Quản lý đa yếu tố nguy cơ trong dự phòng đột quỵ thứ phát tối ưu

Phòng ngừa đột quỵ thứ phátThrombosis Canada 2020 appPhòngngừa thứ phát: cácbiện pháp làm giảm nguy cơ bị các biến cố mạchThrombosis Canada 2020: 1.Điều chỉnh lối sống2.Ngưng hút thuốc l

Quản lý đa yếu tố nguy cơ trong dự phòngĐột quỵ thứ phát tối ưu

TS.BS Hoàng Văn Sỹ

Đại học Y Dược Tp Hồ Chí MinhKhoa Nội Tim mạch BV Chợ Rẫy

Feigin V et at Lancet Neurol 2016; 15: 913–2

High incomeLow/Middle IncomeGloballyAge –adjusted per

100,000 patients years

Gắng nặng đột quỵ trên thế giới

3 Tử vong do đột quỵ ở châu Á cao hơn châu Âu

WHO, World Health Organization; DALY, disability-adjusted life year

Kim AS & Johnston SC, Circulation 2011;124:314-23

Đột quỵ TMCB ở Việt Nam có tỉ lệ tử vong cao

Dịch tễ học

Thiết kế nghiên cứu

▪ US retrospective, population-based cohort study

(Framingham Heart Study) of 14,059 participants with no history of TIA, stroke.

▪ Matched cohort analysis:

➢ 435 participants with first incident TIA.

➢ 2175 control participants without TIA.

Main outcome: TIA, stroke.

▪ During 66-year follow-up, TIA crude incidence rate was 1.19/1000

➢ 48.5% more than 1 year later.

▪ Median time to stroke: 1.64 years.

▪ Adjusted cumulative 10-year hazard for stroke:

➢ 0.46 (95% CI, 0.39-0.55) for participants with TIA.

➢ 0.09 (95% CI, 0.08-0.11) for control participants without TIA.

Nguy cơ đột quỵ tái phát tăng theo thời gian

a Coull Aj, et al BMJ 2004;328:326.b Mohan KM, et al Stroke 2011;42:1489-94

Nguycơ đột quỵ tái phát sau đột quỵ TMCB hay cơn thiếu máu não thoángqua (TIA)

Đâu là yếu tố nguy cơ quan trọng?

The Lancet 2020 3961223-1249DOI: (10.1016/S0140-6736(20)30752-2)

Đâu là yếu tố nguy cơ thời sự?

Các yếu tố nguy cơ gây đột quỵ tái phát

O’Donnell, M J., et al The Lancet, 2016;388(10046), 761–775.

▪Nghiêncứu INTERSTROKE: 13.477 bệnh nhân đột quỵ (10,388 TMCB, 3,059 XHNS) điềuchỉnh theo tuổi và giới với 13,472 người chứng không có đột quỵ trong 32 nước

▪90.5% gánhnặng đột quỵ được quy cho 10 yếu tố nguy cơ có thể điều chỉnh được Nguyên nhân tim mạchUống rượu nhiềuĐái tháo đường

Cácyếu tố nguy cơ đột quỵ tái phát (OR)

Phân nhóm yếu tố nguy cơ

• Ethnicity Black higher risk compared with white

• Sex Men higher risk than women with

exception of ages 35-44 and >85

• Family History

• Smoking- doubles stroke risk Risk disappears 2-4 years after quitting

• HTN- most common stroke risk factor, severe HTn with increased rish for ICH

Phòng ngừa đột quỵ thứ phát

Thrombosis Canada 2020 app

Phòngngừa thứ phát: cácbiện pháp làm giảm nguy cơ bị các biến cố mạch

Thrombosis Canada 2020:

1.Điều chỉnh lối sống2.Ngưng hút thuốc lá3.Kiểm soát HA

4.Điều trị chống huyết khối5.Kiểm soát lipid máu

6.Kiểm soát ĐTĐ

7.Ngưng thở khi ngủ

8.Kiểm soát hẹp động mạch cảnh9 Khángđông trong rung nhĩ

10.Kiểm soát lỗ bầu dục (PFO)

Kiểm soát các yếu tố nguy cơ

➢ Thay đổi lối sống

➢ Kiểm soát cân nặng➢ Kiểm soát huyết áp

➢ Kiểm soát rối loạn lipid máu – nồng độ LDL-C➢ Kiểm soát đường huyết

Kernan WN, Ovbiagele B, Black HR, et al Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack Stroke 2014;45(7):2160-2236.

Thay đổi lối sống

INTERSTROKE: population attributable risk (PAR)

PAR of several risk factors for stroke in different populations

Adapted from O’Donnel et al., Lancet 2016

Kiểm soát cân nặng

➢ All patients with TIA or stroke should be screened for obesity

with measurement of BMI (Class I; Level of Evidence C)

➢ Despite the demonstrated benefcial effects of weight loss on

cardiovascular risk factors, the usefulness of weight lossamong patients with a recent TIA or ischemic stroke andobesity is uncertain (Class IIb; Level of Evidence C).

Kernan WN, Ovbiagele B, Black HR, et al Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack Stroke 2014;45(7):2160-2236.

Tỉ lệ cao rối loạn lipid máu ở người Việt Nam

WomanManHypertensionDiabetesOverweightDyslipidemiaSmokingDrinkingLow exerciseStress

Metabolism Risk FactorsBehavorial Risk Factors

Nguyen NQ et al, 2012, Int J Hyperten 2012 doi:10.1155/2012/560397

Các cơ chế tác động có lợi của Statin đối với đột quỵ

Cải thiện chức năng nội mô

Giảm ứng suất lưu biến học máuGiảm kết tập tiểu cầu

Giảm huyết khối và

Tăng cường tình trạng tiêu sợi

Các nghiên cứu về phòng ngừa Đột quỵ nguyên phátvà thứ phát

Amarenco P & Labreuche J Volume 8, Issue 5, 2009, 453–463

Phân tích gộp các thử nghiệm chính về statin

Tác động của các statin lên việc phòng ngừa đột quỵ thứ phát toàn bộ

Tổng: p<0,0001 (mức độ dị biệt: l2=7,3%, p=0,36)

SPARCL11,213,1HPS (bị CVD trước đây)10,310,4LIPID (bị CVD trước đây)9,513,3CARE (bị CVD trước đây)13,520,0

Nghiên cứu SPARCL

Pierre Amarenco, et al N Engl J Med 2006;355:549-59

Đột quỵ hoặc TIA trong ≤ 6 tháng,

Tiêu chíkết cục chính: Đột quỵ tử vong/không tử vong

Tiêu chíkết cục phụ: Những biến cố mạch vành hoặc tim mạch chính

Theo dõi: ~5 năm (cho đến khi >540 tiêu chí kết cục chính)

Nhồi máu não hoặc TIA ở > 97% bệnh nhân

SPARCL: Kết quả tiêu chí chính

Điều trị với Statin liều cao giảm đột quỵ tử vong/không tử vong

Thời gian từ lúc phân ngẫu nhiên (năm)

SPARCL: Tác dụng giảm LDL

Amarenco P et al Stroke 2007;38:3198-3204

Kết cụcMức LDL (mg/dl)*Tỷ số nguy cơ (95% CI)Giá trị P

SPARCL: Tác động của điều trị đối với đột quỵ và TIA

Tốt hơnXấu hơn

Pierre Amarenco, et al N Engl J Med 2006;355:549-59

Những bằng chứng mới

Benefit of a target LDL cholesterol of less than 70 mg/dL after an ischemic stroke of

atherosclerotic origin

Results of the Treat Stroke to Target trial*

Amarenco P, Kim JS, Labreuche J, Charles H, Giroud M, Mahagne M-H, Nighoghossian N, Steg PG, Touboul PJ, Vicaut E, Bruckert E on behalf of the

Treat Stroke to Target investigators

*Investigator intiated RCT

Conducted by the Charles Foix Group for Clinical Trial in Stroke (ARO) at Bichat hospital – University of ParisSupported by the French Neurovascular Society

Funding : PHRC (French government), SOS-ATTAQUE CEERBRALE Association (NPO)Unrestricted grant : Pfizer Europe, Astra-Zeneca, Merck, Pfizer global (Korea)

Amarenco P, Kim JS, Labreuche J, et al A Comparison of Two LDL Cholesterol Targets after Ischemic Stroke N Engl J Med 2020;382(1):9

with evidence of atherosclerosis

CRAs in the trial unit contacted with patients 3 months before the next visit, making sure they were treated to the assigned target

Titration of lipid lowering treatment

Investigators used statin and dose of their choice in monotherapy or in combination with ezetimide or other drugs

Patients and investigators were not maintained blinded but the adjudication committee was fully blinded 1:1

• Follow-up visits occurred every 6 months

• The number of center was 61 in France, 16 in Korea (joined the trial in late 2015)

• Trial was stopped on May 25, 2019 after allocatedfunds have been used, with 277 primary

Nghiên cứu TST: mức độ giảm LDL-C

Amarenco P, Kim JS, Labreuche J, et al A Comparison of Two LDL Cholesterol Targets after Ischemic Stroke N Engl J Med 2020;382(1):9

Entry event (ischemic stroke vs TIA) Time from symptom onset to

Geographical region (France vs Korea)(SPARCL trial adjustment)

Adjusted HR = 0.78 [95% CI: 0.61 to 0.98; P value = 0.036]Non adjusted HR = 0.77 [95% CI; 0.61-0.97; P value = 0.029]

Ischemic stroke or undetermined stroke, myocardial infarction, urgent coronary revascularizationfollowing unstable angina, urgent carotid revascularization following TIA, vascular death

22% RRR Tiêu chí chính của nghiên cứu TST

Amarenco P, Kim JS, Labreuche J, et al A Comparison of Two LDL Cholesterol Targets after Ischemic Stroke N Engl J Med 2020;382(1):9

myocardial infarction and urgent coronary

revascularization 20/1430 (1.4) 31/1430 (2.2) 0.64 (0.37-1.13) 0.12* cerebral infarction and urgent carotid and cerebral artery

revascularization 88/1430 (6.2) 109/1430 (7.6) 0.81 (0.61-1.07) cerebral infarction or TIA120/1430 (8.4)139/1430 (9.7)0.87 (0.68-1.11)any revascularization procedure (both urgent and all cause death88/1430 (6.2)93/1430 (6.5)0.97 (0.73-1.30)Cerebral infarction or intracranial hemorrhage103/1430 (7.2)126/1430 (8.8)0.82 (0.63-1.07)

Primary outcome or intracranial hemorrhage133/1430 (9.3)165/1430 (11.5)0.80 (0.63-1.00)

* Hierarchical testing stopped

Secondary Outcomes LDL <70 mg/dL (N=1430) LDL 100±10 mg/dL(N=1430) Hazard Ratio(95% CI) P Value

Tiêu chí phụ trong nghiên cứu TST

Amarenco P, Kim JS, Labreuche J, et al A Comparison of Two LDL Cholesterol Targets after Ischemic Stroke N Engl J Med 2020;382(1):9

• With the limitation that we had to stop the trial when 277 primary endpoints were accrued whereas 385 were requested

• This trial shows that after an ischemic stroke with evidence of atherosclerosis, a target LDL cholesterol ofless than 70 mg/dL(1.8 mmol/L) compared to 100± 10 mg/dL (2.5 mmol/L),reduced the risk of subsequent cardiovascular events

• With no significant increase in intracranial hemorrhage • And no increase in newly diagnosed diabetes

Thông điệp từ nghiên cứu TST

Amarenco P, Kim JS, Labreuche J, et al A Comparison of Two LDL Cholesterol Targets after Ischemic Stroke N Engl J Med 2020;382(1):9

Hướng dẫn phòng ngừa đột quỵ thứ phát

Rối Loạn Lipid Máu

Khuyến CáoPhân Loại/Mức Độ Bằng Chứng

Liệu pháp Statin cường độ mạnhđược khuyến cáo để làm giảm nguy cơ độtquỵ và các biến cố tim mạch ở bệnh nhân bịđột quỵ thiếu máu hoặc TIA do xơvữa động mạchvà cómức LDL-C ≥ 100 mg/dL kèm hoặc không có bằng chứngcủa bệnh tim mạch do xơ vữa (ASCVD) nào khác trên lâm sàng

Phân loại I, Mức độ B

Liệu pháp Statin cường độ mạnhđược khuyến cáo để làm giảm nguy cơ độtquỵ và các biến cố tim mạch ở bệnh nhân bịđột quỵ thiếu máu hoặc TIA do xơvữa động mạchvà cómức LDL-C < 100 mg/dL kèm hoặc không có bằng chứngcủa ASCVD nào khác trên lâm sàng

Phân loại I, Mức độ B

Bệnh nhân bị đột quỵ thiếu máu hoặc TIA và ASCVD đi kèm bệnh khác nên đượcxử trí theo hướng dẫn ACC/AHA 2013 về cholesterol, bao gồm sự điều chỉnh lốisống, các khuyến cáo về chế độ ăn kiêng và các khuyến cáo dùng thuốc

Phânloại I, Mức độ A

Kernan WN, Ovbiagele B, Black HR, et al Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack Stroke 2014;45(7):2160-2236.

“Điều trị statin tích cực được khuyến cáo nhằm giảm nguy cơ đột quỵ và biếncố tim mạch trên BN đột quỵ do thiếu máu cục bộ và cơn thoáng thiếu máu não”

(Class I; Level of Evidence B)

“ Mục tiêu điều trị giảm ít nhất 50% LDL-C hoặc kiểm soát mức LDL-C < 70 mg/dL giúp mang lại hiệu quả tối ưu cho BN”

(Class IIa; Level of Evidence B)

(New recommendation)

Hướng dẫn phòng ngừa đột quỵ

Khuyến cáo điều chỉnh lipid máu trong phòng ngừa thứ phát

Francois Mach, et al European Heart Journal (2019) 00, 1-78

Nguy cơ tim mạch rất cao

Francois Mach, et al European Heart Journal (2019) 00, 1-78

Điều chỉnh LDL-C bằng thuốc

Francois Mach, et al European Heart Journal (2019) 00, 1-78

Statinvẫn là thuốc đầu tay trong điều chỉnh lipid máu

Liều statin trong phòng ngừa thứ phát bệnh tim mạch

Kiểm soát đường huyết

➢ After a TIA or ischemic stroke, all patients should probably be screened for DM with

testing of fasting plasma glucose, HbA1c, or an oral glucose tolerance test Choiceof test and timing should be guided by clinical judgment and recognition that acuteillness may temporarily perturb measures of plasma glucose In general, HbA1c maybe more accurate than other screening tests in the immediate postevent period(Class IIa; Level of Evidence C).

➢ Use of existing guidelines from the ADA for glycemic control and cardiovascular risk

factor management is recommended for patients with an ischemic stroke or TIA whoalso have DM or pre-DM (Class I; Level of Evidence B).

Kernan WN, Ovbiagele B, Black HR, et al Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack Stroke 2014;45(7):2160-2236.

Kiểm soát đường huyết

Kernan WN, et al N Engl J Med 2016;374:1321-31

Thử nghiệm IRIS

Kernan WN, et al N Engl J Med 2016;374:1321-31

Thử nghiệm IRIS

Trial design: Patients without diabetes with a history of stroke or TIA within 6 months, with objective evidence of insulin

resistance (HOMA-IR value >3.0), were randomized to either pioglitazone 45 mg or placebo They were followed for 4.8 years.

Kernan WN, et al N Engl J Med 2016;374:1321-31

Primary endpoint

➢ Pioglitazone was superior to placebo in reducing the composite of stroke/MI in patients with recent stroke/TIA, no history of DM2, and objective evidence of insulin resistance

➢ There was an increase in previously described side effects with TZDs, including bone fractures, edema, and weight gain

(p = 0.007)

Thử nghiệm IRIS

Tăng huyết áp

➢ Tăng huyết áp góp phần thúc đẩy xơ vữa và là yếu tố nguy

cơ quan trọng nhất của đột quỵ.

➢ 70% bệnh nhân bị đột quỵ có ghi nhận tình trạng tăng

huyết áp

➢ Các yếu tố khác liên quan đến con số huyết áp của bệnh

nhân cũng được chứng minh có mối liên quan với đột quỵbao gồm huyết áp trung bình, độ chênh áp, biến thiênhuyết áp và mất trũng huyết áp về đêm.

Kernan WN, Ovbiagele B, Black HR, et al Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack Stroke 2014;45(7):2160-2236.

Sarah Lewington, et al Lancet 2002;360:1903–13.

Tử vong do đột quỵ tăng khi huyết áp càng cao

Phân tíchtổng hợp trên 1 triệungười của 61 nghiên cứu tiềncứu

Tử vong do đột quỵ tăng theo:

• Tuổi

• Trị số huyết áp

•123 nghiêncứu ngẫu nhiên nhóm chứng về điều trị hạ huyết áp

•Ítnhất 1000 bệnh nhân-năm theo dõi mỗi nhánh

•613 815 bệnh nhân

*Epidemiologic studies, not clinical trials of HTN agents.BP, blood pressure; IHD, ischemic heart disease.

Lợi ích của điều trị giảm huyết áp đã được khẳng định

Dena Ettehad, et al The Lancet, 2016;387: 957-967; DOI: 10.1016/S0140-6736(15)01225-8

Các thử nghiệm về tăng huyết áp sau đột quỵ

Những thử nghiệm lớn về vai trò của kiểm soát huyết áp sauđột quỵ

➢ 5665 patients with a recent TIA or minor stroke

(hemorrhagic or ischemic) to indapamide or placebo

➢ The main outcome of recurrent stroke was observed in

44.1% of patients assigned to placebo and 30.9% of thoseassigned to indapamid

Kernan WN, Ovbiagele B, Black HR, et al Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack Stroke 2014;45(7):2160-2236.

Những thử nghiệm lớn về vai trò của kiểm soát huyết áp sauđột quỵ

➢ Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study

➢ 6105 patients with a history of TIA or stroke (ischemic or

hemorrhagic) to active treatment with a perindopril-base regimen or placebo

➢ Active therapy reduced the primary end point of fatal or

nonfatal stroke by 28%

Kernan WN, Ovbiagele B, Black HR, et al Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack Stroke 2014;45(7):2160-2236.

Các thử nghiệm về tăng huyết áp sau đột quỵ

Cochrane Database of Systematic Reviews 2018, Issue 7 Art No.: CD007858.

Dữ liệu từ phân tích gộp

Cochrane Database of Systematic Reviews 2018, Issue 7 Art No.: CD007858.

Thuốc hạ áp và mức huyết áp tối ưu

Cochrane Database of Systematic Reviews 2018, Issue 7 Art No.: CD007858.

Aristeidis H Katsanos, et al Hypertension 2017;69:171-179

Kiểm soát huyết áp ở bệnh nhân có tiền căn đột quỵ

14 nghiêncứu đạt yêu cầu:

• Được xem xét độc lập bởi 2 nhà nghiên cứu• Thử nghiệm ngẫu nhiên (RCT)

• Điều trị thuốc hạ áp phòng ngừa thứ phát đột quỵ• Báo cáo trị số HA trong theo dõi

Aristeidis H Katsanos, et al Hypertension 2017;69:171-179

Điều trị thuốc hạ áp giảm nguy cơ đột quỵ tái phátvà tử vong tim mạch

Đột quỵ tái phát

Tử vong tim mạch