P H Ạ M Đ Ứ C N G H ĨA BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA HÀ NỘI Phạm Đức Nghĩa C Ô N G N G H Ệ T H Ự C PH Ẩ M NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NANG CỨNG PHYTOESTROGEN TỪ ĐẬU TƯƠNG LUẬN VĂN THẠC S[.]
Trang 2BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA HÀ NỘI
Trang 3LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Phạm Đức Nghĩa xin cam đoan số liệu và kết quả nghiên cứu trong luận văn này với đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nang cứng phytoestrogen từ đậu tương” là trung thực và chưa hề được sử dụng để bảo vệ một học vị nào Mọi sự giúp đỡ cho việc thực hiện luận văn này đã được cảm ơn và các thông tin trích dẫn trong luận văn đã được chỉ rõ nguồn gốc rõ ràng và được phép công bố
Hà Nội, ngày … tháng … năm 2017
Học viên
Phạm Đức Nghĩa
Trang 4Hà Nội, ngày …tháng … năm 2017
Học viên
Phạm Đức Nghĩa
Trang 10MỞ ĐẦU Isoflavonoid có trong phôi
Trang 11CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Đậu tương
Glycine max (L) Merrill, thu
Trang 121.2 Isoflavon đậu tương
1.2.1 Cấu trúc hóa học, tính chất lý hóa
Trang 13- O- -
O OO malonyl gen - O-malonyl glycitin
7- Dihydroxy-3-(4-hydroxyphenyl) chromen-4-one hay 4',5,7- trihydroxyisoflavon 15H10O5
Isoflavon
aglycon
Iso
Trang 16strogen liên transhydrogena se
hormon xúc tác
Estrogen + NADPH2 = Estradiol + NADP
Estradiol + NAD = Estron + NADH2
NADFH2 + NAD = NADF + NADH2
CDKI-c) Giảm nguy cơ mắc bệnh tim mạch
Isoflavon nành genistein và daidzein apoptosis, t
homo-cysteine [18]
d) Chống oxy hóa
Trang 17Isoflavon
isoflavon superoxide dismutase
mãn kinh [22 ]
1.2.4 Một số chế phẩm chứa isoflavon trên thị trường
1.2.4.1 Bảo Xuân:Công ty TNHH Dược Phẩm Ích Nhân
Trang 19Công dụng:
-M
-3 viên/ngTheo Trung tâm Y Maryland, hàm isoflavone nành tiê
dùng tiêu 40 mg 80 mg ngày, tùy vào tình 4] [3
- 4 viên/ng1.3 Công nghệ bào chế viên nang cứng
1.3.1 Khái quát về thuốc viên nang
[3]
Trang 20
Hình 1.7 Các dạng dƣợc chất có thể đóng vào nang cứng
1 Bột hoặc cốm thuốc; 2 Vi hạt hoặc vi nang; 3 Viên nén; 4 Hỗn hợp bột thuốc + vi nang; 5 Bột
(cốm) thuốc + viên nén; 6 Vi nang + viên nén; 7 Hai loại vi hạt hoặc vi nang; 8 Viên nang + vi
hạt; 9 Cốm thuốc + viên nang; 10 Thuốc dạng lỏng
1.3.2 Thành phần viên nang 3
a) Vỏ nang
Trang 21b) Thành phần dƣợc chất trong viên nang
Xây dựng công thức cho viên nang
Trang 221.3.3 Quy trình kỹ thuật sản xuất thuốc viên nang cứng
a) Quy trình kỹ thuật
Lau nang
Hình 1.8 Sơ đồ tóm tắt quy trình sản xuất viên nang cứng
Điều chế khối thuốc:
Trang 23Lau nang – đánh bóng:
b) Kiểm tra trong quá trình sản xuất
Kiểm tra tính chất của hạt:
c) Kiểm tra chất lƣợng viên nang
Trang 281.5 Sơ lược về phương pháp thử giới hạn nhiễm khuẩn [1]
Trang 29CHƯƠNG 2: VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1 Nguyên liệu và hóa chất
Bảng 2.1: Nguyên liệu và hóa chất STT Tên nguyên liệu, hóa chất Nguồn gốc Tiêu chuẩn
Bảng 2.2: Thiết bị và dụng cụ nghiên cứu
9
Trang 302.3 Phương pháp nghiên cứu
2.3.1 Nghiên cứu công thức bào chế
2.3.1.1 Khảo sát đánh giá khả năng đóng nang của khối bột
Trang 312.3.1.3 Khảo sát ảnh hưởng của tá dược dính tới chất lượng viên
8 isoflavon
Trang 322.3.1.5 Phương pháp khảo sát đặc tính vật lý của hạt và độ rã
o
bV
(%)
<10 11-15 16-20 21-25
32-37
> 38
Trang 33Tuy
-
nhân khô
Trang 342.3.2 Nghiên cứu xây dựng quy trình bào chế quy mô 1000 viên
IsoAvicel PH100, MgCO3
Hình 2.1: Sơ đồ các giai đoạn bào chế viên nang
2.3.2.1 Ảnh hưởng của thời gian trộn để tạo hạt
2.3.2.2 Xác định thời gian sấy và nhiệt độ sấy
oC,
Trang 352.3.3 Nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn chất lƣợng viên nang
2.3.3.1 Chỉ tiêu cảm quan: Trạng thái, màu sắc, mùi
- Ethyl acetat, ethanol 96% (t )
- n màu: soi UV 254nm
thêm 50ml n
Trang 37Thời gian (phút)
Tốc độ dòng ml/phút
Tỷ lệ A (%)
Tỷ lệ B (%)
môi methanol, hòa tan, thêm methan
methanol, hòa tan, thêm methanol
methanol, hòa tan, thêm methanol
methanol, hòa tan, thêm methan
Dung
methanol, hòa tan, thêm methanol
methanol, hòa tan, thêm methanol
Dung dịch thử:
Trang 40CHƯƠNG THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU3:
3.1 Kết quả thực nghiệm một số chỉ tiêu chất lượng bột chế phẩm isoflavon
1ai
mm
Trang 41Hình 3.1: Sắc ký đồ mẫu bột chế phẩm isoflavon Bảng 3.1: Hàm lƣợng isoflavon trong nguyên liệu
Trang 423.2 Kết quả nghiên cứu công thức bào chế
3.2.1 Khảo sát ảnh hưởng của các tá dược tới chất lượng viên
Bảng 3.2 Kết quả xác định tỷ trọng biểu kiến và chỉ số arr của khối bộtC
Trang 43Magnesi carbonat
Avicel 100 Magnesi stearate 3.2.2 Khảo sát ảnh hưởng của tá dược hút tới khả năng chống ẩm của khối bột
3
3
,
Trang 4524(0,7 ) 38
80isoflavon
,
3.2.4 Khảo sát ảnh hưởng của tá dược rã đến chất lượng viên
Trang 46với hàm lƣợng tá dƣợc rã khác nhau
<0,18 mm (%)
0,18-0,35mm (%)
0,35-0,50mm (%)
0,50-0,80mm (%)
2
Trang 47
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45
Trang 483.3 Nghiên cứu xây dựng quy trình bào chế quy mô 1000 viên
3.3.1 Ảnh hưởng của thời gian trộn để tạo hạt
M11 Trộn 10 phút và nhào ẩm 15 phút
M12 Trộn 15 phút và nhào ẩm 15 phút
trộn và nhào ẩm được lựa chọn là trộn 10 phút và nhào ẩm 15 phút
3.3.2 Xác định thời gian sấy và nhiệt độ sấy
o
3%
Trang 49oC,
nhiệt độ sấy 60oC trong thời gian 6 giờ là thích hợp
1060m
4
Trang 50Hình 3.3: Sắc ký đồ mẫu bột thuốc sau khi sấyBảng 3.9: Hàm lƣợng isoflavon trong bột thuốc sau khi sấy
Trang 510isoflavon là 4,226
7
x 482,4g = 20,38
3.3.3 Quy trình bào chế
Isoflavon Avicel PH100, MgCO3
Trộn đều tạo hỗn hợp bột
đồng nhất
Thời gian trộn 10 phút đồng nhất về phân bố
Th
4 ,4g82
Trang 520,18mm
1000 viên nang
3.4 Kết quả xây dựng tiêu chuẩn viên nang
3.4.1 Chỉ tiêu cảm quan: Trạng thái, màu sắc, mùi vị
không quá 30 phút [1]
3.4.4 Độ đồng đều về khối lƣợng
K
Trang 53a) Định tính isoflavon bằng sắc ký lớp mỏng
bS
Toluen ethyl acetat aceton - acid formic
10cm thì
Trang 54
Hình 3.5: Sắc ký lớp mỏng mẫu chuẩn và mẫu thử isoflavon
genistein, glycitein, daidzein, genistin, glycitin, daidzin
genistin, glycitin, daidzin
Trang 56daidzin, glycitin, genistin, daidzein, glycitein, geniste
Trang 57Bảng 3.12: Hàm lƣợng isoflavon trong một viên nang
Trang 58Bảng 3.13 Kết quả kiểm tra giới hạn nhiễm khuẩn viên nang cứng
phytoestrogen STT
+ Mất khối lượng do làm khô: Không quá 9%
+ Định tính:
glycitin, genistin, daidzein, glycitein, genistein
+ Định lượng:
+ Độ nhiễm khuẩn:
Trang 59PHẦN 4: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN
Trang 60KIẾN NGHỊ
thngh khi tri khai s xu l
Trang 61TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt:
1 Dược điển Việt Nam IV (2015),
2 (2014) , Cây thuốc và vị thuốc Việt Nam
tương
nghiên cứu, kiểm nghiệm dược phẩm, dược liệu và hợp chất tự nhiên, NXB Y
Tài liệu tiếng Anh:
5 Andrew J Morgan and Aart J Mul (1992), Biotechnology in feed utilization
Proceeding of the world conference on oilseed technology and utilization
Thomas H Applewhite Editor
6 Asuka Hirose Masakazu Terauchi Mihoko Akiyoshi Yoko Owa, , , and Toshiro Kubota
(2016) Low-dose isoflavone aglycone alleviates psychological symptoms of
menopause in Japanese women: a randomized, double-blind, placebo-controlled
study Arch Gynecol Obstet; 293: 609 615.
7 Brian E.Jones (1990), Capsule, Hard, in Encyclopedia of Pharmaceutical
Technology, Marcel Dekker
8 Carr R.L (1965), Evaluating flow properties of solids Chem Engg 72, 163-168
9 Crowley P.J (1999), Excipients as stabilizers PSST 2:6, 237-243
10 Devanand L Luthria, Ronita Biswas, Savithiry Natarajan (2007), Comparision
of extraction solvents and techniques used for the assay of isoflavones from
soybean; Food Chemistry, 105, 325-333
11 Dr Sven Stegemann (2002), Hard gelatin capsules today anh tomorrow,
Capsugel Bornem
12 Francesco J DeMayo, IHONG ZHAO, ORIO TAKAMOTO, OPHIA Y TSAI
(2002), Mechanisms of Action of Estrogen and Progesterone, Full publication
Trang 62history Francesco J DeMayo, Ph.D., Department of Molecular and Cell Biology, Baylor College of Medicine, Houston
13 Heda P.K (1998), A comparative study of the formulation requirements of dosator and dosing disc encapsulators, simulation of plug formation, and creation of rules for an Expert System for formulation design, Thesis, University
of Maryland, USA
14 Hogan, J.; Shue, P.-I.; Podczeck, J M (1996), Investigations into the relationship between drug properties, filling, and the release of drug from hard gelatin capsules using multivariate statistical analysis, Pharm Res 13, 944-949
15 Jin Ae Kim, Seung Beom Hong, Woo Suk Jung, Chang Yeon Yu, Kyung Ho
Ma, Jae Goon Guag, I11 Min Chung (2007), Coparision of isoflavones composition in seed, embryo, cotyledon and seed coat of cooked with rice and vegetable soybean (Glycine max l) varieties; Food chemistry
16 Jones, T M (1997), The influence of physical characteristics of excipients on the design and preparation of tablets and capsules, Pharm Ind 39, 469-476
17 K.Ridway (1987), Hard capsule: Development and Technology, The Pharmaceutical Press
18 Lalita Khaodhiar, MD,1 Hope A Ricciotti, MD,2 Linglin Li, MS,3 Weijun Pan, MD,3 Mary Schickel, BS,2Jinrong Zhou, PhD,3 and George L Blackburn, MD, PhD3 (2008), Daidzein-rich isoflavone aglycones are potentially effective in reducing hot flashes in menopausal women, Menopause, 15 (1): 125 132
19 Larkin, T., Price, WE & Astheimer,L (2008), “The key importance of isoflavone bioavailability to understanding health benefit” Critical Reviews in Food Science and Nutrition, 538-552
20 Leon Lachman, Herbert A.Lieberman, Josept L.Kanig (1986), The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lea và Friger, Philadenphia
21 Liu J, Chang SK, Wiesenborn D (2005), Antioxidant properties of soybean isoflavone extract and tofu in vitro and in vivo, Mar 23;53(6):2333-40
22 Mian N Riaz (2006), Soy application in food
23 Rabiau N1, Kossạ M, Braud M, Chalabi N, Satih S, Bignon YJ, Bernard-Gallon
DJ (2010), Genistein and daidzein act on a panel of genes implicated in cell
Trang 63cycle and angiogenesis by polymerase chain reaction arrays in human prostate cancer cell lines Cancer Epidemiol Apr;34(2):200-6
24 Ronnie Millender (1994), Capsule shell composition and manufacturing,
in Multiparticulate Oral Drug Delivery, Marcel Dekker
25 Setchell KD (1998), “ Phytoestrogens: the biochemistry, physiology, and implications for human health of soy isoflavones” American Journal of Clinical Nutrition, 1333-1346
26 Seyyed Reza Riyazi; 2Yahya Ebrahim Nezhad: 3Hasan Fathi; 3 Jaber Davoudi (2011), Chemical properties, health benefits and threats of soy isoflavones; Annals of Biological Research, 2 (5) :338-350
27 Strauss L, Santti R (1998); Dietary phytoestrogens and their role in hormonally dependent disease, Toxicol Lett, Dec 28;102-103:349-54
28 Tsangalis, D.; Ashton, J F.; Stojanovska, L.; Wilcox, G.; Shah, N P (2004), Development of an isoflavone aglycone-enriched soymilk using soy germ, soy protein isolate and bifidobacteria, Food Research International Vol.37 No.4 pp.301-312 ref.41
29 U Wenzel 1, D Fuchs 2, H Daniel2 (2008), The importance of the vascular system for the pathogenesis of the virus-induced hemorrhagic fever, Molecular Nutrition Research, Giessen, 2 Molecular Nutrition Unit, Technical University
of Munich, Freising-Weihenstephan, Germany, (Vol 28) Issue 1/2 (1-98)
30 Xi Zheng, Sun-Kyeong Lee, and Ock K Chun (2016), Soy Isoflavones and Osteoporotic Bone Loss: A Review with an Emphasis on Modulation of Bone Remodeling J Med Food Jan 1; 19(1): 1-14
31 Yoshiyuki Mizushina, Kazuaki Shiomi, Isoko Kuriyama, Yoshihiro Takahashi, Hiromi Yoshida (2013), Inhibitory effects of a major soy isoflavone, genistein,
on human DNA topoisomerase II activity and cancer cell proliferation, International journal of oncology, july 23, page 1117-1124
Tài liệu Internet:
32 https://www.gso.gov.vn/default.aspx?tabid=717
33 https://examine.com/supplements/soy-isoflavones/
34 http://www.livestrong.com/article/457136-dosage-of-soy-isoflavones/