Oxy phân tử O2 Trang 11 CƠ CHẤT, CHẤT HOẠT HÓA/ỨC CHẾ P450 •Tăng cường P450 Trang 12 CÁC PHẢN ỨNG THỦY PHÂN / LIÊN KẾT PHA II • Glucuronide hóa chiếm tỉ lệ lớn nhất trong các chuyển
DI TRUYỀN HỌC & DƯỢC DI TRUYỀN HỌC DI TRUYỀN HỌC DƯỢC LÝ VÀ SỰ CHUYỂN HÓA THUỐC Một số đặc điểm chung • Có hàng trăm protein tham gia vào phân phối chuyển hóa thuốc thể • Phần lớn đa hình di truyền • Hiệu lực/độc tính thuốc phụ thuộc vào nồng độ vị trí hoạt động • Trước thường coi vài enzym TÓM LƯỢC VỀ DƯỢC DI TRUYỀN CYP2D6 VÀ THUỐC CHỐNG TRẦM CẢM CYP2C9 VÀ WARFARIN TPMT VÀ AZATHIOPRINE/6-MP TÓM LƯỢC VỀ DƯỢC DI TRUYỀN ENZYM PROTEIN VẬN CHUYỂN HẤP THU - ++ PHÂN BỐ - +++ +++ + - +++ QUÁ TRÌNH CHUYỂN HĨA THẢI TRỪ CÁC VỊ TRÍ CHUYỂN HĨA THUỐC • GAN – phần lớn thuốc chuyển hóa • Thận • Ống tiêu hóa • Phổi • Da • Não Chuyển hóa thuốc hậu Chuyển hóa thuốc – phản ứng hóa sinh làm biến đổi thuốc thể Có cách thuốc biến đổi Bất hoạt hoạt chất Hoạt chất chuyển hóa thành chất trung gian có hoạt tính độc tính Tiền chất thành hoạt chất Thuốc không tiết chuyển thành thuốc tiết CÁC KIỀU CHUYỂN HĨA CHÍNH • Các phản ứng oxy hóa / khử (Pha I) – – – – • Chuyển thuốc thành chất trung gian ưa nước bổ sung nhóm phân cực Di hóa Trở nên hoạt động mạnh độc tính Đủ phân cực để thải trừ Các phản ứng thủy phân / kết hợp (Phase II) – – – Tiếp tục biến đổi để tăng tính ưa nước Đồng hóa Thuốc liên kết với chất nội sinh glucuronic acid, sulfuric acid, acetic acid, hay amino acid để hình thành hợp chất có độ phân cực cao CÁC PHẢN ỨNG OXY HĨA / KHỬ • Trên 95% oxy hóa dược phẩm enzym cytochrome P450 monoxygenase • ~75% thuốc hành bị oxy hóa P450 • Các enzym P450 – Đặc hiệu phổ rộng chất – Chuyển hóa chất ngoại sinh – Tham gia tổng hợp chất nội sinh (như chất steroid) • Các enzym alcohol/aldehyde dehydrogenase • Monoamine oxidase • Esterase – Acetylcholinesterase (AchE) – Butylcholinesterase (BchE) – Carboxylesterase (CES) Tỉ lệ enzym P450 tổng số CYP3A4 = 30% CYP2C9 = 20% CYP1A2 = 15% CYP2E1 = 10% CYP2D6 = 5% CYP2A6 = 4% CYP2B6 = 1% CÁC PHẢN ỨNG OXY HÓA / KHỬ Các enzym Cytochrom P450 • Trên mạng lưới nội chất trơn • Có 74 họ gen CYP • họ liên quan đến chuyển hóa thuốc gan – CYP1, CYP2, CYP3 – ~50% thuốc kê đơn chuyển hóa CYP3A4 • P450 3A4 (CYP3A4) – = họ enzym – A = họ – = tên enzym • Phổ chất rộng ôxy phức hệ hoạt hóa (chất oxy hóa mạnh thường dễ phản ứng) • Dễ bị ức chế hoạt hóa – Dẫn đến tương tác thuốc mạnh CHU TRÌNH P450 Thuốc + O2 + NADPH + H+ Sự ơxy hóa thuốc cần: P450 P450 reductase NADPH Oxy phân tử (O2) Các bước ôxy hóa P450: P450 dạng oxy hóa liên kết với thuốc thành phức hệ P450 reductase khử phức hệ P450/thuốc P450 reductase khử oxy phân tử thành “Phức hệ P450/Thuốc-oxy dạng hoạt hóa” Oxy hoạt hóa chuyển tới thuốc thành sản phẩm bị oxy hóa Hình thành phân tử H2O Thuốc-OH + H2O + NADP+ Cho e- Fe3+ khử thành Fe2+