THUỐC VÀ QUÁ TRÌNH KHÁM PHÁ THUỐC MỚI I Thuốc 1 Định nghĩa Là chế phẩm có chứa chất hoặc dược liệu dùng cho con người Mục đích Phòng bệnh, chuẩn đoán bệnh, chữa bệnh, điều trị bệnh, giảm nhẹ bệnh, điề[.]
THUỐC VÀ QUÁ TRÌNH KHÁM PHÁ THUỐC MỚI I Thuốc Định nghĩa - Là chế phẩm có chứa chất dược liệu dùng cho người - Mục đích : Phịng bệnh, chuẩn đốn bệnh, chữa bệnh, điều trị bệnh, giảm nhẹ bệnh, điều chỉnh chức sinh lý - Bao gồm : thuốc hóa dược, thuốc dược liệu, thuốc cổ truyền, thuốc vacxin sinh phẩm - Nguyên liệu làm thuốc : Thành phần tham gia vào cấu tạo thuốc Gồm : dược chất, tá dược, dược liệu, vỏ nang Được sử dụng trình sản xuất thuốc - Dược chất : Chất hỗn hợp dùng để sản xuất thuốc Tác dụng dược lý tác dụng trực tiếp - Thuốc “xấu” : Tác dụng phụ nghiêm trognj Hoàn tồn nguy hiểm Khó sử dụng Morphin : suy hô hấp, gây nghiện, liều gây tử vong, thuốc giảm đau tuyệt vời - Thuốc tốt Không có tác dụng phụ An tồn tuyệt đối Dễ sử dụng Penicilin : Kháng sinh hiệu quả, an tồn, khơng thể tiêu diệt tồn vi khuẩn, dễ kháng kháng sinh, nhiều bệnh nhân dị ứng Phân loại thuốc Tác dụng dược lý Thuốc giảm đau, thuốc kháng sinh, thuốc trị cao huyết áp, Phần lớn thuốc tác dụng nhiều vị trsi khác một số tác dụng dược lý khác (an thần, chống co giật, ) Nhiều thuốc khơng hồn tồn thuộc nhóm Hiếm dùng cách để giải vấn đề sức khỏe (Đau đơn, tim mạch, huyết áp ) Có thể tác động theo nhiều hướng khác để đạt mục đích Theo cấu trúc hóa học : Thuốc có khung cấu trúc xếp nhóm Nhiều trường hợp : cấu trúc = tác dụng sinh học Cùng cấu trúc ≠ tác dụng sinh học Theo hệ đích tác dụng : Chuyên biệt Thường bao gồm chất dẫn truyền thần kinh Thuốc kháng histamin, kháng cholinergic, Một hệ đích tavs dụng gồm nhiều giai đoạn cơng một/nhiều giai đoạn Theo phân tử đích tác dụng : Chuyên biệt Các thuốc tác dụng phân tử đích (ezyn, receptor, ) Thuốc kháng cholinterase; nhóm thuốc ức chế enzym acetylcholinterase Đặc điểm Tác dụng dược lý Cấu trúc hóa học Hệ đích tác dụng Bao gồm - Thuốc kháng sinh, thuốc trị cao huyết áp, kháng viên, an thần, - Cùng tác dụng sinh học : penicilin, opiates, steroid, catecholamine - Khác tác dụng sinh học: barbital, Secobarbital, - Chất dẫn truyền thần kinh - Thuốc kháng histamin, kháng cholinergic, II Phân tử đích tác dụng - Thuốc kháng cholinterase, ức chế ezym acetylcholinesteras e Quá trình khám phá thuốc - Quá trình tìm ứng cử viên để làm thuốc - Trước chủ yếu dựa vào may mắn tình cờ - Hiện thực đường nghiêm cứu cấu trúc - Nhóm chuyên gia nhiều lĩnh vực : y học, dược học, hóa học, Tổng hợp tổ hợp Combinatorial synthesis Tổng hợp pha rắn tự động Quy mô nhỏ Tạo nhiều chất có cấu trúc khác thời gian ngắn Sàng lọc thuốc hiệu cao High-throughput screen (HTS) Hệ thống thử nghiệm thuốc nhanh, hiệu Thử nghiệm invitro thu nhỏ, tự đọng hóa, tạo hiệu ứng dễ đo lường : tăng trưởng tế bào, phản ứng xúc tác enzym có thay đổi màu sắc, di dời ligand đánh dấu phóng xạ khỏi receptor Thử nghiệm nhiều chất nhiều hệ đích khác Máy tính hỗ trợ thiết kế Máy tính giúp Hình dung dạng chiều phối tử đích tác dụng Đánh giá tương tác chất hóa học đích tác dụng trước chất tổng hợp Từ chất khởi đầu ( chất có tương tác với đích tác dụng ) thiết kế phân tử Đưa cấu trúc chất vào trung tâm tương tác phân tử mục tiêu tính tốn đánh giá khả tương tác Kết Tăng hội khám phá chất làm thuốc tiềm cách tổng hợp thử nghiệm chất hứa hẹn Giảm đáng kể chi phí cho việc tìm thuốc Nhược điểm : Dự đoán tương tác phân tử với thể sống với thành phần thể sống vơ dùng khó Sức mạnh máy tính bị hạn chế bới kiến thức người Phương pháp bỏ qua tượng gặp đặc điểm di truyền cá nhân Không thể tin tưởng tuyệt đối hiệu độ an tồn thuốc dựa vào cách mơ máy tính THUYẾT TƯƠNG ĐỐI VỀ MỐI QUAN HỆ GIỮA CẤU TRÚC VÀ HOẠT ĐỘNG I Mối quan hệ cấu trúc – hoạt động Định nghĩa - Là mối quan hệ cấu trúc hóa học cấu trúc 3D chất với hoạt động sinh học chúng - Các phận cấu trúc chịu trách nhiệm cho hoạt tính sinh học tác dụng không mong muốn - Thực thay đổi nhỏ cấu trúc chất “đầu” để sản xuất chất tương tự, đánh giá tác động cấu trúc thay đổi hoạt tính sinh học - Cơ gồm có thay đổi : Kích thước cấu tạo khung cacbon Bản chất mức độ thay Hóa học lập thể chất đầu - Mục tiêu : Đưa khái quát chung tác động sinh học biến đổi cấu trúc loại cấu trúc cụ thể Phát triển loại thuốc có hoạt tính tăng, hoạt tính khác từ thuốc có tác dụng mong muốn - Mơ hình hỗ trợ máy tính dự đốn tác động thay đổi cấu trúc, nhiên có ngoại lệ Cần tổng hợp thử nghiệm tồn chất dựa tên Mơ kết cấu Sàng lọc ảo Docking - Các thuật ngữ khác liên quan : Mối quan hệ lực cấu trúc (SAFIR) Mối quan hệ định lượng hoạt động-cấu trúc (QSAR) : tinh chỉnh để xây dựng mối quan hệ cấu trúc hoạt động Chất đầu - Hợp chất hóa học có tính chất dược lý hoạt tính sinh học có tác dụng điều trị - Những cấu trúc hóa học sử dụng điểm đầu cho mơ hình hóa học để cải thiệ hiệu lực, tính chọn lọc, thơng số dược động học II Thay đổi hình dạng kích thước - Thay đổi số nhóm metylen chuỗi vòng - Tăng giảm mức độ khơng bão hịa - Thêm bớt hệ thống vịng Kết : Hiệu lực khác Một loại hoạt tính khác Thay đổi nhóm CH2 - Tăng nhóm CH2 chuỗi hình thành hạt mixen làm giảm hoạt động hợp chất - Thay đổi nhóm CH2 vịng dẫn đến thay đổi hoạt động Mức độ khơng bão hịa - Thêm LK đôi làm tăng độ cứng cấu trúc số trường hợp làm E Z đồng phân - Giảm liên kết đổi khiến cấu trúc hoạt động linh hoạt Thêm bớt vòng - Thêm vòng tăng tính kỵ nước phân tử đích, cải thiện gắn kết thuốc với phân tử đích - Việc kết hợp với hệ thống vịng lớn khiến sản phẩm có hoạt tính chống lại cơng enzym - Bớt vịng khiến hợp chất tương tự có hoạt tính tự nhiên III Thêm nhóm - Thêm nhóm vị trí khơng thay - Thêm nhóm vị trí thay có Kết Tạo chất hóa học đặc trưng riêng dược động học dược lực học Việc lựa chọn nhóm phụ thuộc vào tính chất định tăng cường Kết thực hành khác với dự đốn lý thuyết Ở vị trí khơng thay + Thay đổi lập thể Kết chất tương tự khác hình dạng kích thước Thêm cách trị liệu hình thành đồng phân lập thể Có thể áp đặt hình dạng số cấu trúc khác + Thay đổi dược lý Có hoạt động dược lý khác Thay đổi thời gian tác dụng Thay đổi tính chất tác dụng phụ + Thay đổi chuyển hóa Tăng giảm tốc độ chuyển hóa Lộ trình trao đổi chất thay đổi + Vị trí thay quan trọng Nhóm o-o’ dimetyl làm giảm độc tính gan paracetamol Nhóm Tính tan lipid Tăng độ thân dầu Khả thay đổi độ hòa tan - Giảm hòa tan nước - Tăng tan lipid Flo Clo Tăng độ thân dầu - Giảm hòa tan nước - Tăng tan lipid Hydroxyl -OH Tăng độ thân nước Nhóm amino -NR3 Thân nước -Tăng hòa tan nước - Giảm hòa tan lipid -Tăng hòa tan nước - Giảm hòa tan lipid Metyl CH3 Carboxylic Thân nước -Tăng hòa tan -COOH nước Và - Giảm hòa tan Sulphonic lipid -SO3H Thay nhóm tồn Lưu ý - Cải thiện khả hấp thu đường tiêu hóa - Dễ bị tích tụ màng tế bào Giảm giải phóng khỏi màng tế bào - Tốc độ mức độ chuyển hóa thấp - Ankyl lớn có tác dụng tương tự - Tăng tốc độ hịa tan lipid - Có xu hướng tích lũy khơng mong muốn mơ lipid - Trung tâm tạo liên kết hydro - Tăng tốc độ xuất, thải trừ khỏi thể - Phân cực - Tạo muối - Trung tâm hydro ảnh hưởng đến vị trí gắn thuốc mục tiêu - Tránh kết hợp với nhân thơm gây độc gây ung thư - Tạo muối - Tăng tỷ lệ đào thải - COOH thêm vào làm thay đổi hoạt động sinh học phân tử - SO3H khơng làm thay đổi + Có biểu thay đổi chung nêu + Thay nhóm đồng vị thu chất tương tự hoạt tính - Đồng vị : Phân tử ion có số nguyên tử/ Hoặc giống số e Các hợp chất có thành phần tương tự với vỏ e phân tử - Đồng vị sinh học : Hợp chất hoạt tính sinh học chứa đồng vị - Một số lượng lớn thuốc tìm trao đổi đẳng vị, nhiên, thuốc có hoạt tính hồn tồn khác so với chất ban đầu IV Quan hệ cấu trúc hoạt động Định nghĩa khái quát chung - Mối quan hệ tốn học dạng phương trình hoạt tính sinh học thơng số hóa lý - Các thơng số ảnh hưởng lớn đến đặc tính thuốc Thân dầu Hiệu ứng điện tử Hình dạng kích thước - Phương trình QSAR Hoạt tính sinh học = Phương trình {tham số} - Điều quan trọng ccaanf phải xem xét nhiều thông số tốt - Nghiêm cứu QSAR bao gồm thực nhóm hợp chất có liên quan - Tuy nhiên, nghiêm cứu QSAR nhóm hợp chất đa dạng cấu trúc thường phổ biến - Quy trình Đo lường tính tốn thơng số cho nhóm hợp chất Liên hệ giá trị hoạt tính sinh học thơng qua phương trình tốn học Phương pháp : thống kê thông qua phân tích hồi quy - Kết : Đưa lựa chọn xác Loại bỏ yếu tổ may mắn Tính tốn giá trị lý thuyết tham số cụ thể cho hợp chất chưa tổng hợp Tính hoạt độ lý thuyết Giá trị x cho giá trị tối ưu hoạt động Chỉ chất tương tự có giá trị tham số vùng x tham gia tổng hợp Tính thân dầu - Đo độ tan hợp chất lipid - Yếu tố quan trọng để xác định qua màng lipid dễ hay khó - Các thông số thường biểu thị độ thân dầu : Hệ số phân vùng (P) Hằng số thân dầu (π) ) Hệ số phân vùng (P) Tỷ lệ nồng độ hợp chất hỗn hợp pha trộn lẫn trạng thái cân Đo độ tan chất hai pha khác Trong khoa học dược phẩm, hai pha thường giới hạn với nghĩa hai dung môi trộn lẫn dung môi chọn pha ưa nước (thông thường nước) dung môi thứ hai kỵ nước (chẳng hạn octanol) Độ pH pha nước điều chỉnh cho dạng chiếm ưu hợp chất khơng bị ion hóa Hiểu thân dầu thân nước Thuốc phải qua số màng sinh học tới đích tác dụng Hệ số phân chia có thơng số rõ ràng để sử dụng làm thước đo mức độ mức độ di chuyển thuốc qua màng Hệ số thâm dầu - Hằng số kỵ nước - Đại diện cho đóng góp mà nhóm tạo cho phân vùng hệ số π=log PRX −log PRH Trong : PRH: hệ số phân chia hợp chất chuẩn PRX: hệ số phân vùng đạo hàm đơn Π > thân dầu cao hydro, làm tăng nồng độ hợp chất vật liệu lipid hệ thống sinh học Π (KBX > KB ): nhóm đóng vai trị nhóm cho e - Có thể áp dụng với hợp chất thơm tương tự - Phù hợp với loại vị trí m p khơng phù hợp với nhóm o Kích thước hình dạng - Xác định thuốc có đủ đến gần vị trí mục tiêu để liên kiết - Thông số đặc trưng thể hiệu ứng không gian Hằng số Taft Es - Các thông số khác : Khúc xạ phân tử (MR), Hằng số Taft : - Công thức : Es=log K X −COOH K CH 3COOCH KCH3COOCH3 số tốc độ trình thủy phân metyl ethanoat có xúc tác axit KX-COOCH3 : số tốc độ phản ứng thủy phân có xúc tác axitα -metyl ethanoat thay - Có thể áp dụng với cấu trúc tương tự Khúc xạ phân tử (MR) MR=log (n2 −1) M ( n 2+2 ) p - Trong ; n chiết suất M : khối lượng tương đối p : Khối lượng riêng - MR : thơng số phụ tính cho phân tử, tính tổng đơn vị cấu thành Phân tích Hansch - Liên hệ mặt toàn học để dự đoàn tính chất hóa học - Theo phân tích Hasch hoạt động thuốc gồm giai đoạn Vận chuyển thuốc tới đích Gắn kết thuốc tới phân tử đích ... chất chuyển hóa tạo khoang thích hợp thể, chuyển hóa phần toàn trước vào huyết tương - Hoạt tính tác động chất chuyển hóa ảnh hưởng trực tiếp đến sử dụng an toàn liều dùng tới bệnh nhân Chuyển hóa. .. đưởng uống : xảy đường tiêu hóa thành ruột - Sau hấp thụ qua đường tiêu hóa, thuốc chuyển hóa rộng rãi qua đường chuyển hóa bước - Có số chất lignocaine bị chuyển hóa hồn tồn bước nên không dùng... hợp chuyển hóa tiếp - chất liên hợp bị tiết khỏi tế bào sau bước Yếu tố ảnh hưởng đến chuyển hóa thuốc Lồi Sự khác chuyển hóa lồi thường thiểu đủ enzym Có thể dạng : + Nhiều đường chuyển hóa