B GIÁO D C VÀ ĐÀO T O B QU C PHÒNGỘ Ụ Ạ Ộ Ố
H C VI N QUÂN YỌ Ệ
NGUY N TH LAN ANHỄ Ị
NGHIÊN C U Đ C ĐI M Đ T BI N GEN EGFR Ứ Ặ Ể Ộ Ế
VÀ M I LIÊN QUAN V I LÂM SÀNG, C N LÂM SÀNGỐ Ớ Ậ
B NH NHÂN UNG TH PH I BI U MÔ TUY NỞ Ệ Ư Ổ Ể Ế
Chuyên nganh̀ : N i Hô h pộ ấ
Ma sỗ ́ : 62 72 01 44
TÓM T T LU N ÁN TI N SĨ Y H CẮ Ậ Ế Ọ
Trang 2HÀ N I 2017Ộ
Trang 3CÔNG TRÌNH ĐƯỢC HOÀN THÀNH T I:Ạ
H C VI N QUÂN YỌ Ệ
Ngườ ưới h ng d n khoa h c:ẫ ọ
1 GS. TS. Đ NG KH C H NGỒ Ắ Ư
2 GS. TS. MAI TR NG KHOAỌ
Ph n bi n 1:ả ệ
Ph n bi n 2:ả ệ
Ph n bi n 3:ả ệ
Lu n án s đậ ẽ ược b o v trả ệ ước H i đ ng ch m lu n án c p ộ ồ ấ ậ ấ
trường t i H c vi n Quân y, vào h i ngày tháng ạ ọ ệ ồ
năm 2017
Trang 4Có th tìm lu n án t i th vi n:ể ậ ạ ư ệ
+ Th vi n Qu c giaư ệ ố
+ Th vi n H c vi n Quân yư ệ ọ ệ
Trang 5GI I THI U LU N ÁNỚ Ệ Ậ
1. Đ t v n đ ặ ấ ề
Ung th ph i (UTP) là căn b nh ác tính có t l m c và t l tư ổ ệ ỷ ệ ắ ỷ ệ ử vong đ ng hàng đ u trong các b nh ung th ngứ ầ ệ ư ở ườ ới l n. B nh cóệ
xu hướng gia tăng ph n và ngở ụ ữ ườ ẻ ổi tr tu i.
Nhi u nghiên c u đã ch ng minh có m i liên quan ch t chề ứ ứ ố ặ ẽ
gi a đ t bi n gen EGFR (Epithelial Growth Factor Receptor Thữ ộ ế ụ
th y u t phát tri n bi u mô)ể ế ố ể ể v i m c đ đáp ng c a các thu cớ ứ ộ ứ ủ ố
c ch tyrosine kinase trong li u pháp đi u tr đích b nh nhân
UTP bi u mô tuy n. ể ế
Tuy nhiên, s liên quan gi a đ t bi n gen EGFR v i m t s đ cự ữ ộ ế ớ ộ ố ặ
đi m lâm sàng, c n lâm sàng b nh nhân ung th ph i bi u môể ậ ở ệ ư ổ ể tuy n v n còn ch a đế ẫ ư ược xác đ nh rõ. Vì v y, đ tài đị ậ ề ược ti nế hành v i hai m c tiêu:ớ ụ
1 Xác đ nh m t s đ c đi m lâm sàng, c n lâm sàng và đ t ị ộ ố ặ ể ậ ộ
bi n gen EGFR liên quan đ n tính đáp ng thu c đi u tr ế ế ứ ố ề ị đích b nh nhân ung th ph i bi u mô tuy n ở ệ ư ổ ể ế
2 Xác đ nh m i liên quan gi a đ t bi n gen EGFR v i đ c ị ố ữ ộ ế ớ ặ
đi m lâm sàng, c n lâm sàng c a b nh nhân ung th ể ậ ủ ệ ư
ph i bi u mô tuy n ổ ể ế
2. Tính c p thi t c a đ tàiấ ế ủ ề
Theo th ng kê c a Hi p h i nghiên c u ung th qu c tố ủ ệ ộ ứ ư ố ế (IARC), năm 2012, trên th gi i có kho ng 1,8 tri u ngế ớ ả ệ ười m iớ
m c, 1,59 tri u ngắ ệ ườ ửi t vong. T i Vi t Nam (2012), s ngạ ệ ố ườ i
m c là 21,87 nghìn ngắ ười và t vong là 19,56 nghìn ngử ười
Nghiên c u c ch phân t c a UTP đã giúp hi u rõ h n sứ ơ ế ử ủ ể ơ ự
tương tác gen, các con đường d n truy n n i bào và nh ng nhẫ ề ộ ữ ả
Trang 6hưởng c a các dòng thác tín hi u đ n quá trình tái b n, sao chép vàủ ệ ế ả phiên mã, s tác đ ng đ i v i quá trình sinh trự ộ ố ớ ưởng, bi t hóa, diệ chuy n và ch t theo chể ế ương trình c a t bào. Đây là c s giúp choủ ế ơ ở
phương pháp đi u tr đích trong UTP.ề ị
Bên c nh nh ng phạ ữ ương pháp đi u tr có hi u qu v i UTP nhề ị ệ ả ớ ư
ph u thu t, hóa tr , x tr … đã xu t hi n phẫ ậ ị ạ ị ấ ệ ương pháp đi u tr m iề ị ớ
là đi u tr đích v i vi c s d ng m t s thu c có tác đ ng tr c ti pề ị ớ ệ ử ụ ộ ố ố ộ ự ế lên các th th nh m c ch s phát tri n c a t bào ung th Tuyụ ể ằ ứ ế ự ể ủ ế ư nhiên, không ph i b nh nhân UTP nào cũng đáp ng t t v i thu cả ệ ứ ố ớ ố
đi u tr đích, hi u qu c a đi u tr đích ph thu c vào tình tr ngề ị ệ ả ủ ề ị ụ ộ ạ các gen n m trong con đằ ường tín hi u EGFR c a t bào. Nghiênệ ủ ế
c u m i liên quan gi a tình tr ng đ t bi n gen EGFR và các đ cứ ố ữ ạ ộ ế ặ
đi m lâm sàng, c n lâm sàng s giúp cho các bác s lâm sàng l aể ậ ẽ ỹ ự
ch n phác đ đi u tr phù h p, cũng nh góp ph n tiên lọ ồ ề ị ợ ư ầ ượng b nhệ nhân đượ ố ơc t t h n
3. Nh ng đóng góp m i c a đ tàiữ ớ ủ ề
Đã xác đ nh đị ượ ỷ ệc t l và đ c đi m đ t bi n gen EGFR ặ ể ộ ế ở
b nh nhân UTP bi u mô tuy n: t l đ t bi n 39,5%; Đ t bi nệ ể ế ỷ ệ ộ ế ộ ế exon 19 chi m t l cao nh t (58,3%) g m các đ t bi n xóa đo nế ỷ ệ ấ ồ ộ ế ạ (ch y u là c22352249del và c22362250del). Đ t bi n exon 21ủ ế ộ ế chi m t l 35,0% g m ch y u là L858R. Đ t bi n exon 18 vàế ỷ ệ ồ ủ ế ộ ế exon 20 v i t l th p nh t. T l b nh nhân có đ t bi n kép làớ ỷ ệ ấ ấ ỷ ệ ệ ộ ế 5,0%. T l b nh nhân có đ t bi n nh y c m v i EGFR TKI làỷ ệ ệ ộ ế ạ ả ớ 96,7%
Bi n s liên quan ch t ch v i tình tr ng đ t bi n gen EGFRế ố ặ ẽ ớ ạ ộ ế là: gi i, ti n s hút thu c lá, m c đ bi u l protein EGFR b ngớ ề ử ố ứ ộ ể ộ ằ hóa mô mi n d ch .ễ ị
Đ t bi n gen EGFR n gi i cao g p 2,94 l n so v i namộ ế ở ữ ớ ấ ầ ớ
2
Trang 7gi i (95%CI là 1,416,07). Đ t bi n gen EGFR b nh nhân khôngớ ộ ế ở ệ hút thu c cao g p 3,42 l n so v i b nh nhân đã t ng ho c đang hútố ấ ầ ớ ệ ừ ặ thu c (95%CI là 1,696,92). Kh năng đ t bi n gen EGFR cao h nố ả ộ ế ơ
nh ng b nh nhân có di căn x ng. Đ t bi n gen EGFR nh ng
b nh nhân có kh i u thùy trên cao h n so v i b nh nhân có kh iệ ố ở ơ ớ ệ ố
u thùy gi a và thùy dở ữ ưới (95%CI là 1,023,85). M c đ bi t hóaứ ộ ệ
và m c đ bi u l protein EGFR liên quan đ n đ t bi n gen EGFR.ứ ộ ể ộ ế ộ ế
Bi n s không liên quan đ n tình tr ng đ t bi n gen EGFR là:ế ố ế ạ ộ ế
tu i, đ c đi m t n thổ ặ ể ổ ương trên phim c t l p vi tính ph i, markerắ ớ ổ ung th (CEA, Cyfra 211) trong huy t thanh.ư ế
4. B c c lu n án ố ụ ậ Lu n án g m 113 trang. Ngoài ph n đ t v n đậ ồ ầ ặ ấ ề (2 trang), k t lu n và ki n ngh (3 trang), lu n án có 4 chế ậ ế ị ậ ương.
Chương 1: T ng quan (29 trang); Chổ ương 2: Đ i tố ượng và phươ ng pháp nghiên c u (18 trang); Chứ ương 3: K t qu nghiên c u (31ế ả ứ trang); Chương 4: Bàn lu n (30 trang). Lu n án có 42 b ng, 8 bi uậ ậ ả ể
đ , 13 hình minh h a. Lu n án có 115 tài li u tham kh o, trong đóồ ọ ậ ệ ả
có 25 tài li u ti ng Vi t, 90 tài li u ti ng Anh. ệ ế ệ ệ ế
Chương 1
T NG QUAN Ổ
1.1. Đ C ĐI M D CH T , Y U T NGUY C VÀ C CHẶ Ể Ị Ễ Ế Ố Ơ Ơ Ế GÂY UNG TH PH IƯ Ổ
1.1.1. Đ c đi m d ch t ung th ph i ặ ể ị ễ ư ổ
1.1.2. T l ung th ph i bi u mô tuy nỷ ệ ư ổ ể ế
Hi n nay, ung th bi u mô tuy n chi m v trí hàng đ u trongệ ư ể ế ế ị ầ các typ UTP. T i Vi t Nam, ạ ệ UTP bi u mô tuy n cóể ế t l 5576%ỷ ệ
Trang 81.1.3. Y u t nguy c và c ch b nh sinh ế ố ơ ơ ế ệ ung th ph i ư ổ
1.1.3.1. Các y u t nguy c ế ố ơ
1.1.3.2. C ch b nh sinh ơ ế ệ
Hi n nay, nh k thu t sinh h c phân t , h u h t các bi n đ iệ ờ ỹ ậ ọ ử ầ ế ế ổ
v gen đã đề ược phát hi n. Nh ng bi n đ i hay g p nh t là s bi uệ ữ ế ổ ặ ấ ự ể
hi n quá m c các gen sinh kh i u và đ t bi n b t ho t c a các genệ ứ ố ộ ế ấ ạ ủ
c ch kh i u
1.2. Đ C ĐI M LÂM SÀNG, C N LÂM SÀNG C A Ặ Ể Ậ Ủ UNG THƯ
PH IỔ
1.2.1. Đ c đi m lâm sàng ặ ể
* H i ch ng, tri u ch ng v hô h p, kh i u chèn ép, di căn.ộ ứ ệ ứ ề ấ ố
* Các h i ch ng, tri u ch ng do kh i u chèn ép xâm l n vào l ng ng c.ộ ứ ệ ứ ố ấ ồ ự
* Nhóm tri u ch ng h th ng.ệ ứ ệ ố
* Nhóm tri u ch ng di căn.ệ ứ
1.2.2. Đ c đi m c n lâm sàngặ ể ậ
Ch p c t l p vi tính l ng ng c, c ng hụ ắ ớ ồ ự ộ ưởng từ, k thu t ghiỹ ậ hình b c x positron k t h p ch p CLVT (Positron Emissionứ ạ ế ợ ụ Tomography/ Computed Tomography: PET/CT), x hình xạ ương
N i soi ph qu n ng m m, sộ ế ả ố ề inh thi t ph i xuyên thành ng cế ổ ự
dướ ưới h ng d n c a CLVT. ẫ ủ
Phân lo i mô b nh h c ung th ph i: ạ ệ ọ ư ổ theo phân lo iạ IASLC/ATS/ERS (2011) cho UTP bi u mô tuy n.ể ế
Nhu m hóa mô mi n d ch xác đ nh bi u l protein EGFRộ ễ ị ị ể ộ 1.3. CÁC BI N Đ I V GEN TRONG Ế Ổ Ề UNG TH PH IƯ Ổ BI U Ể
MÔ TUY N Ế
Bao g m EGFR, ồ KRAS, ALK, HER2, BRAF, PIK3CA, PTEN,
4
Trang 91.4. Đ T BI N GEN EGFR Ộ Ế
1.4.1. C u trúc và s ho t hóa c a EGFRấ ự ạ ủ
C u trúc gen EGFR: g m 03 ph n: liên k t ngoài màng, xuyênấ ồ ầ ế màng và trong bào tương
t bào ung th ho t tính TK (Tyrosin Kinase) c a EGFR bỞ ế ư ạ ủ ị
r i lo n b i c ch phát sinh ung th g m: đ t bi n gen EGFR,ố ạ ở ơ ế ư ồ ộ ế tăng s lố ượng b n sao gen ho c bi u hi n quá m c protein genả ặ ể ệ ứ EGFR. Vi c ho t hóa sai ch c năng TK c a EGFR làm tăng t lệ ạ ứ ủ ỷ ệ phát sinh, t c đ phát tri n, kh năng xâm l n và di căn c a các tố ộ ể ả ấ ủ ế bào ung th ư
1.4.2. Đ t bi n gen EGFR trong ộ ế ung th ph iư ổ
Đ t bi n gen EGFR có th x y ra giai đo n s m và có t lộ ế ể ả ở ạ ớ ỷ ệ khá cao trong UTP không t bào nhế ỏ. T l đ t bi n gen EGFR ỷ ệ ộ ế ở
b nh nhân UTP bi u mô tuy n t i châu Á là 51,4%, hay g p h n ệ ể ế ạ ặ ơ ở
b nh nhân không hút thu c lá (60,7%).ệ ố
1.4.3 M t s phộ ố ương pháp chính phát hi n đ t bi n genệ ộ ế
EGFR và bi u l protein EGFR: ể ộ phương pháp hóa mô
mi n d ch, gi i trình t gen tr c ti p, EGFR Stripassay,ễ ị ả ự ự ế Scorpions ARMS.
1.4.4. Đi u tr đích ung th ph i ề ị ư ổ
Các kháng th đ n dòng. ể ơ
Các thu c phân t nh ố ử ỏ
1.4.5. Môt sô nghiên c u v đ t bi n gen EGFR và m i liêṇ ́ ứ ề ộ ế ố
quan đ n lâm sàng, c n lâm sàng c a b nh nhân ungế ậ ủ ệ
th ph i ư ổ
1.4.5.1. Nghiên c u v t l và các lo i đ t bi n gen EGFR ứ ề ỷ ệ ạ ộ ế
Trang 10Nghiên c u PIONEER (2014) nhân thây ty lê đôt biên EGFR (+)ứ ̣ ́ ̉ ̣ ̣ ́ tai Trung Quôc là 50,2%; t i Hong Kong: 47,2%; Ân Đô: 22,2%;̣ ́ ạ ́ ̣ Thai Lan: 53,8%; Viêt Nam: 64,2%. ́ ̣
V trí đ t bi n hay g p nh t là t exon 18 đ n exon 21. Theoị ộ ế ặ ấ ừ ế Nguy n Minh Hà (2014), t l đ t bi n c a gen EGFR là 50,8%ễ ỷ ệ ộ ế ủ trong đó đ t bi n t i exon 19 va đôt biên exon 21 là 44,3% vaộ ế ạ ̀ ̣ ́ ̀ 37,7%. Theo Hoang Anh Vu (2014), t l đ t bi n gen EGFR là̀ ̃ ỷ ệ ộ ế 40,5% trong đó đôt biên exon 19 là 19% và exon 21 là 16,9%.̣ ́ ở
1.4.5.2. Nghiên c u v m i liên quan gi a lâm sàng, c n lâm ứ ề ố ữ ậ sàng và đ t bi n gen EGFR ộ ế
Liên quan v i s c t c, gi i tính và ti n s hút thu c: T l đ tớ ắ ộ ớ ề ử ố ỷ ệ ộ
bi n đế ược ghi nh n là 33% b nh nhân khu v c Đông Á, trong khiậ ở ệ ự
đó ch có kho ng 8% đ t bi n là g p trên b nh nhân ngu n g cỉ ả ộ ế ặ ệ ồ ố khác. Đ t bi n EGFR thộ ế ường g p n gi i nhi u h n nam gi iặ ở ữ ớ ề ơ ớ (38% so v i 10%) và nh ng ngớ ữ ười không hút thu c g p nhi u h nố ặ ề ơ
ngườ ừi t ng hút thu c (54% so v i 16%). ố ớ
Liên quan v i giai đo n b nh: ớ ạ ệ Nghiên c u PIONEER (2014)ứ
nh n th y t l đ t bi n gen EGFR nhóm b nh nhân giai đo nậ ấ ỷ ệ ộ ế ở ệ ạ
IV là 53,5%; giai đo n IIIB là 43,2%.ạ
Liên quan đ t bi n gen EGFR v i mô b nh h c, hình nh t nộ ế ớ ệ ọ ả ổ
thương trên ch p CLVT ph i và ch s maxSUV trên PET/CT: ụ ổ ỉ ố Giá
tr maxSUV th p h n trong các trị ấ ơ ường h p UTP bi u mô tuy nợ ể ế giai đo n IV có đ t bi n gen EGFR.ạ ộ ế
Liên quan v i m c đ bi u l protein EGFR: Nghiên c u c aớ ứ ộ ể ộ ứ ủ
H a Th Ng c Hà (2014), cho th y các trứ ị ọ ấ ường h p bi u l quáợ ể ộ
m c protein EGFR s có đ t bi n gen EGFR cao g p 3,5 l nứ ẽ ộ ế ấ ầ
nh ng trữ ường h p có bi u hi n protein EGFR th p. Có 21% khôngợ ể ệ ấ
đ t bi n gen EGFR nh ng có bi u hi n protein EGFR cao . ộ ế ư ể ệ
Chương 2
Đ I TỐ ƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN C UỨ
6