Kiểm nghiệm giới hạn DEGEG bằng kỹ thuật GCFID trong siro thuốc và các chế phẩm dạng lỏng từ cảnh báo của WHO và hành động của các cơ quan quản lý

Mitigating and managing risks in excipient quality Forum, US Pharmacopoeia 2023.Một số nguyên nhân dẫn đến bùng phát ngộ độc DEG/EG năm 2022Yếu tố góp phần:• Thiếu hụt một số tá dược PEG

Kiểm nghiệm giới hạn DEG/EG bằng kỹ thuật GC-FID trong siro thuốc và các chế phẩm dạng lỏng từ cảnh báo của WHO và hành động của các cơ quan quản lý

TS Nguyễn Thị Thịnh

Khoa Kiểm nghiệm các dạng bào chế Viện Kiểm nghiệm thuốc TP Hồ Chí Minh, Bộ Y tế Việt Nam

Nội dung trình bày

của các cơ quan quản lý

Ngộ độc hàng loạt diethylene glycol / ethylene glycol

Sheehan et al (2010) Tools to ensure safe medicines: New monograph tests in USP-NF J Excipients and Food Chem 1 (2): 33-38.

Rutendo Kuwana, Team Lead, Incidents and Substandard/Falsified medical products, World Health Organization Mitigating and

Tác động của DEG/EG lên cơ thể bao gồm gây đau bụng, nôn mửa, tiêu chảy, không thể đi tiểu, nhức đầu, thay đổi trạng thái tinh thần, và tổn thương thận cấp tính dẫn tới

tử vong.

Giới hạn nồng độ DEG/EG trong thành phẩm và nhiều nguyên liệu là 0,1% Liều tương đương 0,5–1,0 g/kg thể trọng ở người có liên quan đến suy thận, suy gan cấp tính và thậm chí tử vong

• Năm 1937, một đợt bùng phát ngộ độc DEG xảy ra ở Hoa Kỳ do dùng elixir sulfanilamide sử dụng DEG làm dung môi dẫn tới 107 người chết, phần lớn trong

đó là trẻ em Sự kiện này dẫn tới Đạo luật FD&C bao gồm điều khoản yêu cầu thuốc phải được chứng minh an toàn trước khi đưa ra thị trường

• Cuối năm 1995 và đầu 1996, nhiều trẻ em ở Haiti nhập viện vì suy thận cấp tính, với ít nhất 80 ca tử vong là do siro acetaminophen được sản xuất với glycerin nhiễm DEG.

• Giữa năm 1990 và 1998, các vụ ngộ độc DEG tương tự xảy ra ở Argentia, Bangladesh, Ấn Độ và Nigeria, dẫn tới cái chết của hàng trăm trẻ em.

• Năm 2022 và 2023 , nhiều quốc gia báo cáo sự cố về thuốc uống, chủ yếu phát hiện ở sản phẩm chỉ định cho trẻ em, nhiễm DEG hàm lượng cao Hơn 300 trường hợp tử vong, chủ yếu ở trẻ em dưới 5 tuổi , được cho là có liên quan đến các sản phẩm kém chất lượng này.

Diethylene glycol (DEG) được chuyển hóa ở gan nhờ enzyme alcohol dehydrogenase (ADH) thành hai chất chuyển hóa độc hại là acid 2-hydroxyethoxyacetic và acid diglycolic Ethylene glycol (EG) bị phân hủy thành các hóa chất độc hại như acid glycolic, acid glyoxylic và acid oxalic Quá trình oxy hóa hoàn toàn EG cũng làm giảm chu trình acid citric, tạo ra acid lactic, dẫn đến nhiễm toan chuyển hóa.

2022 tới nay: WHO cảnh báo sản phẩm y tế nhiễm DEG/EG

Vị trí các quốc gia phát hiện siro thuốc

nhiễm EG/DEG bị cảnh báo bởi WHO

Quốc gia có thu nhập cao TB cao TB thấp thấp

(WB, 2023)

Các sản phẩm y tế không đạt chất lượng được xác định ở 13 quốc gia

từ 2022 tới 2023 Các sản phẩm này có thể được phân phối thông qua thị trường không chính thức đến các quốc gia khác:

• Cảnh báo số 6/2022: 4 sản phẩm được phát hiện và báo cáo

ở Gambia

• Cảnh báo số 7/2022: 8 sản phẩm được báo cáo bởi Indonesia.

• Cảnh báo số 1/2023: 2 sản phẩm được phát hiện ở Uzbekistan và Campuchia.

• Cảnh báo số 4/2023: 1 sản phẩm được phát hiện ở Marshall Islands và Micronesia.

• Cảnh báo số 5/2023: 1 sản phẩm được phát hiện ở Cameroon.

• Cảnh báo số 6/2023: 1 sản phẩm được phát hiện ở Iraq.

• Cảnh báo số 8/2023: 5 sản phẩm được phát hiện ở Maldives, Pakistan, Belize, Fiji, Lào.

WHO yêu cầu tăng cường giám sát và rà soát chuỗi cung ứng

của các quốc gia và khu vực có khả năng bị ảnh hưởng bởi

các sản phẩm này Việc tăng cường giám sát thị trường phi

chính thức / không được kiểm soát cũng được khuyến khích

1 Promethazine Oral Solution MAIDEN PHARMACEUTICALS LIMITED(Haryana, Ấn Độ) Gambia No 6/2022

2 Kofexmalin Baby Cough Syrup MAIDEN PHARMACEUTICALS LIMITED(Haryana, Ấn Độ) Gambia No 6/2022

3 Makoff Baby Cough Syrup MAIDEN PHARMACEUTICALS LIMITED(Haryana, Ấn Độ) Gambia No 6/2022

4 Magrip N Cold Syrup MAIDEN PHARMACEUTICALS LIMITED(Haryana, Ấn Độ) Gambia No 6/2022

7 Unibebi Cough Syrup PT UNIVERSAL PHARMACEUTICAL INDUSTRIES (Indonesia) Indonesia No 7/2022

8 Unibebi Demam Paracetamol Drops PT UNIVERSAL PHARMACEUTICAL INDUSTRIES (Indonesia) Indonesia No 7/2022

9 Unibebi Demam Paracetamol Syrup PT UNIVERSAL PHARMACEUTICAL INDUSTRIES (Indonesia) Indonesia No 7/2022

13 Ambronol Syrup MARION BIOTEH PVT LTD(Uttar Pradesh, Ấn Độ) Uzbekistan / Campuchia No 1/2023

14 DOK-1 Max Syrup MARION BIOTEH PVT LTD(Uttar Pradesh, Ấn Độ) Uzbekistan / Campuchia No 1/2023

15 Guaifenesin Syrup TG Syrup QP PHARMACHEM LTD(Punjab, Ấn Độ) Marshall Islands / Micronesia No 4/2023

16 Naturcold Syrup FRAKEN INTERNATIONAL(Thông tin nhãn: UK; thực tế: không tồn tại) Cameroon No 5/2023

18 Alergo Syrup PHARMIX LABORATORIES (PVT.) LTD (Pakistan) Maldives / Pakistan / Belize /

2022 tới nay: WHO cảnh báo sản phẩm y tế nhiễm DEG/EG

Danh sách tá dược:

Propylene glycol

Polyethylene glycol

Sorbitol

Glycerin/glycerol

Sản phẩm chứa hoạt chất:

Paracetamol, 1 th.phần hoặc kết hợp với:

•Chlorphenamine maleate

•Phenylephrine

•Pseudoephedrine

•Dextromethorphan

Guaifenesin, 1 th.phần hoặc kết hợp với:

•Paracetamol

Promethazine Ambroxol

Pheniramine maleatevới AlCl3 & Menthol

Domperidone và các chất khác

Dạng bào chế:

Siro Hỗn dịch Dung dịch nhỏ giọt

Rutendo Kuwana, Team Lead, Incidents and Substandard/Falsified medical products, World Health Organization Mitigating and

managing risks in excipient quality Forum, US Pharmacopoeia 2023.

Một số nguyên nhân dẫn đến bùng phát ngộ độc DEG/EG năm 2022

Yếu tố góp phần:

• Thiếu hụt một số tá dược (PEG năm 2021) dẫn đến tăng giá

• Giao dịch trực tuyến (internet) và thị trường phi chính thức gia tăng

• Tăng cường tự điều trị các bệnh về hô hấp (liên quan đến COVID-19)

Nguyên nhân gốc rễ có thể xảy ra – trong chuỗi cung ứng:

• Nhiễm DEG/EG vào dược phẩm / tá dược, đặc biệt là propylene glycol

và glycerin, tại điểm sản xuất nguyên liệu thô, ảnh hưởng tới chuỗi

cung ứng toàn cầu

• Giả mạo (bao gồm pha trộn) hoạt chất / tá dược với DEG/EG tại mắt

xích nào đó trong chuỗi cung ứng

• Thay thế vô tình hoặc cố ý dung dịch propylene glycol / glycerin /

sorbitol dùng trong công nghiệp để dùng trong dược phẩm bởi mắt

xích trong chuỗi cung ứng hoặc nhà sản xuất dược

Khi nguyên nhân chính chưa được xác định cụ thể, nguy cơ sức khỏe của cộng đồng toàn cầu vẫn còn đáng kể.

* US FDA cảnh báo các nhà sản xuất, nhà pha chế, nhà đóng gói lại, và nhà cung cấp dược về

nguy cơ sức khỏe của glycerin và các thành phần thuốc có nguy cơ nhiễm DEG/EG cao

* Đánh giá lại các vụ ngộ độc DEG/EG trong lịch sử, US FDA ghi nhận các nguyên nhân sau:

• Thuốc dạng lỏng chứa glycerin bị nhiễm DEG/EG là do nhà sản xuất dược không kiểm tra đầy đủ đặc tính nguyên liệu glycerin thô, bao gồm kiểm tra hàm lượng DEG và xác minh

độ tinh khiết glycerin đầu vào;

• Nhà sản xuất dược chỉ dựa vào giấy chứng nhận phân tích (COA) gửi bởi nhà cung cấp nguyên liệu, mà không kiểm tra lại theo CGMP;

• COA trong tay nhà sản xuất dược là bản copy COA đạt chuẩn của 1 nhà phân phối trước

đó, chứ không phải của nhà sản xuất nguyên liệu ban đầu;

• Chuỗi hành trình và lịch sử phân phối của glycerin không dễ truy xuất, vì glycerin có thể được bán qua tay nhiều lần từ khi sản xuất tới khi sử dụng trong thuốc thành phẩm

* US FDA nhấn mạnh nhà sản xuất, bao gồm cơ sở gia công, phải tuân thủ FD&C Act, CGMP, và USP-NF Các khuyến nghị bao gồm:

• Đảm bảo thực hiện phép thử cho từng lô, bao gồm kiểm tra giới hạn DEG và EG, kết hợp

kiểm mẫu từ tất cả các container của tất cả các lô chứa thành phần thuốc có nguy cơ

cao

• Với nguyên liệu có nguy cơ cao mà phép thử DEG và EG không có sẵn trong USP-NF, sử dụng phép thử phù hợp và tương đương Khuyến nghị giới hạn an toàn là không quá 0,10% cho từng chất DEG và EG

• Đảm bảo kiến thức về chuỗi cung ứng với các thành phần thuốc có nguy cơ cao, bao gồm danh tính nhà sản xuất nguyên liệu ban đầu và bất kỳ nhà đóng gói hay phân phối tiếp theo

• Tất cả nhân viên nhà máy dược (đặc biệt là nhân sự phụ trách trực tiếp việc nhận, kiểm tra, và xuất kho nguyên liệu) phải nhận thức được tầm quan trọng của việc kiểm tra DEG

và EG, cũng như các nguy hiểm tiềm ẩn nếu việc thử nghiệm không được thực hiện

* Cơ sở đóng gói, cơ sở phân phối và chuẩn bị sử dụng thành phần thuốc có nguy cơ cao, kiểm tra các thành phần này CoA cho mỗi lô ship cần chính xác và đầy đủ, thể hiện rõ thông tin về nhà sản xuất nguyên liệu ban đầu

Mỹ: Kiểm tất cả các container của tất cả các lô nguyên liệu có nguy cơ

https://www.fda.gov/media/167974/download

USP: Cập nhật kiểm tra giới hạn DEG/EG trong nguyên liệu

Christian Zeine, Senior Manager Scientific Affairs, United States Pharmacopoeia Importance of excipient quality and development

for use in medicines USP Workshop: Managing your Risk with USP, Oct 2023.

USP 2024: Kiểm tra giới hạn DEG/EG trong nguyên liệu

(Bảng chỉ mang tính chất tham khảo)

Propylene glycol ID test; GC-FID 0,53 mm x 30 m; 3,0 µm G43 ≤0,1% DEG; ≤0,1% EG

Glycerin ID test; GC-FID 0,53 mm x 30 m; 3,0 µm G43 ≤0,1% DEG; ≤0,1% EG

Maltitol solution ID test; GC-FID 0,32 mm x 15 m; 0,25 µm G46 ≤0,1% DEG; ≤0,1% EG

Sorbitol solution ID test; GC-FID 0,32 mm x 15 m; 0,25 µm G46 ≤0,1% DEG; ≤0,1% EG

Sorbitol sorbitan solution ID test; GC-FID 0,32 mm x 15 m; 0,25 µm G46 ≤0,1% DEG; ≤0,1% EG

Noncrystallizing sorbitol solution ID test; GC-FID 0,32 mm x 15 m; 0,25 µm G46 ≤0,1% DEG; ≤0,1% EG

Hydrogenated starch hydroysate ID test; GC-FID 0,32 mm x 15 m; 0,25 µm G46 ≤0,1% DEG; ≤0,1% EG

Butylene glycol Impurities; GC-FID 0,53 mm x 30 m; 1,0 µm G16 hoặc G47 ≤0,1% DEG; ≤0,1% EG

Diethylene glycol monoethyl

ether Impurities; GC-FID 0,32 mm x 30 m; 1,0 µm G46 ≤150 ppm DEG; ≤620 ppm EG Polyethylene glycol MW <450: Impurities, GC-FID

MW 450-1000: Impurities, Vis 450 nm

3 mm x 1,5 m; 12% G13 support S1NS

- ≤0,25% DEG + EG Polyethylene glycol 3350 Impurities; GC-FID 7,8 mm x 30 m; 7,0 µm L89 ≤0,062% EG; ≤0,2% EG+DEG Polyethylene glycol monoethyl

ether

MW <600: Impurities; GC-FID

MW 600-1500: Impurities; Vis 450 nm

3 mm x 1 m; 60-tới 80-mesh support S2

- ≤0,25% DEG + EG Ethylene glycol stearates Impurities; LC-RI Cột LC 7,5 mm x 60 cm; 5 µm L21 ≤5% EG

Diethylene glycol stearates Impurities; LC-RI Cột LC 7,5 mm x 60 cm; 5 µm L21 ≤ 8% DEG

Polyoxyl 35 castor oil Impurities; GC-FID 0,53 mm x 30 m; 1,0 µm G3 ≤620 ppm EG & ≤2500 ppm

EG+DEG Polyoxyl 40 hydrogenated

castor oil Impurities; GC-FID 0,53 mm x 30 m; 1,0 µm G3 ≤1000 ppm DEG; ≤620 ppm EG

<469> Ethoxylated substances Impurities; GC-FID 0,53 mm x 30 m; 1,0 µm G3 TTHT: ≤0,5% EG; ≤0,5% DEG

Ấn Độ: Tất cả sản phẩm xuất khẩu phải qua kiểm nghiệm

- Ấn Độ bắt buộc các công ty phải kiểm tra thuốc ho trước khi xuất khẩu , bắt đầu từ tháng 6/2022.

- Giấy tờ phải nộp gồm có: thư từ nhà sản xuất/xuất khẩu gửi phòng lab kiểm nghiệm, giấy phép sản xuất sản phẩm xuất khẩu, xuất đơn hàng, mẫu đại diện từ lô hàng xuất khẩu, 3 lần lượng mẫu cần thiết

để thực hiện tất cả các chỉ tiêu kiểm nghiệm, thành phần chất lượng của sản phẩm bao gồm tá dược, CoA của nhà sản xuất cho lô hàng

cụ thể và phương pháp phân tích, chuẩn đối chiếu/làm việc (với chứng nhận truy vết được) và placebo nếu phù hợp Các mẫu cần phải kiểm DEG/EG, ngay cả khi chỉ tiêu này không phải là một tiêu chuẩn sản phẩm.

- Dữ liệu tới tháng 10/2022 của Tổ chức Kiểm soát Tiêu chuẩn Dược phẩm Trung ương (CDSCO) của Ấn Độ cho thấy ít nhất 6% mẫu siro

ho từ 54 nhà sản xuất Ấn Độ không đạt chỉ tiêu kiểm tra chất lượng bắt buộc để xuất khẩu Theo dữ liệu của chính phủ, trong số 385 mẫu được thử nghiệm tại phòng thí nghiệm Gujarat, 51 mẫu không đạt chất lượng tiêu chuẩn, trong khi 29 trong số 502 mẫu không vượt qua cuộc kiểm tra chất lượng ở phòng thí nghiệm Ghaziabad.

https://dca.telangana.gov.in/openfile.php?f=78

https://www.thehindu.com/news/national/6-of-cough-syrup-samples-fail-export-quality-test/article67611077.ece

Indonesia: Khảo sát thành phẩm và truy vết nguyên liệu

- Theo kết quả điều tra về thuốc bị nhiễm DEG/EG do Cơ quan Giám sát Thực phẩm và Dược phẩm Indonesia thực hiện, 6 công ty có 103 sản phẩm không đạt chất lượng, và nguồn gốc có thể đến từ tá dược propylene glycol (PG).

- Phân tích mẫu PG từ 1 nhà cung ứng của 3 công ty dược cho thấy: trong

số 12 mẫu thu thập, có 10 mẫu PG chứa EG từ 4,69-99,09% Trong số

các mẫu sorbitol solvent từ chuỗi cung ứng, có 2 mẫu chứa EG/DEG 0,03-1,34%.

- Cơ quan Giám sát Thực phẩm và Dược phẩm Indonesia áp đặt lệnh trừng phạt với 3 công ty dược phẩm là Yarindo Farmatama Inc., Universal Pharmaceutical Industries Inc và Afi Farma Inc Các công ty này đã ngừng sản xuất và trả lại cấp phép phân phối cho các siro thuốc; thu hồi và đảm bảo tất cả các siro thuốc ngừng lưu hành trên thị trường; tiêu hủy vật tư và báo cáo lại cho Cơ quan Giám sát Thực phẩm và Dược phẩm Indonesia.

- Cơ quan Thực phẩm và Dược phẩm Indonesia đã dừng các công ty này sản xuất sản phẩm chứa propylene glycol, polyethylene glycol, sorbitol hoặc glycerol/glycerin cho đến khi có tiến triển về thử nghiệm và thanh tra GMP.

https://www.hrpub.org/download/20230430/EER11-14031059.pdf

https://www.raps.org/News-and-Articles/News-Articles/2022/11/Asia-Pacific-Roundup-Indonesia-revokes-licenses-of

Pakistan: Kiểm thành phẩm trong kho và nguyên liệu trước khi dùng

https://www.dra.gov.pk/wp-content/uploads/2024/03/Rapid-Alert-Contminated-Propyle-Glycol.pdf

• Phòng lab trung tâm của Chính phủ phát hiện nguyên liệu propylene glycol bị nhiễm

EG hàm lượng cao, từ 0,76% tới 38,6% Các nguyên liệu này dán nhãn giả mạo Dow Chemicals.

• Lực lượng quản lý hiện trường đã tịch thu nguyên liệu bị nhiễm EG và tiến hành điều tra truy tìm xuất xứ trong chuỗi cung ứng Các nhà sản xuất dược bị cấm sử dụng propylene glycol khi chưa kiểm tra sự hiện diện của EG/DEG Nguyên liệu chỉ được lấy

từ các nhà cung cấp được ủy quyền của nhà sản xuất nguyên liệu gốc, với sự xác minh kỹ lưỡng về tính toàn vẹn của chuỗi cung ứng và tính nguyên bản của sản phẩm

Lực lượng quản lý hiện trường cũng được chỉ đạo đảm bảo các quy định được tuân thủ, và thu giữ bất kỳ nguyên liệu thô hoặc sản phẩm nào bị nhiễm EG/DEG trên thị trường.

• Các nhà sản xuất dược phải tuân thủ các hướng dẫn sau:

• Thu hồi sản phẩm: nếu được sản xuất từ lô propylene glycol bị nhiễm

EG/DEG, kiểm tra sự hiện diện của EG/DEG trong nguyên liệu thô và thành phẩm Nếu phát hiện bất kỳ sự ô nhiễm nào thì phải thu hồi khỏi thị trường nội địa và xuất khẩu.

• Giữ lại các lô khác: Tất cả các thành phẩm sản xuất từ propylene glycol phải

được kiểm EG/DEG trước khi đưa vào chuỗi cung ứng.

• Sàng lọc nguyên liệu thô: Trước khi sử dụng nguyên liệu thô trong chế phẩm

uống dạng lỏng, phải sàng lọc sự hiện diện của EG/DEG.

• Tuân thủ: Đảm bảo tuân thủ tất cả các chỉ thị ban hành bởi DRAP để bảo vệ

sức khỏe cộng đồng.

• Thực hiện theo hướng dẫn: Tuân thủ chuyên luận dược điển và hướng dẫn

của WHO để kiểm EG/DEG trong dung dịch uống dạng lỏng trong suốt quá trình phân tích nguyên liệu thô và thành phẩm.

DĐQT: Kiểm nghiệm giới hạn DEG/EG trong siro thuốc và chế phẩm dạng lỏng

(Bảng chỉ mang tính chất tham khảo)

Chuyên luận Paracetamol Oral Solution Dự thảo 7/23 Liquid Preps for Oral Use Dự thảo 10/23 Liquid Preps for Oral Use

Mức giới hạn ≤ 0,10% DEG & ≤ 0,10% EG ≤ 0,10% DEG & ≤ 0,10% EG ≤ 0,10% DEG & ≤ 0,10% EG

Cột GC 30 m x 0,53 mm; 1 µm macrogol 20M R 30 m x 0,53 mm; 1 µm macrogol 20M R 30 m x 0,53 mm; 1 µm macrogol 20M R

Dung dịch

chuẩn

Điểm chuẩn: 0,01% DEG, EG & PG (0,007% IS 1,4-butanediol) tương ứng 0,1% DEG & EG trong mẫu thử

- Đường chuẩn: 0,5%; 0,1%; 0,01% DEG,

EG & PG (IS: 0,007% 1,3-butanediol)

tương ứng 5%, 1%, 0,1% DEG & EG trong mẫu thử

- Dung dịch LOQ: 0,002% DEG, EG & PG (IS: 0,007%)

- Đường chuẩn: 0,125%; 0,05%; 0,01%; 0,0025% DEG, EG & PG (IS: 0,05%

1,3-butanediol) tương ứng 5%, 2%, 0,4%, 0,1% DEG & EG trong mẫu thử

- Dung dịch LOQ: 0,001% DEG, EG & PG (IS: 0,05%)

Xử lý mẫu Pha loãng 10g mẫu trong BĐM 100 ml với

50% ACN (IS: 0,007%)

Pha loãng 10g mẫu trong BĐM 100 ml với 50% ACN (IS: 0,007%)

Pha loãng 0,5 g mẫu trong BĐM 20 ml với H2O và EtOH (IS: 0,05%)

Lượng mẫu

tiêm Tiêm 1 µl; không chia dòng Tiêm 1 µl; không chia dòng

Tiêm 1 µl; tỷ lệ chia dòng 1:20 (Rửa kim tiêm: H2O, tiếp: IPA)

Nhiệt độ lò cột 100 oC * 5 min

10 oC/min tới 230 oC (4 min)

100 oC * 5 min

10 oC/min tới 230 oC (4 min)

100 oC * 5 min

10 oC/min tới 245 oC (4 min)

Nhiệt độ cổng

Yêu cầu - Độ phân giải EG& PG ≥ 4

- Mẫu không có pic trùng RT IS

- Độ phân giải EG& PG ≥ 4

- Mẫu không có pic trùng RT IS

- S/N dung dịch LOQ ≥ 10

- Độ phân giải EG& PG ≥ 4

- Pic trùng RT IS, nếu có: diện tích ≤1% diện tích IS thêm vào

- S/N dung dịch LOQ ≥ 10

Nhận xét - Liner & kim tiêm nhanh dơ

- Một số mẫu không tan tốt trong 50% ACN

- Cần chọn cột chịu được nhiệt độ 250 oC