Điều trị và phòng ngừa thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch

*Heparin, LMWH hoặc fondaparinux; †Theo SmPC, apixaban và rivaroxaban không cần điều trị ban đầu với thuốc chống đông đường tiêm.3,4‡Thuốc chống đông đường tiêm nên được sử dụng trong ≥5

Điều trị và phòng ngừa thuyên tắc huyết

khối tĩnh mạch:

Có phải tất cả NOAC đều giống nhau

TS BS Lâm Văn Nút Trưởng khoa phẫu thuật mạch máu

bệnh viện Chợ Rẫy

Thuyên tắc – Huyết khối tĩnh mạch không hiếm gặp

Đơn vị: tỷ lệ trên 100,000 bệnh nhân-năm

3 Pfizer : APX00013-B Confidential For Internal Pfizer and BMS use only BMS: GX-J0003

Thuyên tắc huyết khối tĩnh mạch: Phát hiện ra là đã muộn

Chỉ một nửa số trường hợp

PE được phát hiện trước khi tử vongt 1

Khoảng 80% DVT Không có dấu hiệu lâm sàng 2,3

1 Goldhaber SZ, et al American Journal of Medicine 1982;73:822-826.

2 Lethen H, et al American Journal of Cardiology 1997;80:1066-1069.

3 Sandler DA, et al J Royal Soc Med 1989; 82:203-205.

DVT

PE Không phát hiện

Nhóm đánh giá tác động VTE ở Châu Âu (VITAE)

• Năm 2004, ước tính có hơn 1 triệu ca VTE xảy ra mỗi năm ở Pháp, Đức, Ý, Tây Ban Nha, Thụy Điển

và Vương quốc Anh cộng lại.

a Including deep-vein thrombosis- and pulmonary embolism-related deaths.

b Including all post-thrombotic syndrome (new cases plus those underlying from previous years).

Cohen AT et al Thromb Haemost 2007;98:756–764.

Non-fatal VTE event

Deep-vein thrombosis Pulmonary embolism

200,482 86,511

265,233 209,471

465,715 295,982

VTE-related deaths a

Treated VTE a Untreated VTE Sudden death

108,535 8124 63,541 36,870

261,477 18,349 153,853 89,275

370,012 26,473 217,394 126,145

Associated outcome

Post-thrombotic syndrome b Pulmonary hypertension

177,236 1173

218,437 2961

395,673 4135

4

VTE là một bệnh phổ biến và nghiêm trọng so với các gánh

nặng sức khỏe cộng đồng khác

500 000

VTE Breas

t cance r

Prost ate cance

r

Trans port accid ents

86,831

5860 0

Implementation of appropriate VTE prophylaxis is a high priority given the high

mortality rate associated with VTE in the EU

Mục tiêu điều trị Thuyên tắc - Huyết khối tĩnh mạch

Thông tin cung cấp bởi báo cáo viên

*Heparin, LMWH hoặc fondaparinux; † Theo SmPC, apixaban và rivaroxaban không cần điều trị ban đầu với thuốc chống đông đường tiêm 3,4

‡ Thuốc chống đông đường tiêm nên được sử dụng trong ≥5 ngày trước khi dùng dabigatran hoặc edoxaban 5,6

§ Bao gồm LMWH và DOAC.

Tất cả quyết định kê toa phải tuân theo SmPC phù hợp.

A/C: chống đông máu; DOAC: thuốc chống đông đường uống trực tiếp; LMWH: heparin phân tử lượng thấp; SmPC, bản tóm tắt các đặc tính của sản phẩm

1. 1.Kearon C, et al Chest 2012;141(Suppl.):e419s–e494s; 2 Kearon C J Thromb Haemost 2012;10:507–511;

2 3 Apixaban SmPC LPD date: June 11, 2021 đã được Bộ Y Tế phê duyệt 4 Dabigatran SmPC Truy cập ngày 07.10.2021 : https://www.medicines.org.uk/emc/product/4703/smpc)5 Rivaroxaban SmPC Truy cập: Truy

cập ngày 07.10.2021 : https://www.medicines.org.uk/emc/product/8419/smpc 6 Edoxaban SmPC Truy cập ngày 07.10.2021 : http:// www.medicines.org.uk/emc/product/6905/smpc

Các giai đoạn điều trị bằng thuốc trong VTE

1 Apixaban SmPC LPD date: June 11, 2021 đã được Bộ Y Tế phê duyệt

2 Dabigatran SmPC Truy cập ngày 07.10.2021 : https://www.medicines.org.uk/emc/product/4703/smpc)

3 Rivaroxaban SmPC Truy cập: Truy cập ngày 07.10.2021 : https://www.medicines.org.uk/emc/product/8419/smpc

Phác đồ sử dụng DOAC trong từng giai đoạn điều trị VTE

Vui lòng tham khảo SmPC của từng DOAC để nắm được các khuyến cáo về liều dùng

Bắt đầu điều trị VTE Tiếp tục điều trị VTE Phòng ngừa VTE tái phát

Thận trọng khi sử dụng ở bệnh nhân suy thận nặng (CrCl 15–29 mL / phút).

Không khuyến cáo sử dụng nếu CrCl <15 mL/phút hoặc ở bệnh nhân đang lọc máu

Cân nhắc giảm liều xuống 110 mg BD dựa trên đánh giá cá nhân về nguy cơ xuất huyết và thuyên tắc huyết khối nếu CrCl 30-50 mL/phút

Khuyến cáo giảm liều xuống 110mg BD ở những bệnh nhân đang sử dụng đồng thời verapamil hoặc trên 80 tuổi.

Cân nhắc giảm liều xuống 110 mg BD § ở bệnh nhân: 75-80 tuổi, hoặc bị viêm dạ dày, viêm thực quản hoặc trào ngược dạ dày thực quản, hoặc có nguy cơ xuất huyết cao hơn

Dabigatran, tiêu

chuẩn về thận 2

15 mg BID uống trong khi ăn

Ngày 1-21

20 mg OD uống trong khi ăn

Ngày 22 trở đi trong vòng ít nhất 3 tháng *

Rivaroxaban 3

10 mg OD

Sau ít nhất 6 tháng điều trị bằng thuốc uống chống đông Cân nhắc liều dùng 20 mg OD uống trong trong khi ăn ở những bệnh nhân có nguy cơ tái phát VTE cao hoặc bệnh nhân đã tái phát VTE khi dùng 10 mg OD

Cân nhắc giảm liều từ 20 mg OD xuống 15 mg OD (sau liều 15 mg BD ban đầu trong 3 tuần) ở bệnh nhân suy thận mức độ trung bình (CrCl 30–49 mL/phút) hoặc nặng (CrCl 15–29 mL/phút) nếu bệnh nhân có nguy cơ xuất huyết được đánh giá cao hơn nguy cơ tái phát DVT và PE Khi liều khuyến cáo là 10 mg OD, không cần điều chỉnh liều.

Thận trọng khi dùng cho bệnh nhân suy thận nặng Không khuyến cáo sử dụng nếu CrCl <15 mL/phút.

Rivaroxaban, tiêu

chuẩn về thận 3

BD: hai lần mỗi ngày; CrCl: độ thanh thải creatinin; OD: một lần

mỗi ngày

Nhược điểm của thuốc chống đông truyền thống

Thiết kế các nghiên cứu điều trị TT-HKTM cấp *1

Các tiêu chí chính về hiệu quả và an toàn

RRR=relative risk reduction.

1 Agnelli G et al N Engl J Med 2013;369:799-808.

AMPLIFY Study: Điều trị khởi đầu và duy trì VTE

Primary Efficacy Endpoint:

COMPARABLE

16% RRR Recurrent VTE or VTE-Death

P<0.0001 for non-inferiority

Primary Safety Endpoint:

SUPERIOR

69% RRR Major Bleeding

P<0.0001

*Prespecified secondary safety endpoint † Not a protocol-defined endpoint CRNM=clinically relevant nonmajor; RRR=relative risk reduction

1 Agnelli G et al N Engl J Med 2013;369:799-808.

Toàn bộ tiêu chí xuất huyết định nghĩa theo đề cương

AMPLIFY Study: Điều trị khởi đầu và duy trì VTE

Major + CRNM Bleeding* CRNM Bleeding* Minor Bleeding*

VTE tái phát /tử vong liên quan VTE 1 Xuất huyết nặng 1

AMPLIFY phân tích hậu kiểm sớm dưới nhóm:

Tính hiệu quả và an toàn

CI, confidence interval; RR, relative risk

1 Raskob GE, et al Thromb Haemost 2016;115:809–16.

* No of patients with event/no of patients in treatment group LMWH=low-molecular-weight heparin;

UFH=unfractionated heparin.1 Apixaban LPD date 11, Jun 2021 2 Agnelli G et al N Engl J Med

2013;369:799-808.

Điều trị khởi đầu và duy trì VTE

Kết quả chính (VTE tái phát/Tử vong do VTE) nhìn chung đồng nhất giữa các phân nhóm, bao gồm cả loại biến cố

Điều trị khởi đầu và duy trì VTE

Kết quả an toàn chính (Xuất huyết lớn) dựa trên các phân nhóm đã được quy định trước

*No of patients with event/no of patients in treatment group LMWH=low-molecular-weight heparin; UFH=unfractionated heparin 1 Agnelli G et al N Engl J Med 2013;369:799-808.

Subgroup Apixaban* Enoxaparin/Warfarin* Relative Risk (95% Cl) P Value for Interaction

Hiệu quả và tính an toàn của NOACs trong TTHKTM cấp

Hiệu quả và tính an toàn của NOACs ở bệnh nhân Châu Á

Hiệu quả và an toàn của DOACs vs VKA trên VTE cấp¹

CRNM: clinically relevant non-major; HR: hazard ratio

Major or CRNM bleeding (HR [95% CI])

0 0

1 2

More recurrences, fewer bleeds

1 Cohen AT et al Adv Ther 2014;31:473-93

Không có nghiên cứu đối đầu, nên không thể so sánh trực tiếp các NOACs Apixaban (AMPLIFY) dường như có nguy cơ xuất huyết thấp hơn trong các RCT

ESC 2019: Recommendations for acute-phase treatment of

intermediate- or low-risk PE

ESC, European Society of Cardiology; RV, right ventricle; sPESI, simplified Pulmonary Embolism Severity Index; TTE, transthoracic echocardiogram.

1 Konstantinides SV, et al Eur Heart J 2020;41:543–603.

NICE 2020: Điều trị kháng đông trên bệnh nhân VTE đã xác định

rivaroxaban thì:

edoxaban

Hoặc

điều trị bằng VKA ( theo dõi INR)

NICE 2020 VTE guidelines.

Điều trị sau 3 hoặc 6 tháng

Nguy cơ VTE vẫn tồn tại trong nhiều năm

Kahn F et al BMJ 2019;366:I4363.

Meta-analysis of 18 studies, 7515 patients

Tỷ lệ tái phát VTE (% patient-years) – sau khi ngừng điều trị kháng đông

Tỷ lệ cộng đồn tái phát VTE

Đánh giá nguy cơ tái phát VTE: các yếu tố tiên lượng chính và phụ 1

Created from Kearon, et al 2014 1

không phẫu thuật:

● Có sử dụng Oestrogen

● Mang thai

● Chấn thương chi dưới

● Ngồi lâu > 8 giờ

5% within first year, 15% within 5 years

VTE không rõ nguyên nhân 10% within first year, 30% within 5 years

Nguy cơ tiến triển và dai dẳng (eg ung thư) 20% within a year

Yếu tố tiên lượng phụ

DVT đoạn xa 50% lower than proximal DVT or PE

Tiền căn VTE 50% higher than first event

D-Dimer tăng cao

Tần suất tái phát VTE cao nhất ở người trẻ

1 Martinez C, Cohen AT, et al Thromb Haem 2014;112:255–63.

NOACs trong điều trị TTHKTM kéo dài

The EINSTEIN – PE Investigators N Engl J Med 2012;366:1287-1297

AMPLIFY – EXT: Điều trị duy trì kéo dài đến 12 tháng

TTHKTM tái phát, có triệu chứng, và tử vong liên quan TTHK

AMPLIFY – EXT: Điều trị duy trì kéo dài đến 12 tháng

Tổng hợp các chảy máu lớn, hoặc CRNM

AMPLIFY – EXT: Điều trị duy trì kéo dài đến 12 tháng

Kết quả chính về hiệu quả và tính an toàn

AMPLIFY – EXT: Điều trị duy trì kéo dài đến 12 tháng

*Không khuyến cáo sử dụng apixaban, rivaroxaban và edoxaban ở bệnh nhân có CrCl <15 mL/phút và bệnh nhân đang lọc máu Cần thận trọng khi sử dụng apixaban

và rivaroxaban ở bệnh nhân suy thận nặng (CrCl 15−29 mL/phút) 2 −4 † Chống chỉ định sử dụng Dabigatran ở bệnh nhân có CrCl <30mL/phút 5

phospholipid. 2 −5

Khuyến cáo của NICE về điều trị chống đông dài hạn

1 Viện Sức khỏe và Chăm sóc chất lượng cao Quốc gia Hướng dẫn NICE NG158 Các bệnh huyết khối tĩnh mạch: chẩn đoán, xử trí và xét nghiệm tình trạng tăng khả năng đông máu Tháng Ba 2020 Truy cập: https://www.nice.org.uk/guidance/ng158/ Truy

cập lần cuối: Tháng Tám; 2 Apixaban SmPC LPD date: June 11, 2021 đã được Bộ Y Tế phê duyệt 3 Dabigatran SmPC Truy cập ngày 07.10.2021 : https://www.medicines.org.uk/emc/product/4703/smpc)4 Rivaroxaban SmPC Truy cập ngày 07.10.2021 : Truy cập ngày 07.10.2021 :

https://www.medicines.org.uk/emc/product/8419/smpc4.Edoxaban SmPC Truy cập ngày 07.10.2021 : http:// www.medicines.org.uk/emc/product/6905/smpc

• Tiếp tục điều trị bằng thuốc chống đông máu đang dùng nếu

được dung nạp tốt

• Nếu phương pháp điều trị hiện tại không hiệu quả hoặc tình

trạng lâm sàng không cải thiện, cân nhắc chuyển sang apixaban

• Cân nhắc nếu điều trị tiếp tục nếu phương pháp hiện tại dung nạp tốt

Xem xét chọn lựa điều trị và tình trạng lâm sàng của người bệnh khi lựa chọn loại thuốc chống đông máu điều trị lâu dài.

Tất cả quyết định kê toa phải tuân thủ SmPC phù hợp

Bệnh nhân phù hợp để điều trị chống đông

Có bệnh kết hợp Không có bệnh kết hợp

NICE 2020: Lựa chọn thuốc kháng đông để điều trị kéo dài

nạp tốt

hoặc lâm sàng không cải thiện, cân nhắc điều trị apixaban

nhân muốn ngừng điều trị chống đông máu

NICE 2020 VTE guidelines.

32

CI, khoảng tin cậy; CRNM, không nặng về mặt lâm sàng; HR, tỷ lệ

nguy cơ

Agnelli G et al N Engl J Med 2020;382:1599–607.

CARAVAGGIO: Apixaban hiệu quả tương đương so với LMWH (dalteparin) trong điều trị VTE ở bệnh nhân ung thư, và không

tăng nguy cơ xuất huyết nặng

p=0,09 với thử nghiệm vượt trội hơn

CARAVAGGIO: Apixaban có thấy tỷ lệ xuất huyết TH nặng

tương đương so với LMWH (dalteparin)

• * Xuất huyết đường tiêu hóa không phải là một chỉ tiêu thử nghiệm được xác định trước; tuy

nhiên, sau khi công bố kết quả nghiên cứu về các NOAC khác, hiện tượng xuất huyết này được

xem như một chỉ tiêu về tính an toàn có liên quan.

• NOAC, thuốc chống đông đường uống đối kháng không vitamin K.

Nên chọn thuốc có chế độ liều OD hay BID?

30 25 20 15 10 5 0

OD BID

95 90 85 80 75 70

Để tối ưu hóa tính hiệu quả mà không làm tăng nguy cơ xuất huyết

AUCss, area under the plasma concentration–time curve at steady state.

Adapted from Feng Y, et al Poster presented at: 21st Congress of ISTH, July 2007, Geneva, Switzerland Poster P-M-663

Đối với apixaban: liều BID được đưa ra dựa trên lý do

thuyết phục về tính hiệu quả và an toàn

Exposure range (2.5th–97.5th percentile) for 2.5 mg BID dosing regimen

*Only apixaban 2.5 mg BID is licensed for prevention of recurrent DVT/PE in patients who have been treated for 6 months

Nồng độ đáy đỉnh của liều BID dao động hẹp hơn

AARDEX, BID and OD dosing regimen simulations.

1 Vrijens, Heidbüchel Europace 2015;17:514-23.

Day

Assuming perfect adherence

One extra dose

One extra dose

One missed once-daily dose

~ Three missed twice-daily doses

Day

• NOAC: lựa chọn điều trị đầu tiên ở bệnh nhân VTE

• Apixaban giúp tối ưu hóa lợi ích lâm sàng vì tính hiệu quả và an toàn cho bệnh nhân

• Nếu phương pháp điều trị hiện tại không dung nạp tốt, hoặc lâm sàng không cải

thiện, thì cân nhắc điều trị bằng apixaban

Kết luận

Trân Trọng Cảm Ơn!!