Bài giảng Đột biến và sự phát sinh đột biến

Thảo luận, suy ngẫm, tự tìm hiểu thêm  Mối quan hệ giữa đột biến với ung thư và sự ụ nhiễm mụi trường Trang 3 Khái niệm đột biến Phân loại đột biến Gen Các cơ chế phát sinh đột biến G

Trang 1

SINH HỌC PHÂN TỬ VÀ DI TRUYỀN HỌC

đột biến và

sự phát sinh đột biến

PHẦN MỞ RỘNG

Trang 2

Mục tiêu kiến thức

 Đột biến gen là gỡ ? Nú cú ý nghĩa và vai trũ thế nào trong quỏ trỡnh tiến húa và phỏt triển của sinh giới?

 Người ta phõn loại cỏc dạng đột biến gen như thế nào?

 Cỏc tỏc nhõn gõy đột biến là gỡ? Cỏc cơ chế phỏt sinh đột biến

 Bằng cỏch nào sinh vật hạn chế hậu quả của cỏc đột biến? Cỏc cơ chế sửa chữa ADN

nắm đUợc các vấn đề và Trả lời đợc các câu hỏi sau:

 Mối quan hệ giữa cỏc đột biến và sự phỏt sinh cỏc bệnh ung thư Tại sao cỏc tỏc nhõn gõy đột biến thường được coi là cú nguy cơ gõy ung thư?

Thảo luận, suy ngẫm, tự tìm hiểu thêm

 Mối quan hệ giữa đột biến với ung thư và sự ụ nhiễm mụi trường

Đột biến và sự phỏt sinh đột biến

Trang 3

Khái niệm đột biến

Phân loại đột biến Gen

Các cơ chế phát sinh đột biến Gen

Các cơ chế Sửa chữa ADN

Nội dung

Mối quan hệ giữa đột biến và phát sinh ung th

Q & A

Trang 4

Nội dung

Q & A

Trang 5

Đột biến là những biến đổi trong trình tự ADN “kiểu dại” của sinh vật, gây ra hoặc bởi các tác nhân vật lý, hóa học hoặc sinh học (đột biến gây tạo) hoặc do sai sót trong quá trình sao chép ADN (đột biến tự phát hay ngẫu nhiên)

Ung th da liên quan đên bệnh khô bì sắc tố

(Xeroderma pigmentosum)

gây ra do một đột biến lặn ở gen mã hóa cho một enzym tham gia sửa chữa ADN

(!: alen kiểu dại là alen phổ biến nhất trong quần thể Các alen khác đợc xem

là đột biến, tức là không phụ thuộc vào thứ tự xuất hiện của các alen)

(?: Đột biến gen gây ra các kiểu quả

Trang 6

Nội dung

Trang 7

Phân loại đột biến

-Phần lớn các đột biến gen là các đột biến điểm Đây là đột biến liên quan đến sự thay đổi một nucleotit đơn nhất Các

đột biến điểm có thể gây hậu quả khác nhau đến sản phẩm

do gen đó mã hóa Ngời ta phân loại các dạng đột biến điểm tùy theo tính chất của chúng

Đột biến đồng hoán (transition)

Đột biến dị hoán (tranversion)

Trang 8

-Đột biến sai nghĩa (missense) là đột biến làm thay đổi một axit amin Ví dụ: AUA (Ile)  AUG (Met)

AAC/AAU (Asn)  AGC/AGU (Ser)

-Đột biến vô nghĩa (nonsense) là đột biến làm xuất hiện một mã bộ ba kết thúc sớm Ví dụ: UGG (Trp)  UGA (Stop)

-Đột biến dịch khung (frameshift) là đột biến làm mất hoặc thêm một hoặc hai nucleotit (làm lệch khung đọc của gen)

-Đột biến câm (silent) là đột biến không sinh ra kiểu hình

đột biến (giống với kiểu dại), có thể do một số nguyên nhân:

 Tính thoái hóa của mã bộ ba

 Xuất hiện trong vùng gen không mã hóa

 Sự thay đổi aa không làm thay đổi đặc tính protein

Đột biến câm thờng trung tính và góp phần làm tăng tính

đa hình của loài

Trang 9

§o¹n gen bÞ mÊt

§ét biÕn mÊt ®o¹n

Trang 10

Đột biến thêm đoạn (insertion)

Vị trí xen

Đoạn xen ADN

Exon 1 Exon 2 Exon 3 Exon 4

Đột biến thêm đoạn

Exon 1 Exon 2 Exon 3 Exon 4

Đột biến tái cấu trúc ADN (recombination)

Sự sắp xếp lại phân tử ADN ở vị trí gen 1 và 2

Trang 11

Nội dung

Q & A

Trang 12

Tổng quan về các cơ chế phát sinh đột biến

Các tác nhân

và sự kiện

gây đột biến

Sai hỏng trong sao chép ADN

Các hợp chất nội bào phản ứng mạnh Hóa chất Chiếu xạ

Các yếu tố di truyền vận

Không

Cắt bỏ phần ADN sai hỏng và tổng hợp lại theo mạch khuôn

SOS: Bỏ qua sai hỏng để tránh gây

chết tế bào

Đột biến Thêm

đoạn

Trang 13

Cơ chế phát sinh đột biến

-Đột biến ngẫu nhiên (tự phát) thờng liên quan đến quá trình sao chép ADN, có thể gây ra bởi các nguyên nhân:

 Hiện tuợng hỗ biến (tautomeric shift)

 Hiện tuợng loại purin (depurination) , mất G/A

 Hiện tuợng loại amin (deamination) , C  U

 Sự sai hỏng các bazơ do bị oxi hóa (bởi các hợp chất

oxi hóa mạnh)

 Hiện tuợng thêm hoặc mất nucleotit do sao chép ADN

trợt (lệch mục tiêu)

Trang 18

Hiện tuợng loại purin hóa (depurination)

Trong một số trường hợp, hiện tượng loại purin cú thể xảy ra tự phỏt với tần

số cao

Trong quỏ trỡnh tỏi sinh tế bào, cỏc tế bào động vật

cú vỳ cú thể bị loại 10.000 purine trong phõn

tử ADN trong 20 giờ

Thụng thường những sai hỏng này cần được sửa chữa bằng hệ thống sửa chữa ADN

Trang 19

Hiện tuợng loại amin hóa (deamination)

Hiện tượng loại amin cú thể chuyển húa C  U hoặc A

 hypoxanthine và gõy đột biến đồng hoỏn CG  A=T

Hiện tượng này cú thể xảy ra tự phỏt hoặc xỳc tỏc bởi axit nitơ (HNO2), …

Trang 20

Hiện tuợng loại amin hóa (deamination)

Trang 21

Các bazơ bị sai hỏng do bị oxi hóa

Cỏc hợp chất oxy húa mạnh như H2O2 hoặc cỏc hợp chất mang gốc

O2 hoặc hydroxyl (OH) tự do cú thể làm hỏng cỏc nucleotit

Kết cặp với A

Trang 22

Đột biến do sao chép ADN trợt (lệch mục tiêu)

Sao chộp trượt gõy nờn mất hoặc thờm đoạn trỡnh tự lặp lại

Trang 24

Tác nhân hóa học 2-aminopurine

G  C  A = T 2-AP

Trang 25

do cã kh¶

n¨ng akyl hãa G vµ T

Trang 26

Tác nhân hóa học: nhóm thuốc nhuộm Acrydin

Nhóm thuốc nhuộm acrydin

có xu hớng làm thêm hoặc mất nucleotit

Trang 27

Tác nhân vật lý: chiếu xạ UV

Tia UV (2-300 nm)

kích thích sự hình thành cấu trúc vòng cyclobutane (dime pyrimidine) hoặc T(6-4)T

Hiện tợng này có thể làm dừng quá trình sao chép cho

đến khi hệ thống sửa chữa ADN (th- ờng là SOS) hoạt

động

Trang 28

Nội dung

Q & A

Trang 29

Söa ch÷a ADN

T¹i s¶o ph¶i söa ch÷a ADN?

purin hóa P/P

Lỗi sao chép

Tất cả những sự kiện trên xảy ra với tần số thấp, nhưng do kích thước hệ gen rất lớn, quá trình sao chép ADN xảy ra liên tục trong suốt đời sống sinh vật nên tổng tần số đột biến là đáng kể

Trang 30

Sửa chữa ADN

Ví dụ về tần số đột biến

Tế bào soma người cú khoảng 3,2 x 10 9 bp (a)

Số tế bào soma  65x10 12 tế bào (b)

Tần số loại purin trung bỡnh  10 -4 /ngày/tế bào (c)

Số purin bị loại = (a) x (b) x (c)  2x10 19 /người/ngày

Tần số sai sút trong sao chộp ADN của ADN pol  10 -8

Tổng số nucleotit bị sao chộp sai mỗi lần phõn bào  64

Số tế bào phõn chia hàng ngày  10 8

Tổng số nucleotit cú thể bị sao chộp sai  64x10 8

Nếu những đột biến này khụng được sửa chữa, chỳng sẽ

làm rối loạn nghiờm trọng quỏ trỡnh tổng hợp ARN và

protein, thậm trớ gõy chết tế bào và cơ thể

Cỏc đột biến xảy ra trong tế bào sinh dục sẽ được truyền

cho thế hệ con và cú thể gõy nờn bệnh di truyền

Trang 31

Cã nhiÒu c¬ chÕ söa ch÷a ADN

- Sửa chữa theo cơ chế đọc sửa của ADN polymerase

- Cơ chế phục hồi đột biến trực tiếp (quang phục hoạt)

- Sửa chữa bằng cắt bỏ bazơ BER (Base excision repair)

- Sửa chữa cắt bỏ nucleotit NER (Nucleotide excision repair)

- Sửa chữa ghép đôi sai MMR (mismatch repair)

- Cơ chế SOS (cơ chế sửa chữa có xu hướng gây đột biến)

- Sửa chữa đứt gãy sợi kép - DSB (Double Strand Break)

- Sửa chữa nhờ tái tổ hợp (Recombination Repair)

Trang 32

cơ chế đọc sửa của các enzym ADN polymerase

Trang 33

Cơ chế phục hồi đột biến trực tiếp

Cơ chế quang phục hoạt

Visible light

T T

Enzym cần thiết

Photolyase (enzym này cú

ở mọi loài sinh vật, từ vi khuẩn đến động vật, trừ động vật cú nhau thai)

Dấu hiệu nhận biết

Cấu trỳc dime pyrimidine Cấu trỳc T(6-4)T

Trang 34

Cơ chế phục hồi đột biến trực tiếp

Cơ chế loại nhúm methyl bất thường, vd: O-6-methylguanine

Nucleotit bị methyl húa bất thường

Cơ chế phục hồi đột biến trực tiếp

• Hiệu quả sữa chữa cao

• Thường cần hoạt động của gen đặc thự (enzym cần thiết)

• Thường chỉ ỏp dụng cho cỏc sai hỏng đơn nucleotit

• Khụng tạo ra lỗi sao chộp

Trang 35

Bazơ bị loại amin hóa Bazơ bị sai hỏng do oxy hóa

và một số dạng sai hỏng khác

Các enzym cần thiết (5):

Glycosylase

AP endonuclease Phoshodiesterase DNA polymerase DNA Ligase

söa ch÷a b»ng c¾t bá baz¬ (BER)

Trong cơ chế sửa chữa này, bazơ sai hỏng bị loại bỏ dưới dạng các bazơ tự do

Trang 36

Có nhiều lọai enzym glycosylase đặc trưng cho hoạt động cắt bỏ bazơ

söa ch÷a b»ng c¾t bá baz¬ (BER)

Trang 37

söa ch÷a b»ng c¾t bá nucleotit (NER)

Trong cơ chế sửa chữa này, bazơ sai hỏng bị loại bỏ dưới dạng các nucleotit

E coli

Cắt cách bazơ sai hỏng

8 nucleotit về phía đầu 5’

và 3 nucleotit về phía đầu 3’

Động vật có vú

Cắt cách bazơ sai hỏng

22 nucleotit về phía đầu 5’

và 6 nucleotit về phía đầu 3’

Trang 38

söa ch÷a b»ng c¾t bá nucleotit (NER)

ra vào vào việc cắt bỏ và

sửa chữa ADN

Trang 39

cơ chế sửa chữa ghép đôi sai (MMR)

Hệ thống này sửa chữa các sai sót trong phân tử ADN bằng cách xác định các

nucleotid bị ghép đôi sai Một số enzym xác định đợc vị trí ghép đôi sai

và/hoặc có thể trực tiếp sửa chữa chúng Hệ thống này có thể xác định đợc

bazơ nào trong số bazơ bị ghép đôi sai là đúng nhờ phân biệt mạch ADN làm

khuôn có trình tự đúng với sợi mới tổng hợp mang trình tự đột biến, thông qua

• Phản ứng methyl húa xảy ra với cỏc nucleotit

C và A ở cỏc trỡnh tự

Enzym DNA methyl transferase theo sau chạc sao chộp khoảng vài ngàn nucleotit và đỏnh đấu mạch làm khuụn nhờ hoạt động methyl húa

Trang 40

Cơ chế sửa chữa ghộp đụi sai diễn ra ngay trong quỏ trỡnh sao chộp ADN

Trang 41

Quỏ trỡnh sửa chữa được ỏp dụng trờn mạch khụng được

methyl húa (mạch mới tổng hợp)

Quỏ trỡnh sửa chữa được ỏp dụng trờn mạch khụng được

methyl húa (mạch mới tổng hợp)

Trang 42

c¬ chÕ söa ch÷a SOS

Cơ chế SOS có xu hướng tạo đột biến do hệ thống này cho

phép lắp ghép nucleotit bất kỳ tại vị trí nucleotit sai hỏng

Cơ chế SOS có xu hướng tạo đột biến do hệ thống này cho

phép lắp ghép nucleotit bất kỳ tại vị trí nucleotit sai hỏng

ADN polymerase của hệ thống SOS tiếp tục

sao chép, mặc dù có thể lắp ghép nuleotit sai

Đáp ứng SOS

LexA – protein ức chế (ức chế biểu hiện các gen SOS) RecA – Protein liên kết ADN

Khi ADN bị sai hỏng, Rec A liên kết vào mạch đơn ADN, Phức hệ RecA – ssDNA

hoạt hóa hoạt động phân giải LecA => các gen SOS được biểu hiện

Các gen của hệ thống SOS: Các protein UvrA, UvrB, UvrC, UvrD, RecA, LexA, DNA polymerase

Trang 43

Söa ch÷a ADN theo c¬ chÕ t¸i tæ hîp

Trang 44

Nội dung

Q & A

Trang 45

PHÐP THö AMES

Trang 46

Tãm t¾t vÒ söa ch÷a ADN vµ ph¸t sinh ung thu

Các cơ chế sửa chữa ADN có ở mọi loại tế bào sinh vật nhằm đảm bảo duy trì tính chính xác của hệ gen ADN sau quá trình sao chép

ADN sai hỏng được sửa chữa trong hoặc sau quá trình sao chép, nhờ hệ thống các enzym sửa chữa ADN cơ định (constitutive enzymes) hoặc được biểu hiện khi sự sai hỏng xuất hiện (inducible DNA repair enzymes)

Tế bào cần nhiều cơ chế khác nhau để sửa chữa ADN sai hỏng trong quá trình sao chép, hoặc ADN bị đột biến do các tác nhân đột biến nội bào hoặc ngoại bào

Khi các hệ thống sửa chữa ADN bị hỏng, tần số đột biến tăng cao và có nguy cơ gây ung thư Các bệnh lý do đột biến gây ra được di truyền sang thế hệ sau nếu đột biến xuất hiện trong các tế bào sinh dục; còn nếu xuất hiện trong các tế bào soma, nó không được di truyền nhưng có thế tạo ra các tế bào ung thư, hoặc một số dạng bệnh lý khác nhau

Trang 47

đột biến và sự phát sinh đột biến

Tiêu đề	Đột Biến Và Sự Phát Sinh Đột Biến
Trường học	Sinh Học Phân Tử Và Di Truyền Học
Chuyên ngành	Đột Biến Và Sự Phát Sinh Đột Biến
Thể loại	Bài Giảng

Định dạng
Số trang	47
Dung lượng	1,59 MB