bài giảng viêm gan virus b mạn

Faculty of Traditional MedicineKhi nào cần điều trị?thường kéo dài và HBV DNA cao, có thể điều trị nếu >30tuổi bất chấp độ nặng của sang thương gan trên mô bệnh ngoài gan → điều trị kể c

Trang 1

Faculty of Traditional Medicine

University of Medicine and Pharmacy

VIÊM GAN VIRUS B MẠN

THS.BS Võ Thanh Phong

Trang 3

1 Đại cương

Trang 4

Định nghĩa

Viêm gan (hepatitis) là tình trạng viêm (thâm nhiễm các tế bào

có thể do nhiều nguyên nhân khác nhau gây ra

Viêm gancấp: Viêm gan diễn tiến < 6 tháng, có thể tự giới hạn

hoặc chuyển sang viêm mạn, đôi khi gây suy gan cấp (acuteliver failure)

Viêm ganmạn: Viêm gan kéo dài > 6 tháng, có thể tiến triển âm

thầm dẫn đến xơ gan và ung thƣ gan hoặc đôi khi xuất hiệnnhững đợt viêm gan bùng phát.

Trang 5

Cấu tạo HBV

Source: Bennett, John E., Dolin, Raphael, and Blaser, Martin J (2020), Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases, 9th ed, Elsevier.

Trang 6

Cấu tạo HBV

Trang 7

Dịch tễ học

Source: Bennett, John E., Dolin, Raphael, and Blaser, Martin J (2020), Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases, 9th ed, Elsevier.

Trang 8

Một số thuật ngữ

Viêm gan B mạn(chronic hepatitis B)

Mang HBsAg không hoạt động (inactive HBsAg carrier)

• HBsAg > 6 tháng

• HBV DNA > 20.000 IU/ml với e (+) > 2.000 IU/ml với e (-)• ALT/AST tăng

• ST gan: điểm hoạt động TB trở lên (A2 trở lên)

• HBsAg > 6 tháng

• HBV DNA < 2.000 IU/ml• ALT/AST bình thường

• ST gan: điểm hoạt động nhẹ hay không có

Trang 9

Một số thuật ngữ

VG B đã hồi phục(resolved hepatitis B)

VG B tái hoạt động(reactive of hepatitis B)

• Tiền sử VGB cấp/mạn hay anti HBc (+) ± anti HBs

(acute exacerbation or hepatitis flare )ALT > 5 x ULN hay > x 2 giá trị cơ bản của BN

Trang 10

2 Cơ chế bệnh sinh

Trang 11

Quá trình sao chép

Source: Feldman, Mark, et al (2021), Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease, 11th ed, Elsevier.

Trang 13

Faculty of Traditional Medicine 13

Source: (*)Lok AS, Zoulim F, Dusheiko G, Ghany MG Hepatitis B cure: from discovery to

regulatory approval J Hepatol 2017;67:847–61 (†)EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection J Hepatol 2017;67:370-98.

Trang 14

Đáp ứng miễn dịch với HBV

Trang 15

Đáp ứng miễn dịch với HBV

Source: Podolsky, Daniel K., et al (2016), Yamada’s Textbook of Gastroenterology, 6th ed, Wiley Blackwell.

Trang 16

Đột biến Precore

HBeAg (-)HBV-DNA (+)

Trang 17

3 Chẩn đoán

Trang 18

Lâm sàng

Triệu chứng lâm sàng gợi ý đến viêm gan chỉ gặp ở thể điển

Có thể phát hiện do tăng men gan (transaminases)

Trang 19

Lâm sàngViêm gancấp:

chịu, mệt mỏi, đau cơ và khớp, sốt, chán ăn, buồn nôn, nôn,

sườn phải.

lách to

kéo dài trong vài tuần

nhƣ bệnh não gan, phù chân, rối loạn đông máu

19

Trang 20

Lâm sàngViêm ganmạn:

hoặc không triệu chứng

mất bù: vàng da, sụt cân, bầm máu và chảy máu, phù chân,

Trang 21

Diễn tiến

1 EASL CPG J Hepatol 2012;57:167–85 2 Nguyen VT, et al J Viral Hepat 2009;16:453–463 3 Kew MC World J Hepatology 2012;4:99–104 4 Tinkle CL, et al Biologics: Targets and Therapy 2012;6:207–219 5 Liang R et al Hematol Oncol 1990;8:261–270.

VGSV B mạn: Diễn tiến khó tiên đoán, nguy cơ biến chứng tăng theo thời gian

Trang 22

Các xét nghiệm cần thiếtChẩn đoán nhiễm HBV

Chẩn đoán tổn thương gan

•Chỉ điểm tổn thương gan

Trang 23

Biện luận kết quả test HBV

HBsAgAnti-HBcAnti-HBsIgM HBc

anti-Kết luận

>10 mIU/mL

Miễn dịch do tiêm vaccinÂmDươngDươngMiễn dịch do đã nhiễm

DươngDươngÂmDươngNhiễm cấp

2 Test không đủ nhạy do anti-HBs quá thấp

3 Anti-HBc dương giả

4.Nhiễm mạn với HBSAg dưới ngưỡng phát hiện

Source: Malakouti, Mazyar, et al (2017), "Elevated liver enzymes in asymptomatic patients–what should I do?", Journal of clinical and translational hepatology 5(4), p 394.

Trang 25

Trang 26

XN lần đầu cho người nhiễm HBV

Xem xét sinh thiết gan nếu cần

Trang 27

Ý nghĩa các XNALT

BN có ALT bình thường vẫn có xơ hóa gan đáng kểNguy cơ biến chứng vẫn xảy ra khi ALT bình thường

Trang 28

Ý nghĩa các XNHBeAg (+)

VGSV B mạn do HBV dòng hoang dại

Xác định HBV đang tăng sinh và thường có HBV DNA cao

HBeAg(-), Anti-Hbe (+)

Hiện diện trong VGSV B cấp (gđ phục hồi)

Có thể do dòng HBV đột biến precure, hoặc core promoter, thường kèm HBV DNA cao

Chuyển đổi huyết thanh HBeAg do điều trị

Trang 29

Ý nghĩa các XN

APRI được xây dựng bởi Wai CT và cs (2003) tại Hoa Kỳ

ULN AST = 40 IU/mL

2 cut-off để chẩn đoán XG: thấp=1, cao=2

VD: AST 68 IU/ml, tiểu cầu 90.000/µlAPRI= [68/40x100]/90= 1,89

29

Trang 30

Đánh giá xơ hóa gan (fibroscan)

Trang 31

Đánh giá xơ hóa gan (fibroscan)

Xơ hóa đáng kể(Significant fibrosis)

≥ F2Xơ hóa nặng

(Advanced fibrosis)

≥ F3Xơ gan

F4

Trang 32

4 Điều trị

Trang 33

Tại sao cần điều trị?

Viêm gan B mạn HBeAg (+)

Viêm gan B mạn HBeAg (-)

Xơ gan

HBsAg (+) không có xơ gan

Suy ganUng thư gan

Trang 34

Mục tiêu điều trị

cuộc sống bằng cách ngăn ngừa tiến triển bệnh và phát triển HCC

Trang 35

Trang 36

Khi nào điều trị?

ULN: 30 IU/L (nam); 19 IU/L (nữ)

Trang 37

Khi nào cần điều trị?

thường kéo dài và HBV DNA cao, có thể điều trị nếu >30tuổi bất chấp độ nặng của sang thương gan trên mô bệnh

ngoài gan → điều trị kể cả khi chưa đủ tiêu chuẩn

20.000 IU/ml(bất kể HBeAg)

37

Trang 38

Biểu hiện ngoài gan của HBV mạn

-Hội chứng Gianotti-Crosti

-Bệnh đa dây thần kinh-Viêm mạch cryoglobulin huyết

-Viêm mạch tăng bạch cầu trung tính

-Lymphoma non-Hogkin

-Lichen phẳng

-Hội chứng Guillain-Barre-Ban xuất huyết dạng thấp

-Viêm màng bồ đào-Pemphigus

Trang 39

BN xơ gan còn bù hay mất bù cần điều trị bất kỳ ngưỡng phát hiện HBV DNA nào và bất chấp ngưỡng ALT

EASL 2017, WHO 2015

39

Trang 40

bất kể ALT, HBeAg hay ngưỡng HBV DNA

•> 30tuổi: ALTbất thường kéo dài, HBV DNA > 20.000 IU/ml (bất kể HBeAg) hay ALT bình thường kéo dài, HBV DNA cao và HBeAg (+)

•< 30tuổi:đầy đủ tiêu chuẩn về HBeAg, HBV DNA và ALT hay XHG

•Tiền căngiađình ung thư gan hay xơ gan có biểu hiện ngoài gan cóthể ĐT khi chưa đủ tiêu chuẩn ĐT kể trên

Trang 41

Các thuốc điều trị HBV

41

Trang 42

Cơ chế tác động của thuốc

Trang 43

Cơ chế tác động của thuốc

43

Trang 44

Các thuốc điều trị HBV

Đường dùng

Tiêm dưới da

100 mg/ngày

10 mg/ngày0.5 mg/ngày (1 mg/ngày nếu kháng LAM)

600 mg/ngày

TDF: 300 mg/ngàyTAF: 25 mg/ngày

Dung nạpKém: triệu chứng giả cúm

TốtTốt: theo dõi chức năng thận

TốtTốtTốt: theo dõi CN thận và BMD

Kháng thuốc

Trang 45

Các thuốc điều trị

Tỷ lệ kháng thuốc theo thời gian điều trị

Trang 46

Lựa chọn thuốc đầu tayTenofovir (TDF, TAF)

Peg-interferon alfa

cấp

Trang 47

Lựa chọn thuốc đầu tay

*TAF được ưu tiên hơn ETV trên bệnh nhân đã từng dùng NA trước đó

**ETV cần chỉnh liều khi eGFR<50; Không cần chỉnh liều TAF ở người trưởng thành hoặc >12 tuổi và >35 kg cân nặng khi CrCl ≥15 ml/phút hoặc CrCl < 15 ml/phút và đã lọc máu

Trang 48

Ức chế virus32 (<4 log IU/mL)67 (<60 IU/mL) 66 (<60 IU/mL) 64 (<29 IU/mL)

Bình thường hóa ALT

Đáp ứng mô học

Nhiễm HBV mạn với HBeAg (+)

Trang 49

Ức chế virus43 (<3 log IU/mL)90 (<60 IU/mL) 71 (<60 IU/mL) 94 (<29 IU/mL)Bình thường

hóa ALT

Đáp ứng mô học

Nhiễm HBV mạn với HBeAg (-)

Trang 50

Theo dõi

Bệnh nhân chưa điều trị

APRI, FibroScan)

Trang 51

Theo dõi

Bệnh nhân đang điều trị

trị TDF hay ADV

đó mỗi 3 -6 tháng

51

Trang 52

Khi nào ngưng thuốc?HBsAg (-), HBV DNA (-)

HBeAg (+): BN khôngxơ gan, sau chuyển đổi huyết thanh

Trang 53

Khi nào ngưng thuốc?HBeAg (-)

dưới ngưỡng phát hiện 3 lần cách nhau 6 tháng

cơ tái hoạt, mất bù, HCC, chi phí…)

53

Trang 54

Kháng thuốc

Nếu xét nghiệm được HBV DNA:

•Thất bại điều trị nguyên phát khi thuốc làm giảm HBV DNA <1xlog10 IU/mL trong 3 tháng

•Thất bại điều trị thứ phát khi HBV DNA tăng trở lại ≥1xlog10

có đáp ứng

Nếu xét nghiệm được HBV DNA:

gan tiến triển

Trang 55

Chuyển sang LAM/TDF

Thêm ADV

Chuyển sang Peg-IFN

ETV, entecavir; TDF, tenofovir disoproxil fumarate; TAF, tenofovir alafenamide; LAM, lamivudine; ADV, adefovir; LdT, telbivudine.

Trang 56

Kháng thuốc

EASL 2017

Nếu đã kháng LAM: chuyển sang TDF hoặc TAF

Nếu HBV DNA ổn định: thêm ETV*** hoặc chuyển sang ETVKháng TDF hoặc TAF** Nếu chưa dùng LAM: chuyển sang ETV

Nếu đã kháng LAM: thêm ETV*

ETV, entecavir; TDF, tenofovir disoproxil fumarate; TAF, tenofovir alafenamide; LAM, lamivudine; ADV, adefovir; TBV, telbivudine.*Độ an toàn khi dùng kết hợp dài hạn chưa rõ

*Chưa thấy trên lâm sàng; làm genotype và phenotype xác định kháng chéo

Trang 57

VIÊM GAN MẠN YHCT

THS.BS Võ Thanh Phong

Trang 58

1.Triển vọng YHCT trong VG mạn

Mục lục

Trang 59

1 Triển vọng YHCT

Trang 60

Hạn chế YHHĐ

Điều trị VGSV B

Không tác động vào cccDNATồn tại nguy cơ HCCSử dụng thuốc kéo dài,

có độc tínhBiến chứng điều trịTỷ lệ chuyển đổi

huyết thanh thấp, tái phát caoHiệu quả điều trị kémCác khuyến cáo còn bỏ

sót nguy cơXG, HCC vẫn còn

Trang 61

Hạn chế của YHHĐ

Tỷ lệ tích lũy chuyển đối HBeAg

Yao, Guang Bi, et al (2009), Journal of digestive diseases 10(2), pp 131-137.Zhang, Yao, et al (2016), Clinical Microbiology and Infection 22(3), pp 287-e1.Marcellin, Patrick, et al (2013), The Lancet 381(9865), pp 468-475.

Trang 62

Hạn chế của YHHĐ

Nghiên cứuCỡ mẫuTái phát virusTái phát lâm sàng

He, Dengming, et al (2013) 14595 (65,5%)93 (64,1%)Jeng, Wen-Juei, et al (2016) 9555(57,9%)43 (45,3%)Kim, Hee Yeon, et al (2013) 4533 (73,3%)24 (53,3%)Chu, C‐M and Liaw, Y‐F (2007) 169108 (64,3%)87 (51,6%)Jiang, Jian-ning, et al (2015) 3925 (64,1%)19 (48,7%)Lee, I Cheng, et al (2015) 6450 (77,7%)26 (41,9%)Arase, Yasuji, et al (2006) 184168 (91,4%)42 (22,8%)Jung, Kyu Sik, et al (2016) 6837 (54,4%)19 (28,9%)

Tái phát cả lâm sàng và virus cao → Cần tăng thời gian ĐT củng cố

Trang 63

thuốc YHCT giảm HCC, XG, tử vong, đợt cấp

Kết hợp YHCT + Tây y thích hợp → tăng hiệu quả, giảm TDP

He, Jinsong, et al (2013), Evidence-based complementary and alternative medicine :

eCAM 2013, pp 961926-961926.

Chen, Wan-Ling, et al (2019), Complementary therapies in medicine 42, pp 248-254.

Trang 64

Điều tra hồi cứu

21020 BN VGSVB HCC

1522 BN VGSVB mạn và XG Tử vong

1037 BN VGSV B mạn Tử vong

Trang 65

Tsai, Fuu-Jen, et al (2019), Phytomedicine 57, pp 30-38.

98,788 bệnh nhân VGSV C mạn, chọn ra 829 bệnh nhân sử dụng thuốc YHCT

và 829 bệnh nhân không sử dụng thuốc YHCT

Tử vong giữa nhóm có sử dụng thuốc YHCT thấp hơn nhóm không dùng

Trang 66

Tỷ lệ xơ gan (A) và ung thư gan (C) ở nhóm có sử dụng thuốc YHCT thấp hơn

98,788 bệnh nhân VGSV C mạn, chọn ra 829 bệnh nhân sử dụng thuốc YHCT

và 829 bệnh nhân không sử dụng thuốc YHCT

Trang 67

2 Cơ chế bệnh sinh

Trang 68

Bệnh sinh

HOÀNG ĐẢN

Cảm thụ tà khí dịch

độcTà độc uất át

Nhiệt độc tích thịnh

Nhiệt độc nội hãmCảm thụ thấp nhiệt

Ẩm thực bất tiết

Thấp nhiệt uẩn trở

trung tiêuTỳ vị thấp nhiệt

Thấp nhiệt xâm tậpNghiện rượu kéo

Thấp nhiệt nội sinh,

hun đốt can đởmCan đởm thấp nhiệt

Đởm phủ ứ nhiệt nội

kếtĐởm nhiệt ứ kếtKết thạch, trùng thể

trở trệ đởm đạo

Đởm dịch bất

tuân thường

đạo, ngoại tràn cơ

phu

Trang 69

tuân thường

đạo, ngoại tràn cơ

Trang 70

Diễn tiến bệnh

Hoàng đản

Âm hoàngDương

Cấp hoàng

Thấp hóa nhiệtTỳ vị hư nhược, thuốc hàn lương

Dịch độc nặngNhiệt

độc nhập

dinh huyết

Tích tụCổ trướng

Kéo dài không khỏi

Trang 71

3 Điều trị

Trang 72

Dương hoàng:Tỳ vị thấp nhiệt

Tỳ Vị thấp nhiệt

(thấp nhiệt tà, ăn uống, rượu)

Tiêu chảyBuồn nôn, nôn

Miệng đắng, hoàng đản, ngứa da

Lưỡi hồng, rêu vàng nhớp, mạch nhu sácTứ chi

nặng nề

Nhiệt bức bách, thấp trọng trọc trệ khí cơ

Vị thất hòa giáng → thượng nghịch

Tỳ chủ tứ chi, thấp lưu trú chi thể

Thấp nhiệt hun đốt can đởm → sơ tiết đởm trấp rối loạn

Thấp nhiệt nội uẩnSốt cơn,Tiểu

ít, vàng sẫm, miệng khát, uống ko nhiều

Thấp cách trở, nhiệt uất trưng bên trong → thân nhiệt lúc cao lúc thấp, ra mồ hôi Đau bụng,

đầy trướng, ăn kém

Thấp nhiệt uẩn kết trung tiêu, tỳ vị vận hóa thăng giáng thất

Trang 73

Trị pháp: Trừ thấp hóa trọc, tiết nhiệt trừ hoàng.

Phương dược: Nhân trần ngũ linh tán gia vị/Cam lộ tiêu độc đan

Dương hoàng:Tỳ vị thấp nhiệt

Source: Vương Vĩnh Viêm và Lỗ Triệu Lân (2011), “Hoàng đản", Trung y nội khoa học,

Nhân Dân Vệ Sinh Xuất Bản Xã, tr 466-480.

Nhân trần ngũ linh tán gia vị

Cam lộ tiêu độc đan

Trang 74

Dương hoàng:Can đởm thấp nhiệt

Can đởm thấp nhiệt

Hạ sườn đau

Hoàng đản, vàng tươi, miệng đắng, tiểu vàng sậm

Ăn kém, bụng đầy, buồn nôn phân nát

Lưỡi đỏ, rêu vàng nhớt, mạch nhu sác

Tứ chi nặng nề

Thấp nhiệt uất trệ, Can mất sơ tiết

Thấp nhiệt hun đốt can đởm → sơ tiết đởm trấp rối loạn

Thấp tính trọng

Thấp nhiệt cản trở vận hóa trung tiêu

Thấp nhiệt nội uẩnPhiền táo

Can đởm hỏa nhiệt thương nhiễuMiệng khát,

tiểu ít, táo kết

Nhiệt thiêu đốt tân dịch

Trang 75

Trị pháp: Tiết nhiệt hóa thấp, lợi đởm thoái hoàng.Phương dược: Đại sài hồ thang.

Dương hoàng:Can đởm thấp nhiệt

Tán bột, mỗi lần 9 g sắc uống

Trang 76

Âm hoàng:Hàn thấp khốn tỳ

Hàn thấp khốn tỳ

(ăn sống lạnh, dương hoàng chuyển âm hoàng, thuốc hàn)

Sợ lạnh, thích nóng

Vàng tối, xạm

Lưỡi đạm, rêu hoạt, mạch trầm trì tế

Đau mạn sườn

Hàn làm thương dương

Hàn thấp nội trở, can khí không sơ tiết đởm trấp

Hàn thấp cản trở huyết vận hành

Hàn thấpMệt mỏi,

nặng nề

Hàn thương dương khíĐầy bụng,

chán ăn, đại tiện nát

Hàn thấp cản trở vận hóa tỳ dương

Trang 77

Pháptrị: Ôn trung hóa thấp kiện tỳ hòa vị.Phương dược: Nhân trần truật phụ thang

Âm hoàng:Hàn thấp khốn tỳ

Sắc uống, ngày 1 thang

Trang 78

Âm hoàng:Âm hư thấp trở

Âm hư thấp trở

(bệnh lâu ngày, thấp nhiệt hao âm huyết)

Ăn ít, bụng chướng

Vàng, tiểu vàng sậm

Huyễn vựng, hoa mắt

Lưỡi đỏ nứt, mạch tếRêu

trắng bẩn, mạch nhưThấp trở

trệ trung tiêu

Thấp nhiệt thiêu đốt lâu ngày

Thấp trệThấp nhiệt, nhiệt độc thiêu đốt can âm

Âm hưĐau lưng,

mỏi gối, ù tai

Can âm → thận âm hưNgũ tâm

phiền nhiệt, tiện táo, họng khô, đạo hãn, triều nhiệt

Âm hư nội nhiệt

Trang 79

Trị pháp: Tư dưỡng can thận, hoạt huyết hóa thấp.

Phương dược: Lục vị địa hoàng hoàn hoặc Nhất quán tiễn hợp Cách hạtrục ứ thang.

Âm hoàng:Âm hư thấp trở

Cách hạ trục ứ thang

Ngũ linh chi6Đương quy9Xuyên khung6

Nhất quán tiễn

Kỷ tử12Đương quy12Xuyên luyện tử3

Lục vị địa hoàng hoàn

Trang 80

Âm hoàng:Can tỳ huyết ứ

Can tỳ huyết ứ

(bệnh lâu ngày, khí trệ huyết ứ)

Tích khốiTuần hoàn bàng hệ

Chi lạnh, chườm nóng đỡ đau

Lưỡi tím, có ứ huyết, mạch sápXuất

Huyết ứ uất kết tạo tích khối

Huyết ứ lạc mạch bì phu

Huyết ứ + huyết nhiệt → bức huyết

Hàn tàHuyết ứ nội trở

Gầy, triều nhiệt, cốt chưng, da khô, it rêu, mạch tế

Âm hư, tân dịch thiếuTích khối đau

Can lạc bất thông