C, et al Natl Health Stat Report 2016 Oct;(98):1-12

Bệnh cơ xương khớp - Lý do sử dụng YHCT

8

Năm 2012, 54,5% NTT ở Hoa Kỳ có đau do bệnh CXK

Viêm khớp dạng thấp (RA) là bệnh lý đa khớp đối xứng liên quan đếnnhiều khớp ở cả hai bên

Thường biểu hiện đau và sưng các khớp tay và chân Sưng chủ yếu ở

cổ tay và các khớp bàn ngón tay, khớp bàn ngón chân, khớp liên đốt gần

Thường đi kèm với cứng khớp buổi sáng kéo dài hơn 30 phút và thườnglên đến vài giờ

Định nghĩa

Cả khớp nhỏ và lớn đều có thể bị ảnh hưởng, mặc dù các khớp liên đốt

xa hiếm khi bị ảnh hưởng

Các khớp nhỏ: khớp bàn ngón tay, khớp bàn ngón chân, khớp liên đốt

gần và khớp cổ tay

Các khớp lớn: cổ chân, gối, khuỷu tay và khớp vai

Sưng khớp thường là “mềm” do viêm màng hoạt dịch và tràn dịch, tráingược với phì đại xương của thoái hoá khớp

Đặc điểm tổn thương khớp

10

Source:

Viêm khớp dạng thấp nếu không được điều trị đầy đủ, các biểu hiện ngoàikhớp nghiêm trọng: viêm mạch máu dạng thấp, viêm hoại tử các độngmạch vừa và nhỏ

Bệnh nhân VKDT có thể có nhiều bệnh đồng mắc Bệnh tim mạch là hậuquả phổ biến của viêm mãn tính và là nguyên nhân chính gây tử vong ởnhững người bị VKDT

Bệnh phổi mô kẽ có thể là một biểu hiện của VKDT hoặc có thể là biếnchứng của điều trị VKDT, như methotrexate và leflunomide

Gánh nặng

VKDT gây cản trở chức năng hoạt động, khả năng lao động, và chấtlượng cuộc sống

Nếu không điều trị đầy đủ, 80% bệnh nhân sẽ có biến dạng khớp và 40%

sẽ mất khả năng lao động trong vòng 10 năm kể từ lúc khởi phát

Chất lượng cuộc sống, được đánh giá bằng thang điểm SF-36 (36-ItemShort Form Health Survey), thì xấu ngang bằng hoặc thậm chí còn xấu

hơn so với bệnh tim mạch và đái tháo đường

Ngay cả các liệu pháp hiệu quả nhất cũng sẽ không đảo ngược tổn thương khớp

Gánh nặng

12

Source:

Tần suất

0 0,5

1 1,5

2 2,5

Denmark US Japan Indonesia Taiwan Vietnam Canada

Nữ Nam Tổng

Chương 2

Cơ chế bệnh sinh

14

VKDT liên quan đến nhiều loại tế bào miễn dịch: đại thực bào, lympho

T, B, nguyên bào sợi, tế bào sụn, BCĐNTT, tế bào mast, tế bào nhiềuchân

Nhiều gene ảnh hưởng đến tính nhạy cảm và độ nặng của VKDT: MCH

II, PTPN22, peptidylarginine deminases, và các gene liên quan đáp ứngmiễn dịch

Mạng lưới cytokine TNF, IL-6 đóng vai trò then chốt trong bệnh sinh và là

mục tiêu cho điều trị

dịch giống với nguyên bào sợi

Bệnh sinh

Gen MCH II là yếu tố di truyền quan trọng trong VKDT HLA-DR liên quan

với mức độ gắn kết và trình diện các peptide bị biến đổi

Có hơn 100 gene bao gồm sự đa hình của PTPN22, PADI4 và các gene

về chức năng miễn dịch có liên quan với VKDT

gia vào nguyên nhân gây VKDT

Chưa rõ cơ chế gây bệnh, nhưng virus, vi khuẩn, retrovirus, mycoplasma

liên quan đến VKDT

Lặp lại stress viêm tác động sự thay đổi các peptide qua sự citrulline

hóa làm phá vỡ sự dung nạp và gây ra tự miễn

Bệnh sinh

16

Source:

Môi trường (tác nhân gây bệnh, hút thuốc lá…)

Di truyền (HLA-DR, PTPN22, PADI4…)

Di cư của tế bào đến cơ quan lympho

Trình diện kháng nguyên Hoạt hóa lympho T và B

Viêm cục bộ Trình diện kháng nguyên cục bộ

Trình diện kháng nguyên Sản xuất cytokine

Tự kháng thể

Hoạt hóa hủy cốt bào Thay đổi di truyền biểu sinh Hoạt hóa bổ thể

Kháng thể kháng protein bị biến đổi

Tự kháng thể

Hạch lympho Lách

Lympho B và T di cư đến

khớp

-Đợt tấn công thứ 2 (do các phức hợp miễn dịch)

-Tăng sinh mạch máu -Các bổ thể cố định hóa trên màng hoạt dịch

Diễn tiến tự miễn

Viêm khớp/đau khớp không đặc hiệu

Hình thành

tự miễn

Vai trò trung tâm của IL-6

Quá trình bệnh sinh

20

Source:

Đáp ứng viêm hệ thống

Chương 3

Chẩn đoán

22

Bệnh Giới Số khớp Đối xứng Mật độ xương Đặc trưng Hủy sụn

Đặc điểm tổn thương khớp

sụn

Tổn thương gân và dây chằng

Viêm quanh xuong

Dính khớp Mật độ quanh

xương

U mô mềm

Đặc điểm tổn thương khớp

Lâm sàng

Tại khớp

Đỏ: thường gặp Vàng: ít gặp hơn

-Đau và sưng khớp -Giới hạn vận động khớp -Biến dạng khớp

-Tổn thương dây chằng -Cứng khớp buổi sáng

• Bệnh tim mạch: tăng nguy cơ 4 lần 🡪 NMCT, Đột quỵ

• Thiếu máu: 60% có thiếu máu

• Trầm cảm, stress

• Loãng xương

• Tăng nguy cơ bệnh lý ác tính

• Khớp liên đốt gần, 2 bên, bàn tay

Cận lâm sàng

Xquang

Cận lâm sàng

Xquang

30

Source:

Cận lâm sàng

Xquang

Thời gian kéo dài triệu chứng (0-1 điểm), tuần

Chất đáp ứng pha cấp (0-1 điểm)

VKDT khi >6

Tiêu chuẩn phân loại VKDT theo ACR/EULAR 2010

Đánh giá ban đầu yêu cầu khám khớp cũng như xét nghiệm huyết thanhtìm tự kháng thể và APR

Chỉ số hoạt động lâm sàng (Clinical Disease Activity Index, CDAI)

Điểm hoạt động của bệnh sử dụng số lượng 28 khớp (Disease Activity

Score using 28 joint counts, DAS28)

Chỉ số hoạt động của bệnh đơn giản (Simplified Disease Activity Index,

SDAI)

Các công cụ đánh giá, chủ yếu là CDAI, nên được sử dụng để theo dõiđiều trị bằng cách sử dụng phương pháp tiếp cận “điều trị theo mục tiêu”(treat-to-target)

Đánh giá bệnh

Chương 4

Điều trị

Nên bắt đầu bằng loại thuốc có ít tác dụng phụ nhất.

Nên khởi đầu bằng liều thấp nhất, không vượt liều tối đa và duy trì liều tốithiểu có hiệu quả Dùng thuốc trong thời gian ngắn nhất có thể

Phải theo dõi các biến chứng dạ dày, gan, thận, máu, dị ứng

Không sử dụng đồng thời hai hoặc nhiều thuốc NSAIDs (không tăng hiệuquả, nhưng làm tăng ADR)

Nên dùng đường uống do thuốc được hấp thu dễ dàng qua đường tiêuhóa.

Cần kết hợp với thuốc giảm đau (nhóm paracetamol) và cố gắng điều trịnguyên nhân gây bệnh

Giảm triệu chứng

NSAIDs

Trên đối tượng có nguy cơ tim mạch:

Aspirin, uống trước khi uống NSAIDs ít nhất 2 giờ (đặc biệt nếu là

ibuprofen; nếu celecoxib thì không cần)

Không sử dụng NSAIDs trong vòng 3-6 tháng nếu có bệnh lý tim mạchcấp hoặc can thiệp tim mạch

Theo dõi và kiểm soát huyết áp chặt chẽ

Sử dụng liều thuốc NSAIDs thấp, loại có thời gian bán thải ngắn và tránhcác loại giải phóng chậm

40

Chẩn đoán và điều trị sớm giúp ngăn ngừa tiến triển tổn thương khớp ở

90% bệnh nhân VKDT giai đoạn sớm

Điều quan trọng là phải xác định bệnh nhân mắc VKDT càng sớm càngtốt

Triệu chứng đặc hiệu giúp nghĩ đến VKDT có thể bao gồm đau và sưng khớp bàn ngón tay, khớp bàn ngón chân, hoặc cả hai, khớp cứng buổi

Điều trị cải thiện tiên lượng

Vai trò can thiệp sớm

Điều trị cải thiện tiên lượng

Hiệu quả can thiệp sớm

Điều trị cải thiện tiên lượng

đồ riêng cho mỗi nhóm

Một phác đồ với 3 pha điều trị không quan tâm đến thời gian mắc bệnh:

Pha 1: Điều trị với DMARDs lần đầu Pha 2: Thất bại với DMARD tổng hợp thông thường

Pha 3: thất bại với DMARD sinh học hoặc DMARD tổng hợp nhắm mục tiêu

Tóm lại, các nguyên tắc chung tách biệt với các khuyến cáo thực tế

Chiến lược

treat-to-target

Có (mục đích giảm độ hoạt động của bệnh ≥50% trong 3 tháng và đạt mức thuyên giảm hoặc độ hoạt động bệnh thấp trong 6 tháng, với điều trị thuốc liên tiếp nếu cần)

Có (cải thiện ≥50% trong 3 tháng, đích đạt được sau 6 tháng, với điều trị thuốc liên tục nếu cần)

Điều trị cải thiện tiên lượng

Điều trị cải thiện tiên lượng

ACR vs EULAR

ACR EULAR

Phân tầng bệnh nhận nếu trị

liệu khởi đầu thất bại

triển bệnh nhanh

Tiếp cận sau thất bại điều trị

ban đầu

Kết hợp DMARDs tổng hợp thông thường hoặc dùng DMARD sinh học hoặc ức chế JAK

Không có yếu tố nguy cơ” thêm hoặc chuyển sang DMARD tổng hợp thông thường khác; có yếu tố nguy cơ tiên lượng xấu (hiện diện

tự kháng thể, tổn thương khớp sớm, độ hoạt động bệnh cao, thất bại 2 thuốc DMARDs tổng hợp thông thường): thêm DMARD sinh học (ưu tiên) hoặc ức chế JAK

Kết hợp thuốc BMARDs tổng

hợp thông thường

phản đối trong pha 2

Điều trị cải thiện tiên lượng

Thất bại với ức chế TNF lần

đầu

Dùng thuốc có cơ chế tác động khác như ức chế thụ thể IL-6, kháng CD20, hoặc

ức chế T-cell

Dùng ức chế TNF khác hoặc các thuốc có cơ chế tác động khác

Dừng tất cả DMARDs khi

thuyên giảm ổn định

Giảm liều hoặc tăng khoảng

cách liều khi thuyên giảm ổn

định

Điều trị cải thiện tiên lượng

Chiến lược điều trị

Nếu methotrexate chống chỉ định, dùng một csDMARD thay thế

(leflunomide hoặc sulfasalazine)

Tiếp tục với liệu pháp hàng đầu

Chuyển đến pha thuyên giảm

Chuyển đến liệu pháp hàng hai

Liệu pháp hàng

hai

Tiếp tục csDMARD

và thêm một bDMARD (kết hợp csDMARD+tsDMAR D)

Nếu không có yếu

tố tiên lượng xấu b , chuyển sang đơn trị liệu với csDMARD khác hoặc thêm csDMARD khác

Tiếp tục liệu pháp hàng hai

Chuyển đến pha thuyên giảm

Chuyển đến liệu pháp hàng ba

Liệu pháp hàng ba Sử dụng bất kỳ

bDMARD hoặc tsDMARD khác, trong lúc vẫn tiếp tục kết hợp với csDMARD

Không áp dụng Tiếp tục liệu pháp

hàng hai

Chuyển đến pha thuyên giảm

Lặp lại liệu pháp hàng ba với thuốc khác cho đến khi đạt đích c

Pha thuyên giảm Xem xét ngưng điều

trị dần dần bằng cách giảm liều hoặc tăng khoảng cách giữa các liều

Tiếp tục điều trị dựa trên lựa chọn của bệnh nhân hoặc bác sĩ

Không áp dụng;

bệnh nhân đã dạt đích

Tiếp tục giảm và tái đánh giá pha thuyên giảm và chiến lược thay thế

Thử lại với chiến lược hiệu quả trước đó

Điều trị cải thiện tiên lượng

Không rõ Phân tử hoá học nhỏ (uống) Nôn, viêm miệng, tăng men

gan, ức chế tuỷ xương, viêm phổi, gây quái thai

20-40%

Sulfasalazine

(2-4 g/ngày)

Không rõ Phản ứng quá mẫn (chủ yếu

da), nôn, tiêu chảy, lupus do thuốc, tinh trùng không di động, giảm bạch cầu hạt

Không có RCT cho 3 g/ngày; một số dữ liệu mới đều báo cáo 8% cho 2 g/ngày

Leflunomide

(20 mg/ngày)

Dihydroorotate dehydrogenase

Tiêu chảy, tăng huyết áp, phản ứng quá mẫn, tăng men gan, giảm bạch cầu, quái thai

Tofacitinib (10 mg/ngày) JAK 1,2,3 Phân tử hoá học nhỏ (uống) Nhiễm trùng, tái hoạt hoá

lao, herpes zoster, giảm tế bào máu (bao gồm thiếu máu), tăng lipid máu, tăng CPK

20% (BN không đáp ứng đầy đủ với methotrexate) 14% (BN không đáp ứng đầy đủ với ức chế TNF)

đầy đủ với methotrexate) 17% (BN không đáp ứng đầy đủ với ức chế TNF)

Điều trị cải thiện tiên lượng

lao, bệnh huỷ myelin cấp tính, lupus do thuốc, ung thư

da không melanoma, phản ứng nơi tiêm hoặc truyền, thay đổi da dạng vẩy nến

20% (BN không đáp ứng đầy đủ với methotrexate) 12% (BN không đáp ứng đầy đủ với ức chế TNF)

22% (BN không đáp ứng đầy đủ với methotrexate) 12% (BN không đáp ứng đầy đủ với ức chế TNF)

lao, giảm bạch cầu, phản ứng nơi tiêm

gen

gen

Mặc dù methotrexate đã được sử dụng trong điều trị RA trong hơn 50năm, nhưng liều tối ưu 25 mg mỗi tuần được xác định trong thời gian gầnđây

≈25-40% cải thiện đáng kể khi dùng đơn trị liệu bằng methotrexate và khi

kết hợp với glucocorticoids

~50% bệnh nhân có thể đạt được hoạt động bệnh thấp hoặc thuyên giảm

ở VKDT sớm, tỷ lệ tương tự với các DMARDs sinh học

Khi không thể dung nạp liều 25mg vì tác dụng phụ (<10%) có thể cải thiện

với liều thấp hơn Ít hơn 5% bệnh nhân phải ngừng methotrexate vì các

Tác dụng phụ: buồn nôn, rụng tóc, viêm miệng và nhiễm độc gan, có thể

được ngăn ngừa bằng cách sử dụng folate dự phòng (axit folic ở mức 1

mg/ngày hoặc 10 mg/tuần)

DMARDs nhắm mục tiêu, sinh học và tổng hợp, có hiệu quả thấp hơn khi

đơn trị liệu so với khi kết hợp với methotrexate

Không có bằng chứng cho thấy lợi ích của việc kê đơn kết hợp các

Nhóm DMARDs

Methotrexate

Không đạt được mục tiêu điều trị bằng methotrexate và glucocorticoids,

bệnh nhân nên được phân loại bằng cách sử dụng các marker tiên

lượng

-Có sự hiện diện của tự kháng thể

-Tổn thương khớp sớm

-Độ hoạt động của bệnh cao có liên quan đến tốc độ tiến triển bệnh nhanh

🡪 Thêm DMARD sinh học hoặc DMARD tổng hợp nhắm mục tiêu

DMARD tổng hợp nhắm mục tiêu thêm vào với methotrexate

Nhóm DMARDs

Sinh học

52

Source:

Khi không đạt được mục tiêu điều trị bằng DMARD sinh học đầu tiên

(hoặc DMARD tổng hợp nhắm mục tiêu), thì có thể sử dụng bất kỳ

DMARD sinh học hoặc DMARD tổng hợp nhắm mục tiêu khác ngoại trừDMARD không hiệu quả trước đó

Các thử nghiệm ngẫu nhiên và so sánh gián tiếp chứng minh rằng, khi kếthợp với methotrexate, tất cả các DMARD sinh học và DMARD tổng hợp

nhắm mục tiêu đều có hiệu quả tương tự

Nếu tất cả các DMARD tổng hợp thông thường đều dung nạp kém hoặc

chống chỉ định, thì kháng thể IL-6R và các chất ức chế JAK có hiệu quả

cao hơn các tác nhân khác

Nhóm DMARDs

Sinh học

Tất cả các thuốc đều cho thấy hiệu quả giảm dần khi tăng thời gianmắc bệnh hoặc thời gian dùng thuốc, ngay cả khi chúng nhắm vào mộtcon đường sinh học khác với các liệu pháp trước đó

Khi một DMARD sinh học hoặc DMARD tổng hợp nhắm mục tiêu khôngđạt được sự thuyên giảm hoặc hoạt động bệnh thấp, vẫn có cơ hội (10% -15%) rằng một thuốc khác sẽ có lợi

Đòi hỏi phải có quyết định kịp thời để chuyển đổi trị liệu sau 3 thángnếu bệnh cải thiện hoạt động dưới 50% và sau 6 tháng nếu không đạtđược mục tiêu điều trị

Tối ưu hiệu quả điều trị

54

Source:

Không có yếu tố di truyền, biểu hiện gen và các marker nào để dự đoánbệnh nhân sẽ sử dụng một loại thuốc hoặc nhóm thuốc cụ thể nào

bệnh

Cần thiết phải theo dõi cẩn thận để đánh giá đáp ứng tổng quát và đánh

giá đạt mục tiêu điều trị 🡪 chuyển đổi điều trị khi cần thiết

Ngay cả khi DMARD sinh học cho thấy hiệu quả lâm sàng không đầy đủ,tiến triển của tổn thương khớp vẫn sẽ bị chậm lại hoặc dừng lại 🡪 vẫn

Tối ưu hiệu quả điều trị

Sau khi đạt được sự thuyên giảm bền vững, giảm dần DMARD sinh họchoặc DMARD tổng hợp nhắm mục tiêu có thể được xem xét

Kết quả tốt nhất đạt được khi bệnh nhân đã thuyên giảm ít nhất 6 thángTái phát phổ biến sau khi ngưng thuốc

Do đó, giảm liều hoặc tăng khoảng cách giữa các liều được ưu tiên hơn

Xử trí tác dụng phụ

Thai kỳ

58

Source:

trước mang thai Ngừng leflunomide (2 năm)

Xem xét HCQ/SSZ

Tiếp tục ức chế TNF Ngừng các thuốc sinh học khác trước mang thai

Không/Liều thấp nhất

có thể

Ngừng NSAIDs nếu khó khăn trong việc mang thai

Không dùng leflunomide, MTX nếu cho con bú

Khởi động lại thuốc sinh học trong 2 tuần (xem xét việc lành vết thương, nhiễm trùng, và cho con bú)

Không/Liều thấp nhất

có thể

Xem xét khởi động lại NSAIDs, có thể ibuprofen nếu cho con bú

Dùng paracetamol

VIÊM KHỚP DẠNG THẤP

Rheumatoid Arthritis

YHCT

THS.BS Võ Thanh Phong

Chương 1

Đại cương

VKDT không có bệnh danh tương đương trong YHCT Tùy theo triệuchứng có thể tham khảo các chứng

Cảm thụ ngoại tà: Phong hàn thấp xâm nhập rối loạn vận hành khí huyết

🡪 chứng tý

cơ xâm nhập Tỳ hư không sinh hóa khí huyết, Tỳ dương tổn thương gâyThận dương suy, Can Thận cùng gốc

Ẩm thực thất điều: Ăn uống không điều độ, Tỳ vị hư nhược, vận hóa

không tốt sinh ra đàm, khí cơ thất điều

Bệnh nhân

Chương 2

Cơ chế bệnh sinh

64

Ứ nhiệt hỗ kết

Huyết ứ + nhiệt độc 🡪 bệnh kéo dài khó chữa

Phong hàn thấp tý hóa nhiệt hoặc phong thấp nhiệt tà gây tắc trở kinh lạc

Huyết ứ nội trở: Tỳ vận hóa sinh khí, Can sơ tiết khí, Can Tỳ tổn thương,

chính khí suy, phong hàn thấp xâm nhập, cản trở khí co8 🡪 chứng tý

Lạc mạch trở trệ: Chính khí bất túc, ngoại tà thừa cơn xâm nhập, bệnh

lâu ngày nhập lạc, nữ mãn kinh khí huyết hư 🡪

Đàm ẩm nội trở: Chứng tý lâu ngày, khí huyết trở trệ sinh đàm, đàm ứ

gây sưng và biến dạng khớp Tỳ Thận hư sinh đàm, phong hàn thấp, khíhuyết trệ đều sinh đàm

Bệnh cơ